ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БЕТАФЕРОН®
(BETAFERON®)
Склад:
діюча речовина: інтерферон бета-1b;
1 мл розчину, готового до застосування, містить 0,25 мг (8,0 мільйонів міжнародних одиниць (МО)) рекомбінантного інтерферону бета-1b*;
1 флакон з порошком ліофілізованим для приготування розчину для ін’єкцій містить
0,3 мг (9,6 млн МО) рекомбінантного інтерферону бета-1b при розрахованому надлишку заповнення 20 %;
допоміжні речовини: альбумін людини, маніт (Е 421).
Розчинник: 1,2 мл 0,54 % розчину натрію хлориду.
Виготовлено за допомогою генно-інженерної технології зі штаму Escherichia coli.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок ліофілізований білого кольору для приготування розчину для ін’єкцій і прозорий розчинник, що не містить видимих часток.
Фармакотерапевтична група. Інтерферони. Інтерферон бета-1b.
Код АТХ L03A B08.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
Механізм дії. Інтерферони належать до родини цитокінів, які є природними протеїнами. Молекулярна маса інтерферонів складає від 15 000 до 21 000 дальтон. Виділяють три основні класи інтерферонів: альфа, бета і гамма. Біологічна активність інтерферону-альфа, інтерферону-бета та інтерферону-гамма певним чином збігається, проте має відмінності. Активність інтерферону бета-1b є видоспецифічною. Зважаючи на це, найбільш важливу фармакологічну інформацію про інтерферон бета-1b отримують у дослідженнях клітин людини в культурах або у дослідженнях за участю людини in vivo.
Інтерферон бета-1b має противірусну та імунорегулюючу активність. Механізм дії інтерферону бета-1b при розсіяному склерозі (РС) остаточно не з’ясований. Проте відомо, що біологічні властивості щодо модифікування відповідної реакції на інтерферон бета-1b опосередковуються його взаємодією зі специфічними рецепторами, виявленими на поверхні клітин людини. Зв’язування інтерферону бета-1b з цими рецепторами індукує експресію низки речовин, які вважаються медіаторами біологічних ефектів інтерферону бета-1b. Вміст деяких із цих речовин визначали в сироватці та фракціях клітин крові хворих, які лікувалися інтерфероном бета-1b. Інтерферон бета-1b знижує здатність до зв’язування та підвищує інтерналізацію та руйнування рецептора інтерферону гамма. Крім того, інтерферон бета-1b підвищує супресорну активність мононуклеарних клітин периферійної крові.
Не проводилося жодних окремих досліджень впливу Бетаферону® на серцево-судинну систему, дихальну систему та функції ендокринних залоз.
Клінічна безпека та ефективність
Рецидивно-ремітивний перебіг РС
Було проведено одне контрольоване клінічне дослідження із застосуванням препарату Бетаферон® пацієнтам з рецидивно-ремітивним перебігом РС, які могли ходити без сторонньої допомоги (базові показники за шкалою EDSS (розширена шкала оцінки стану інвалідності) від 0 до 5,5). У пацієнтів, які отримували Бетаферон®, спостерігали зниження частоти (30 %), тяжкості клінічних загострень та числа госпіталізацій внаслідок захворювання. Окрім цього, спостерігали подовження періоду ремісії. Відсутні дані щодо впливу препарату Бетаферон® на тривалість рецидивів або на симптоми у проміжках між рецидивами, також не відмічено суттєвого впливу на прогресування захворювання при рецидивно-ремітивному перебігу РС.
Вторинно прогресуючий перебіг РС
Було проведено два контрольованих клінічних дослідження із застосуванням препарату Бетаферон®, в яких взяли участь 1657 пацієнтів із вторинно прогресуючим перебігом РС (вихідні показники за шкалою EDSS від 3 до 6,5; тобто пацієнти могли самостійно ходити).
У ретроспективному метааналізі з урахуванням даних обох досліджень було виявлено загальний терапевтичний ефект, що мав статистичну значимість (p = 0,0076; 8,0 млн МО препарату Бетаферон® порівняно із застосуванням плацебо).
В обох дослідженнях у пацієнтів із вторинно прогресуючим перебігом РС, які отримували Бетаферон®, спостерігали зниження частоти (30 %) клінічних загострень. Відсутні дані щодо впливу препарату Бетаферон® на тривалість періодів загострень.
Одиничний клінічний прояв, що дає підстави підозрювати захворювання на РС
Було проведено одне контрольоване клінічне дослідження із застосуванням препарату Бетаферон® пацієнтам з одиничним клінічним проявом та даними магнітно-резонансної томографії (МРТ), що давали можливість припустити наявність у них РС (принаймні два безсимптомних ураження виявлено в Т2-режимі МРТ).
