БІКАТЕРО

IНСТРУКЦIЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БІКАТЕРО

(BICATERO)

 

Склад:

діюча речовина: бікалутамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг бікалутаміду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, повідон, магнію стеарат, Опадрай білий Y-1-7000: гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі білого кольору таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «11» з одного боку та «Н» з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код АТХ L02B B03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

БІКАТЕРО є нестероїдним антиандрогеном, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Препарат зв’язується з андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи андрогенні стимули. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні препарату БІКАТЕРО у певної частини пацієнтів може виникнути синдром відміни.

БІКАТЕРО є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представленою майже винятково (R)-енантіомером.

Клінічна ефективність та безпека

Бiкалутамід у дозуванні 150 мг досліджували як терапію для пацієнтів з локалізованими (Т1-Т2N0 або NХ, M0) або місцево-розповсюдженими (Т3-Т4, будь-які N, M0; Т1-Т2, N+, M0) пухлинами передміхурової залози без метастазів у ході об’єднаного аналізу трьох плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень, в яких взяли участь 8113 пацієнтів. У цих дослідженнях бікалутамід призначали як невідкладну гормональну терапію або як ад’ювантну терапію при радикальній простатектомії або радіотерапії (здебільшого зовнішня дистанційна променева терапія). На момент медіани спостереження 9,7 року у 36,6 % і 38,17 % пацієнтів, які приймали бікалутамід або плацебо, відповідно, відзначено об’єктивне прогресування захворювання.

Зниження ризику об’єктивного прогресування захворювання зафіксовано у більшості пацієнтів у групах, проте воно було найбільш помітним в осіб, які мають високий ризик прогресування хвороби. Тому клініцисти можуть вирішувати, що оптимальною стратегією лікування пацієнтів з низьким ризиком прогресування захворювання, зокрема при ад’ювантному застосуванні препарату після радикальної простатектомії, може бути відтермінування гормональної терапії до появи ознак прогресування хвороби.

На момент медіани періоду спостереження 9,7 року жодної різниці у рівні загального виживання не спостерігалося, причому летальність становила 31,4 % (співвідношення ризиків = 1,01; 95 % довірчий інтервал 0,94–1,09). Однак під час аналізу результатів дослідницьких підгруп деякі тенденції були очевидними.

Дані про виживаність без прогресування захворювання та загальну виживаність засновані на аналізі методом Каплана–Мейєра, у пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози наведені в наступних таблицях:

Таблиця 1     

Співвідношення пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком і прогресуванням захворювання у підгрупах з різними схемами лікування

 

Таблиця 2     

Загальна виживаність пацієнтів з місцево-розповсюдженим захворюванням

у підгрупах з різними схемами лікування

 

У пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували тільки бікалутамід, достовірної різниці у виживаності без прогресування пухлинного процесу немає. Також у пацієнтів з локалізованим захворюванням, які отримували бікалутамід як ад’ювантну терапію після радіотерапії (ОР 0,98; 95 % ДІ 0,80–1,20) або радикальної простатектомії (ОР 1,03; 95 % ДІ 0,85–1,25), достовірної відмінності в загальній виживаності не відзначено. У пацієнтів з локалізованим захворюванням, до яких в іншому випадку застосували б тактику динамічного спостереження, також зберігається тенденція до зниження рівня виживаності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (ОР 1,15; 95 % ДІ 1,00–1,32). З урахуванням співвідношення користь/ризик застосування бікалутаміду пацієнтам з локалізованим захворюванням не вважається доцільним.

В іншій програмі ефективність бікалутаміду у дозуванні 150 мг для лікування пацієнтів з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози без метастазування, яким була показана негайна кастрація, продемонстрована у спільному аналізі двох досліджень, в яких взяли участь 480 пацієнтів з раком передміхурової залози без метастазування (М0), які не отримували попередньої терапії. На момент медіани періоду спостереження 6,3 року рівень летальності становив 56 % і достовірно не відрізнявся у групах застосування бікалутаміду та кастрації (ОР 1,05; ДІ 0,81–1,36); проте рівноцінність обох методів лікування не можна оцінити статистично.

У ході об’єднаного аналізу двох досліджень, в яких взяли участь 805 пацієнтів з метастазуванням (М1), які не отримували попередню терапію, при рівні летальності 43 % бікалутамід у дозуванні 150 мг був оцінений як менш ефективний, ніж кастрація, щодо часу виживання (ОР 1,30; ДІ 1,04–1,65), при цьому чисельна різниця в часі до летального наслідку становила 42 дні (6 тижнів) при медіані виживаності 2 роки.

Діти.

Жодних досліджень з участю дітей не проводили (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

БІКАТЕРО добре всмоктується після перорального прийому. Немає доказів клінічно значущого ефекту прийому їжі на біодоступність препарату.

