КАСАРК® ТРІНІТІ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАСАРК^® Трініті

(Casark Trinity)

 

Склад:

діючі речовини: кандесартану цилексетил, амлодипіну бесилат, гідрохлортіазид;

1 капсула тверда Касарк^® Трініті 16 мг/5 мг/12,5 мг містить кандесартану цилексетилу –16 мг, амлодипіну (у формі амлодипіну бесилату) – 5 мг, гідрохлортіазиду – 12,5 мг;

1 капсула тверда Касарк^® Трініті 16 мг/10 мг/12,5 мг містить кандесартану цилексетилу –16 мг, амлодипіну (у формі амлодипіну бесилату) – 10 мг, гідрохлортіазиду – 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; гідроксипропілцелюлоза (тип EXF); кальцію кармелоза; гідроксипропілцелюлоза (тип LF); макрогол (тип 8000); крохмаль прежелатинізований, кукурудзяний; магнію стеарат;

оболонка капсули:

Касарк^® Трініті 16 мг/5 мг/12,5 мг – корпус капсули: титану діоксид (Е 171), желатин; кришка капсули: жовтий захід FCF (E 110), титану діоксид (Е 171), желатин;

Касарк^® Трініті 16 мг/10 мг/12,5 мг – корпус капсули: титану діоксид (Е 171), желатин; кришка капсули: азорубін, кармоїзин (E 122), жовтий захід FCF (E 110), титану діоксид (Е 171), желатин;

склад чорнил:  шелак (Е 904), заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (E 1520), аміаку розчин концентрований (E 527), калію гідроксид (E 525).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

Касарк^® Трініті 16 мг/5 мг/12,5 мг – тверді желатинові капсули розміром номер «0» з білим корпусом з надрукованим чорним кольором написом «1» та помаранчевою кришкою з надрукованим чорним кольором написом «САН», заповнені порошком білого або майже білого кольору.

Касарк^® Трініті 16 мг/10 мг/12,5 мг – тверді желатинові капсули розміром номер «0» з білим корпусом з надрукованим чорним кольором написом «2» та червоною кришкою з надрукованим чорним кольором написом «САН»,  заповнені порошком білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), інші комбінації. Код АТХ C09D X06.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лікарський засіб Касарк^® Трініті є комбінацією антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ кандесартану цилексетилу, блокатора кальцієвих каналів амлодипіну бесилату та тіазидного діуретика гідрохлортіазиду. Комбінація цих компонентів виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен компонент окремо.

Механізм дії

Кандесартану цилексетил – це проліки, призначені для перорального застосування. Після абсорбції в шлунково-кишковому тракті він швидко гідролізується до активної речовини – кандесартану. Кандесартан є селективним антагоністом рецепторів ангіотензину II типу АТ₁. Ангіотензин II – це головний вазоактивний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що відіграє важливу роль у патофізіології артеріальної гіпертензії. Його ефекти включають вазоконстрикцію, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, стимуляцію серцевої діяльності та реабсорбцію натрію в нирках.

Кандесартан блокує судинозвужувальні ефекти та вивільнення альдостерону, що зумовлені ангіотензином II, шляхом блокування його зв’язування з рецепторами АТ₁ у тканинах, включаючи гладкі м’язи судин і надниркові залози. Дія кандесартану не залежить від джерела або шляху синтезу ангіотензину II. Селективна блокада рецепторів АТ₁ призводить до підвищення концентрації реніну та ангіотензину I і II у плазмі крові, а також до зниження плазмової концентрації альдостерону.

Амлодипін – антагоніст кальцієвих каналів, інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений безпосередньою вазодилатуючою дією на гладкі м’язи судин, що зумовлює зменшення периферичного судинного опору і зниження артеріального тиску. Амлодипін має більш виразний вплив на клітини гладких м’язів судин, ніж на клітини серцевого м’яза.

Гідрохлортіазид – це тіазидний діуретик. Механізм гіпотензивної дії тіазидних діуретиків до кінця не вивчений. Тіазиди впливають на реабсорбцію електролітів у ниркових канальцях, збільшуючи виведення натрію і хлориду приблизно в еквівалентних кількостях. Діуретичний ефект гідрохлортіазиду призводить до зменшення об’єму плазми крові, підвищення активності реніну плазми та посилення секреції альдостерону, що призводить до збільшення втрати калію та бікарбонату із сечею та зниження концентрації калію в сироватці крові. Зв’язок між реніном та альдостероном опосередковується ангіотензином ІІ, тому супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ має ефект зворотного впливу на втрату калію, пов’язану із застосуванням тіазидних діуретиків.

Фармакодинамічні ефекти

Кандесартан не пригнічує активність ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ та спричиняє розщеплення брадикініну. Він не впливає на активність АПФ і не потенціює ефекти брадикініну або субстанції Р. У контрольованих клінічних дослідженнях, в яких порівнювали кандесартану цилексетил з інгібіторами АПФ, частота виникнення кашлю була нижчою у пацієнтів, які отримували кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв’язується і не блокує інші гормональні рецептори або іонні канали, які мають важливе значення для регуляції серцево-судинної функції. Антагоністичний вплив на рецептори ангіотензину II (AT₁) призводить до дозозалежного підвищення концентрації реніну, ангіотензину I та ангіотензину II у плазмі крові та зниження концентрації альдостерону у плазмі крові.

Кандесартан і гідрохлортіазид виявляють адитивний антигіпертензивний ефект.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє дозозалежне, тривале зниження артеріального тиску. Немає даних про артеріальну гіпотензію після прийому першої дози, тахіфілаксію під час тривалого лікування або відновлення артеріальної гіпертензії після раптового припинення терапії. При застосуванні у терапевтичних дозах пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін ефективно знижує артеріальний тиск у положенні лежачи, сидячи та стоячи.

Тривале застосування амлодипіну не спричиняє значних змін частоти серцевих скорочень або концентрації катехоламінів у плазмі крові. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну спричиняють зниження ренального судинного опору та підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії. У гемодинамічних дослідженнях у пацієнтів із серцевою недостатністю та у клінічних дослідженнях, заснованих на тестуванні з фізичним навантаженням у пацієнтів із серцевою недостатністю II–IV класу за NYHA, було встановлено, що амлодипін не спричиняє клінічного погіршення за показниками толерантності до фізичного навантаження, фракції викиду лівого шлуночка та клінічних ознак і симптомів.

Гідрохлортіазид інгібує активну реабсорбцію натрію, головним чином у дистальних ниркових канальцях, і збільшує виведення натрію, хлориду та води. Ниркова екскреція калію та магнію збільшується залежно від дози, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлортіазид зменшує об’єм плазми крові та позаклітинної рідини, хвилинний об’єм серця та знижує артеріальний тиск. Під час тривалої терапії зниження опору периферичних судин сприяє зниженню артеріального тиску.