У ході плацебо-контрольованої фази на тлі застосування препарату Бетаферон® спостерігалося уповільнення процесу прогресування від першого клінічного прояву до клінічно достовірного розсіяного склерозу (CDMS) зі статистичною та клінічною значимістю. Про стійкість лікувального ефекту також свідчить відстрочення часу прогресування до РС за критеріями Макдональда.
У ході аналізів підгруп за вихідними факторами було виявлено ознаки ефективності впливу на прогресування до розвитку клінічно достовірного розсіяного склерозу в усіх підгрупах, які досліджувалися.
Відмічено добру переносимість лікування препаратом Бетаферон®, про що свідчить високий відсоток пацієнтів, які пройшли дослідження повністю (93 % у групі, яка отримувала Бетаферон®). З метою підвищення переносимості препарату Бетаферон® проводили титрування доз, на початку терапії застосовували нестероїдні протизапальні препарати. Окрім цього, більшість пацієнтів упродовж дослідження користувалися шприцом для самостійного введення препарату.
У відкритій фазі подальшого спостереження відмічено збереження терапевтичного ефекту щодо переходу в CDMS через 3 і 5 років, навіть незважаючи на той факт, що для більшості пацієнтів із плацебо-групи терапія препаратом Бетаферон® була розпочата тільки з другого року.
Рецидивно-ремітивний перебіг РС, вторинно прогресуючий перебіг РС та одиничний клінічний прояв, що дає підстави підозрювати захворювання на РС
В усіх дослідженнях РС Бетаферон® показав свою ефективність щодо зниження активності захворювання (гострого запалення центральної нервової системи та тимчасових змін у тканинах), про що свідчать дані МРТ. Наразі остаточно не з’ясований зв’язок між активністю РС за результатами МРТ та клінічними результатами.
Дані доклінічних досліджень
Не проводилось досліджень гострої токсичності.
Оскільки гризуни не дають реакції на людський інтерферон бета-1b, оцінка ризику ґрунтувалась на дослідженнях із багаторазовим введенням препарату, які проводилися на макаках-резус. Спостерігалася транзиторна гіпертермія, а також значне транзиторне зростання рівня лімфоцитів та значне транзиторне зниження кількості тромбоцитів і сегментоядерних нейтрофілів.
Довготривалі доклінічні дослідження не проводились. Результати досліджень репродуктивної функції, проведені на макаках-резус, вказують на токсичність для матері та підвищення частоти викиднів, що відображується у показниках пренатальної смертності. У тварин, що народилися, не спостерігалося жодних вроджених вад. Дослідження щодо фертильності не проводились. Не спостерігалось жодного впливу на естральний цикл мавп. З огляду на досвід застосування інших інтерферонів, існує ймовірність порушення фертильності у осіб чоловічої та жіночої статі.
Результати проведеного дослідження генотоксичності (тест Еймса) не вказують на існування мутагенної дії. Досліджень канцерогенності не проводилося. Результати тесту трансформації клітин in vitro не вказують на канцерогенну дію.
Фармакокінетика
У пацієнтів та добровольців проводили моніторинг рівня препарату Бетаферон® у сироватці крові шляхом неспецифічного біоаналізу. Після підшкірного застосування 0,5 мг (16,0 млн МО) інтерферону бета-1b максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1–8 годин після введення і становить близько 40 МО/мл. За даними різних досліджень середній кліренс та період напіввиведення із сироватки крові у фазі розподілу становлять відповідно не більше 30 мл/хв-1/кг-1 та 5 годин.
Застосування препарату Бетаферон® через день не зумовлює підвищення рівня препарату у сироватці, а його фармакокінетика протягом курсу терапії не змінюється.
Абсолютна біодоступність інтерферону бета-1b при підшкірному введенні дорівнювала приблизно 50 %.
Клінічні характеристики.
Показання.
· Одиничний клінічний прояв демієлінізації, що супроводжується активним запальним процесом, тяжкість якого виправдовує призначення кортикостероїдів внутрішньовенно, за умови виключення альтернативних діагнозів та якщо встановлено, що такі пацієнти мають високий ризик розвитку клінічно достовірного розсіяного склерозу.
· Рецидивно-ремітивний перебіг розсіяного склерозу за наявності в анамнезі двох або більше загострень протягом останніх двох років.
· Вторинно прогресуючий перебіг розсіяного склерозу з активним перебігом захворювання, що характеризується загостреннями.
