ЕНОКСАПАРИН-ЛЕКХІМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу 

ЕНОКСАПАРИН-ЛЕКХІМ

 (ENOXAPARIN-LEKНIM)

 

Склад:

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить еноксапарину натрію* 100 мг, що еквівалентно 10 000 анти-Ха МО;

1 попередньо наповнений шприц містить 2000 анти-Ха МО/0,2 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію* 20 мг, або 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію* 40 мг, або 6000 анти-Ха МО/0,6 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію* 60 мг, або 8000 анти-Ха МО/0,8 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію* 80 мг, або 10 000 анти‑Ха МО/1 мл, що еквівалентно еноксапарину натрію* 100 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

* Еноксапарин натрій — це біологічна речовина, яку отримують шляхом лужної деполімеризації бензилового ефіру гепарину, який походить зі слизової оболонки кишечнику свиней.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин. 

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин — це низькомолекулярний гепарин (НМГ) із середньою молекулярною масою приблизно 4500 дальтонів, у якому антитромботична та антикоагулянтна активності стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

В очищеній системі in vitro еноксапарин натрій виявляє високу анти-Xa-факторну активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-IIa-факторну або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мг), із співвідношенням 3:6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

Окрім анти-Xa/IIa-факторної активності, було виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців і у пацієнтів, а також у доклінічних моделях. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів згортання крові, таких як фактор VIIa, індукція вивільнення ендогенного інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зменшення вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) з ендотелію судин у кровообіг. Відомо, що ці фактори впливають на загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

У разі застосування для профілактики еноксапарин натрій суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою лікування АЧТЧ може подовжуватися в 1,5-2,2 рази більше ніж контрольний час на піку активності.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика венозної требоемболії, пов’язаної з хірургічним втручанням

Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань. У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба 179 пацієнтів без венозної тромбоемболії, які отримували початкову терапію при госпіталізації еноксапарином натрію в дозі 4000 МО (40 мг) підшкірно (п/ш), шляхом випадкової вибірки були розподілені на групи, які після виписки одержували або еноксапарин натрію 4000 МО (40 мг) (n=90) 1 раз на добу п/ш, або плацебо (n=89) протягом 3 тижнів. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Значних кровотеч не спостерігалось.

Дані щодо ефективності представлено у таблиці 1.

Таблиця 1

Показник	Еноксапарин натрій 4000 МО (40 мг)                   1 раз на добу п/ш, n (%)	Плацебо 1 раз на добу п/ш, n (%)
Усі пацієнти, які одержували тривалу профілактику	90 (100)	89 (100)
Загальна кількість випадків ВТЕ (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Загальна кількість випадків ТГВ (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Кількість ТГВ проксимальної локалізації (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
* Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,008. # Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,537.

В іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких ВТЕ, які перенесли операцію з ендопротезування кульшового суглоба, які отримували початкову терапію при госпіталізації еноксапарином натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару, або еноксапарин натрій у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 131) 1 раз на добу п/ш, або плацебо (n = 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі застосування еноксапарину натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрій — 21 [16 %], порівняно з плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), і проксимального ТГВ (еноксапарин натрій — 8 [6,1 %], порівняно з плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Різниці у значній кровотечі між групою еноксапарину натрію та плацебо виявлено не було.

Тривала профілактика ТГВ після онкохірургічного втручання

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювали безпеку та ефективність 4‑тижневого і 1-тижневого режимів профілактики еноксапарином натрію за участі 332 пацієнтів, які перенесли планову операцію з приводу раку у черевній порожнині або у малому тазі. Пацієнти отримували еноксапарин натрій (4000 МО (40 мг) п/ш) 1 раз на добу протягом 6-10 днів, а потім шляхом випадкової вибірки були розподілені на групи, які отримували еноксапарин натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. В період з 25 по 31 день було проведено двосторонню венографію, або раніше, якщо виявлялися симптоми ВТЕ. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 3 місяців. Профілактика еноксапарином натрію протягом 4 тижнів після проведення операції з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза значно знижувала частоту підтверджених результатами венографії тромбозів порівняно з профілактичним застосуванням еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Показники ВТЕ в кінці подвійно сліпої фази становила 12,0 % (n = 20) в групі плацебо і 4,8 % (n = 8) в групі еноксапарину натрію; p = 0,02. Різниця зберігалася на третій місяць [13,8 % проти 5,5% (n = 23 проти 9), p = 0,01]. Різниці за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійної сліпої фази та фази спостереження не спостерігалось.

Профілактика ВТЕ у пацієнтів терапевтичного профілю з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють обмеження мобільності

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах еноксапарин натрій у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу п/ш порівнювали з плацебо у рамках профілактики ТГВ у пацієнтів терапевтичного профілю з тяжким обмеженням мобільності під час гострого захворювання (визначалось як ходьба на відстань <10 метрів протягом ≤3 днів). В це дослідження були включені пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV за NYHA [Нью-Йоркська кардіологічна асоціація]), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принаймні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність).

Всього в дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване лікування отримували 1073 пацієнти. Лікування тривало протягом 6-14 днів (середня тривалість 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу п/ш еноксапарин натрій значно знижував частоту виникнення ВТЕ порівняно з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2.

Таблиця 2

 

Показник	Еноксапарин натрій 2000 МО (20 мг) 1 раз на добу п/ш, n (%)	Еноксапарин натрій 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу п/ш, n (%)	Плацебо n (%)
Всі пацієнти, які одержували терапію під час гострого захворювання	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Загальна кількість випадків ВТЕ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Загальна кількість випадків ТГВ (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Кількість випадків проксимального ТГВ (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
ВТЕ — включала випадки ТГВ, ТЕЛА та смерті, яка була розцінена як обумовлена тромбоемболічним явищем. * Значення p у порівнянні з плацебо становить 0,0002.

Через приблизно 3 місяці після включення пацієнтів у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі застосування еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.

Частота загальних та значних кровотеч складала відповідно 8,6 % і 1,1 % в групі плацебо, 11,7 % і 0,3 % в групі, яка одержувала еноксапарин натрію в дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі, яка одержувала еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (40 мг).

