БІОКЛОТ А®

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу 

БіоКлот А^®

BioClot А^®

Склад:

діючі речовини: Von Willebrand factor and coagulation factor VIII in combination;

1 флакон активністю 250 МО містить*:

фактор згортання VIII людини 250 МО, фактор фон Віллебранда людини 125 МО

1 флакон активністю 500 МО містить*:

фактор згортання VIII людини 500 МО, фактор фон Віллебранда людини 250 МО

1 флакон активністю 1000 МО містить*:

фактор згортання VIII людини 1000 МО, фактор фон Віллебранда людини 500 МО

допоміжні речовини: альбумін людини; гліцин (кислота амінооцтова); лізину гідрохлорид; натрію хлорид; натрію цитрат; кальцію хлорид дигідрат;

Розчинник: вода для ін’єкцій.

*Активність фактору фон Віллебранда людини (МО) вимірюють відповідно до активності кофактора ристоцетину (VWF:RCo) порівняно з Міжнародним стандартом на концентрат фактора фон Віллебранда (ВООЗ).

Активність  фактору згортання VIII (МО) визначають за допомогою хромогенного аналізу згідно Європейській фармакопеї.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій у комплекті з розчинником (вода для ін’єкцій) та засобами для розчинення та введення.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або блідо-жовтий гігроскопічний порошок або крихка маса.

Фармакотерапевтична група.

Гемостатичні засоби. Фактори згортання крові. Фактор фон Віллебранда в комбінації з фактором згортання VIII.

Код АТХ B02B D06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

БіоКлот А^®  –  високоочищений ліофілізований концентрат комплексу факторів згортання крові VIII і Віллебранда, виготовлений з людської плазми, двічі вірусінактивований (теплова і сольвент-детергентна обробки).

Комплекс фактор VIII / фактор Віллебранда містить дві молекули (FVIII, vWF) з різними фізіологічними властивостями. При введенні препарату пацієнту з гемофілією, фактор VIII зв’язується з фактором фон Віллебранда в кровообігу пацієнта.

Активований фактор VIII діє як кофактор активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X на активований фактор X. Активований фактор X перетворює протромбін у тромбін, який  перетворює  фібриноген у  фібрин, завдяки чому  відбувається  формування  згустку.

Гемофілія А є спадковим, пов’язаним зі статтю, розладом згортання крові, внаслідок зниження рівня фактора VIII:C і призводить до рясної кровотечі в суглоби, м’язи або внутрішні органи, спонтанно або в результаті випадкової чи хірургічної травми.

За допомогою замісної терапії плазмовий рівень фактора VIII  збільшується,  дозволяючи тимчасово коригувати дефіцит фактора і контролювати кровотечу.

Слід зазначити, що річна частота кровотечі (ABR) не порівнюється між різними концентратами факторів і між різними клінічними дослідженнями.

На додаток до своєї ролі як білка, що захищає фактор VIII, фактор фон Віллебранда опосередковує адгезію тромбоцитів до місць пошкодження судин і відіграє роль в агрегації тромбоцитів.

БіоКлот А містить у складі фактор Віллебранда, який чинить таку саму дію, як і ендогенний фактор. Введення фактора фон Віллебранда дозволяє скорегувати порушення гемостазу у пацієнтів, які страждають на дефіцит фактора фон Віллебранда (хвороба фон Віллебранда) на двох рівнях:

- Фактор фон Віллебранда відновлює адгезію тромбоцитів до судинного субендотелію в місці пошкодження судин (оскільки він зв'язується як із судинним субендотелієм, так і з мембраною тромбоцитів), забезпечуючи первинний гемостаз, що проявляється укороченням часу кровотечі. Цей ефект виникає негайно і, як відомо, значною мірою залежить від рівня полімеризації білка;

- Фактор фон Віллебранда викликає відстрочену корекцію асоційованого дефіциту фактора VIII. При внутрішньовенному введенні фактор фон Віллебранда зв’язується з фактором VIII і, стабілізуючи цей фактор, дозволяє уникнути його швидкої деградації.

Введення препарату FVIII:C, що містить VWF, відновлює рівень FVIII:C до нормального відразу після першої інфузії.

Фармакокінетика.