Протипоказання.
· Підвищена чутливість в анамнезі до природного або рекомбінантного інтерферону бета, альбуміну людини або до будь-якої з допоміжних речовин.
· Наявна тяжка депресія та/або суїцидальні настрої (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).
· Захворювання печінки в стадії декомпенсації (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Спеціальних досліджень взаємодії препарату Бетаферон® з іншими лікарськими засобами не проводилося.
Вплив препарату Бетаферон® на метаболізм лікарських засобів у хворих із РС (при застосуванні препарату в дозі 250 мкг (8,0 млн МО) через день) невідомий. Під час застосування препарату Бетаферон® кортикостероїди та адренокортикотропний гормон, що призначалися на період до 28 днів при лікуванні загострень, переносяться добре.
Застосування препарату Бетаферон® одночасно з іншими імуномодуляторами, окрім кортикостероїдів або адренокортикотропного гормону, не рекомендується через відсутність клінічного досвіду.
Інтерферони знижують активність печінкових цитохром P450-залежних ферментів у людини та тварин. Особливої обережності слід дотримуватися при застосуванні препарату Бетаферон® у комбінації з лікарськими засобами, що мають вузький терапевтичний індекс та кліренс яких значною мірою залежить від печінкової системи цитохрому P450, наприклад з протиепілептичними засобами. Також слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні будь-яких препаратів, що впливають на систему гемопоезу.
Досліджень взаємодії препарату з протиепілептичними засобами не проводили.
Особливості застосування.
Простежування
Для покращення простежування біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії введеного лікарського засобу.
Розлади імунної системи
Застосування цитокінів у хворих із моноклональною гаммапатією супроводжувалося розвитком синдрому системного підвищення проникності капілярів з шокоподібними симптомами та летальним наслідком.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
У поодиноких випадках під час терапії препаратом Бетаферон® спостерігався панкреатит, що часто супроводжувався гіпертригліцеридемією.
Неврологічні розлади
Бетаферон® слід застосовувати з обережністю пацієнтам з депресивними розладами або з наявністю таких в анамнезі, у тому числі хворим із суїцидальними думками в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Відомо, що частота розвитку депресії та суїцидальних настроїв зростає у популяції хворих на РС у зв’язку із застосуванням інтерферону. Хворих, які отримують препарат Бетаферон®, потрібно інформувати про необхідність негайно повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю. Хворі з ознаками депресії під час терапії препаратом Бетаферон® повинні перебувати під ретельним наглядом та за потреби отримати відповідне лікування. Можна розглянути питання про відміну терапії препаратом Бетаферон® (див. розділи «Протипоказання», «Побічні реакції»).
Слід з обережністю застосовувати Бетаферон® пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі та хворим, які отримують терапію протиепілептичними засобами, в тому числі у випадках, коли не вдається забезпечити належний контроль епілепсії за допомогою зазначених засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).
Цей препарат містить людський альбумін і тому існує потенційний ризик передачі вірусних захворювань. Не можна виключати ризик передачі хвороби Кройцфельдта – Якоба.
Лабораторні показники
Пацієнтам із захворюванням щитовидної залози в анамнезі рекомендується регулярно перевіряти функцію щитовидної залози, в інших випадках – за клінічними показаннями.
Окрім стандартних лабораторних аналізів, що призначаються при обстеженнях пацієнтів із РС, до початку терапії препаратом Бетаферон®, регулярно після її початку і згодом час від часу за відсутності клінічних симптомів рекомендується проводити розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, біохімічний аналіз крові, у т. ч. визначення показників функції печінки, наприклад АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ) і гамма-ГТ.
При лікуванні пацієнтів з анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією (окремо або в поєднанні з іншими розладами) може виникнути потреба у більш ретельному моніторингу розгорнутого аналізу крові, включаючи визначення кількості лейкоцитів та тромбоцитів. Слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами із нейтропенією через можливість розвитку лихоманки або інфекції. Повідомляли про випадки тромбоцитопенії зі значним зниженням кількості тромбоцитів.
Порушення функції печінки і жовчовивідних шляхів
У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Бетаферон®, часто спостерігалося безсимптомне підвищення активності печінкових трансаміназ, у більшості випадків – легкого ступеня та транзиторне за природою.
Під час застосування препарату Бетаферон®, як і інших бета-інтерферонів, у поодиноких випадках повідомлялося про ураження печінки тяжкого ступеня, включаючи печінкову недостатність. Найбільш серйозні випадки часто спостерігалися при одночасному застосовуванні інших препаратів або речовин, що асоціюються із розвитком гепатотоксичності, або за наявності у пацієнта супутніх станів або захворювань (наприклад злоякісних пухлин з метастазами, тяжких інфекційних захворювань або сепсису, алкогольної залежності).