Клінічна ефективність та безпека кандесартану цилексетилу

Артеріальна гіпертензія

При артеріальній гіпертензії кандесартан спричиняє дозозалежне, тривале зниження артеріального тиску. Антигіпертензивний ефект зумовлений зниженням периферичного опору судин без рефлекторного прискорення серцевого ритму. Немає даних, що вказують на виникнення тяжкої або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або на синдром відміни після припинення лікування.

Після прийому одноразової дози кандесартану цилексетилу гіпотензивний ефект зазвичай починається протягом 2 годин. При тривалому лікуванні основний ефект зниження артеріального тиску зазвичай досягається протягом чотирьох тижнів і зберігається при подальшому лікуванні. За даними метааналізу, середній додатковий ефект після збільшення дози з 16 до 32 мг 1 раз на добу був незначним. Однак, з огляду на індивідуальні відмінності, у деяких пацієнтів можна очікувати більшого ефекту, ніж середній.

Антигіпертензивний ефект кандесартану триває більше 24 годин після одноразового прийому, з невеликими відмінностями в ефекті між максимальними та мінімальними концентраціями лікарського засобу протягом інтервалу дозування.

У двох рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях за участю 1268 пацієнтів із легкою та помірною артеріальною гіпертензією порівнювали антигіпертензивну ефективність та переносимість кандесартану та лозартану. Мінімальне зниження артеріального тиску (систолічного/діастолічного) становило 13,1/10,5 мм рт. ст. при застосуванні кандесартану цилексетилу 32 мг 1 раз на добу та 10,0/8,7 мм рт. ст. при застосуванні лозартану калію 100 мг 1 раз на добу (різниця у зниженні артеріального тиску – 3,1/1,8 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001).

Адитивий антигіпертензивний ефект спостерігався при застосуванні кандесартану цилексетилу в комбінації з гідрохлортіазидом. Також спостерігалося посилення його ефекту при застосуванні у комбінації з амлодипіном або фелодипіном.

Лікарські засоби, які блокують РААС, виявляють слабший антигіпертензивний ефект у пацієнтів негроїдної раси (через зазвичай низьку активність реніну) порівняно з пацієнтами інших рас. У відкритому клінічному дослідженні за участю 5165 пацієнтів із підвищеним діастолічним артеріальним тиском зниження артеріального тиску під час лікування кандесартаном було значно нижчим у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас (14,4/10,3 мм рт. ст. проти 19,0/12,7 мм рт. ст., p<0,0001/p<0,0001).

Кандесартан збільшує нирковий кровотік і або не впливає на швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), або підвищує її, тоді як нирковий судинний опір і фракція, що фільтрується, зменшуються. У 3-місячному клінічному дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу та мікроальбумінурією антигіпертензивне лікування кандесартану цилексетилом знижувало екскрецію альбуміну із сечею (співвідношення альбумін/креатинін, середнє 30 %, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 15–42 %). Наразі немає даних щодо впливу кандесартану на розвиток діабетичної нефропатії.

Вплив кандесартану цилексетилу у дозі 8–16 мг (середня доза 12 мг) 1 раз на добу на серцево-судинну захворюваність та смертність оцінювали у рандомізованому клінічному дослідженні за участю 4937 осіб літнього віку (70–89 років, з яких 21 % були старше 80 років) з артеріальною гіпертензією від легкої до помірної. За пацієнтами спостерігали протягом 3,7 року (дослідження когнітивної функції та прогнозу у людей літнього віку). Пацієнти отримували кандесартану цилексетил або плацебо в комбінації з іншими гіпотензивними препаратами за необхідності. Артеріальний тиск був знижений з 166/90 до 145/80 мм рт. ст. у групі кандесартану та з 167/90 до 149/82 мм рт. ст. у контрольній групі. Не було статистично значущої різниці в первинній кінцевій точці – основній серцево-судинній події (серцево-судинна смерть, нефатальний інсульт або інфаркт міокарда). У групі, що отримувала кандесартан, спостерігалося 26,7 подій на 1000 пацієнтороків, порівняно з 30,0 подіями на 1000 пацієнтороків у контрольній групі (відносний ризик 0,89, 95 % ДІ: 0,75–1,06, р = 0,19).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У двох великих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях, ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), оцінювали застосування інгібітора АПФ у поєднанні з антагоністом рецепторів ангіотензину II.

У дослідженні ONTARGET брали участь пацієнти із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, або цукровим діабетом 2 типу із супутнім доведеним ураженням органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю пацієнтів із діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не виявили значного позитивного впливу на ниркові та/або серцево-судинні показники та смертність, натомість спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпертензії порівняно з монотерапією. Через схожість фармакодинамічних властивостей ці результати також стосуються інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Тому інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Дослідження ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) було розроблено для вивчення переваг додавання аліскірену до стандартного лікування інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів із діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або обома захворюваннями. Дослідження було достроково припинено через підвищений ризик небажаних явищ. Серцево-судинна смерть та інсульт траплялися частіше у групі, яка отримувала аліскірен, ніж у групі плацебо, а про побічні реакції та серйозні небажані явища, що становлять особливий інтерес (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова недостатність), повідомлялося частіше у групі, яка отримувала аліскірен, ніж у групі, яка отримувала плацебо.

Клінічна ефективність та безпека застосування амлодипіну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС)

Ефективність амлодипіну в запобіганні клінічним подіям у пацієнтів з ІХС оцінювали в незалежному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 1997 пацієнтів (дослідження CAMELOT — порівняння амлодипіну та еналаприлу для обмеження випадків тромбозу). З них 663 пацієнти отримували амлодипін 5–10 мг, 673 пацієнти – еналаприл 10–20 мг і 655 пацієнтів отримували плацебо як доповнення до стандартного лікування статинами, бета-адреноблокаторами, діуретиками та ацетилсаліциловою кислотою протягом 2 років. Основні результати ефективності представлені в таблиці 1. Результати вказують на те, що лікування амлодипіном асоціювалося з меншою кількістю госпіталізацій з приводу стенокардії та процедур реваскуляризації у пацієнтів з ІХС.

 

 

Таблиця 1

 

 

Клінічна ефективність та безпека гідрохлортіазиду

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

На основі наявних даних епідеміологічних досліджень було виявлено зв’язок між кумулятивною дозою гідрохлортіазиду та частотою виникнення НМРШ. Дослідження включало популяцію із 71533 пацієнтів із базальноклітинною карциномою та 8629 пацієнтів з плоскоклітинною карциномою, які порівнювалися з 1430833 та 172462 пацієнтами контрольної групи відповідно. Застосування високих доз гідрохлортіазиду (загалом
 ≥50000 мг) асоціювалося зі скоригованим відносним ризиком 1,29 (95 % ДІ: 1,23–1,35) для базальноклітинної карциноми та 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для плоскоклітинної карциноми.