Рівень активності  фактора VIII у  плазмі крові, що досягається  після  введення  препарату, становить 80–120 % від передбачуваного.

У початковій фазі відбувається розподіл між внутрішньосудинним і позасудинним секторами з періодом напіввиведення з плазми від 3 до 6 годин; приблизно від 2/3 до 3/4 фактора VIII залишається у кровотоку. У наступній повільній фазі період напіврозпаду варіює у діапазоні 8–20 годин, із середнім значенням 12 годин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування та профілактика кровотеч у хворих на гемофілію А (вроджена недостатність фактора VIII).

Корекція набутого дефіциту фактора VIII.

Профілактика та лікування кровотечі або хірургічної кровотечі при хворобі фон Віллебранда (VWD), у випадках коли лікування десмопресином (DDAVP) неефективне або протипоказано.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної субстанції або до інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Немає даних щодо взаємодії фактора згортання крові людини VIII з іншими медичними препаратами.

Особливості застосування.

Відстеження

Для покращення відстеження біологічних лікарських засобів рекомендується записувати назву і номер серії препарату в первинній медичній документації щоразу при його введенні пацієнту.

Гіперчутливість

У разі застосування будь-яких препаратів для внутрішньовенного введення, що містять білок, можливі реакції гіперчутливості алергічного типу, включаючи анафілаксію, артеріальну гіпотензію, артеріальну гіпертензію, тахікардію, біль у грудях, задишку, набряки (включаючи набряк обличчя і повік), кропив’янку, висипи, почервоніння та свербіж, озноб, гарячку і нудоту. Окрім білків фактора VIII в лікарському засобі наявні залишки інших білків людини.

Повідомлялося про виникнення анафілаксії, у тому числі анафілактичного шоку, при застосуванні інших препаратів, що містять фактор VIII і фактор Віллебранда, тому ці явища можуть також супроводжувати застосування препарату БіоКлот А^®.

Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати за будь-якими симптомами протягом всього періоду інфузії. При появі симптомів анафілаксії пацієнтам слід негайно припинити введення препарату. У випадку анафілактичного шоку слід застосовувати сучасні стандартні методи лікування шоку.

Наявність інгібітору

Перед призначенням препарату БіоКлот А^® важливо визначити у пацієнта дефект коагуляції: недостатність фактора VIII або фактора Віллебранда.

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням у лікуванні пацієнтів з гемофілією А. Такими інгібіторами зазвичай є імуноглобуліни IgG спрямовані проти прокоагулянтної активності фактора VIII, які кількісно визначають у одиницях Bethesda (BU) на мл плазми за допомогою модифікованого аналізу. Ризик розвитку інгібіторів корелює з тяжкістю захворювання, а також з впливом фактора VIII, цей ризик є найвищим протягом перших 50 днів впливу, але зберігається протягом усього життя, хоча ризик є рідким. Клінічне значення появи інгібітору буде залежати від його титру, при цьому низький титр інгібітору створює менший ризик недостатньої клінічної відповіді, ніж високий титр інгібітору. Загалом, за всіма пацієнтами, які отримують лікування препаратами фактора згортання VIII, слід ретельно контролювати наявність інгібітору шляхом відповідних клінічних спостережень та лабораторних досліджень. Якщо очікувані рівні активності фактора VIII у плазмі не досягаються, або якщо кровотеча не контролюється за допомогою відповідної дози, слід провести тестування на наявність інгібітора фактора VIII. У пацієнтів із високим рівнем інгібітора терапія фактором VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші варіанти лікування. Лікування таких пацієнтів повинно проводитися під керівництвом лікаря з досвідом лікування гемофілії та інгібіторів фактора VIII.

Хвороба Віллебранда

У пацієнтів з хворобою Віллебранда, особливо типу 3, можлива поява нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора Віллебранда. Якщо очікувані рівні активності VWF:RCo у плазмі не досягнуті, або якщо кровотеча не контролюється за допомогою відповідної дози, слід провести відповідний аналіз для визначення наявності інгібітора фактора фон Віллебранда. У пацієнтів із високим рівнем інгібіторів терапія фактором фон Віллебранда може бути неефективною, тому слід розглянути інші варіанти лікування.