Необхідно ретельно спостерігати за появою ознак ураження печінки. При підвищеній активності печінкових трансаміназ рекомендується ретельний моніторинг та обстеження пацієнта. При значному підвищенні активності печінкових ферментів або при поєднанні такого підвищення з клінічними симптомами, такими як жовтяниця, слід розглянути питання про доцільність відміни препарату Бетаферон®. За відсутності клінічних ознак ураження печінки після нормалізації рівня печінкових ферментів можливе повторне призначення терапії при відповідному спостереженні за функціями печінки.
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів
Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю бета-інтерферон застосовують з обережністю та із забезпеченням ретельного моніторингу стану таких хворих.
Нефротичний синдром
Під час лікування препаратами бета-інтерферону повідомлялося про випадки розвитку нефротичного синдрому внаслідок різних видів нефропатії, у тому числі колапсуючої форми фокально-сегментарного гломерулосклерозу (ФСГС), ліпоїдного нефрозу (ЛН), мембранозно-проліферативного гломерулонефриту (МПГН) та мембранозної гломерулопатії (МГП). Згадані патологічні стани відмічалися у різний час застосування препарату і можуть розвиватися через декілька років після початку лікування бета-інтерфероном. Рекомендується проводити періодичний моніторинг з метою виявлення ранніх симптомів захворювання, таких як набряки, протеїнурія та порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із високим ризиком розвитку ниркової недостатності. Необхідне негайне лікування нефротичного синдрому та вирішення питання про припинення терапії препаратом Бетаферон®.
Розлади серцево-судинної системи
Бетаферон® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі, такими як застійна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця або аритмії. Такі пацієнти потребують моніторингу щодо виявлення у них погіршення перебігу захворювань серця, зокрема це стосується початкового періоду лікування препаратом Бетаферон®.
Незважаючи на те, що Бетаферон® не чинить прямої токсичної дії на серце, симптоми грипоподібного синдрому, асоційованого із застосуванням бета-інтерферонів, можуть спричиняти певне навантаження у пацієнтів з існуючими серйозними серцевими захворюваннями. У постмаркетинговий період випадки погіршення основної серцевої патології, пов’язані з початком терапії препаратом Бетаферон®, у пацієнтів з тяжкими хворобами серця в анамнезі реєструвалися дуже рідко.
Повідомлялося про поодинокі випадки кардіоміопатії. У разі якщо під час лікування препаратом Бетаферон® розвивається кардіоміопатія і припускається, що це пов’язано із застосуванням препарату, то лікування препаратом Бетаферон® слід припинити.
Тромботична мікроангіопатія (TMA) та гемолітична анемія (ГА)
Під час лікування бета-інтерферонами повідомлялося про випадки розвитку тромботичної мікроангіопатії, у тому числі з летальним наслідком, що проявлялася у вигляді тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТПП) та гемолітико-уремічного синдрому (ГУС). До ранніх клінічних ознак захворювання належать тромбоцитопенія, нові епізоди артеріальної гіпертензії, лихоманка, розлади з боку центральної нервової системи (наприклад сплутаність свідомості, парез) та порушення функції нирок. Дані лабораторних досліджень, що можуть свідчити про наявність ТМА, включають зниження кількості тромбоцитів, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові внаслідок гемолітичної анемії та присутність шизоцитів (фрагменти еритроцитів) у мазках крові. Відповідно, при виявленні клінічних ознак ТМА рекомендується додатково перевірити кількість тромбоцитів у крові, рівень ЛДГ, мазки крові та функцію нирок.
Крім того, під час лікування бета-інтерферонами повідомлялось про випадки ГA, не пов’язані з ТМА, включаючи імунну ГA. Повідомлялося про стани, що загрожували життю, та про летальні випадки. Випадки ТМА та/або ГА відмічались в різний час застосування терапії, а період до їх виникнення може займати від декількох тижнів до декількох років після початку застосування бета-інтерферону. У разі підтвердження діагнозу ТМА та/або ГА і підозри щодо взаємозв’язку із застосуванням препарату Бетаферон® необхідно негайно провести лікування (при ТМА з урахуванням можливості плазмаферезу) та одразу відмінити терапію препаратом Бетаферон®.
Реакції гіперчутливості
Можуть спостерігатися серйозні реакції гіперчутливості (поодинокі, проте в гострій і тяжкій формі, такі як бронхоспазм, анафілаксія та кропив’янка). Якщо спостерігаються вказані реакції, слід відмінити Бетаферон® та розпочати відповідне лікування.