Чіткий кумулятивний зв’язок «доза-відповідь» спостерігався як для базальноклітинної карциноми, так і для плоскоклітинної карциноми. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи та впливом гідрохлортіазиду: 633 випадки раку губи були зіставлені з 63067 контрольними особами, використовуючи стратегію вибірки з населення групи ризику. Було виявлено взаємозв’язок між кумулятивною дозою і ризиком розвитку раку губи, зі скоригованим відносним ризиком 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), який збільшувався до 3,9 (95 % ДІ: 3,0–4,9) при застосуванні високих доз (~25000 мг) та до 7,7 (95 % ДІ: 5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Ефективність та безпека комбінації кандесартан + амлодипін + гідрохлортіазид

У багатоцентровому дослідженні оцінювали ефективність кандесартану цилексетилу, який застосовували як монотерапію або в комбінації з амлодипіном, або в комбінації з амлодипіном та гідрохлортіазидом, у лікуванні пацієнтів із первинною артеріальною гіпертензією помірного та тяжкого ступеня. Після 2-тижневого періоду попереднього лікування плацебо в умовах одинарного сліпого дослідження пацієнти розпочали
12-тижневий період підбору дози у відкритому дослідженні. Дозу кандесартану цилексетилу збільшували з 8 до 16 мг 1 раз на добу; амлодипін  (5 мг 1 раз на добу), гідрохлортіазид  (25 мг 1 раз на добу); за необхідності додавали інші лікарські засоби. Потім пацієнти розпочали заключний 4-тижневий подвійний сліпий рандомізований плацебо-контрольований період відміни монотерапії кандесартаном у паралельних групах. Загалом у дослідженні взяли участь 216 пацієнтів. Після 2-тижневого періоду попереднього лікування таблетками плацебо середній артеріальний тиск у стані сидячи становив 175/108 мм рт. ст. Наприкінці 12-тижневого періоду корекції дози або підтримуючого лікування середній артеріальний тиск сидячи знизився до 141/88 мм рт. ст. Загалом 29 пацієнтів отримували кандесартану цилексетил (16 мг) у комбінації з амлодипіном (5 мг) та гідрохлортіазидом (25 мг). У 67 пацієнтів, рандомізованих до групи плацебо, спостерігалося значне підвищення середнього систолічного/діастолічного артеріального тиску (13/6 мм рт. ст.) після відміни кандесартану порівняно з тими пацієнтами, які продовжували лікування кандесартаном (ANCOVA, р<0,0001).

Кандесартану цилексетил виявився ефективним гіпотензивним засобом у разі застосування як монотерапії, так і в комбінації з амлодипіном або в комбінації з амлодипіном та гідрохлортіазидом для лікування первинної артеріальної гіпертензії від помірного до тяжкого ступеня. Лікарський засіб добре переносився протягом усього клінічного дослідження.

 

Фармакокінетика

Абсорбція та розподіл

Кандесартану цилексетил

Після перорального прийому кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину, кандесартан. Абсолютна біодоступність кандесартану після перорального застосування розчину кандесартану цилексетилу становить приблизно 40 %. Відносна біодоступність кандесартану цилексетилу у формі таблеток, порівняно з тим самим розчином для перорального застосування, становить приблизно 34 % з дуже незначною варіабельністю. Середня максимальна концентрація в сироватці крові (C_max) досягається через 3–4 години після прийому капсул. Концентрація кандесартану в сироватці крові зростає лінійно зі збільшенням дози в діапазоні терапевтичних доз. Пов’язані зі статтю відмінності фармакокінетичних параметрів кандесартану виявлені не були. Вживання їжі не завдає істотного впливу на значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація кандесартану в сироватці крові – час» (AUC). Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (понад 99 %). Уявний об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Амлодипін

Після перорального застосування терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові протягом 6–12 годин після прийому. За оцінками, абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Одночасне вживання їжі не впливає на абсорбцію амлодипіну.

Гідрохлортіазид

Після перорального застосування гідрохлортіазиду в комбінації з антагоністом рецепторів ангіотензину II середній час досягнення максимальної концентрації гідрохлортіазиду становив від 2 до 5 годин після прийому. Гідрохлортіазид на 64 % зв’язується з білками плазми крові та має уявний об’єм розподілу 0,5–1,1 л/кг.

Метаболізм та виведення

Кандесартану цилексетил

Кандесартан виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею та жовчю і лише незначною мірою виводиться шляхом печінкового метаболізму (CYP2C9). Наявні дані досліджень лікарської взаємодії свідчать про відсутність впливу на ізоферменти CYP2C9 і CYP3A4. На основі даних, отриманих in vitro, взаємодія in vivo з лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від ізоферментів системи цитохрому P450, а саме, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4, не очікується. Період напіввиведення (t_½) кандесартану становить приблизно 9 годин. Накопичення після багаторазового прийому не відбувається. Період напіввиведення кандесартану при прийомі кандесартану цилексетилу в комбінації з гідрохлортіазидом залишається незмінним (приблизно 9 годин). Додаткове накопичення кандесартану при багаторазовому прийомі в комбінації, порівняно з показниками при ізольованому прийомі, не відбувається. Загальний кліренс кандесартану з плазми крові становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбувається шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кандесартану цилексетилу, міченого 14С, приблизно 26 % від отриманої дози виводиться із сечею у формі кандесартану та 7 % – у формі неактивного метаболіту, приблизно 56 % дози виводиться з фекаліями у формі кандесартану та 10 % – у формі неактивного метаболіту кандесартану.

Амлодипін

Період напіввиведення у фазі елімінації при одноразовому прийомі становить приблизно 35–50 годин. Амлодипін екстенсивно метаболізується в печінці до неактивних метаболітів, при цьому 10 % вихідної сполуки та 60 % метаболітів виводяться із сечею.

Гідрохлортіазид

Гідрохлортіазид не метаболізується в організмі людини і виводиться із сечею майже у незміненому вигляді. Приблизно 60 % перорально прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді протягом 48 годин. Нирковий кліренс становить приблизно
250–300 мл/хв. Період напіввиведення гідрохлортіазиду становить 10–15 годин.

Комбінація кандесартану цилексетилу, амлодипіну бесилату та гідрохлортіазиду

У дослідженні фармакокінетичної взаємодії при одноразовому прийомі натщесерце значуща фармакокінетична взаємодія між кандесартану цилексетилом, амлодипіну бесилатом і гідрохлортіазидом не спостерігалась.

Фармакокінетика в особливих категоріях пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) значення C_max і AUC кандесартану збільшуються приблизно на 50 % і 80 % відповідно, порівняно з показниками для молодих пацієнтів. Однак антигіпертензивний ефект та частота виникнення небажаних явищ є подібними при застосуванні однакових доз кандесартану цилексетилу з гідрохлортіазидом молодими пацієнтами та пацієнтами літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Час досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі крові є подібним у пацієнтів літнього та молодшого віку. Кліренс амлодипіну загалом знижений, що призводить до збільшення AUC та подовження періоду напіввиведення у пацієнтів літнього віку. Збільшення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю було очікуваним для досліджуваної вікової групи пацієнтів.