Пацієнти, які отримують лікування рекомбінантним фактором коагуляції VIII, потребують ретельного клінічного нагляду з проведенням лабораторних тестів на наявність інгібіторів.

Довготривале лікування препаратами, що містять фактор Віллебранда, може викликати надмірний ріст фактора VIII.

Цей лікарський засіб містить від 6 мг/фл до 14 мг/фл натрію на дозу 250 МО та від 12 мг/фл до 28 мг/фл натрію на дози 500 МО, 1000 МО. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Ускладнення з боку серцево-судинної системи

У пацієнтів із наявними факторами серцево-судинного ризику замісна терапія FVIII може збільшити ризик серцево-судинних ускладнень.

Ускладнення, пов’язані з венозним доступом

Якщо потрібен пристрій центрального венозного доступу (CVAD), слід враховувати ризик ускладнень, пов’язаних з CVAD, включаючи місцеві інфекції, бактеріємію та тромбоз у місці постановки катетера.

Тромботичні ускладнення

Випадки тромбоемболії були зареєстровані у пацієнтів з хворобою Віллебранда, які отримували фактор VIII/Фактор Віллебранда як замісну терапію. У пацієнтів з венозною тромбоемболією в анамнезі, з високим рівнем ендогенного Фактора VIII було виявлено зв’язок з підвищеним ризиком подальшого тромбоутворення. Слід проводити профілактику венозної тромбоемболії.

Існує ризик виникнення тромботичних реакцій, особливо у пацієнтів з клінічними або лабораторними факторами ризику. Таким чином, стан пацієнтів групи ризику необхідно контролювати на предмет появи ранніх ознак тромбозу. Слід розпочати профілактику венозної тромбоемболії відповідно до чинних рекомендацій.

У пацієнтів з групою крові A, B або AB після повторного застосування препарату через короткі проміжки часу або у дуже високих дозах може виникнути гемолітична реакція.

Трансмісивні агенти

При застосуванні лікарських препаратів з крові або плазми крові людини вживаються стандартні заходи, спрямовані на запобігання передачі пацієнтам збудників інфекції. До них належать ретельний відбір донорів, перевірка окремих порцій і пулів плазми за маркерами вірусів та інфекцій, включення ефективних виробничих кроків для інактивації/знищення вірусів. Незважаючи на це, при введенні лікарських препаратів, виготовлених з крові або плазми людини, не можна цілком виключити можливість передачі збудників інфекції, у тому числі невідомих або нових на сьогодні вірусів та інших патогенів.

Заходи, що вживаються, вважаються ефективними щодо оболонкових вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В і вірус гепатиту С, а також для безоболонкових вірусів, таких як вірус гепатиту А. Ці заходи можуть мати обмежену ефективність щодо  безоболонкових вірусів, таких як парвовірус В19. Інфікування парвовірусом В19 може мати серйозні наслідки для вагітних жінок (інфікування плода) і людей з імунодефіцитом або підвищеним еритропоезом (наприклад, з гемолітичною анемією). Слід розглянути питання проведення вакцинації (від гепатиту A і B) пацієнтам, які регулярно/повторно отримують препарати фактора VIII.

Педіатрична популяція

Перераховані попередження та застереження стосуються всіх вікових категорій.

Клінічні дані про відповідь на застосування БіоКлот А^® при хворобі Віллебранда в дітей молодше 6 років обмежені.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Безпека застосування препарату БіоКлот А^® в період вагітності та лактації не встановлена.  Тому препарат можна застосовувати у період вагітності або годування груддю тільки у випадку однозначних показань, якщо користь перевищує ризик.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не спостерігалося.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні хворих на гемофілію.

Моніторинг лікування

Під час курсу лікування рекомендується визначення рівнів фактору VIII, для коректного визначення дози, яку слід вводити та якою буде частота повторних інфузій. Окремі пацієнти можуть мати різну відповідь на фактор VIII, демонструючи різні рівні відновлення та періоди напіввиведення з організму. Доза, що встановлюється відповідно до маси тіла, може потребувати коригування у пацієнтів із недостатньою або надмірною масою тіла. У разі проведення обширних хірургічних втручань, є необхідним точний контроль замісної терапії за допомогою аналізу на згортання крові (активність фактора VIII в плазмі крові).