Лікування тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією легеневої артерії чи без неї

У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 пацієнтів з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї шляхом випадкової вибірки розподілені для одержання стаціонарного (лікарняного) лікування або (і) еноксапарином натрію в дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1  раз на добу п/ш; або еноксапарином натрієм у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин п/ш; або гепарином у вигляді внутрішньовенної болюсної ін’єкції (5000 МО з подальшою безперервною інфузією (для досягнення АЧТЧ від 55 до 85 секунд). Загалом в дослідженні прийняли участь 900 пацієнтів, всі пацієнти одержували лікування. Усі пацієнти також отримували варфарин натрій (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу для досягнення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) від 2,0 до 3,0), починаючи протягом 72 годин після початку лікування еноксапарином натрію або стандартною терапією гепарином, тривалість лікування склала 90 днів. Еноксапарин натрій або стандартну терапію гепарином застосовували протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на фоні застосування варфарину натрію. Обидві схеми застосування еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності представлено у таблиці 3.

Таблиця 3

 

Показник	Еноксапарин натрій 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу п/ш, n (%)	Еноксапарин натрій 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу п/ш, n (%)	Гепарин в/в введення з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ, n (%)
Усі пацієнти з ТГВ, з ТЕЛА або без неї, які отримували терапію	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Загальна кількість випадків ВТЕ (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Кількість лише ТГВ (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Кількість випадків проксимального ТГВ (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Кількість ТЕЛА (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
ВТЕ — венозна тромбоемболія (ТГВ та/або ТЕЛА). * 95 % довірчі інтервали для різниці між групами лікування за загальною частотою ВТЕ становили: - для еноксапарину натрію 1 раз на добу у порівнянні з гепарином — від –3,0 до 3,5. - для еноксапарину натрію кожні 12 годин у порівнянні з гепарином — від –4,2 до 1,7.

 

Частота значних кровотеч становила відповідно 1,7 % в групі, яка одержувала еноксапарин натрію в дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу, 1,3 % в групі, яка одержувала еноксапарин натрію в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу і 2,1 % в групі застосування гепарину.

Тривале лікування ТГВ і ТЕЛА та профілактика їх рецидиву у пацієнтів з активним раком

У клінічних дослідженнях із залученням обмеженої кількості пацієнтів частота рецидиву ВТЕ у пацієнтів, які отримували еноксапарин 1 або 2 рази на добу протягом 3–6 місяців, була порівнянна з такою при застосуванні варфарину.

Ефективність у реальних умовах оцінювали в когорті, яка включала 4451 пацієнта з симптоматичною ВТЕ та активним раком із багатонаціонального реєстру RIETE пацієнтів із ВТЕ та іншими тромботичними станами. 3526 пацієнтів отримували підшкірно еноксапарин протягом 6 місяців, а 925 пацієнтів отримували підшкірно тинзапарин або далтепарин.

Серед 3526 пацієнтів, які отримували лікування еноксапарином, 891 пацієнт отримував початкову терапію в дозі 1,5 мг/кг 1 раз на добу в якості початкової терапії та тривале лікування тривалістю до 6 місяців (лише 1 раз на добу), 1854 пацієнти отримували на початку лікування 1,0 мг/кг 2 рази на добу, в подальшому 1,5 мг/кг 1 раз на добу (2 рази на добу – 1 раз на добу) в якості тривалого лікування тривалістю до 6 місяців. Середня тривалість лікування до зміни схеми лікування становили 17 днів та 8 днів відповідно. Значних відмінностей у частоті рецидивів ВТЕ між двома групами не спостерігалось (див. таблицю), еноксапарин відповідав попередньо заданому критерію не меншої ефективності 1,5 (співвідношення ризиків, скориговане за відповідними коваріантами, 0,817, 95% ДІ: 0,499-1,336). Статистично значущі відмінності між двома групами у відносних ризиках значної (летальної або нелетальної) кровотечі та смерті з будь-якої причини відсутні (див. таблицю).

Таблиця 4

Результат	Еноксапарин натрій n=3526 (%)	Інші НМГ n=925 (%)	Скориговані коефіцієнти ризику еноксапарин / інші НМГ [95% довірчий інтервал] (%)
Рецидив ВТЕ	70 (2,0)	23 (2,5)	0,817 [ 0,499-1,336]
Значна кровотеча	111 (3,1)	18 (1,9)	1,522 [ 0,899-2,577]
Незначна кровотеча	87 (2,5)	24 (2,6)	0,881 [0,550-1,410]
Загальна летальність	666 (18,9)	157 (17,0)	0,974 [ 0,813-1,165]

Огляд результатів відповідно за режимом лікування, використовуваним в дослідженні RIETECAT, для добровольців, які пройшли 6-місячний курс, представлений нижче:

Таблиця 5

Результат N (%) (95% ДІ)	Енокса-парин натрій всі схеми	Еноксапарин натрій всі схеми					Зареєстро-вані в ЄС НМГ
		Еноксапа-рин натрій 1 раз	Еноксапа-рин натрій 2 рази	Еноксапа-рин натрій 2 рази – 1 раз	Еноксапа-рин натрій 1 раз – 2 рази	Eнокса-парин натрій з більш ніж одним переходом
	N=1432	N=444	N=529	N=406	N=14	N=39	N=428
Повторю-ваність ВТЕ	70 (4,9) (3,8-6,0)	33 (7,4) (5,0-9,9)	22 (4,2) (2,5-5,9)	10 (2,5) (0,9-4,0)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	23 (5,4) (3,2-7,5)
Значна кровотеча (летальна та неле-тальна)	111 (7,8) (6,4-9,1)	31 (7,0) (4,6-9,4)	52 (9,8) (7,3-12,4)	21 (5,2) (3,0-7,3)	1 (7,1) (0-22,6)	6 (15,4) (3,5-27,2)	18 (4,2) (2,3-6,1)
Клінічно значущі незначні кровотечі	87 (6,1) (4,8-7,3)	26 (5,9) (3,7-8,0)	33 (6,2) (4,2-8,3)	23 (5,7) (3,4-7,9)	1 (7,1) (0-22,6)	4 (10,3) (0,3-20,2)	24 (5,6) (3,4-7,8)
Смерть з будь-якої причини	666 (46,5) (43,9-49,1)	175 (39,4) (34,9-44,0)	323 (61,1) (56,9-65,2)	146 (36,0) (31,3-40,6)	6 (42,9) (13,2-72,5)	16 (41,0) (24,9-57,2)	157 (36,7) (32,1-41,3)
Смерть, пов’язана з летальною ТЕЛА або летальною кровотечею	48 (3,4) (2,4-4,3)	7 (1,6) (0,4-2,7)	35 (6,6) (4,5-8,7)	5 (1,2) (0,2-2,3)	0	1 (2,6) (0-7,8)	11 (2,6) (1,1-4,1)
*Усі дані з 95 % ДІ

Лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST

У масштабному багатоцентровому дослідженні, в яке було включено 3171 пацієнта під час гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, пацієнти методом випадкової вибірки були розділені на групи, які отримували разом з ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг 1 раз на добу) або еноксапарин натрію в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) підшкірно кожні 12 годин або внутрішньовенно нефракціонований гепарин, скоригований за АЧТЧ. Пацієнти проходили стаціонарне лікування протягом не менше 2 днів та не більше 8 днів до стабілізації клінічного стану, процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. Спостереження за пацієнтами повинно було проводитися тривалістю до 30 днів. Порівняно з гепарином еноксапарин натрій статистично значущо знижував сукупну частоту виникнення стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6 % (зниження відносного ризику 16,2 %) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; зниження відносного ризику 15%).