Порушення функції нирок

У пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значення C_max та AUC кандесартану збільшувалися після багаторазового прийому приблизно на 50 % та 70 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, але t_½ залишався незмінним. Зміни цих параметрів у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок становили приблизно 50 % та 110 % відповідно. Період напіввиведення у термінальній фазі елімінації кандесартану був приблизно вдвічі довшим у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетичний профіль у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, був подібним до такого у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Амлодипін екстенсивно метаболізується до неактивних метаболітів. 10 % речовини виводиться у незміненому вигляді із сечею. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі крові не корелюють зі ступенем порушення функції нирок. Таким пацієнтам амлодипін можна призначати у звичайних дозах. Амлодипін не піддається діалізу.

Період напіввиведення гідрохлортіазиду подовжується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Порушення функції печінки

У двох дослідженнях за участі пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості спостерігалося збільшення середнього значення AUC кандесартану приблизно на 20 % в одному дослідженні та на 80 % в іншому дослідженні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю відсутній.

Клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю дуже обмежені. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижується, що призводить до подовження періоду напіввиведення і збільшення AUC приблизно на
40–60 %. Печінкова недостатність суттєво не впливає на фармакокінетику гідрохлортіазиду.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування есенціальної артеріальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, у яких адекватний контроль артеріального тиску забезпечується одночасним прийомом кандесартану цилексетилу, амлодипіну та гідрохлортіазиду, що застосовуються в тих самих дозах, як у лікарському засобі з фіксованою комбінацією.

 

Протипоказання

·        Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину або похідних сульфонамідів, або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

·        Вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості  застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·        Тяжка артеріальна гіпотензія.

·        Шок, включаючи кардіогенний шок.

·        Обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аорти тяжкого ступеня).

·        Гіповолемія.

·        Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

·        Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

·        Анурія.

·        Тяжка печінкова недостатність та/або холестаз, прекома, пов’язана з печінковою недостатністю.

·        Стійка гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіперкальціємія.

·        Симптоматична гіперурикемія, подагра.

·        Одночасне застосування лікарського засобу Касарк^® Трініті з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ  <60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·        Дитячий вік до 18 років.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальних досліджень щодо взаємодії лікарського засобу Касарк^® Трініті з іншими лікарськими засобами не проводилося. У цьому розділі наведена лише інформація про взаємодії з іншими лікарськими засобами, відомі для окремих діючих речовин.

Однак слід враховувати, що лікарський засіб Касарк^® Трініті може потенціювати гіпотензивну дію інших антигіпертензивних засобів.

Виходячи з фармакологічних властивостей, можна очікувати, що наступні лікарські засоби можуть потенціювати гіпотензивну дію всіх антигіпертензивних препаратів, включаючи Касарк^® Трініті, а саме: баклофен, аміфостин, нейролептики або антидепресанти.

Потенційні взаємодії, пов’язані з кандесартаном цилексетилом

До речовин, досліджуваних у клінічних випробуваннях фармакокінетичних взаємодій, належать: гідрохлортіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (наприклад, етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід, ніфедипін та еналаприл. Не виявлено клінічно значущих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, добавками калію, замінниками солі, що містять калій, та з іншими лікарськими засобами (наприклад, із гепарином) може призвести до підвищення рівня калію. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію (див. розділ «Особливості застосування»).

Подвійна блокада РААС через супутнє застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену

Дані клінічних досліджень вказують на те, що подвійна блокада РААС внаслідок одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену пов’язана з вищою частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням антагоніста РААС як монотерапії (див. розділи «Фармакодинаміка», «Протипоказання» та «Особливості  застосування»).

Повідомлялося про транзиторне підвищення концентрації літію в сироватці крові та підвищену токсичність літію при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ.

Аналогічний ефект також спостерігався при застосуванні блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Не рекомендується застосування кандесартану з літієм. Якщо така комбінація лікарських засобів є необхідною, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (тобто селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗЗ) може спостерігатися зниження антигіпертензивного ефекту.

Як і у разі застосування з інгібіторами АПФ, супутнє застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та НПЗЗ може призвести до підвищеного ризику порушення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також збільшення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із наявними порушеннями функції нирок. Таку комбінацію лікарських засобів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, також слід розглянути доцільність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодично протягом певного часу після лікування.

Потенційні взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори CYP3A4

Одночасне застосування амлодипіну із сильнодіючими або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до істотного збільшення експозиції амлодипіну, що спричиняє підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Клінічне значення цих фармакокінетичних змін може бути більш вираженим в осіб літнього віку. Тому може бути необхідним клінічне спостереження та корекція дозування.

Індуктори CYP3A4

Застосування амлодипіну одночасно з відомими індукторами CYP3A4 може змінювати його концентрацію у плазмі крові. Тому слід контролювати артеріальний тиск та розглянути можливість зміни дози як під час, так і після сумісного застосування амлодипіну з іншими лікарськими засобами, особливо із сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, із рифампіцином, звіробоєм).

Грейпфрут

Не рекомендується приймати амлодипін з грейпфрутом або грейпфрутовим соком через можливість підвищення біодоступності лікарського засобу у деяких пацієнтів, що може посилити  зниження артеріального тиску.

Дантролен (інфузія)

У тварин спостерігалися летальні випадки фібриляції шлуночків та циркуляторного колапсу з гіперкаліємією після внутрішньовенного введення верапамілу та дантролену. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього застосування антагоністів кальцію, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Амлодипін посилює антигіпертензивний ефект інших лікарських засобів із антигіпертензивними властивостями.

Такролімус

Під час супутнього застосування амлодипіну існує ризик підвищення концентрації такролімусу в крові, але фармакокінетичний механізм цієї взаємодії до кінця не вивчений. Щоб уникнути токсичних ефектів такролімусу, пацієнтам, які лікуються такролімусом, слід контролювати його концентрацію в крові під час застосування амлодипіну і, за необхідності, коригувати дозування.

Інгібітори mTOR (мішені рапаміцину у ссавців)

Інгібітори mTOR, такі як сиролімус, темсиролімус та еверолімус, є субстратами ізоферментів CYP3A, а амлодипін є слабким інгібітором ізоферментів CYP3A. Амлодипін може застосовуватися одночасно з інгібіторами mTOR, що підвищує експозицію останніх.

Циклоспорин

Дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном не проводилися у здорових добровольців або в інших популяціях, за винятком пацієнтів із нирковим трансплантатом, у яких спостерігалося варіабельне підвищення мінімальних концентрацій циклоспорину (в середньому від 0 до 40 %). Слід розглянути можливість контролю концентрації циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують амлодипін, і у разі необхідності зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин

Одночасний багаторазовий прийом амлодипіну по 10 мг та симвастатину по 80 мг призводив до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно з показниками при ізольованому прийомі симвастатину. Дозу симвастатину для пацієнтів, які приймають амлодипін, слід обмежити до 20 мг на добу.

