БіКНУ-100 мг

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БіКНУ-100 мг

 

Склад:

діюча речовина: кармустин;

1 флакон містить кармустину 100 мг;

1 флакон зі стерильним розчинником містить спирт безводний 3 мл.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-жовті, розсипчасті, крихкі, неоднорідні грудочки або ліофілізована маса, практично без видимих включень;

розчинник — прозора, безбарвна, рухома рідина.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Алкілуючі засоби. Похідні нітрозосечовини.

Код АТX L01A D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кармустин спричиняє алкілування ДНК і РНК, однак не має перехресної стійкості до інших алкілуючих агентів. Як і інші препарати з групи нітрозосечовини, він може блокувати ряд ключових ферментативних процесів за рахунок карбамоїлювання амінокислот у білках.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення рівень кармустину у плазмі крові проходить біфазну дегенерацію.

Після внутрішньовенного введення кармустин піддається швидкій деградації, причому вже через 15 хвилин препарат у незміненому вигляді не виявляється.

Альфа-період напіввиведення становить 1–4 хвилини і бета-період напіввиведення становить 18–69 хвилин.

Таким чином, можна вважати, що за антинеопластичні та токсичні властивості кармустину відповідальні його метаболіти.

Від 60 до 70 % загальної дози кармустину у формі метаболіту виділяється із сечею за 96 годин. У разі ниркових порушень дозування препарату слід зменшити залежно від рівня гломерулофільтрації.

Близько 10 % виділяється у вигляді СО₂ у процесі дихання, шлях виведення решти 20-30 % залишається невизначеним.

У зв’язку з високою розчинністю в ліпідах і відносною відсутністю іонізації при фізіологічних значеннях рН кармустин ефективно проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Паліативне лікування як монотерапія або в апробованих схемах комбінованої терапії з іншими відомими хіміотерапевтичними препаратами при таких захворюваннях:

– пухлини головного мозку: гліобластома, гліома стовбура мозку, медулобластома, астроцитома, епендимома та метастазуючі пухлини мозку;

– множинна мієлома — у комбінації з преднізолоном;

– лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна) — як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами у разі рецидивів захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності;

– неходжкінські лімфоми — як терапія другої лінії в комбінації з іншими апробованими препаратами у разі рецидивів захворювання під час проведення первинної терапії або при її неефективності.

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу;

- підвищена чутливість до інших похідних нітрозосечовини;

- тяжке пригнічення функції кісткового мозку;

- порушення функції нирок тяжкого ступеня;

- вагітність і лактація (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»),

- дитячий вік (до 18 років).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні лікарського засобу одночасно з іншими мієлосупресивними препаратами, такими як вінкристин, метотрексат, циклофосфамід, прокарбазин, хлорметин (нітроген мустард), фторурацил, вінбластин, актиноміцин (дактиноміцин), блеоміцин, доксорубіцин (адріаміцин), або при застосуванні пацієнтам, у яких резерв кісткового мозку виснажений через самі захворювання або через попередню терапію, можливе зменшення кількості тромбоцитів або білих кров’яних тілець (тромбоцитопенія або лейкоцитопенія).

Підвищення мієлотоксичності (наприклад лейкопенія, нейтропенія) спостерігалося при одночасному застосуванні кармустину з циметидином.

Можлива перехресна резистентність з алкілуючими агентами,  такими як хлорметин, циклофосфамід (цитостатичні лікарські засоби).

 

Особливості застосування.

Препарат застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії.

Лікарський засіб може уражати генетичний фон. Чоловікам слід використовувати надійні методи контрацепції ще протягом 6 місяців після лікування препаратом. Вони також мають бути поінформовані щодо ризику довготривалого необоротного безпліддя та можливості зберігання їхньої сперми. Жінкам, яких лікують кармустином, необхідно уникати вагітності.

Мієлосупресія

Токсичність щодо кісткового мозку є поширеним та важким побічним ефектом кармустину. Токсичність носить уповільнений та кумулятивний характер (особливо тромбоцитопенія та лейкопенія) і може призвести до кровотечі та важких інфекцій у пацієнтів групи ризику. Вміст формених елементів у крові (лейкоцити, гранулоцити, гемоглобін, тромбоцити) слід перевіряти перед початком терапії та регулярно контролювати щотижня принаймні протягом 6 тижнів після введення дози препарату (див. розділ «Особливості застосування»). Інтервал між  курсами застосування препарату має бути не менше 6 тижнів.

Найпоширенішою дозообмежувальною побічною реакцією є оборотна мієлосупресія з відстроченим початком, яка зазвичай виникає через 4–6 тижнів і тяжкість якої залежить від дози. Мієлосупресивний ефект кармустину є кумулятивним.