Дозування

Дозування і тривалість замісної терапії залежать від ступеня недостатності фактора VIII, локалізації та інтенсивності кровотечі, а також клінічного стану хворого.

Кількість введених одиниць фактора VIII виражають у міжнародних одиницях (МО), що розраховуються відповідно  до  міжнародного  стандарту  ВООЗ  для  концентратів  фактора VIII.  Активність фактора VIII виражається або у відсотках (стосовно нормальної плазми), або в міжнародних одиницях (стосовно міжнародного стандарту для концентратів фактора VIII).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в одному мл нормальної людської плазми.

Лікування на вимогу

Розрахунок необхідних доз фактора VIII ґрунтується на емпіричній формулі: 1 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла підвищує активність плазмового фактора VIII на 1,5 % - 2 %.

З огляду на початкову активність фактора VIII у плазмі пацієнта, дозування розраховується за такою  формулою:

доза БіоКлот А^® (МО Ф VIII) = маса тіла (кг) ×  бажане підвищення фактора VIII (у %) ×  0,5.

Для визначення кількості і частоти введення слід орієнтуватися на клінічну ефективність у кожному конкретному випадку.

Кровотечі і хірургічне втручання

У разі виникнення наведених нижче кровотеч активність фактора VIII не повинна бути нижчою зазначеного рівня активності у плазмі (в % від нормальної) у відповідний період.

Наведена нижче таблиця може бути використана як посібник при виборі дозування, необхідних для профілактики кровотеч у разі хірургічних втручань, а також тривалості підтримки певного рівня фактора VIII. За певних умов можуть потребуватися більші дози, особливо при початковому введенні.

Тривале профілактичне лікування

Для тривалого профілактичного лікування тяжкої форми гемофілії А рекомендуються дози 20-40 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла кожні 2–3 дні. У деяких випадках, особливо для молодих пацієнтів, може потребуватися частіше введення великих доз.

Безперервна інфузія

Перед операцією необхідно провести фармакокінетичний аналіз (вимірювання рівня фактора VIII в динаміці) для визначення кліренсу.

Початкову швидкість інфузії можна розрахувати за формулою:

Кліренс  × бажаний сталий рівень фактора VІII у плазмі крові =

швидкість інфузії (МО/кг/год).

Після перших 24 годин безперервної інфузії слід знову розрахувати кліренс і робити це кожного дня, використовуючи порівняння сталого стану рівня фактора VIII у плазмі крові з виміряним рівнем фактора VIII у плазмі крові із урахуванням відомої швидкості інфузії.

Хвороба Віллебранда із дефіцитом фактора VIII

Лікування хвороби фон Віллебранда слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гемостатичних розладів.

Як правило, 1 МО/кг VWF:RCo підвищує рівень циркулюючого VWF:RCo на 0,02 МО/мл (2 %). Необхідно досягти рівнів VWF:RCo > 0,6 МО/мл (60 %) і FVIII:C > 0,4 МО/мл (40 %).

Зазвичай для досягнення гемостазу рекомендується 40–80 МО/кг фактора фон Віллебранда (VWF:RCo) і 20–40 МО/кг FVIII:C.

Може бути потрібна початкова доза 80 МО/кг фактора фон Віллебранда, особливо для пацієнтів із хворобою фон Віллебранда 3 типу, коли підтримання адекватного рівня може потребувати більших доз, ніж при інших типах цієї хвороби.

Відповідну дозу слід повторно вводити кожні 12–24 години. Доза та тривалість лікування залежать від клінічного статусу пацієнта, типу та тяжкості кровотечі, а також рівнів VWF:RCo та FVIII:C.

При застосуванні препарату фактора фон Віллебранда, що містить FVIII, лікуючий лікар повинен знати, що продовження лікування може спричинити надмірне підвищення FVIII:C. Після 24–48 годин лікування, щоб уникнути надмірного підвищення FVIII:C, слід розглянути можливість зниження доз та/або подовження інтервалу між прийомами або застосування препарату фактора фон Віллебранда, що містить низький рівень фактора VIII.

Метод введення

Препарат слід вводити внутрішньовенно. Рекомендована максимальна швидкість не більше 2 мл за хвилину.

Приготування та введення розчину препарату

Відкриття флаконів, процедуру приготування розчину і введення препарату здійснюють при суворому дотриманні правил асептики.