Потенційні взаємодії, пов’язані з гідрохлортіазидом

Лікарські засоби, одночасне застосування яких не рекомендоване

Лікарські засоби, що впливають на рівень калію

Дія гідрохлортіазиду, що спричиняє втрату калію (див. розділ «Особливості застосування»), може посилюватися внаслідок одночасного застосування інших лікарських засобів, пов'язаних із втратою калію та гіпокаліємією (наприклад, з іншими калійуретичними діуретиками, проносними засобами, кортикостероїдами, адренокортикотропним гормоном (АКТГ), амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію або похідними саліцилової кислоти).

Препарати літію

Тіазиди знижують виведення літію нирками. Повідомлялося про транзиторне підвищення концентрації літію в сироватці крові та токсичність літію при одночасному застосуванні літію та тіазидів, включаючи гідрохлортіазид.

Одночасне застосування, яке потребує обережності

Солі кальцію

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівень кальцію в сироватці крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію слід контролювати концентрацію кальцію в сироватці крові та відповідно коригувати дозу.

Холестирамін і колестипол

У разі наявності аніонообмінних смол абсорбція гідрохлортіазиду погіршується.

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія або гіпомагніємія, викликані тіазидами, можуть сприяти виникненню серцевих аритмій, спричинених глікозидами наперстянки.

Лікарські засоби, що впливають на порушення рівня калію в сироватці крові

Рекомендований періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові та ЕКГ, коли лікарський засіб Касарк^® Трініті застосовують із лікарськими засобами, що викликають порушення рівня калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні засоби) та наступними лікарськими засобами, що можуть спричинити шлуночкову тахікардію по типу пірует torsades de pointes (включно з деякими антиаритмічними засобами), коли гіпокаліємія є фактором, що сприяє виникненню шлуночкової тахікардії по типу пірует:

-   Антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід).

-   Антиаритмічні засоби III класу (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід).

- Деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол).

-   Інші (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенно).

Лікарські засоби, що впливають на рівень натрію в сироватці крові

Гіпонатріємічний ефект діуретиків може посилюватися при одночасному застосуванні антидепресантів, антипсихотиків, протиепілептичних засобів. Слід дотримуватися обережності при тривалому застосуванні цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).

Недеполяризуючі релаксанти скелетних м’язів (наприклад, тубокурарин)

Гідрохлортіазид може потенціювати дію недеполяризуючих релаксантів скелетних м’язів.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден)

Біодоступність тіазидних діуретиків може бути збільшена через зниження моторики шлунково-кишкового тракту та швидкості випорожнення шлунка.

Антидіабетичні засоби (пероральні препарати та інсулін)

Лікування тіазидами може впливати на толерантність до глюкози. Може знадобитися корекція дози протидіабетичного засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Метформін

Метформін слід з обережністю застосовувати через ризик розвитку лактоацидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов’язаною із застосуванням гідрохлортіазиду.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту (>3 г/добу) та неселективні НПЗЗ

НПЗЗ можуть послаблювати антигіпертензивний ефект гідрохлортіазиду при одночасному застосуванні. Крім того, одночасне застосування гідрохлортіазиду та НПЗЗ може призвести до порушення функції нирок та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому рекомендується контроль функції нирок на початку лікування, а також адекватна гідратація пацієнта.

Бета-блокатори та діазоксид

Тіазиди можуть посилювати гіперглікемічну дію бета-блокаторів та діазоксиду.

Пресорні аміни (наприклад, норадреналін)

Ефект пресорних амінів може бути знижений.

Лікарські засоби, що застосовують у лікуванні подагри (наприклад, пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може знадобитися корекція дози лікарських засобів, що збільшують виведення сечової кислоти із сечею, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може знадобитися збільшення дози пробенециду або сульфінпіразону. Супутнє застосування тіазидів може підвищити частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Амантадин

Тіазиди можуть збільшити ризик побічних реакцій, викликаних амантадином.

Цитотоксичні засоби (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшувати виведення нирками цитотоксичних лікарських засобів і посилювати їхню мієлосупресивну дію.

Саліцилати

При застосуванні високих доз саліцилатів гідрохлортіазид може посилити токсичний вплив саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдопа

Повідомлялося про поодинокі випадки гемолітичної анемії, що виникали при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду та метилдопи.

Циклоспорин

Одночасне призначення з циклоспорином може збільшувати ризик гіперурикемії та ускладнень, подібних до подагри.

 

Особливості застосування

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують докази того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо подвійна блокада РААС вважається абсолютно необхідною, лікування повинно проходити лише під наглядом спеціаліста і супроводжуватися частим та ретельним моніторингом функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.

Ниркова недостатність

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що пригнічують РААС, під час лікування кандесартану цилексетилом у комбінації з гідрохлортіазидом у чутливих пацієнтів можна очікувати зміни функції нирок (див. розділ «Протипоказання»). Лікування слід проводити лише під наглядом спеціаліста та здійснювати ретельний і частий моніторинг функції нирок, рівня електролітів, креатиніну та артеріального тиску. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі крові не корелюють зі ступенем порушення функції нирок. Амлодипін не виводиться при діалізі. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів із нирковою недостатністю слід ретельно контролювати рівень електролітів у сироватці крові та сечовини в крові.

Гостра респіраторна токсичність

Після прийому гідрохлортіазиду повідомляли про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). Набряк легень зазвичай розвивається протягом кількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. На початку симптоми включають задишку, гарячку, погіршення стану легень та артеріальну гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, цей лікарський засіб потрібно відмінити та призначити відповідне лікування. Гідрохлортіазид не слід призначати пацієнтам, у яких раніше був ГРДС після прийому гідрохлортіазиду.

Трансплантація нирки

Клінічні дані щодо застосування кандесартану цилексетилу в комбінації з гідрохлортіазидом у пацієнтів із трансплантованою ниркою обмежені.

Стеноз ниркової артерії

У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом єдиної ниркової артерії лікарські засоби, які впливають на РААС, включаючи антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, можуть підвищувати рівень сечовини в крові та креатиніну в сироватці крові.

Зменшення внутрішньосудинного об’єму циркулюючої рідини

У пацієнтів зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом циркулюючої рідини та/або дефіцитом натрію може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших лікарських засобів, що діють на РААС. Тому кандесартану цилексетил/гідрохлортіазид не рекомендується застосовувати, поки цей стан не буде компенсовано.

Анестезія та хірургічне втручання

Артеріальна гіпотензія може виникати під час анестезії та хірургічного втручання у пацієнтів, що отримують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, внаслідок блокади РААС. Дуже рідко артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може вимагати внутрішньовенної інфузії рідини і/або застосування вазопресорних засобів.