Достовірних відмінностей у значних кровотечах не спостерігалося, хоча кровотеча в місці підшкірної ін’єкції спостерігалася частіше.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)

У масштабному багатоцентровому дослідженні 20 479 пацієнтів зі STEMI, які мали право на одержання фібринолітичної терапії, шляхом випадкової вибірки були розділені на групи, які одержували або еноксапарин натрію у вигляді однократної внутрішньовенної болюсної ін’єкції в дозі 3000 МО (30 мг) плюс 100 МО/кг (1 мг/кг) підшкірно, після чого препарат вводили підшкірно в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин або внутрішньовенно нефракціонований гепарин, скоригований за АЧТЧ протягом 48 годин. Усі пацієнти також отримували ацетилсаліцилову кислоту протягом принаймні 30 днів. Схема дозування еноксапарину натрію коригувалася для пацієнтів з тяжким порушенням функції, а також для пацієнтів похилого віку від 75 років. П/ш ін’єкції еноксапарину натрію вводили до виписки пацієнта зі стаціонару або протягом не менше 8 днів (залежно від того, що було раніше).

4716 пацієнтам виконували черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) з антитромботичною підтримкою досліджуваними препаратами у сліпому режимі. Таким чином, пацієнтам, які отримували еноксапарин натрій, ЧКВ виконували на фоні прийому еноксапарину (без зміни препарату) з дотриманням режиму, встановленого в попередніх дослідженнях, тобто без додаткових доз еноксапарину натрію, якщо останнє п/ш введення препарату проводили менш ніж за 8 годин до роздування балона, та із застосуванням в/в болюсу еноксапарину натрію у дозі 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо з моменту останнього підшкірного введення еноксапарину до накачування балона пройшло більше 8 годин.

У порівнянні з НФГ еноксапарин натрій статистично значущо знижував частоту первинної кінцевої точки, поєднання смерті з будь-якої причини або повторного інфаркту міокарда в перші 30 днів після розподілення на групи [9,9 % в групі еноксапарину натрію порівняно з 12,0 % в групі застосування НФГ] із 17 % зниженням відносного ризику (р<0,001).

Переваги лікування еноксапарином натрієм, очевидні для низки результатів ефективності, проявлялися через 48 годин, коли спостерігалося відносне зниження ризику повторного інфаркту міокарда на 35 % у порівнянні з лікуванням НФГ (p < 0,001).

Сприятливий ефект еноксапарину натрію на первинну точку був однаковий по всім ключовим підгрупам, у тому числі за віком, статтю, локацією інфаркту, наявністю цукрового діабету в анамнезі, наявністю попереднього інфаркту міокарда в анамнезі, типом введеного фібринолітика, та часом до лікування дослідним лікарським засобом.

Спостерігалася значна перевага лікування еноксапарином натрієм у порівнянні з НФГ у пацієнтів, які перенесли ЧКВ протягом 30 днів після розподілення на групи (зниження відносного ризику на 23 %) або при медикаментозному лікуванні (зниження відносного ризику на 15 %, p = 0,27 для взаємодії).

Частота 30-денної сукупної кінцевої точки смерті, повторного інфаркту міокарда або внутрішньочерепного крововиливу (показник чистої клінічної користі) була значно нижчою (р<0,0001) в групі еноксапарину натрію (10,1 %), порівняно з групою гепарину (12,2 %), що представляє зниження відносного ризику на 17 % на користь лікування еноксапарином натрію.

Частота значних кровотеч через 30 днів була статистично значущо вищою (p < 0,0001) в групі застосування еноксапарину натрію (2,1 %) у порівнянні з групою застосування гепарину (1,4 %). Спостерігалася більша частота шлунково-кишкових кровотеч в групі еноксапарину натрію (0,5 %) порівняно з групою гепарину (0,1 %), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів була подібною в обох групах (0,8 % в групі еноксапарину натрію проти 0,7 % в групі гепарину).

Сприятливий ефект еноксапарину натрію на первинну кінцеву точку, що спостерігався протягом перших 30 днів, зберігався протягом періоду спостереження в 12 місяців.

Порушення функції печінки. Згідно з літературними даними, застосування еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для пацієнтів з цирозом печінки (класи B-C за класифікацією Чайлда — П’ю) є безпечним та ефективним у попередженні тромбозу ворітної вени. При цьому слід відзначити, що опубліковані дослідження, можуть мати певні обмеження. Потрібно дотримуватися обережності щодо пацієнтів з порушенням функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості застосування») і наразі не проводилося жодних формальних досліджень з дозування препарату для пацієнтів з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда — П’ю).

Фармакокінетика.

Загальні характеристики. Фармакокінетичні показники еноксапарину натрію досліджувалися переважно з огляду на динаміку анти-Xa-факторної активності в плазмі крові, а також анти-ІІа-факторної активності при застосуванні препарату в рекомендованих діапазонах доз після однократного та повторних п/ш введень, а також після однократного в/в введення. Кількісне визначення фармакокінетичної анти-Xa- і анти-IIa-факторної активності виконувалося за допомогою валідованих амідолітичних методів.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію після п/ш ін’єкції, виходячи з анти-Ха-факторної активності, близька до 100 %.

Можуть використовуватися різні дози, лікарські форми та схеми введення препарату.

Середній максимальний рівень анти-Xa-факторної активності в плазмі крові спостерігається протягом 3-5 годин після п/ш ін’єкції і досягає приблизно 0,2, 0,4, 1,0 і 1,3 МО анти-Xa-активності на 1 мл після однократного п/ш введення препарату у дозах 2000 МО, 4000 МО, 100 МО/кг і 150 МО/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1,5 мг/кг) відповідно.