Найменша кількість тромбоцитів спостерігається через 4–5 тижнів, а найменша кількість лейкоцитів — через 5–6 тижнів після початку лікування. Тромбоцитопенія, як правило, важча, ніж лейкоцитопенія, але обидва побічні ефекти можуть вимагати обмеження дози.

Моніторинг функцій органів

Перед початком лікування слід оцінити функції печінки, нирок та легенів і регулярно контролювати їх під час терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Внутрішньоартеріальне введення

Переносимість внутрішньоартеріального введення не оцінювалася. У разі випадкового внутрішньоартеріального введення слід очікувати серйозного пошкодження тканин.

Препарат вводили через внутрішньоартеріальний інтракаротидний шлях, даний тип введення є експериментальним та пов’язаний з токсичним впливом на органи зору.

Етанол

Цей лікарський засіб містить 0,57 % об’єму етанолу (спирту), або до 7,68 г на дозу. Це еквівалентно 11,32 мл пива або 4,72 мл вина на дозу. Ці кількості отримано з розрахункового прикладу 320 мг кармустину (200 мг/м² KOF на 1,6 м²), розчинених у 9,6 мл (стерильний абсолютний етанол), і кінцевого об’єму інфузії 1696 мл. Існує ризик для здоров’я пацієнтів, які страждають на алкоголізм. Слід розглянути можливість застосування лікарського засобу вагітним або годуючим жінкам, дітям і пацієнтам із підвищеним ризиком захворювання печінки або епілепсії. Кількість алкоголю в цьому препараті може впливати на ефективність інших лікарських засобів. Кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може погіршити здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

Легенева токсичність

Легенева токсичність спостерігалася у 30 % досліджуваних пацієнтів. Рання легенева токсичність (протягом 3 років лікування) призводила до утворення легеневих інфільтратів та/або легеневого фіброзу, інколи з летальними наслідками. Вік пацієнтів був від 22 місяців до 72 років. Фактори ризику включали куріння, респіраторні захворювання, наявні рентгенологічні аномалії, послідовне або одночасне опромінення грудної клітки та одночасне застосування з іншими препаратами, які можуть спричинити пошкодження легенів. Частота побічних реакцій, ймовірно, залежить від дози. Кумулятивні дози 1200–1500 мг/м² були пов’язані з підвищеною ймовірністю виникнення легеневого фіброзу. Під час лікування слід регулярно проводити спірометрію (FVC, DLCO). Пацієнти, які мають базове значення спірометрії < 70 % від очікуваної життєвої ємності при форсованому видиху (FVC) або дифузійної здатності оксиду вуглецю (DLCO), належать до групи особливого ризику.

Випадки фіброзу легень із дуже пізнім початком (до 17 років після лікування) спостерігалися у пацієнтів, які отримували кармустин у дитинстві чи підлітковому віці.

Тривале спостереження за 17 пацієнтами, які перенесли дитячу пухлину мозку, показало, що 8 з них померли від фіброзу легень. Два з цих 8 смертельних випадків сталися протягом перших 3 років лікування, а 6 — протягом 8–13 років лікування. Середній вік (на момент лікування) пацієнтів, які померли, становив 2,5 року (1–12 років), а середній вік тих, у яких спостерігалася довга виживаність, становив 10 років (5–16 років). Усі пацієнти віком до 5 років на момент лікування померли від фіброзу легень. Ні доза кармустину, ні додаткове введення вінкристину, ні спинномозкове опромінення не вплинули на летальний результат.

Легеневий фіброз був виявлений у всіх тих, хто залишився в живих і був доступним для подальшого спостереження. Співвідношення ризику і користі від терапії кармустином слід ретельно зважити через високий ризик легеневої токсичності.

Ниркова токсичність

Ниркові зміни зі зменшенням розміру нирок, прогресуючою азотемією та нирковою недостатністю спостерігалися після високих кумулятивних доз і після тривалого лікування кармустином та спорідненими похідними нітрозосечовини.

Печінкова токсичність

Некроз печінки може виникнути після застосування доз, вищих за рекомендовані цією інструкцією.

Терапія високими дозами

Терапія кармустином у високих дозах підвищує ризик і тяжкість інфекцій, серцевої, печінкової, шлунково-кишкової та ниркової токсичності, а також розладів нервової системи й електролітних порушень (гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпофосфатемія).

Супутні захворювання та несприятлива стадія захворювання

Пацієнти із супутніми захворюваннями та несприятливою стадією захворювання мають вищий ризик побічних ефектів. Це особливо важливо для літніх пацієнтів.