Аортальний та мітральний стеноз (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)

Як і інші судинорозширювальні засоби, застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам із гемодинамічно значущим аортальним чи мітральним стенозом або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією потрібно з особливою обережністю.

Порушення функції печінки

Слід дотримуватися обережності при застосуванні тіазидів пацієнтам із печінковою недостатністю або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки незначні порушення водно-електролітного балансу можуть спричинити печінкову кому. Клінічний досвід застосування кандесартану цилексетилу у комбінації з гідрохлортіазидом пацієнтам із печінковою недостатністю відсутній. У пацієнтів із печінковою недостатністю період напіввиведення амлодипіну подовжується, а значення AUC є вищими; рекомендації щодо дозування не встановлені. Тому лікування амлодипіном слід розпочинати з нижчого діапазону доз і дотримуватися обережності як на початку лікування, так і під час підвищення дози. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися повільне підвищення дози та ретельний моніторинг.

Ангіоневротичний набряк кишечнику

Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, включаючи кандесартан (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування кандесартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.

Серцева недостатність

Пацієнтам із серцевою недостатністю слід з обережністю призначати амлодипін. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні за участі пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV за NYHA) повідомлялося, що частота виникнення набряку легенів була вищою у групі, яка отримувала амлодипін, ніж у групі, яка отримувала плацебо. Антагоністи кальцію, включаючи амлодипін, слід з обережністю застосовувати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних ускладнень та смерті.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, які діють шляхом блокади РААС. Тому кандесартану цилексетил у комбінації з гідрохлортіазидом не рекомендується застосовувати в цій популяції.

Порушення балансу електролітів

Регулярну оцінку вмісту електролітів у сироватці крові слід проводити через відповідні проміжки часу. Похідні тіазиду, включаючи гідрохлортіазид, можуть спричинити порушення водно-електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз). Тіазидні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію із сечею та спричиняти періодичне і незначне підвищення концентрації кальцію в сироватці крові. Значна гіперкальціємія може бути ознакою латентного гіперпаратиреозу.

Перед проведенням тестів на функцію паращитовидних залоз застосування тіазидів слід припинити. Тіазидні діуретики можуть спричинити гіпонатріємію або посилити вже існуючу гіпонатріємію. У поодиноких випадках спостерігалася гіпонатріємія з відповідними неврологічними симптомами (нудота, прогресуюча дезорієнтація, апатія). Перед початком лікування тіазидними діуретиками потрібно відкоригувати рівень натрію та/або усунути дегідратацію.

Гідрохлортіазид збільшує екскрецію калію із сечею залежно від дози, що може спричинити гіпокаліємію. Цей ефект гідрохлортіазиду виявляється менш вираженим при застосуванні у комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищений у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів, які проходять курс швидкого діурезу, приймають недостатню кількість електролітів з їжею, а також одночасно лікуються кортикостероїдами або АКТГ. Лікування кандесартану цилексетилом може спричинити гіперкаліємію, особливо за наявності серцевої недостатності та/або ниркової недостатності.

Гіперкаліємія

Одночасне застосування кандесартану цилексетилу та інгібіторів АПФ, аліскірену, калійзберігаючих діуретиків, добавок калію або калійвмісних замінників солі чи інших лікарських засобів, які можуть підвищувати концентрацію калію в сироватці крові (наприклад, гепарину натрію), може призвести до підвищення концентрації калію в сироватці крові. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію.

Показано, що тіазиди збільшують екскрецію магнію із сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія із застосуванням тіазидних діуретиків може впливати на толерантність до глюкози. Може знадобитися корекція дози антидіабетичних лікарських засобів, включаючи інсулін. Прихований цукровий діабет може стати явним під час лікування тіазидами.

Лікування тіазидними діуретиками асоціюється з підвищенням рівня холестерину та тригліцеридів. У дозах, що входять до комбінації кандесартану цилексетилу та гідрохлортіазиду, спостерігалися лише мінімальні ефекти.

Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти в сироватці крові та можуть спровокувати подагру у чутливих пацієнтів.

Гемодіаліз

Під час діалізу артеріальний тиск може бути особливо чутливим до блокади
АТ₁-рецепторів внаслідок зменшення об’єму плазми та активації РААС. Тому пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, дозу кандесартану цилексетилу слід коригувати з обережністю за ретельного моніторингу артеріального тиску.

Фоточутливість

Повідомляли про випадки виникнення реакції фоточутливості при застосуванні тіазидних діуретиків (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо реакція фоточутливості виникає під час лікування, рекомендується припинити лікування. Якщо повторне застосування сечогінного засобу вважається необхідним, рекомендується захищати відкриті ділянки шкіри від впливу сонця або штучного ультрафіолетового випромінювання.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома

Похідні сульфонаміду, зокрема гідрохлортіазид, можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хоріоїдального випоту з дефектом поля зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах і зазвичай виникають протягом кількох годин або тижнів після початку лікування. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до необоротної втрати зору. Первинне лікування включає якнайшвидше припинення прийому лікарського засобу. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може бути необхідним прийняття рішення про проведення швидкого медичного або хірургічного лікування. До факторів ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть належати наявність в анамнезі алергії на сульфонаміди або пеніцилін.

Немеланомний рак шкіри (НМРК)

Підвищений ризик розвитку НМРШ (базальноклітинної карциноми і плоскоклітинної карциноми) зі збільшенням сумарної дози експозиції гідрохлортіазиду був зафіксований у двох епідеміологічних дослідженнях, що базуються на інформації Данського національного реєстру онкозахворювань. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлортіазиду може виступати як можливий механізм розвитку НМРШ. Необхідно проінформувати пацієнтів, які застосовують гідрохлортіазид, про ризик розвитку НМРШ, рекомендувати їм регулярно перевіряти свою шкіру на наявність будь-яких нових уражень і своєчасно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. З метою зменшення ризику виникнення раку шкіри необхідно рекомендувати пацієнтам профілактичні заходи, такі як обмеження впливу сонячного світла і ультрафіолетового випромінення, або використання відповідних засобів захисту під час перебування під дією сонячних або ультрафіолетових променів. Підозрілі ураження шкіри необхідно негайно вивчити із застосуванням гістологічних досліджень біопсійного матеріалу. Можливо необхідно переглянути застосування гідрохлортіазиду у пацієнтів з НМРШ в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку дозу слід підвищувати з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Загальна інформація

Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не встановлені. У пацієнтів, у яких судинний тонус і функції нирок залежать переважно від активності РААС (наприклад, пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю або захворюванням нирок, включно зі стенозом ниркової артерії), лікування іншими препаратами, що впливають на цю систему, включно з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, було пов’язане з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або, рідко, гострою нирковою недостатністю. Як і при застосуванні будь-якого іншого антигіпертензивного засобу, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів із ішемічною хворобою серця або атеросклеротичним цереброваскулярним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. Реакції гіперчутливості до гідрохлортіазиду можуть виникати у пацієнтів із алергією або бронхіальною астмою в анамнезі або без неї, але більш імовірні у пацієнтів з обтяженим анамнезом. Повідомляли про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Вагітність

