ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БІКУЛІД
(BICULID)
Склад:
діюча речовина: бікалутамід;
1 таблетка містить бікалутаміду 50 мг;
допоміжні речовини: повідон, натрію лаурилсульфат, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
оболонка таблетки: гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), полідекстроза, триетилцитрат, поліетиленгліколь.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: вкриті оболонкою круглі таблетки білого кольору з відбитком «BIC» над «50» з одного боку та з відбитком логотипу «Р» або гладкі – з іншого.
Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код АТХ L02B B03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Бікулід є нестероїдним антиандрогеном, що не має іншого впливу на ендокринну систему. Препарат зв’язується з андрогенними рецепторами, не активуючи експресію генів, таким чином пригнічуючи андрогенні стимули. В результаті такого пригнічення спостерігається регресія пухлини передміхурової залози. При відміні Бікуліду у певної частини пацієнтів може виникнути синдром відміни.
Бікулід є рацемічною сумішшю з антиандрогенною активністю, представлений майже винятково (R)-енантіомером.
Фармакокінетика.
Абсорбція та розподіл
Бікулід добре всмоктується після перорального прийому. Немає доказів клінічно значущого ефекту прийому їжі на біодоступність препарату.
(S)-енантіомер дуже швидко виводиться порівняно з (R)-енантіомером; період напіввиведення останнього з плазми крові становить приблизно 1 тиждень.
При щоденному призначенні Бікуліду (R)-енантіомер внаслідок його тривалого періоду напіввиведення кумулюється у плазмі крові в 10-кратній концентрації.
Плато концентрації (R)-енантіомеру на рівні приблизно 9 мкг/мл спостерігається при призначенні денної дози 50 мг Бікуліду. У стабільній фазі на частку переважно активного (R)-енантіомера припадає 99 % загальної кількості циркулюючих енантіомерів.
Фармакокінетика (R)-енантіомеру не залежить від віку, ураження нирок або легкого та помірного ураження печінки. Існують докази, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки (R)-енантіомер повільніше елімінується із плазми.
Бікулід має високий ступінь зв’язування з білками (рацемат – 96 % (R)-енантіомер – > 99 %) та інтенсивно метаболізується (шляхом оксидації та глюкуронізації), його метаболіти однаковою мірою виділяються з сечею та жовчю.
У ході клінічного дослідження середня концентрація (R)-бікалутаміду у спермі чоловіків, які отримували Бікулід у дозі 150 мг, становила 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка потенційно потрапляє в організм жінки-партнера під час статевих зносин, є низькою та може становити приблизно 0,3 мкг/мл. Цей рівень є нижчим за той, що у лабораторних тварин призводить до зміни потомства.
Клінічні характеристики.
Показання.
Рак передміхурової залози (пізні стадії) у комбінації з терапією аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або хірургічною кастрацією.
Протипоказання.
Бікулід протипоказаний для застосування жінкам та дітям.
Бікулід не слід призначати пацієнтам, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
Протипоказане одночасне застосування Бікуліду із терфенадином, астемізолом або цизапридом.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Не існує доказів фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії Бікуліду та аналогів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону.
Дослідження іn vitro показали, що R-бікалутамід є інгібітором CYP 3A4 та проявляє менший інгібіторний ефект на активність CYP 2С9, 2С19 та 2D6.
Хоча клінічні дослідження, у ході яких застосовували антипірин як маркер активності цитохрому Р450 (CYP), не свідчать про потенційну взаємодію із Бікулідом, середня концентрація мідазоламу (площа під фармакокінетичною кривою) збільшилась до 80 % після одночасного його призначення протягом 28 днів із Бікулідом. Для препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном таке підвищення може мати важливе значення. Відповідно, одночасне застосування із терфенадином, астемізолом та цизапридом є протипоказаним. Також Бікулід слід з обережністю застосовувати з такими сполуками як циклоспорини та блокатори кальцієвих каналів. Може виникнути необхідність у зменшенні дози цих препаратів, особливо якщо є ознаки посилення впливу препарату або виникають побічні ефекти у результаті його застосування. При застосуванні циклоспорину рекомендується проводити ретельне спостереження за його концентрацією у плазмі крові та за клінічним станом пацієнта після початку або припинення лікування Бікулідом.