Побічні реакції в місці ін’єкції
Побічні реакції в місці ін’єкції, включаючи інфекції у місці ін’єкції та некроз у місці ін’єкції, спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Бетаферон®, (див. розділ «Побічні реакції»). Розмір некрозу у місці ін’єкції може бути значним та поширюватись на м’язові фасції, а також на жирову тканину і внаслідок цього призводити до утворення рубців. В деяких випадках необхідне видалення відмерлих ділянок, рідше – пересадка шкіри. Процес загоєння при цьому може тривати до 6 місяців.
При появі ознак пошкодження цілісності шкіри, що може супроводжуватися набряком або виділенням рідини із місця ін’єкції, пацієнту рекомендується звернутися до лікаря перед продовженням ін’єкцій препарату Бетаферон®.
При виникненні численних уражень лікування препаратом Бетаферон® слід припинити до повного загоєння пошкоджених ділянок. За наявності одного ураження застосування препарату Бетаферон® можна продовжувати за умови, що некроз не є надто поширеним, оскільки у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Бетаферон® спостерігалося загоєння уражених некрозом ділянок у місці ін’єкції.
З метою зниження ризику розвитку інфекції у місці ін’єкції та некрозу у місці введення хворим слід рекомендувати:
- дотримуватись правил асептики при ін’єкції,
- кожного разу змінювати місце ін’єкції.
Частота виникнення реакцій у місці ін’єкції може бути знижена завдяки застосуванню інжектомату. Під час базового дослідження у пацієнтів із одиничним клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання на РС, у більшості випадків застосовувалися інжектомати. У ході цього дослідження відмічено менше випадків розвитку некрозу та інших реакцій у місці введення, ніж під час інших базових досліджень.
Періодично слід контролювати правильність самостійного виконання ін’єкцій, особливо у разі виникнення місцевих реакцій.
Імуногенність
При застосуванні всіх протеїнів з терапевтичними властивостями існують потенційні можливості для розвитку імуногенності. У ході контрольованих клінічних досліджень кожні 3 місяці проводили відбір проб сироватки крові з метою відстеження появи антитіл до препарату Бетаферон®. У ході різних контрольованих клінічних досліджень за участю хворих з рецидивно-ремітивним перебігом РС та з вторинно прогресуючим перебігом РС у
23–41 % пацієнтів у сироватці крові виявляли нейтралізуючі антитіла до інтерферону бета-1b, що підтверджувалося принаймні двома позитивними результатами подальших лабораторних тестів. З цих пацієнтів у 43–55 % хворих у ході подальшого спостереження у відповідному дослідженні було виявлено стабільну відсутність антитіл (за результатами двох послідовних негативних результатів тестів).
У згаданих дослідженнях розвиток нейтралізуючої активності пов’язувався зі зниженням клінічної ефективності тільки щодо виникнення рецидивів. Дані деяких аналізів дають змогу припустити, що цей ефект може бути більш вираженим у пацієнтів із вищими титрами нейтралізуючої активності.
У ході дослідження за участю пацієнтів із одиничним клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання на РС, при вимірюванні 1 раз на 6 місяців нейтралізуюча активність спостерігалася принаймні одноразово у 32 % (89) пацієнтів, які отримували Бетаферон®, з яких у 60 % (53) протягом 5-річного періоду статус щодо антитіл знову ставав негативним (за результатами останньої оцінки). Упродовж цього часу розвиток нейтралізуючої активності асоціювався із суттєвим збільшенням нових активних уражень та об’ємів ділянок уражень в Т2-режимі МРТ. Проте малоймовірно, що цей факт пов’язаний зі зниженням клінічної ефективності (що стосується часу до настання клінічно достовірного розсіяного склерозу (CDMS), часу до підтвердження прогресування за шкалою EDSS та частоти рецидивів).
Із розвитком нейтралізуючої активності не пов’язувалася поява нових побічних явищ.
У дослідженнях in vitro було встановлено, що Бетаферон® дає перехресну реакцію із натуральним інтерфероном бета. Однак дослідження in vivo з цього приводу не проводили і клінічна значимість цього факту невідома.
Існують поодинокі та непереконливі свідчення про пацієнтів, у яких розвинулася нейтралізуюча активність і які отримали терапію препаратом Бетаферон®.
Рішення щодо продовження або припинення лікування слід приймати з урахуванням усіх аспектів стану пацієнта, а не тільки даних щодо нейтралізуючої активності.