Токсичність у місці введення

Під час або після застосування лікарського засобу можливі реакції в місці введення (див. розділ «Побічні реакції»). У зв’язку з можливістю крововиливу під час застосування препарату для запобігання інфільтрації слід ретельно спостерігати за місцем інфузії. Специфічного лікування крововиливів на цей час немає. Випадковий контакт відновленого інфузійного розчину зі шкірою може спричинити опіки та надмірну пігментацію на уражених ділянках. Повідомлялося про місцеву токсичність м’яких тканин внаслідок екстравазації кармустину. Інфільтрація кармустину може спричинити набряк, біль, еритему, печіння та некроз шкіри.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність і вагітність

На сьогодні недостатньо даних щодо застосування кармустину вагітним жінкам. Лікарський засіб може впливати на генетичний фон та спричинювати ушкодження плода (ембріо- та фетотоксичність) при застосуванні вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Лікарський засіб не слід застосовувати у період вагітності. Під час лікування кармустином і принаймні протягом 6 місяців після лікування показані заходи контрацепції для чоловіків і жінок репродуктивного віку. Якщо після завершення терапії є бажання народжувати, обов’язково слід звернутися до генетичної консультації.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи кармустин або метаболіти проникають у грудне молоко. Не можна виключити ризик для новонародженого/дитини. Під час лікування препаратом грудне годування протипоказано через можливість серйозних побічних реакцій у немовляти/дитини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами не проводилось. Однак слід брати до уваги можливість того, що кількість алкоголю в цьому лікарському засобі може погіршити здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб застосовують в стаціонарі кваліфікованими фахівцями з онкології, які мають досвід лікування хіміотерапевтичними препаратами.

Рекомендована доза БіКНУ-100 мг, що вводиться внутрішньовенно, для проведення монотерапії у хворих, які раніше не одержували лікування кармустином, становить від 150 до 200 мг/м²  одноразово кожні 6 тижнів або по 75–100 мг/м² 2 дні підряд.

Після введення початкової дози необхідно провести корекцію наступних доз відповідно до гематологічної реакції хворого на введення попередньої дози.

Схема для коригування доз наведена нижче.

 

Мінімум після попередньої дози		Відсоток від попередньої дози
Лейкоцити/мм3	Тромбоцити/мм3
> 4 000	> 100 000	100 %
3000–3999	75000–99999	100 %
2000–2999	25000–74999	70 %
< 2 000	< 25 000	50 %

 

Повторний курс застосування кармустину для ін’єкцій не слід проводити доти, доки кількість формених елементів крові не досягне прийнятного рівня (тромбоцити > 100 000/мм³, лейкоцити
> 4000/мм³). У периферичній крові повинна бути прийнятна кількість нейтрофілів. Показники крові слід контролювати щотижня. Інтервал між повторними курсами має бути не менше 6 тижнів у зв’язку з подовженою кумулятивною гемотоксичністю лікарського засобу.

Спосіб введення.

Як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами, при приготуванні розчину БіКНУ-100 мг слід дотримуватися обережності.

Лікарський засіб слід вводити шляхом внутрішньовенного краплинного вливання, застосовуючи розчинник, який входить до складу упаковки. Не слід вводити шляхом швидкої внутрішньовенної ін’єкції. Препарат вводять після розведення протягом 1–2 годин. Якщо тривалість краплинного введення БіКНУ-100 мг менше ніж 1–2 години, це може спричинити біль і відчуття печіння в місці ін’єкції, а також почервоніння шкіри та кон’юнктивальну кровотечу.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам із порушенням функції нирок дозу кармустину слід зменшувати залежно від швидкості клубочкової фільтрації.

Пацієнти літнього віку.

Немає даних клінічних досліджень кармустину, які б підтвердили різницю у реакції на застосування препарату у пацієнтів віком понад 65 років порівняно з молодшими пацієнтами.

Слід з обережністю підбирати дозу для пацієнтів літнього віку, починаючи з мінімальної дози і враховуючи підвищену частоту виникнення порушень з боку печінки, нирок, серцевої функції, супутніх захворювань та лікування іншими лікарськими засобами у даної категорії пацієнтів.

У зв’язку з тим, що кармустин та його метаболіти головним чином виводяться нирками, у пацієнтів з порушеннями функції нирок існує підвищений ризик виникнення токсичних реакцій. Дозування препарату слід підбирати з обережністю та контролювати ниркову функцію у пацієнтів літнього віку у зв’язку зі схильністю даної категорії пацієнтів до ниркових ускладнень.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не вивчені.

У рамках тривалого дослідження описані випадки пізнього розвитку фіброзу легенів у період до 17 років після лікування у хворих, які одержували кармустин у дитинстві або ранньому підлітковому віці (1–16 років). Тому слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик при призначенні препарату через можливий токсичний вплив на легені.

 

Передозування.