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не слід розпочинати під час вагітності. Якщо продовження терапії із застосуванням антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ не вважається необхідним, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні засоби з відомим профілем безпеки застосування у  вагітних. Після встановлення вагітності слід негайно припинити прийом антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ та, за необхідності, призначити альтернативне лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу як допоміжну речовину, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Жовтий захід FCF (E 110)

Лікарський засіб Касарк^® Трініті містить жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у період вагітності (див. розділи  «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Антагоністи рецепторів ангіотензину II

Застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, таких як кандесартану цилексетил, протипоказане протягом періоду вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенних ефектів при застосуванні інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності є непереконливими, однак не можна виключити невелике підвищення ризику. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень щодо ризиків, пов’язаних із застосуванням антагоністів рецепторів ангіотензину II, відсутні, подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, що вимагають продовження застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II, пацієнтки, які планують вагітність, повинні отримувати інше антигіпертензивне лікування з відомим профілем безпеки для вагітних жінок. Якщо вагітність встановлена, лікування антагоністом рецепторів ангіотензину II слід негайно припинити і, за необхідності, розпочати альтернативне лікування.

Відомо, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II під час ІІ та ІІІ триместру вагітності має токсичний вплив на розвиток плода (порушення функції нирок, тромбоцитопенія, затримка окостеніння черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

У разі впливу антагоністів рецепторів ангіотензину II, починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендується проводити УЗД черепа та дослідження функції нирок.

Новонароджені, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Амлодипін

Безпека застосування амлодипіну у період вагітності у людини не встановлена. У дослідженнях на тваринах при застосуванні високих доз спостерігалася репродуктивна токсичність.

Гідрохлортіазид

Досвід застосування гідрохлортіазиду під час вагітності, особливо у І триместрі, обмежений. Даних досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлортіазид проникає через плаценту. Виходячи з механізму дії гідрохлортіазиду, можна зробити висновок, що його застосування у ІІ та ІІІ триместрі вагітності може негативно впливати на фетоплацентарну перфузію та може спричинити такі ефекти у плода та новонародженого, як жовтяниця, електролітний дисбаланс та тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного набряку, гестаційної артеріальної гіпертензії чи прееклампсії через ризик зниження об’єму плазми та плацентарної гіпоперфузії без сприятливого впливу на перебіг захворювання.

Грудне вигодовування

Застосування лікарського засобу Касарк^® Трініті не рекомендоване в період годування груддю. У цей період перевагу слід надавати альтернативним лікарським засобам з краще встановленим профілем безпеки, зокрема при годуванні новонароджених або недоношених немовлят.

Гідрохлортіазид проникає в грудне молоко у невеликих кількостях. Тіазиди у високих дозах, що викликають сильний діурез, можуть пригнічувати вироблення молока. Амлодипін також проникає у грудне молоко. Підраховано, що відсоток дози, яку немовля отримує від матері, яка годує груддю, знаходиться в інтерквартильному діапазоні від 3 до 7 % з максимальним значенням 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий. Невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у грудне молоко.

Фертильність

Кандесартану цилексетил не чинив негативного впливу на фертильність щурів.

У деяких пацієнтів, які отримували антагоністи кальцію, такі як амлодипін, спостерігалися оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїдів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні на щурах повідомлялося про несприятливий вплив на фертильність самців.

У дослідженнях на тваринах гідрохлортіазид не впливав на фертильність або запліднення.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилось.

Амлодипін може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. При керуванні транспортними засобами та іншими механізмами слід враховувати, що під час застосування лікарського засобу Касарк^® Трініті можуть виникати запаморочення, головний біль, втома або нудота, може погіршитися реакція. Рекомендується дотримуватися обережності, особливо на початку лікування.

 

Спосіб застосування та дози

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Касарк^® Трініті – 1 капсула на день.

Касарк^® Трініті не призначений для початкової терапії. Якщо необхідна корекція дози, дозу для кожного компонента слід коригувати окремо. Після встановлення відповідних доз можливий перехід на нову фіксовану комбінацію.

Пацієнтам, які досягли контролю артеріального тиску після прийому фіксованих доз кандесартану цилексетилу, амлодипіну та гідрохлортіазиду одночасно, лікування можна змінити на лікарський засіб Касарк^® Трініті, що містить ті ж самі дози компонентів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

З особливою обережністю слід застосовувати лікарський засіб пацієнтам літнього віку через їхню схильність до електролітних порушень. Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози лікарського засобу (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

При застосуванні лікарського засобу Касарк^® Трініті в терапії пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) рекомендується періодичний моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб Касарк^® Трініті протипоказаний пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендований ретельний моніторинг артеріального тиску та функції нирок.

Лікарський засіб Касарк^® Трініті протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи  «Фармакологічні властивості» та «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Капсулу слід ковтати, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, склянкою води). Капсулу не розжовувати, її слід приймати щодня в один і той же час.

Лікарський засіб Касарк^® Трініті можна приймати незалежно від вживання їжі.

 

Діти

Касарк^® Трініті не рекомендується застосовувати дітям віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування для цієї категорії пацієнтів не встановлені.

 

Передозування

Симптоми

З урахуванням фармакологічних властивостей, основним проявом передозування кандесартану цилексетилу, ймовірно, є симптоматична гіпотензія та запаморочення. Були поодинокі випадки передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу), коли пацієнти одужували без ускладнень.

Наявні дані вказують на те, що значне передозування амлодипіну може спричинити надмірну периферичну вазодилатацію та рефлекторну тахікардію. Повідомлялося про значну та потенційно тривалу системну гіпотензію, що може призвести до шоку та летального наслідку. Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів після передозування амлодипіну, що може виникати у пізні терміни (до 24–48 годин після прийому) і потребувати респіраторної підтримки. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримання перфузії та хвилинного об’єму серця можуть бути сприятливими факторами.

Основним симптомом передозування гідрохлортіазиду є швидка втрата рідини та електролітів. Також можуть спостерігатися такі симптоми, як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкові аритмії, млявість/непритомність і м’язові судоми.

Лікування

У разі передозування лікарського засобу Касарк^® Трініті слід застосувати симптоматичне та підтримуюче лікування. Лікування залежить від часу, що минув з моменту прийому лікарського засобу, та тяжкості симптомів.