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Велика кількість даних (понад 1000 результатів вагітностей) з реєстрів бета-інтерферону, національних реєстрів та післяреєстраційного досвіду свідчить про відсутність підвищеного ризику виникнення значних вроджених аномалій після впливу до початку зачаття або впливу протягом першого триместру вагітності. Однак тривалість впливу препарату протягом першого триместру точно не відома, оскільки були зібрані дані, коли застосування бета-інтерферону було протипоказано під час вагітності, а лікування, ймовірно, було перервано, коли вагітність була виявлена та/або підтверджена. Досвід впливу під час другого та третього триместрів дуже обмежений.
На підставі даних про застосування тваринам можна припустити підвищення ризику спонтанного викидня. Ризик виникнення спонтанних викиднів у вагітних, які піддаються дії інтерферону бета, не може бути адекватно оцінений на основі наявних даних. Наявні на сьогодні дані не передбачають такого підвищення.
Якщо існує клінічна необхідність, то застосування лікарського засобу Бетаферон® під час вагітності може бути розглянуто.
Годування груддю. Наявна обмежена інформація про виділення інтерферону бета-1b з грудним молоком. Хімічні/фізіологічні характеристики інтерферону бета дають змогу припустити, що рівні інтерферону бета-1b, що виділяється з грудним молоком є незначними. Не передбачається шкідливого впливу на грудне вигодовування новонародженого/ немовляти.
Лікарський засіб Бетаферон® можна застосовувати у період годування груддю.
Фертильність. Досліджень щодо фертильності не проводилося.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив препарату Бетаферон® на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не досліджувався.
Побічні ефекти з боку центральної нервової системи, що асоціюються із застосуванням препарату Бетаферон®, можуть впливати на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами у пацієнтів, які мають схильність до виникнення таких побічних ефектів.
Спосіб застосування та дози.
Лікування препаратом Бетаферон® слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування РС.
Дозування
Дорослі
Рекомендовану дозу препарату Бетаферон® 0,25 мг (8 мільйонів МО), що міститься в 1 мл розчину, готового до застосування, вводять підшкірно через день.
Зазвичай на початку лікування рекомендується титрувати дозу.
Лікування слід розпочинати з дози 0,0625 мг (0,25 мл), що вводиться підшкірно через день, і поступово збільшувати до 0,25 мг (1,0 мл) через день (див. таблицю 1). Період титрування може бути змінений у разі появи суттєвих небажаних реакцій. Для забезпечення необхідної ефективності має бути досягнута доза 0,25 мг (1,0 мл) 1 раз на 2 дні.
Таблиця 1. Схема титрування дози*
|
День проведення ін’єкції
|
Доза
|
Об’єм
|
|
1,3,5
|
0,0625 мг
|
0,25 мл
|
|
7,9,11
|
0,125 мг
|
0,5 мл
|
|
13, 15, 17
|
0,1875 мг
|
0,75 мл
|
|
19, 21, 23 і далі
|
0,25 мг
|
1,0 мл
|
*Період титрування можна змінювати у разі появи суттєвих небажаних реакцій.
Оптимальна доза остаточно ще не визначена.
Дотепер невідомо, як довго пацієнт повинен лікуватися. Є результати клінічних досліджень, в яких тривалість лікування пацієнтів із рецидивно-ремітивним РС і вторинно прогресуючим РС досягала 5 та 3 років відповідно. При рецидивно-ремітивній формі РС препарат продемонстрував ефективність щодо лікування протягом перших 2 років. Наявні дані стосовно додаткових 3 років терапії відповідають стійкій ефективності препарату Бетаферон®, виявленій протягом періоду лікування загалом.
У пацієнтів із одиничним клінічним проявом, що дає підстави підозрювати захворювання РС, відмічено суттєве уповільнення процесу прогресування до клінічно достовірного РС упродовж п’ятирічного періоду.
Не рекомендується проводити лікування препаратом пацієнтів із рецидивно-ремітивним перебігом РС, у яких сталося менше 2 рецидивів за останні 2 роки, та хворих із вторинно прогресуючим РС, у яких не відмічалося активного перебігу захворювання протягом останніх 2 років.
У разі відсутності відповіді на лікування, наприклад, при стійкому прогресуванні за результатами шкали EDSS протягом 6 місяців або якщо, незважаючи на терапію препаратом Бетаферон®, необхідно провести принаймні 3 курси лікування адренокортикотропним гормоном (АКТГ) або кортикостероїдами упродовж одного року, лікування препаратом Бетаферон® слід припинити.
Спосіб застосування.