Найважливішим симптомом інтоксикації є мієлосупресія. Крім того, можуть виникнути такі тяжкі побічні ефекти: некроз печінки, інтерстиціальний пневмоніт, енцефаломієліт.

Антидот на випадок передозування кармустину не відомий. Ефективні речовини для захисту кісткового мозку не відомі. Ефективним заходом може бути трансплантація кісткового мозку.

 

Побічні реакції.

У таблиці нижче наведено побічні явища, які виникали під час лікування препаратом, але не обов’язково мають причинно-наслідковий зв’язок із препаратом. Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже специфічних умовах, спостережувані показники побічних ефектів можуть не відображати показники, які спостерігаються в клінічній практиці. Побічні явища, як правило, включаються у перелік, коли вони були зареєстровані більш ніж у 1 % пацієнтів та/або визначені як клінічно важливі. Якщо доступні дані плацебоконтрольованих досліджень, побічні явища включаються у перелік, коли частота випадків у групі лікування на > 5 % вища.

Побічні ефекти лікарського засобу розподілені на групи відповідно до термінології MedDRA і за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

 

Розлади за системами органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та паразитарні захворювання	Невідомо	Опортуністичні інфекції (включаючи летальні випадки)
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)	Часто	Гостра лейкемія, дисплазія кісткового мозку, після тривалого застосування
	Невідомо	Вторинні злоякісні новоутворення
Розлади системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Мієлосупресія (див. розділ «Особливості застосування»)
	Часто	Анемія
Розлади імунної системи	Невідомо	Алергічні реакції
Розлади з боку обміну речовин і харчування	Невідомо	Електролітні розлади (гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпофосфатемія)
Розлади з боку нервової системи	Дуже часто	Атаксія, запаморочення, головний біль
	Часто	Енцефалопатія (терапія високими дозами [> 200 мг/м2] та обмеження дози)
	Невідомо	Біль у м’язах, епілептичний статус, судоми, тоніко-клонічні судоми (grand mal)
З боку органів зору	Дуже часто	Токсичний вплив на органи зору, тимчасова кон’юнктивальна ін’єкція та розмитість зору; крововилив у сітківку ока
	Рідко	Нейроретиніт
Розлади з боку серця	Дуже часто	Артеріальна гіпотензія через вміст спирту в розчинниках (терапія високими дозами [> 200 мг/м2])
	Невідомо	Тахікардія, симптоми стенокардії
Судинні розлади	Дуже часто	Флебіт
	Рідко	Венооклюзійна хвороба (терапія високими дозами [> 200 мг/м2])
Респіраторні, торакальні та середостінні розлади	Дуже часто	Легенева токсичність1, інтерстиціальний фіброз (при довготривалій терапії та кумулятивній дозі > 1400 мг/м2, див. розділ «Особливості застосування»), пневмоніт (при дозах > 450 мг/м2)
	Рідко	Інтерстиціальний фіброз (при менших дозах).
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота і блювота з тяжким перебігом; еметогенний потенціал > 250 мг/м2 високий, ≤ 250 мг/м2 середньо-високий; починається через 2–4 години після введення і триває 4–6 годин
	Часто	Анорексія, запор, діарея, стоматит
	Рідко	Кровотечі в шлунково-кишковому тракті
	Невідомо	Нейтропенічний ентероколіт
Розлади з боку печінки та жовчних шляхів	Дуже часто	Гепатотоксичність, оборотна, починається із затримкою до 60 днів після введення (терапія високими дозами [> 200 мг/м2] та обмеження дози), що проявляється оборотним підвищенням рівня білірубіну, лужної фосфатази та аспартатамінотрансферази
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Дерматит при місцевому застосуванні полегшується при зниженні концентрації препарату; гіперпігментація, тимчасова, при випадковому контакті препарату зі шкірою
	Часто	Алопеція, припливи (через вміст спирту в розчиннику; посилюється при тривалості введення <1–2 год), реакції в місці ін’єкції
	Невідомо	Ризик екстравазації: препарат є везикантом і має шкірно-наривну дію
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів	Рідко	Ниркова токсичність (підвищується при високих кумулятивних дозах)
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Рідко	Гінекомастія
	Невідомо	Безпліддя, тератогенез
Загальні розлади та реакції у місці введення	Часто	Відчуття печіння в місці уколу
	Дуже рідко	Тромбофлебіт

¹ Легенева токсичність також проявляється у вигляді пневмоніту та інтерстиціального захворювання легенів (постмаркетинговий досвід).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосування цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Умови зберігання після розведення розчинником – 24 год при температурі від 2 до 8 °С.

 

Несумісність.

Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Застосовувати тільки розчинник, що додається.

 

Упаковка.

По 1 флакону з препаратом та по 1 флакону з розчинником у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.