Внутрішньовенна болюсна ін’єкція в дозі 3000 МО (30 мг), а потім 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин забезпечували початковий максимальний рівень анти-Ха-факторної активності 1,16 МО/мл (n=16), а також середню експозицію, відповідну 88 % рівноважних рівнів. Рівноважний стан досягається на 2 добу лікування.

Після повторного п/ш введення препарату за схемами 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу та 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу у здорових добровольців рівноважний стан досягався на 2 добу з середнім коефіцієнтом експозиції приблизно на 15 % вище за той, що спостерігається при однократній дозі. Після повторного п/ш введення в дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу рівноважний стан досягався на 3-4 добу, з середнім коефіцієнтом експозиції приблизно на 65 % вище за той, що спостерігається при однократній дозі, та середнім максимальним і мінімальним рівнями анти-Ха-факторної активності близько 1,2 та 0,52 МО/мл, відповідно.

Об’єм ін’єкції та концентрація дози у межах діапазону 100-200 мг/мл не впливали на фармакокінетичні показники у здорових добровольців.

У рекомендованому діапазоні доз фармакокінетика еноксапарину натрію є лінійною.

Варіативність у пацієнта та між пацієнтами низька. Після повторного підшкірного введення акумуляція не відбувається.

Рівень анти-ІІа-факторної активності у плазмі крові після п/ш введення приблизно у 10 разів нижчий, за рівень анти-Ха-факторної активності. Середній максимальний рівень анти-ІІа-факторної активності спостерігається приблизно через 3-4 години після п/ш ін’єкції, досягаючи 0,13 МО/мл і 0,19 МО/мл після багатократного введення препарату за схемами 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу і 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу, відповідно.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха-факторної активності еноксапарину натрію становить приблизно 4,3 літра і наближається до об’єму циркулюючої крові.

Біотрансформація. Еноксапарин натрій метаболізується головним чином у печінці шляхом десульфатування та/або деполімеризації до низькомолекулярних видів зі значно зниженою біологічною дією.

Виведення. Еноксапарин натрій є лікарським засобом з низьким кліренсом, у якого середній кліренс анти-Ха-активності з плазми крові становить 0,74 л/год після 6-годинної інфузії у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг).

Виведення є монофазним з періодом напіввиведення близько 5 годин після однократної підшкірної дози до близько 7 годин після повторних доз.

Нирковий кліренс активних фрагментів охоплює приблизно 10 % введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних фрагментів — 40 % дози.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, профіль кінетики еноксапарину натрію у пацієнтів літнього віку не відрізняється від такого у більш молодих пацієнтів, якщо функція нирок не порушена. Однак, оскільки відомо, що функція нирок знижується з віком, у пацієнтів похилого віку може спостерігатися знижене виведення еноксапарину натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. У дослідженні, проведеному за участі пацієнтів з прогресуючим цирозом, які отримували еноксапарин натрій в дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, зниження максимальної анти-Ха-факторної активності було пов’язано із підвищенням ступеню тяжкості порушення функції печінки (оцінюється за категоріями Чайлда – П’ю). Таке зниження пов’язували, головним чином, зі зниженням рівня АТІІІ у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Порушення функції нирок. Спостерігалася лінійна залежність між кліренсом анти-Ха-факторної активності з плазми крові та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушенням функції нирок. Експозиція анти-Xa-факторної активності, представлена AUC, в рівноважному стані дещо підвищується при порушенні функції нирок легкого (кліренс креатиніну 50-80 мг/хв) та середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) після повторних п/ш доз 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу. У пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значно підвищується в середньому на 65 % після повторного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення препарату у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), однак AUC була вдвічі більша за показник в контрольній групі.

Маса тіла. Після повторного п/ш введення препарату у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу середній рівень AUC анти-Xa-факторної активності незначно вищій в рівноважному стані у здорових добровольців з ожиріння (ІМТ 30-48 кг/м²) у порівнянні з контрольною групою пацієнтів без ожиріння, а максимальний рівень анти-Ха-факторної активності в плазмі крові не підвищується. Спостерігається нижчий скоригований за вагою кліренс у пацієнтів з ожирінням після п/ш введення препарату.

При застосуванні препарату у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що після однократного п/ш введення препарату у дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa-факторної активності була на 52 % вищою у жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) і на 27 % вищою у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольною групою пацієнтів з нормальною вагою (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетичні взаємодії. Фармакокінетичні взаємодії між еноксапарином натрію та тромболітиками при одночасному введенні не спостерігалися.

Доклінічні дані з безпеки. Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впливу при застосуванні препарату у дозі 15 мг/кг на добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш введення у щурів та собак і у дозі 10 мг/кг на добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності препарату після п/ш і в/в введення як у щурів, так і у мавп.

Еноксапарин натрію не проявляв мутагенної активності в тестах in vitro, у тому числі тест Еймса, тест на пряму мутацію клітин лімфоми мишей, а також жодної кластерогенної активності в in vitro дослідженні хромосомної аберації в лімфоцитах людини, а також в in vivo дослідженні хромосомних аберацій в клітинах кісткового мозку щурів.

Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кроликів, при п/ш введенні еноксапарину натрію в дозах до 30 мг/кг/добу не виявило жодних доказів тератогенного впливу або фетотоксичності. Було показано, що еноксапарин натрію не має впливу на фертильність або репродуктивну функцію самців та самок щурів при застосуванні підшкірних доз до 20 мг/кг/добу.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікарський засіб показаний для застосування дорослим:

– Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних пацієнтів з помірним та високим ризиком, особливо у пацієнтів, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручанням з приводу онкологічних захворювань.

– Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних пацієнтів з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії.

–  Для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може потребуватися проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання.

– Для тривалого лікування ТГВ і ТЕЛА і попередження їх рецидиву у пацієнтів з активним раком.

–  Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

–  При гострому коронарному синдромі:

·      для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;

·      для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), зокрема у пацієнтів, яким планується медикаментозне лікування або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

 

Протипоказання.

Еноксапарин натрій протипоказано застосовувати пацієнтам із такими станами:

– Підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в тому числі інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

– Наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або наявність циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості застосування»).

– Активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні інтраспінальні або внутрішньомозкові судинні аномалії;

– Спінальна чи епідуральна анестезія або локорегіональна анестезія, якщо еноксапарин натрій використовувався для лікування у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не рекомендується одночасне застосування з нижчезазначеними препаратами

Лікарські засоби, які впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування деяких засобів, що впливають на гемостаз, рекомендується скасовувати до призначення лікування еноксапарином натрієм, за винятком випадків існування абсолютних показань. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрій необхідно застосовувати з ретельним клінічним та лабораторним моніторингом.