Для підшкірних ін’єкцій.
Приготування ін’єкційного розчину
Для розчинення ліофілізованого інтерферону бета-1b для ін’єкцій використовують попередньо заповнені шприци з розчинником, що постачаються в комплекті, та голку, щоб ввести 1,2 мл розчинника (розчин натрію хлориду, 5,4 мг/мл (об’ємна маса 0,54 %)) у флакон з препаратом Бетаферон®. Порошок повинен розчинитись повністю без струшування.
Після розчинення набирають 1,0 мл розчину з флакона у шприц для введення 0,25 мг препарату Бетаферон®. Препарат Бетаферон® можна вводити за допомогою відповідного інжектора.
Перевірка розчину перед використанням
Перед використанням слід уважно оглянути готовий розчин препарату. Це має бути розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору, злегка опалесцентний або опалесцентний. За наявності видимих включень або зміни кольору розчину його не можна використовувати.
Утилізація
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Діти
Інформація щодо застосування препарату Бетаферон® дітям віком до 12 років відсутня, тому не слід застосовувати препарат цій групі пацієнтів.
Офіційні клінічні або фармакокінетичні дослідження за участю дітей не проводили. Однак обмежені опубліковані дані дають змогу припустити, що препарат Бетаферон® при його застосуванні дітям віком від 12 до 16 років у дозі 8,0 млн МО підшкірно через день матиме такий самий профіль безпеки, як і у дорослих.
Передозування.
Застосування інтерферону бета-1b не супроводжувалося серйозними побічними ефектами, які ставлять під загрозу життєво важливі функції дорослих онкологічних пацієнтів при індивідуальних дозах до 5,5 мг (176 млн МО) внутрішньовенно 3 рази на тиждень.
Побічні реакції.
На початку лікування побічні реакції спостерігаються досить часто, але під час подальшого лікування їхня частота, як правило, зменшується. До найпоширеніших відмічених побічних реакцій належать грипоподібний симптомокомплекс (лихоманка, озноб, артралгія, погане самопочуття, пітливість, головний біль або міалгія), що переважно зумовлені фармакологічною дією лікарського засобу, та реакції у місці ін’єкцій. Часто після введення препарату Бетаферон® виникали реакції у місці ін’єкцій. Гіперемія, припухлість, зміна кольору шкіри, запалення, біль, гіперчутливість, інфекції, некроз і неспецифічні реакції значною мірою асоціюються із застосуванням препарату Бетаферон® у дозі 0,25 мг (8,0 млн МО). До найсерйозніших побічних реакцій, про які повідомлялося, належать тромботична мікроангіопатія (ТМА) та гемолітична анемія (ГА).
Для покращення переносимості, зазвичай на початку лікування рекомендується титрувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Симптоми, подібні до грипу, можна мінімізувати шляхом введення нестероїдних протизапальних препаратів.
Частоту виникнення реакцій у місці ін’єкції можна знизити завдяки застосуванню інжектомату.
Представлений нижче перелік побічних реакцій складено на основі результатів клінічних досліджень та даних постмаркетингового спостереження (дуже часті ≥ 1/10, часті ≥ 1/100 – < 1/10, нечасті ≥ 1/1000 – < 1/100, поодинокі ≥ 1/10000 – <1/1000, рідкісні < 1/10000)) застосування препарату Бетаферон®. Для опису певної реакції і пов’язаних з нею станів застосовано найбільш прийнятний термін класифікації MedDRA.