З обережністю слід призначати Бікулід при застосуванні препаратів, які можуть пригнічувати окислення препарату (таких як циметидин, кетоконазол). Теоретично це може призвести до підвищення концентрації Бікуліду у плазмі крові, що може зумовити посилення побічних ефектів препарату.
Дослідження іn vitro показали, що Бікулід може витісняти кумариновий антикоагулянт варфарин із ділянок його зв’язування з білками. Тому при призначенні Бікуліду пацієнтам, які вже отримують кумаринові антикоагулянти, рекомендується проводити ретельний моніторинг протромбінового часу. В разі необхідності слід коригувати дозу антикоагулянта.
Поєднання андрогенової блокади з антиандрогеном та аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону та лікарськими засобами, що також подовжують інтервал QTc, може спричинити піруетну тахікардію, ймовірність виникнення якої слід мати на увазі при призначенні бікалутаміду у сполученні із низкою препаратів, потенційно здатних до подовження інтервалу QTc. Перелік таких препаратів, що далеко не є вичерпним, наводиться нижче. Це антиаритмічні засоби класу ІА, такі як хінідин, дизопірамід; класу ІІІ, такі як аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, дронедарон; класу ІС, такі як флекаїнід, пропафенон; нейролептики, такі як хлорпромазин; антидепресанти, такі як амітриптилін, нортриптилін; опіоїди, такі як метадон; макролідні антибіотики та їхні аналоги (еритроміцин, кларитроміцин, азитроміцин); хінолінові антибіотики (моксифлоксацин); протималярійні засоби, такі як хінін; антимікотики азольного ряду; антагоністи рецептору 5-гідрокситриптаміну, такі як ондасетрон; аналоги бета-2 адренорецепторів, такі як сальбутамол.
Особливості застосування.
Лікування препаратом Бікулід слід починати під безпосереднім наглядом лікаря.
Регулярна оцінка сироваткового вмісту специфічного антигену простати (ПСА) допомагає оцінити відповідь пацієнта на терапію.
Показано, що Бікулід пригнічує активність цитохрому Р450 (CYP 3A4), тому слід проявляти обережність при одночасному його призначенні з препаратами, що метаболізуються переважно CYP 3A4.
Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою лактазною недостатністю або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Порушення функціонування печінки
Бікулід активно метаболізується у печінці. Деякі дані дають підставу вважати, що у пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки виведення препарату уповільнюється, а це може привести до кумуляції Бікуліду. Тому Бікулід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із помірними або тяжкими ураженнями печінки.
В поодиноких випадках при прийомі бікалутаміду відзначали ознаки гепатотоксичності, включаючи випадки печінкової недостатності, які призводили до фатальних наслідків. Тому в разі виявлення ознак серйозної гепатотоксичності терапію бікалутамідом слід припинити.
Моніторинг та лабораторні дослідження: оскільки при застосуванні бікалутаміду можливі зміни вмісту трансаміназ, що супроводжується жовтяницею, рекомендується в процесі лікування періодично здійснювати контроль функцій печінки. Більшість змін спостерігаються протягом перших 6 місяців застосування Бікуліду. В разі виявлення серйозних відхилень слід розглянути питання про можливе припинення терапії. В разі припинення прийому бікалутаміду показники вмісту трансаміназ зазвичай повертаються до норми.
Вплив на ендокринну систему та метаболізм
У чоловіків, які приймають агоністи рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, спостерігається зменшення толерантності до глюкози та/або підвищення рівня глікованого гемоглобіну (HbAlc). Це може проявитися цукровим діабетом або втратою глікемічного контролю у пацієнтів з уже виявленим діабетом. У зв’язку з цим слід приділити увагу моніторингу рівня глюкози в крові пацієнтів, які отримують Бікулід у комбінації з агоністами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, особливо у пацієнтів хворих на діабет.