Розподіл

Бікалутамід має високий ступінь зв’язування з білками крові (рацемат 96 %,                    (R)-енантіомер >99 %) і піддається інтенсивному метаболізму (шляхом окислення і глюкуронізації); його метаболіти виводяться нирками і з жовчю приблизно в однаковій кількості.

Біотрансформація

(S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно з (R)-енантіомером; період напіввиведення останнього з плазми крові становить приблизно 1 тиждень.

При щоденному прийомі бікалутаміду (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється у плазмі крові в 10-кратній концентрації.

Плато концентрації (R)-енантіомера на рівні приблизно 22 мкг/мл відзначено при призначенні добової дози 150 мг бікалутаміду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99 % загальної кількості циркулюючих енантіомерів.

Елімінація (виведення)

Під час клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду у спермі чоловіків, які отримували бікалутамід у дозі 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевого акту, низька і може становити приблизно 0,3 мкг/мл, що нижче, ніж рівень, який у лабораторних тварин призводить до впливу на потомство.

Особливі групи пацієнтів

Фармакокінетика (R)-енантіомера не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ступеня тяжкості ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше виводиться з плазми крові.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

БІКАТЕРО, таблетки з дозуванням 150 мг, показаний для:

монотерапії або ад’ювантної терапії у поєднанні з радикальною простатектомією або променевою терапією пацієнтам з місцево-розповсюдженим раком передміхурової залози у разі високого ризику прогресування захворювання (див. розділ «Фармакологічні властивості»);

лікування пацієнтів із місцево-розповсюдженим неметастатичним раком передміхурової залози, коли хірургічна кастрація або інші медичні втручання є недоцільними або неприйнятними.

 

Протипоказання.

БІКАТЕРО протипоказаний для застосування жінкам та дітям.

БІКАТЕРО не слід призначати пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Протипоказане одночасне застосування препарату БІКАТЕРО із терфенадином, астемізолом або цизапридом.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та проявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6. Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію із препаратом бікалутамід, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80 % після одночасного його застосування протягом 28 днів із препаратом бікалутаміду. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення має значення. Отже, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним. Також БІКАТЕРО слід з обережністю застосовувати з такими сполуками як циклоспорини та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату чи виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендується проводити ретельний нагляд за його концентрацією у плазмі крові та за клінічним станом пацієнта після початку або припинення лікування препаратом БІКАТЕРО.

З обережністю слід призначати БІКАТЕРО при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препарату (таких як циметидин, кетоконазол). Теоретично це може призвести до підвищення концентрації бікалутаміду у плазмі крові, що може посилити побічні ефекти препарату.

Дослідження іn vitro показали, що бікалутамід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Тому у разі призначення препарату БІКАТЕРО пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендують проводити ретельний моніторинг протромбінового часу (ПЧ/МНВ) і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів.

У зв’язку з тим, що антиандрогенна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід з обережністю призначати БІКАТЕРО одночасно з лікарськими засобами, які здатні подовжити інтервал QT або спричинити розвиток шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes), такими як антиаритмічні препарати класу IA (хінідин, дизопірамід) або класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, нейролептики тощо (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом БІКАТЕРО слід розпочинати під безпосереднім наглядом лікаря.

БІКАТЕРО активно метаболізується у печінці. Деякі дані дають підставу вважати, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може привести до кумуляції бікалутаміду. Тому БІКАТЕРО слід застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними або тяжкими ураженнями печінки.

Через можливість зміни функції печінки слід періодично контролювати печінкові проби. Очікується, що більшість змін можлива протягом перших 6 місяців застосування БІКАТЕРО.

Рідко при призначенні бікалутаміду спостерігалися зміни у функції печінки тяжкого ступеня, були отримані повідомлення про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникають зміни функції печінки тяжкого ступеня, лікування БІКАТЕРО слід припинити.

Для пацієнтів, які мають об’єктивне прогресування захворювання разом з підвищеним рівнем ПСА (простатоспецифічний антиген), слід розглянути можливість припинення терапії бікалутамідом.

Показано, що бікалутамід пригнічує активність Р450 (CYP3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його застосуванні з препаратами, які метаболізуються переважно CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання»  і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У рідкісних випадках повідомляли про реакції фотосенсибілізації у пацієнтів, які приймали бікалутамід. Пацієнтам слід рекомендувати уникати прямого впливу надмірного сонячного світла або ультрафіолетового світла та користуватися сонцезахисними засобами під час прийому БІКАТЕРО. Якщо реакція фоточутливості є більш стійкою та/або тяжкою, слід розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Терапія антиандрогенами може призводити до подовження інтервалу QT.

У пацієнтів з факторами ризику або з наявністю подовження інтервалу QT в анамнезі, а також у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), лікар повинен до початку лікування БІКАТЕРО оцінити співвідношення ризик/користь, враховуючи потенційний ризик виникнення шлуночкової тахікардії типу пірует (torsade de pointes).