Таблиця 2. Побічні реакції, відомі зі звітів про клінічні дослідження та виявлені під час постмаркетингового спостереження (частота, де відомо, визначена на основі узагальнених даних клінічних досліджень)
|
Частота
Класи систем органів
|
Дуже часті
|
Часті
|
Нечасті
|
Поодинокі
|
Частота невідома
|
|
| З боку кровонос-ної та лімфатич-ної систем
|
зниження кількості лімфоцитів
(< 1500/мм3)д,
зниження кількості лейкоцитів
(< 3000/мм3)д,
зниження абсолютної кількості нейтрофілів
(< 1500/мм3)д
|
лімфадено-патія, анемія
|
тромбоцито-пенія
|
тромботична мікроангіопатіяг, у тому числі тромботична тромбоцитопенічна пурпура/ гемолітико-уремічний синдромб
|
гемолітична анеміяa,г
|
|
| З боку імунної системи
|
|
|
|
анафілактичні реакції
|
синдром підвищеної проникності капілярів при моноклональ-ній гаммапатіїа
|
|
| З боку ендокрин-ної системи
|
|
гіпотиреоз
|
|
гіпертиреоз, розлади щитовидної залози
|
|
|
| Метабо-лічні та аліментар-ні пору-шення
|
|
збільшення маси тіла, зменшення маси тіла
|
підвищення рівня тригліцеридів у крові
|
анорексіяа
|
|
|
| Психічні порушен-ня
|
|
сплута-ність свідомості
|
спроба самогубства (див. розділ «Особливості застосу-вання»), емоційна лабільність
|
|
депресія, тривога
|
|
| З боку нервової системи
|
головний біль,
безсоння
|
|
судоми
|
|
запаморочення
|
|
| З боку серця
|
|
тахікардія
|
|
кардіоміопатіяа
|
посилене серцебиття
|
|
| Судинні розлади
|
|
гіпертензія
|
|
|
розширення судин
|
|
| Респіра-торні розлади, патологія органів середостіння та грудної клітки
|
|
задишка
|
|
бронхоспазма
|
легенева артеріальна гіпертензіяв
|
|
| З боку шлунково-кишкового тракту
|
біль у животі
|
|
|
панкреатит
|
нудота, блювання,
діарея
|
|
| З боку гепато-біліарної системи
|
підвищення рівня аланін-амінотрансфе-рази (ALAT > у 5 разів вище базового рівня)д
|
підвищен-ня рівня аспартат-амінотрансферази (ASAT > 5 разів базового рівня)д, підвищен-ня рівня білірубіну у крові
|
підвищення рівня гамма-глутаміл-трансферази, гепатит
|
ураження печінки, печінкова недостатністьа
|
|
|
| З боку шкіри та підшкірної клітковини
|
висип, розлади з боку шкіри
|
кропив’ян-ка, свербіж, алопеція
|
зміна кольору шкіри
|
|
|
|
| З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
|
міалгія, гіпертонія, артралгія
|
|
|
|
червоний вовчак, індукований застосуванням лікарського засобу
|
|
| З боку нирок та сечо-вивідних шляхів
|
позиви до сечовипускан-ня
|
|
нефротичний синдром, гломеруло-склероз (див. розділ «Особливості застосу-вання»)а,б
|
|
|
|
| З боку репродук-тивної системи та молочних залоз
|
|
менорагія, імпотенція,метрорагія
|
|
|
розлади менструально-го циклуа
|
|
| Загальні розлади і реакції при застосу-ванні
|
реакції в місці ін’єкції (різні видие),
грипоподібні симптоми (комплексє), біль, лихоман-ка, озноб, периферичний набряк, астенія
|
некроз у місці ін’єкції, біль у грудях, нездужан-ня
|
|
|
пітливість
|
|
| a Побічні реакції, зареєстровані тільки протягом постмаркетингового спостереження.
б Препарати класу бета-інтерферону (див. розділ «Особливості застосування»).
в Препарати класу бета-інтерферону, див нижче «Легенева артеріальна гіпертензія».
г Повідомлялося про стани, що загрожували життю, та/або летальні випадки.
д Відхилення в лабораторних показниках.
e «Реакція у місці ін’єкції (різні види)» охоплює всі побічні явища, що виникають у місці ін’єкції (крім некрозу у місці ін’єкції), наприклад атрофія у місці ін’єкції, набряк у місці ін’єкції, крововилив у місці ін’єкції, гіперчутливість у місці ін’єкції, інфекція у місці ін’єкції, запалення у місці ін’єкції, утворення в місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції та реакція у місці ін’єкції.
є «Грипоподібний комплекс симптомів» означає грипоподібний синдром та/або комбінацію щонайменше двох побічних явищ, таких як лихоманка, озноб, міалгія, нездужання, пітливість.
|
Легенева артеріальна гіпертензія
Випадки легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) спостерігалися при застосуванні препаратів бета-інтерферону. Повідомлення отримувалися у різний час, у т. ч. через кілька років після початку терапії бета-інтерфероном.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
Ліофілізат – 24 місяці.
Розчинник – 36 місяців.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °C.
Не заморожувати.
Після приготування розчин зберігати при температурі 2–8°C не більше 3 годин.
Несумісність.
Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими препаратами, окрім розчинника, що постачається у комплекті (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
При використанні інжектомату див. інструкцію для застосування інжектомату.
Упаковка.
По 0,3 мг (9,6 млн МО) порошку ліофілізованого у флаконах у комплекті з розчинником по 1,2 мл у попередньо заповнених шприцах та насадкою (адаптером) з голкою, 2 спиртовими серветками в упаковці з картону. По 15 упаковок в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Байєр АГ.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