Якщо прийом лікарського засобу відбувся нещодавно, слід розглянути питання про промивання шлунка. Було показано, що у здорових осіб застосування активованого вугілля одразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну значно знижує його абсорбцію.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія внаслідок передозування лікарського засобу Касарк^® Трініті потребує активної підтримки серцево-судинної функції, включаючи ретельний моніторинг функції серця та легень, підняття кінцівок та контроль об’єму циркулюючої рідини та діурезу. Судинозвужувальні засоби можуть бути корисними для відновлення нормального судинного тонусу та артеріального тиску за умови відсутності протипоказань до їх застосування. Внутрішньовенне введення глюконату кальцію може бути корисним для усунення наслідків блокади кальцієвих каналів.

Слід часто перевіряти рівень електролітів і креатиніну в сироватці крові. В разі виникнення артеріальної гіпотензії пацієнта слід помістити в положення лежачи та швидко провести відновлення об’єму втрачених солей та рідини. Кандесартан не можна вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками плазми крові, діаліз навряд чи буде корисним. Ступінь виведення гідрохлортіазиду при гемодіалізі невідомий.

 

Побічні реакції

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні діючих речовин окремо, класифіковано за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Таблиця 2

 

Системно-органний клас	Побічні реакції	Частота *
		Кандесартану цилексетил	Амлодипін	Гідрохлортіазид
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включно з кістами та поліпами)	немеланомний рак шкіри (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинна карцинома)			невідомо
Інфекційні захворювання та паразитарні інвазії	респіраторна інфекція	часто
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	нейтропенія	дуже рідко
	агранулоцитоз	дуже рідко		дуже рідко
	лейкопенія	дуже рідко	дуже рідко	дуже рідко
	тромбоцитопенія		дуже рідко	рідко
	апластична анемія			невідомо
	пригнічення кісткового мозку			дуже рідко
	гемолітична анемія			дуже рідко
Порушення з боку імунної системи	алергічні реакції		дуже рідко
	реакції гіперчутливості			дуже рідко
Порушення з боку обміну речовин та розлади харчування	гіперкаліємія	дуже рідко
	гіпонатріємія	дуже рідко		нечасто
	гіперглікемія		дуже рідко	часто
	гіпокаліємія, гіперурикемія, підвищення рівня ліпідів у сироватці крові (особливо під час лікування високими дозами)			часто
	гіпомагніємія, гіперкальціємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіпофосфатемія			нечасто
Порушення з боку психіки	депресія		нечасто	рідко
	зміни настрою (включно з тривожністю), безсоння		нечасто
	сплутаний стан свідомості		рідко
	порушення сну			рідко
Порушення з боку нервової системи	сонливість		часто
	запаморочення	часто	часто	рідко
	вестибулярне запаморочення	часто
	головний біль (особливо на початку лікування)	часто	часто	часто
	тремор, дисгевзія, втрата свідомості, гіпестезія		нечасто
	підвищений м’язовий тонус, периферична нейропатія		дуже рідко
	екстрапірамідні розлади		невідомо
	парестезія		нечасто	рідко
Порушення з боку органу зору	порушення зору		часто	рідко
	хоріоїдальний випіт, гостра міопія, гостра закритокутова глаукома			невідомо
Порушення з боку органу слуху та рівноваги	шум у вухах		нечасто
Порушення з боку серця	серцева аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцією передсердь)		нечасто	рідко
	прискорене серцебиття		часто
	інфаркт міокарда		дуже рідко
Порушення з боку судин	приливи		часто
	артеріальна гіпотензія		нечасто
	васкуліт		дуже рідко
	ортостатична гіпотензія			нечасто
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	кашель	дуже рідко	нечасто
	риніт		нечасто
	задишка		часто
	респіраторний синдром, включно з пневмонітом та набряком легенів			рідко
	гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) (див. розділ «Особливості застосування»)			дуже рідко
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	нудота	дуже рідко	часто	часто
	біль у животі, диспепсія		часто
	анорексія			нечасто
	шлунково-кишкові розлади			рідко
	запор			нечасто
	зміна частоти дефекації (включно з діареєю та запором)		часто
	діарея	невідомо	часто	нечасто
	блювання		нечасто	нечасто
	сухість у роті		нечасто
	панкреатит		дуже рідко	рідко
	гастрит, гіпертрофічний гінгівіт		дуже рідко
	ангіоневротичний набряк кишечнику	дуже рідко
Порушення з боку гепатобіліарної системи	підвищення рівня печінкових ферментів	дуже рідко	дуже рідко
	порушення функції печінки	дуже рідко
	гепатит	дуже рідко	дуже рідко
	пожовтіння шкіри, жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця)		дуже рідко	рідко
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	ангіоневротичний набряк	дуже рідко	дуже рідко
	висип, кропив’янка	дуже рідко	нечасто	часто
	свербіж	дуже рідко	нечасто
	алопеція, пурпура, зміна кольору шкіри, гіпергідроз, екзантема		нечасто
	ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса – Джонсона, набряк Квінке		дуже рідко
	мультиформна еритема		дуже рідко	невідомо
	реакції фоточутливості		дуже рідко	нечасто
	токсичний епідермальний некроліз		невідомо	дуже рідко
	некротизуючий васкуліт			рідко
	токсичний епідермальний некроліз, реакції, що нагадують шкірний червоний вовчак, активація шкірного червоного вовчака			дуже рідко
Порушення з боку опорно-рухового апарату і           сполучної тканини	біль у спині, біль у суглобах, біль у м’язах	дуже рідко	нечасто
	набряк навколо щиколоток		часто
	м’язові спазми		часто	невідомо
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів	порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у чутливих пацієнтів	дуже рідко		рідко
	порушення сечовипускання, ноктурія, збільшення частоти сечовипускання		нечасто
	гостра ниркова недостатність			невідомо
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз	імпотенція		нечасто	рідко
	гінекомастія		нечасто
Загальні розлади та реакції в місці введення	набряк		дуже часто
	втомлюваність, виснаження		часто
	астенія		часто	невідомо
	біль у грудях, біль, погане самопочуття,		нечасто
	гарячка			рідко
Зміни результатів лабораторних та інструментальних досліджень	збільшення маси тіла, зменшення маси тіла		нечасто

* Найчастіше супроводжує холестаз.

 

Опис окремих побічних реакцій

Повідомляли про випадки хоріоїдального випоту з дефектом поля зору після застосування тіазидних і тіазидоподібних діуретиків.

Результати лабораторних досліджень

Як і при застосуванні інших інгібіторів РААС, під час застосування кандесартану спостерігалося незначне зниження концентрації гемоглобіну.

Рутинний моніторинг лабораторних показників зазвичай не потрібен пацієнтам, які отримують кандесартан. Однак пацієнтам із нирковою недостатністю рекомендований періодичний контроль рівня калію та креатиніну в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Немеланомний рак шкіри

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать, що існує кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлортіазиду та виникненням НМРШ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

3 роки.

 

Умови зберігання

В оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

По 10 капсул у блістері, по 3 блістери в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

Адамед Фарма С.А., Польща

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Маршала Юзефа Пілсудського 5, Паб’яніце, 95–200, Польща.