Вплив на шкіру
В окремих поодиноких випадках при прийомі бікалутаміду можливі реакції фоточутливості. Тому хворі, які лікуються бікалутамідом, повинні уникати надлишкового прямого впливу сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання. По можливості слід застосовувати засоби захисту від дії сонячних променів. В разі тяжких або тривалих реакцій фоточутливості необхідно проводити відповідну симптоматичну терапію.
З боку респіраторної системи:
Повідомляється про нечасті випадки, коли застосування бікалутаміду призводило до розвитку інтерстиціальної хвороби легенів (кілька випадків закінчились летально). Такі випадки траплялись частіше, коли бікалутамід застосовували в дозах, що перевищують 50 мг. Не слід застосовувати бікалутамід в дозуванні 150 мг.
В разі погіршення респіраторних симптомів, таких як задишка, кашель, лихоманка, прийом бікалутамід слід скасувати. В таких випадках необхідно провести належне обстеження. Якщо підтвердиться діагноз інтерстиціальної хвороби легенів, терапію бікалутамідом не можна поновлювати, і треба призначити відповідне лікування з приводу виявленого ускладнення.
Серцево-судинна система
Бікалутамід показаний для застосування одночасно або з аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, або з хірургічною кастрацією. Комбінована блокада антиандрогеном та аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або хірургічною кастрацією потенційно підвищує ризик серцево-судинної патології (серцеві напади, серцева недостатність, раптова смерть від зупинки серця), а також несприятливо впливає на незалежні фактори, що підвищують ризик серцево-судинної патології (вміст ліпопротеїдів в сироватці, чутливість до інсуліну, огрядність). При призначенні бікалутаміду лікар повинен зіставити користь від терапії з потенційним ризиком ускладнень з боку серцево-судинної системи. Необхідно зважити на фактори ризику щодо серцево-судинної патології, а в процесі лікування слід проводити обстеження з метою виявлення симптомів, які б свідчили про розвиток патології з боку серцево-судинної системи.
Моніторинг та лабораторні дослідження: оскільки бікалутамід може підвищувати вміст тестостерону та естрадіолу в плазмі, можливо затримування рідини в організмі, а тому бікалутамід слід призначати з обережністю пацієнтам із хворобами серця.
Вплив на тривалість інтервалу QTc
Бікалутамід показаний для застосування одночасно або з аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, або з хірургічною кастрацією. Комбінована блокада антиандрогеном та аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або хірургічною кастрацією потенційно може спричинити подовження інтервалу QT/QTc на ЕКГ. В разі наявності подовження інтервалу QT в анамнезі або ж виявлення факторів ризику подовження інтервалу QT, включаючи спадковий синдром подовженого QT, порушення балансу електролітів, застійну серцеву недостатність, а також у разі, якщо хворі приймають одночасно лікарські засоби, які можуть подовжувати інтервал QT (препарати класу ІА, такі як хінідин, прокаїнамід, або препарати класу ІІІ, такі як аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід, або препарати класу ІС, такі як флекаїнід, пропафенон), слід оцінити співвідношення між вигодою та потенційним ризиком, зважаючи на ймовірність виникнення піруетної тахікардії.
Моніторинг та лабораторні дослідження: рекомендується до початку лікування бікалутамідом провести ЕКГ дослідження та визначити сироваткові рівні калію, кальцію та магнію. В разі ризику порушення балансу електролітів та подовження інтервалу QTc рекомендовано періодично виконувати ЕКГ та визначати вміст електролітів.
Кістково-м'язовий апарат
Зниження мінеральної щільності кісток при тривалій комбінована блокаді антиандрогеном та аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або хірургічною кастрацією може привести до підвищеного ризику розвитку остеопорозу та переломів скелетних кісток. Ризик переломів скелету збільшується з тривалістю комбінованої андрогенної блокади. Необхідно розглянути оцінку ризику та управління остеопорозом відповідно до клінічної практики та рекомендацій.