До препаратів, що впливають на гемостаз, належать:

–  саліцилати для системного застосування, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), в тому числі кеторолак;

– інші тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Препарати, одночасне застосування з якими потребує обережності

Зазначені нижче лікарські засоби застосовувати одночасно з еноксапарином натрієм з обережністю.

·        Інші лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад:

-       ігібітори агрегації тромбоцитів, у тому числі ацетилсаліцилова кислота, що застосовується в антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрель, тиклопідин, та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa показані при гострому коронарному синдромі через ризик кровотечі;

-       декстран 40;

-       системні глюкокортикостероїди

·        Лікарські засоби, що підвищують рівень калію:

Лікарські засоби, що підвищують рівень калію в сироватці крові, можна вводити одночасно з еноксапарином натрію під ретельним клінічним та лабораторним контролем (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Особливості застосування.

Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препарату у документацію пацієнта.

Загальні застереження. Еноксапарин натрій не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa- і анти-IIa-факторними активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це призводить до відмінностей у фармакокінетиці та біологічній активності (наприклад антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами). У зв’язку з цим слід приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосування, специфічним для кожного лікарського засобу, та дотримуватися їх.

Наявність ГІТ в анамнезі (> 100 днів). Застосування еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.

Еноксапарин натрій слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ, без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад, данапароїду натрію або лепірудину).

Моніторинг вмісту тромбоцитів

Для пацієнтів з раком та рівнем тромбоцитів нижче 80 г/л лікування антикоагулянтами можна розглядати лише в кожному конкретному випадку, рекомендується ретельний контроль.

Ризик антитіло-опосередкованої ГІТ також існує при використанні НМГ. У разі виникнення тромбоцитопенії, вона зазвичай розвивається в період з 5 по 21 день після початку лікування еноксапарином натрію.

Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування еноксапарином натрієм, а також регулярно далі під час такого лікування.

За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що у них можуть виникнути вказані симптоми і що у такому разі їм потрібно повідомити про це свого лікаря.

У клінічній практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (30-50 % від початкового значення), лікування еноксапарином натрію необхідно негайно припинити, а пацієнта потрібно перевести на інший альтернативний негепариновий антикоагулянт.

Геморагічні явища. Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча будь-якої локалізації. У разі кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.

Еноксапарин натрій, які і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідності кровотечі, таких як:

–       порушення гемостазу;

–       наявність в анамнезі пептичної виразки;

–       нещодавно перенесений ішемічний інсульт;

–       тяжка артеріальна гіпертензія;

–       нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;

–       нейро- або офтальмологічна хірургія;

–       одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лабораторні аналізи

Еноксапарин натрій у дозах, що застосовуються для профілактики ВТЕ, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.

У разі застосування препарату у вищих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть використовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції

Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного паралічу. Ці явища трапляються рідко при застосуванні еноксапарину натрію в дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу або менше. Ризик цих подій підвищується при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні додаткових лікарських засобів, що впливають на гемостаз, наприклад, нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), при травматичній або повторній епідуральній або спінальній пункції, або у пацієнтів з операцією на хребті або деформацією хребта в анамнезі.

Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або люмбальну пункцію найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги, що виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагулянтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідний ретельний моніторинг для виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль в області середньої лінії спини, сенсорні та рухові порушення (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), дисфункція кишечника та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати належні заходи із діагностики та лікування, зокрема розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

Некроз шкіри / шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні застосування НМГ; у таких випадках необхідно негайно припинити застосування препарату.

Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для мінімізації ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). У разі використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер можна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 годин після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрієм має бути продовжене, наступну заплановану дозу слід ввести не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера. За місцем встановлення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровотечі або утворення гематоми.

Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо таке застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію для тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрій з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий ризик, зокрема основне захворювання, та брак клінічних даних обмежує оцінку вказаних випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.

Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрій (100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу) з метою зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапана та до смерті матері і плода. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрій з метою профілактики тромбозу. Вагітні жінки з механічними протезами клапанів серця можуть мати підвищений ризик тромбоемболії.

Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. При застосуванні препарату у терапевтичних дозах у пацієнтів літнього віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) можливе підвищення ризику геморагічних ускладнень. Для пацієнтів віком понад 75 років, які отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута доцільність зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із порушенням функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa-факторної активності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Еноксапарин натрій не рекомендований до застосування пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) через відсутність даних в цій популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Для пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв), оскільки експозиція креатиніну значно підвищена, рекомендується коригування дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам із порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня коригування дози не рекомендується.

Порушення функції печінки. Еноксапарин натрій слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa-факторної активності є недостовірним для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що підвищує ризик кровотеч. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відзначається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату пацієнтам з ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені достатньою мірою, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності коригування дози для цієї категорії пацієнтів. Такі  пацієнти потребують ретельного спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.

Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів із цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже наявним метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що здатні підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення гіперкаліємії.

Вміст натрію. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Повідомлялося про випадки гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (ГГЕП) з невідомою частотою у зв’язку з лікуванням еноксапарином. В момент призначення лікарського засобу пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми захворювання та ретельно контролюватися на наявність реакцій з боку шкіри. У випадку виявлення ознак та симптомів, що свідчать про такі реакції, введення еноксапарину натрію слід негайно припинити та розглянути альтернативний метод лікування (якщо доцільно).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.  Немає доказів того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр у людей під час другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

Дослідження на тваринах не виявили жодних ознак фетотоксичності або тератогенності (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дослідження на тваринах виявили мінімальне проникнення еноксапарину через плаценту.

Еноксапарин натрій слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрій, необхідно уважно спостерігати щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток порівняно з цим ризиком у невагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням скасувати лікування еноксапарином натрієм (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне годування. Невідомо, чи виділяється еноксапарин у вигляді незміненої субстанції у грудне молоко людини. У щурів у період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким. Пероральна абсорбція еноксапарину натрію є малоймовірною, тому його можна застосовувати жінкам під час годування грудьми.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували жодного впливу на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еноксапарин натрію не має жодного впливу або має незначний вплив на здатність керування автомобілем та управління механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування. Профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів хірургічного профілю з помірним та високим ризиком. Індивідуальний тромбоемболічний ризик у пацієнтів може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

– Для пацієнтів із помірним тромбоемболічним ризиком рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг)  1 раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції. Було доведено, що початок терапії еноксапарином натрію в дозі 2000 МО (20 мг) перед операцією (за 2 години до операції) є ефективним та безпечним при операції з помірним ризиком.