Антиандрогенна терапія може спричиняти зміни у морфології сперматозоїдів. Хоча вплив бікалутаміду на морфологію сперматозоїдів не оцінювали і про такі зміни у пацієнтів, які отримували бікалутамід, не повідомляли, пацієнтам та/або їх партнерам під час лікування і протягом 130 днів після терапії препаратом БІКАТЕРО слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Повідомляли про посилення ефектів кумаринових антикоагулянтів у пацієнтів, які одночасно приймали бікалутамід, що може призвести до збільшення протромбінового часу (ПЧ) та міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Деякі випадки були пов’язані з ризиком виникнення кровотечі. Рекомендується ретельно контролювати рівні ПЧ/МНВ, і потрібно розглянути питання про коригування дози антикоагулянтів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Бікалутамід протипоказаний для застосування жінкам, протипоказано приймати його у період вагітності.

Годування груддю

Бікалутамід протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

Оборотне погіршення чоловічої фертильності спостерігалося у дослідженнях на тваринах. У людини слід припускати період субфертильності або безпліддя.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

БІКАТЕРО не впливає на керування автомобілем або роботу зі складними механізмами. Однак слід мати на увазі, що часто може виникати сонливість та запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти, які приймають цей препарат, мають бути обережними.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дорослі чоловіки, в тому числі літнього віку: 1 таблетка 150 мг внутрішньо 1 раз на добу.

БІКАТЕРО необхідно приймати тривало, принаймні до 2 років або до появи ознак прогресування захворювання.

Особливі групи

Ниркова недостатність: корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібна.

Печінкова недостатність: корекція дози для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю не потрібна.

Підвищена кумуляція може спостерігатись у пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти.                      

Препарат протипоказаний для застосування дітям (див. розділ «Протипоказання»).

 

Передозування.

Немає даних щодо передозування у людей. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки БІКАТЕРО значною мірою зв’язується з білками крові та не виявляється у незміненому вигляді у сечі. При передозуванні показана загальна підтримувальна терапія, включаючи моніторинг життєво важливих показників.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції зазначено за частотою таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до ≤1/100), рідко (від ≥1/10000 до ≤1/1000), дуже рідко (≤1/10000), частота невідома (на основі наявних даних неможливо встановити частоту виникнення).

Таблиця 3     

Система органів	Частота	Побічна реакція
З боку крові та лімфатичної системи	Часто	Анемія
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка
З боку системи обміну речовин та харчування	Часто	Зменшення апетиту
Психічні розлади	Часто	Зниження лібідо, депресія
З боку нервової системи	Часто	Запаморочення, сонливість
З боку серця	Часто	Пролонгація QT-інтервалу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)
Судинні порушення	Дуже часто	Припливи
З боку органів середостіння, грудної клітки та дихальної системи	Нечасто	Інтерстиціальна легенева хворобае (повідомляли про летальні наслідки).
З боку травної системи	Часто	Біль у животі, запор, нудота, диспепсія, метеоризм
Гепатобіліарні розлади	Часто	Гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназа
	Рідко	Печінкова недостатністьd (повідомляли про летальні випадки)
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висип
	Часто	Алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіриc, свербіж
	Нечасто	Реакція підвищеної чутливості до світла
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Гематурія
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Дуже часто	Гінекомастія та болючість молочних залозb
	Часто	Еректильна дисфункція
Загальні порушення та стан місця введення	Дуже часто	Астенія
	Часто	Набряк, біль у грудях
Обстеження	Часто	Збільшення маси тіла

^a Зміни з боку печінки рідко бувають тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування або після його припинення.

^b У більшості пацієнтів, які отримують бікалутамід у дозуванні 150 мг як монотерапію, повідомляли про гінекомастію та/або болючість молочних залоз. У дослідженнях ці симптоми вважалися тяжкими у 5 % пацієнтів. Гінекомастія може не зникнути самостійно після припинення терапії, надто після тривалого лікування.

^с Через стандарти кодування, що використовуються у дослідженнях EPC, небажані явища «сухої шкіри» були закодовані як «висип», відповідно до термінології COSTART. Тому окремий опис частоти не може бути визначений для дози бікалутаміду 150 мг, однак передбачається та ж частота, що й для дози 50 мг.

^d Частота була визначена за частотою повідомлень про побічні явища печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали бікалутамід у дозі 150 мг у відкритих дослідженнях  (Early Prostate Cancer programme (EPC).

^e Частота була визначена за частотою повідомлень про інтерстиціальну пневмонію як побічне явище у пацієнтів, які приймали бікалутамід у дозі 150 мг у відкритих дослідженнях EPC. Збільшення ПЧ/МНВ: у звітах протягом післяреєстраційного спостереження повідомлялося про взаємодію кумаринових антикоагулянтів із бікалутамідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу продовжувати моніторинг балансу користі/ризику лікарського засобу. Фахівців галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або по 3 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-VІ, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія/

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.