У пацієнтів із суттєвими факторами ризику (хронічний алкоголізм та / або вживання тютюну) можливе зменшення мінерального вмісту кісткової тканини та / або кісткової маси враховуючи сімейну історію остеопорозу або хронічне застосування ліків, які можуть зменшити кісткову масу, такі як антиконвульсанти або кортикостероїди, що у поєднанні із андрогенною блокадою може стати додатковим ризиком. У цих пацієнтів слід зіставити співвідношення ризику та користі перед початком андрогенної блокади.
Гематологія
Анемія є відомим фізіологічним наслідком порушення вмісту тестостерону. Необхідно врахувати ризик виникнення анемії відповідно до місцевої клінічної практики та рекомендацій. Необхідно контролювати рівень гемоглобіну у крові.
Репродуктивна система
Бікалутамід може впливати на сперматогенез (кількість сперматозоїдів та рухливість) на основі досліджень на тваринах. Довгострокові ефекти бікалутаміду на чоловічу фертильність не вивчені. Незважаючи на те, що ефект бікалутаміду на сперматогенез не був оцінений у людей, пацієнти та їх партнери повинні дотримуватись належної контрацепції під час та протягом щонайменше 130 днів після терапії бікалутамідом.
Застосування у період вагітності або період годування груддю.
Бікулід протипоказаний для застосування жінкам. Його протипоказано призначати у період вагітності або годування груддю. Бікалутамід може зашкодити розвитку плода.
В експериментальних дослідженнях з репродуктивної токсикології у самців щурів (але не кролів), що народились від самок, які під час вагітності одержували препарат в добових дозах від 10 мг/кг, виявляли зменшення аногенітальної відстані та гіпоспадію. Такі ж фармакологічні ефекти спостерігали і в разі застосування інших антиандрогенів. Інших тератогенних ефектів не спостерігали ані у кролів (добові дози до 200 мг/кг), ані у щурів (добові дози до 250 мг/кг).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Бікулід не має здатності впливати на керування автомобілем або роботу зі складними механізмами. Однак, слід мати на увазі, що зрідка може виникати сонливість. Пацієнти, які приймають цей препарат, повинні дотримуватися обережності.
Спосіб застосування та дози.
Дорослі пацієнти чоловічої статі, включаючи пацієнтів літнього віку: перорально по 1 таблетці 50 мг 1 раз на добу. Лікування Бікулідом слід розпочинати щонайменше за 3 дні до початку терапії аналогами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону або одночасно із хірургічною кастрацією.
Ниркова недостатність: пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.
Печінкова недостатність: пацієнтам із легкою печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. У пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищене накопичення препарату.
Діти.
Безпечність та ефективність застосування бікалутаміду (нестероїдний антиандроген) у хворих дитячого віку не встановлені. Бікулід протипоказаний для застосування дітям.
Передозування.
Немає даних щодо передозування у людей. Специфічного антидоту не існує; лікування симптоматичне. Діаліз може бути неефективним, оскільки Бікулід значною мірою зв’язується з білками та не проявляється у незміненому вигляді у сечі. При передозуванні показана загальна підтримуюча терапія, включаючи моніторинг життєво важливих показників.
Побічні реакції.
Бікулід, як правило, добре переноситься, і лише у поодиноких випадках побічні ефекти вимагали припинення його прийому.
Спостерігалися такі побічні реакції.
З боку крові та лімфатичної системи: анемія (включає гіпохромну та залізодефіцитну анемію).
З боку імунної системи: гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.
З боку метаболізму та харчування: зменшення апетиту.
Психічні розлади: зниження лібідо, депресія, тривожність.
З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, головний біль, парестезія, безсоння.
З боку серцево-судинної системи: інфаркт міокарда (повідомлення про летальний випадок)4, серцева недостатність4, подовження інтервалу QT (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), гіпертонія, припливи.