Пацієнтам з помірним ризиком терапію еноксапарином натрію потрібно продовжувати протягом мінімального періоду 7-10 днів, незалежно від одужання (наприклад, здатність до пересування). Профілактичне лікування слід продовжувати доти, доки у пацієнта більше не спостерігатиметься значно зниженої мобільності.

– Для пацієнтів із високим ризиком тромбоемболії рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Якщо є потреба почати профілактичне застосування еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт із високим ризиком, який очікує на відкладене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію слід робити не пізніше ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне застосування через 12 годин після оперативного втручання.

– Для пацієнтів, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика — до 5 тижнів.

– Для пацієнтів з високим ризиком ВТЕ, яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика — до 4 тижнів.

Профілактика венозного тромбозу у хворих терапевтичного профілю. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) 1 раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції. Терапія еноксапарином натрієм призначається протягом 6-14 днів, незалежно від одужання (наприклад, здатність до пересування). Користь від терапії тривалістю більше 14 днів не встановлена.

Лікування ТГВ та ТЕЛА. Еноксапарин натрій потрібно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу.

Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних ускладнень та ризику геморагічних ускладнень. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу слід призначати пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схему дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таким як пацієнти з ожирінням, симптоматичною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

Еноксапарин натрій застосовують в середньому протягом 10 днів. За необхідності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід з еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти і навпаки» у кінці цього розділу).

При довготривалому лікуванні ТГВ і ТЕЛА і профілактиці їх рецидивів у пацієнтів з активним раком  лікарі повинні ретельно оцінювати індивідуальні ризики тромбоемболії та кровотечі у пацієнта.

Рекомендована доза становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять підшкірно 2 рази на добу протягом 5–10 днів, з подальшою підшкірною ін’єкцією 150 МО/кг (1,5 мг/кг) 1 раз на добу протягом 6 місяців. Через 6 місяців лікування потрібно повторно оцінювати користь від постійної терапії антикоагулянтами.

Профілактика утворення тромбів під час гемодіалізу. Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам із високим ризиком геморагічних ускладнень дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.

Під час гемодіалізу еноксапарин натрій слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад, коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

Даних щодо застосування еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або лікування під час сеансів гемодіалізу немає.

Гострий коронарний синдром: лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)

– Для лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом п/ш ін’єкції та призначають у комбінації з антитромботичною терапією. Лікування слід застосовувати протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість лікування становить від 2 до 8 днів.

– Для усіх пацієнтів, у яких немає протипоказань, рекомендується застосування ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150-300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримувальній дозі 75-325 мг на добу довгостроково незалежно від стратегії лікування.

– Для лікування гострого STEMI рекомендовано однократне внутрішньовенне (в/в) введення болюсно 3000 МО (30 мг) еноксапарину натрію + доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначити відповідну антитромботичну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (75-325 мг 1 раз на добу), якщо немає протипоказань. Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що відбудеться раніше. У разі застосування разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрій слід вводити у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії і до 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.

– Особливості дозування лікарського засобу для пацієнтів віком ≥75 років наводяться нижче («Пацієнти літнього віку»).

– Пацієнтам, які проходять ЧКВ, у разі введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози препарату більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення препарату було більш ніж за 8 годин до роздування балона, потрібно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

Пацієнти літнього віку. При усіх показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків порушення функції нирок (див. нижче «Порушення функції нирок» і розділ «Особливості застосування»). Для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента SТ у людей похилого віку старше 75 років початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію застосовувати не можна. Застосування лікарського засобу починати з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз з подальшим застосуванням препарату в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування препарату для літніх пацієнтів з порушенням функцій нирок див. нижче у підрозділі «Порушення функції нирок» та розділі «Особливості застосування».

Порушення функції печінки. Наразі доступні лише обмежені дані щодо застосування препарату пацієнтам із порушенням функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії пацієнтів слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Тяжке порушення функції нирок. Еноксапарин натрій не рекомендований до застосування пацієнтам із термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Таблиця 6

Дозування для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок

 (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв)

Показання	Схема дозування
Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень	2000 МО (20 мг) п/ш 1 раз на добу
Лікування ТГВ та ТЕЛА	100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш 1 раз на добу
Розширене лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з активним раком	100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш 1 раз на добу
Лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI	100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш 1 раз на добу
Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком до 75 років)       Лікування гострого STEMI (у пацієнтів віком понад 75 років)	1 × 3000 МО (30 мг) в/в болюсно + 100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і далі 100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години Без початкового в/в болюсу 100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш і далі 100 МО / кг (1 мг/кг) маси тіла п/ш кожні 24 години

 

Рекомендована корекція дози не стосується застосування лікарського засобу для гемодіалізу.

Порушення функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується, рекомендується ретельний медичний нагляд.

Спосіб застосування. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньом’язово.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, лікування ТГВ і ТЕЛА, розширене лікування ТГВ та ТЕЛА у пацієнтів з активним раком, лікування нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрій слід вводити шляхом п/ш ін’єкції.

– Для лікування гострого STEMI застосування препарату слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.

– Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу препарат вводити в артеріальну магістраль діалізного контуру.

Лікарський засіб у попередньо наповненому шприці готовий для негайного використання.

При використанні ампул або багатодозових віал рекомендується використовувати туберкуліновий шприц або еквівалентний шприц для забезпечення витягання належного об’єму лікарського засобу.

Техніка виконання п/ш ін’єкції

Лікарський засіб бажано вводити у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрій вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції. Щоб уникнути втрати препарату при використанні попередньо наповненого шприца, не слід видаляти зі шприца пухирці повітря перед ін’єкцією. Якщо необхідно відкоригувати кількість препарату для введення з огляду на масу тіла пацієнта, потрібно використовувати градуйовані попередньо наповнені шприци, з яких перед ін’єкцією треба видалити надлишок, щоб отримати потрібний об’єм. Слід взяти до уваги, що у деяких випадках неможливо отримати точну дозу через характер градуювання на шприці, і тоді необхідно округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.

Введення препарату потрібно виконувати поперемінно у ліву і праву передньобічні або задньобічні стінки живота.