З боку середостіння, грудної клітки та дихальної системи: інтерстиціальна легенева хвороба (є повідомлення про летальні наслідки), задишка, збільшення кашлю, фарингіт, грипоподібний синдром, бронхіт, пневмонія, риніт.
З боку травної системи: біль у животі, запор, нудота, блювання, діарея, диспепсія, метеоризм.
Гепатобіліарні розлади: гепатотоксичність, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ1, підвищення рівня лужної фосфатази, печінкова недостатність2 (є повідомлення про летальні наслідки).
З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція, гірсутизм/відновлення росту волосся, сухість шкіри, свербіж, висип, фотосенсибілізація.
З боку нирок та сечовидільної системи: гематурія, ніктурія, інфекція сечовивідних шляхів, збільшення частоти сечовипускання, затримка сечі, ураження сечовипускання, нетримання сечі.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія та болючість молочних залоз3, еректильна дисфункція.
Загальні порушення та стан місця введення: астенія, периферичний набряк, біль у грудях, біль (загальний), інфекція.
Обстеження: збільшення маси тіла, втрата ваги.
З боку ендокринної системи: цукровий діабет, гіперглікемія.
З боку скелетно-м’язової системи: болі в спині та області таза, болі в кістках, міастенія, артрит, патологічний перелом.
1 Зміни з боку печінки рідко є тяжкими та часто минають або слабшають при продовженні лікування або після його припинення.
2 Печінкова недостатність зрідка відзначалася у пацієнтів, які приймали Бікулід, проте причинно-наслідковий зв'язок із препаратом точно не встановлений. Слід розглянути доцільність періодичного контролю функції печінки.
3 Може зменшитися при супутній кастрації.
4 Спостерігалося під час фармако-епідеміологічного дослідження застосування агоністів рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону та антиандрогенів для лікування раку передміхурової залози. Ризик збільшувався, якщо бікалутамід застосовували у комбінації з агоністами рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, проте збільшення ризику не було відзначено при застосуванні Бікуліду 150 мг як монотерапії для лікування раку передміхурової залози.
Крім того слід відзначити наступні побічні реакції, які зустрічались у ході клінічних досліджень з частотою менше 5 % під час лікування бікалутамідом у поєднанні з аналогом рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону, проте причинно-наслідковий зв'язок із препаратом точно не встановлений.
З боку серцево-судинної системи: стенокардія, порушення коронарного кровообігу, синкопе, фібриляція передсердь, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, аритмія, брадикардія, церебральна ішемія, кровотечі.
З боку центральної нервової системи: сплутаність свідомості, невропатія.
З боку шлунково-кишкового тракту: мелена, ректальні крововиливи, сухість у роті, дисфагія, розлади шлунково-кишкового тракту, абсцес пародонта, шлунково-кишкова карцинома, патологія прямої кишки, кишкова непрохідність, гастрит.
З боку крові та лімфатичної системи: екхімози, тромбоцитопенія.
З боку метаболізму: збільшення рівня сечовини у крові, збільшення креатиніну, зневоднення, подагра, гіперхолестеринемія, гіпоглікемія, гіперкальціємія.
З боку скелетно-м’язової системи: судоми ніг, патологія кісток, міальгія.
З боку дихальної системи: розлади легенів, астма, синусит, плевральний випот, зміна голосу.
З боку шкіри: герпес зостер, карцинома шкіри, гіпертрофія шкіри, виразки шкіри.
З боку органів зору: катаракта, порушення зору, кон'юнктивіт.
З боку нирок та сечовидільної системи: дизурія, гідронефроз, стеноз сечового міхура, калькульоз нирок, розлади передміхурової залози, баланіт.
Загальні реакції: новоутворення, біль у шиї, підвищення температури, озноб, сепсис, грижа, кісти, ригідність шиї, набряк обличчя.
Термін придатності. У флаконі – 5 років, у блістері – 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 50 таблеток у флаконах, по 15 таблеток у блістері, по 2 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Фармасайнс Інк./Pharmascience Inc.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4 Canada.