Голку необхідно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м’яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкції після введення препарату.

Система безпеки попередньо наповнених шприців із захисною системою голки активується у кінці ін’єкції.

Якщо пацієнт вводить собі препарат самостійно, йому слід порадити дотримуватися інструкції щодо самостійного ведення препарату у попередньо наповненому шприці з захисною системою голки.

В/в (болюсна) ін’єкція (лише при застосуванні лікарського засобу за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST [STEMI])

Для лікування гострого STEMI застосування лікарського засобу слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.

Для в/в ін’єкції можна використовувати препарат в іншій упаковці — багатодозовий флакон — або попередньо наповнений шприц.

Еноксапарин натрій слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Щоб уникнути можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами, обраний в/в доступ потрібно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або 5 % розчину глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від лікарських засобів. Еноксапарин натрій можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або 5% розчином глюкози у воді для ін’єкцій.

Початковий болюс 3 000 МО (30 мг). Для введення початкового болюсу 3 000 МО (30 мг) за допомогою попередньо наповненого шприца необхідно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося лише 3 000 МО (30 мг). Після цього дозу 3 000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити у систему для в/в інфузій.

Додатковий болюс при ЧКВ у разі, коли останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для пацієнтів, які проходять ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення препарату виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона.

Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розвести лікарський засіб до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

Для одержання розчину концентрацією 300 МО/мл з використанням попередньо заповненого шприца, що містить 6000 МО (60 мг) еноксапарину, рекомендується використовувати інфузійний мішок місткістю 50 мл (наприклад, використовують або натрію хлорид розчин для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9%), або 5% розчин глюкози у воді для ін’єкцій) наступним чином: за допомогою шприца з інфузійного мішка відбирають 30 мл та зливають рідину. Вводять вміст попередньо заповненого шприца, що містить 6000 МО (60 мг) еноксапарину, у 20 мл рідини, що залишилася в мішку. Обережно перемішують вміст мішка.

Відбирають потрібний об’єм розведеного розчину шприцом для введення в систему для в/в інфузій.

Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: [Об’єм розведеного розчину (мл) = Маса тіла пацієнта (кг) × 0,1] — або скористатися таблицею 7. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед застосуванням препарату.

Таблиця 7

Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення препарату до концентрації 300 МО (3 мг)/мл.

 

Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Лікарський засіб вводити в артеріальну лінію діалізного контуру для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Перехід з еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти

Перехід з еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну K (АВK) і навпаки. Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)] для відстежування ефекту АВK.

Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВK досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

Пацієнтам, які отримують АВK, потрібно припинити застосування АВK і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

Перехід з еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти і навпаки. Пацієнтам, які отримують еноксапарин натрію, потрібно припинити застосовувати еноксапарин натрій і розпочати застосування прямих пероральних антикоагулянтів (ППОА) за 0-2 години (див. інструкцію для медичного застосування конкретного ППОА) до того часу, коли потрібно було вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

Пацієнтам, які отримують ППОА, першу дозу еноксапарину натрію потрібно вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.

Застосування лікарського засобу при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність застосування антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування профілактичних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі і введенням голки або катетера.

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подовження часу до виконання пункції / встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин.

Початкове введення еноксапарину натрію 2 000 МО (20 мг) за дві години до оперативного втручання не застосовується при виконанні нейроаксіальної анестезії.

Застосування лікувальних доз. Необхідно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі і введенням голки або катетера (див. також розділ «Протипоказання»).

При виконанні процедури з пролонгованим доступом необхідно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подовження часу до виконання пункції / встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин.

Пацієнти, які отримують лікарський засіб за схемою з введенням 2 рази на добу (тобто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) 2 рази на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) 2 рази на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

У цих часових точках все ще виявляються рівні анти-Xa-факторної активності препарату, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує уникнення розвитку нейроаксіальних гематом.

Відповідно, не слід застосовувати еноксапарин натрій протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Цей інтервал часу повинен обумовлюватися результатами оцінки співвідношення користь/ризик, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі при цій процедурі з огляду на фактори ризику, наявні у пацієнта.

Інструкції щодо самостійного ведення лікарського засобу у попередньо наповнених шприцах

1.    Вимити руки водою з милом. Висушити їх. 

2.  Сядьте або ляжте в зручне положення, щоб ви були розслаблені. Переконайтеся, що ви бачите місце, куди будете робити ін’єкцію. У кріслі для відпочинку, на кріслі або в ліжку з подушками ідеально підходить.

3. Обрати ділянку у правій або лівій частині живота. Ця ділянка має бути віддалена (у напрямку до боків) від пупка щонайменше на  5 сантиметрів.

Пам’ятайте: не робіть собі ін’єкції в межах 5 см від пупка або навколо наявних шрамів чи синців. Змініть місце ін’єкції між лівою та правою сторонами живота залежно від області, у яку ін’єкцію робили останню.

4. Вийміть із коробки пластиковий блістер, що містить попередньо заповнений шприц. Відкрийте блістер і вийміть попередньо заповнений шприц.

5. Обережно зніміть ковпачок голки зі шприца. Викиньте ковпачок. Шприц попередньо наповнений і готовий до використання.

Не натискайте на поршень перед тим, як робити собі ін’єкцію. Після зняття ковпачка не дозволяйте голці торкатися нічого. Це необхідно для того, щоб переконатися, що голка залишається чистою (стерильною).

6. Тримайте шприц рукою, якою пишете (як олівець), а іншою рукою обережно стисніть очищену ділянку живота між вказівним і великим пальцями, щоб зробити складку на шкірі. Переконайтеся, що ви тримаєте шкірну складку протягом всієї ін’єкції.

7. Тримайте шприц так, щоб голка була спрямована вниз (вертикально під кутом 90º). Введіть голку на всю довжину в складку шкіри.

8. Натисніть на поршень великим пальцем. Це призведе до введення лікарського засобу в жирову тканину живота. Переконайтеся, що ви тримаєте шкірну складку протягом всієї ін’єкції.

9. Вийміть голку, витягнувши її прямо.

 

Щоб уникнути синців, не тріть місце ін’єкції після того, як ви самі зробили ін’єкцію.

10. Опустіть використаний шприц у контейнер для гострих предметів. Щільно закрийте ємність кришкою і поставте ємність у недоступне для дітей місце.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

 

Передозування.

Симптоми. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п/ш введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.

Лікування. Антикоагулянтні ефекти препарату можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:

– 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 годин;

– можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до застосування протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну;

– через 12 годин після введення еноксапарину натрію застосування протаміну може бути не потрібним.

Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa-факторна активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60 %) (див. інструкції для медичного застосування протамінових солей).

 

Побічні реакції.

Загальний опис профілю безпеки препарату. Дію еноксапарину натрію вивчали у більш ніж 15 000 пацієнтів, які отримували еноксапарин натрій у рамках клінічних досліджень: 1776 випадків застосування препарату для профілактики ТГВ після ортопедичних оперативних втручань або оперативних втручань на органах черевної порожнини у пацієнтів з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень, 1169 випадків застосування препарату для профілактики ТГВ у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями та гострим обмеженням мобільності, 559 випадків застосування препарату для лікування ТГВ з ТЕЛА або без неї, 1578 випадків застосування препарату для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q і 10 176 випадків застосування препарату для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST.

Схема прийому еноксапарину натрію у цих клінічних дослідженнях були різними залежно від показань. Доза еноксапарину натрію для профілактики ТГВ після оперативних втручань або у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями з гостро обмеженою мобільністю становила 4000 МО (40 мг) п/ш 1 раз на добу. При лікуванні ТГВ без ТЕЛА пацієнти, отримували еноксапарин натрій або у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, або у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) п/ш 1 раз на добу. У клінічних дослідженнях, в яких препарат застосовувався для лікування нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда (ІМ) без зубця Q, дози становили 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин, а у клінічному дослідженні, в якому препарат застосовувався для лікування гострого ІМ з підйомом сегмента ST, схема застосування еноксапарину натрію була наступною: 3000 МО (30 мг) в/в болюсно з наступним введенням препарату у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин.

У клінічних дослідженнях небажаними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були геморагічні явища, тромбоцитопенія та тромбоцитоз (див. розділ «Особливості застосування» та «Опис окремих небажаних реакцій» нижче).

Профіль безпеки еноксапарину для тривалого лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів з активним раком подібний до його профілю безпеки для лікування ТГВ і ТЕЛА.

Повідомлялося про виникнення ГГЕП, пов’язаного із застосуванням еноксапарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій. Інші побічні реакції, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, і побічні реакції, про які повідомляли в період післяреєстраційного застосування препарату (позначені *), докладно описані нижче.

Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). В межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення ступеня їхньої серйозності.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи: часто — геморагічні явища, геморагічна анемія*, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідко — еозинофілія*, випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку імунної системи: часто — алергічна реакція; рідко —анафілактичні/анафілактоїдні реакції, зокрема шок*.

Розлади з боку нервової системи: часто — головний біль*.

Розлади з боку судин: рідко — спінальна гематома* (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже часто — підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми); нечасто — гепатоцелюлярне ураження печінки*; рідко — холестатичне ураження печінки*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — кропив’янка, свербіж, еритема; нечасто — бульозний дерматит; рідко — алопеція*, шкірний васкуліт*, некроз шкіри*, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкції* (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не вимагають припинення застосування препарату. Частота невідома — гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток: рідко — остеопороз* після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців).

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часто — гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, ущільнення, біль або інші реакції); нечасто — місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.

Зміни за результатами обстежень: рідко — гіперкаліємія* (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Опис окремих небажаних реакцій

Геморагічні явища. Спостерігалися серйозні геморагічні явища, які були зареєстровані не більш ніж у 4,2 % пацієнтів (хірургічних пацієнтів). Деякі з цих випадків були летальними. У хірургічних пацієнтів геморагічні ускладнення вважалися серйозними у таких випадках: якщо геморагічне явище обумовлювало значуще клінічне ускладнення або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл чи вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць препаратів крові. Ретроперитонеальні та внутрішньочерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, для яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

Таблиця 8

Система органів	Профілактика у хірургічних пацієнтів	Профілактика у терапевтич-них пацієнтів	Лікування пацієнтів з ТГВ, з ТЕЛА або без неї	Тривале лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів з активним раком	Лікування пацієнтів з нестабіль-ною стенокар-дією та ІМ без зубця Q	Лікування пацієнтів із гострим STEMI
Кров та лімфа-тична система	Дуже часто: геморагічні явищаα Рідко: ретроперито-неальний крововилив	Часто: геморагічні явищаα	Дуже часто: геморагічні явищаα Нечасто: внутрішньо-черепний крововилив, ретроперито-неальний крововилив	Частоb: геморагічні явищаα	Часто: геморагічні явищаα Рідко: ретропери-тонеальний крововилив	Часто: геморагічні явищаα Нечасто: внутрішньоче-репний крововилив, ретроперито-неальний крововилив

^α Такі як гематома, екхімоз (окрім того, що спостерігається у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково‑кишкова кровотеча.

^b Частота на основі ретроспективного дослідження в реєстрі, що включає 3526 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 9

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз

Система органів	Профілакти-ка у хірургічних пацієнтів	Профілактика у терапевтич-них пацієнтів	Лікування пацієнтів з ТГВ, з ТЕЛА або без неї	Тривале лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів з активним раком	Лікування пацієнтів з нестабіль-ною стенокар-дією та ІМ без зубця Q	Лікування пацієнтів з гострим STEMI
Кров та лімфа-тична система	Дуже часто: тромбоцитозβ Часто: тромбоцито-пенія	Нечасто: тромбоцито-пенія	Дуже часто: тромбоцитозβ Часто: тромбоцитопе-нія	Частота невідома: тромбоцитопе-нія	Нечасто: тромбоцито-пенія	Часто: тромбоцитозβ, тромбоцитопенія Дуже рідко: імуноалергічна тромбоцитопенія

 

^β Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

 

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність застосування еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. розділ «Діти»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки (від дати виробництва in bulk).

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати.

 

Несумісність.

Підшкірна ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Внутрішньовенна (болюсна) ін’єкція (виключно для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрій можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Упаковка. По 0,2 мл (2000 анти-Ха МО) або по 0,4 мл (4000 анти-Ха МО), або по 0,6 мл (6000 анти-Ха МО) у попередньо наповнених шприцах, по 2 шприци в блістері, по 1 або по 5 блістерів у пачці.

По 0,8 мл (8000 анти-Ха МО) або по 1 мл (10000 анти-Ха МО) у попередньо наповнених шприцах, по 2 шприци в блістері, по 1 блістеру в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Виробництво з продукції in bulk фірми-виробника Шенджен Текдоу Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.