Нагріти закупорений флакон з розчинником до кімнатної температури (максимально до 37 °С).

Видалити кришки з флаконів з розчинником і препаратом, пробки обробити антисептичним розчином і висушити до відкриття пристрою для додавання розчинника з вбудованим фільтром. (Пристрій для перенесення та фільтрації призначений для одноразового використання, не використовувати пристрій у разі пошкодження упаковки, а також після закінчення терміну придатності, який вказаний на паперовій частині блістерної упаковки наступним чином: «ЕХР. рік -місяць»).

Перед застосуванням відновлений лікарський засіб необхідно візуально перевірити на наявність частинок і зміну кольору. Розчин повинен бути прозорим або злегка опалесцентним. Не використовуйте розчини, які мутні або мають відкладення.

За допомогою доданої системи або голки для ін’єкцій внутрішньовенно повільно ввести розчин (максимальна швидкість введення – 2 мл/хв)

БіоКлот А^® слід розчиняти лише безпосередньо перед застосуванням. Приготований розчин препарату у флаконі можна зберігати 3 години при температурі не вище 25 ° С. Відновлений розчин препарату, набраний у шприц, повинен бути використаний негайно (препарат не містить консервантів). Невикористаний розчин або відходи слід знищити відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Гемофілія А

Відсутні дані клінічних досліджень щодо застосування лікарського засобу БіоКлот А^® дітям.

Хвороба Віллебранда

Клінічні дані про відповідь на застосування БіоКлот А^® при хворобі Віллебранда в дітей молодше 6 років обмежені.

Передозування.

Даних щодо симптомів передозування фактора згортання крові людини VIII немає. У разі значного передозування можуть виникнути тромбоемболічні ускладнення. В такому випадку показане симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Підвищена чутливість або алергічні реакції, до яких належить ангіоневротичний набряк, печія, гіперемія і гострий біль у місці введення, озноб, припливи, загальна кропив’янка, головний біль, висип, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, летаргія, нудота, неспокій, тахікардія, відчуття стиснення у грудях, дзвін у вухах, блювання і свистяче дихання, слабкість. У деяких випадках вони можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (у тому числі анафілактичного шоку). Пацієнтів потрібно повідомити про необхідність звернення до лікаря у разі появи цих симптомів.

У рідкісних випадках спостерігається підвищення температури тіла, гарячка.

У пацієнтів з гемофілією А можуть з’явитись антитіла (інгібітори) до фактора VIII, що клінічно проявляється відсутністю гемостатичного ефекту у відповідь на введення препарату БіоКлот А^®. У таких випадках рекомендується звертатися до спеціалізованих центрів по гемофілії. Застосування великих доз препарату БіоКлот А^® у пацієнтів із групами крові А, В або АВ може призвести до розвитку гемолітичної реакції.

Педіатрична популяція

Частота, тип і тяжкість передбачуваних побічних реакцій стосуються всіх вікових категорій. Клінічні дані про відповідь на застосування БіоКлот А^® при хворобі Віллебранда в дітей молодше 6 років обмежені.

Термін придатності.

2 роки.

Приготований розчин препарату можна зберігати 3 години при температурі не вище 25 °С.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі від 2 до 8 ^оС. Допускається зберігання при температурі не вище 25 ^оС протягом 6 місяців у будь-який період терміну придатності.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність.

БіоКлот А^® не слід змішувати з іншими медичними препаратами перед введенням через можливе зниження ефективності лікування, яке може виникнути внаслідок адсорбції фактора згортання VIII людини та людського фактора фон Віллебранда на внутрішніх поверхнях інфузійної системи. Рекомендується використовувати окрему систему для внутрішньовенного введення для препарату БіоКлот А^®.

Упаковка.

По 250 МО препарату та по 5 мл розчинника у флаконі. По 500 МО або 1000 МО препарату та по 10 мл розчинника у флакон.

По 1 флакону з препаратом та по 1 флакону з розчинником разом із засобами для розчинення та введення (1 пристрій для перенесення та фільтрації, 1 шприц одноразовий з голкою для ін’єкцій, 1 крильчата інфузійна система) у пачці з картону коробкового.

Категорія відпуску.

За рецептом

Виробник.

ТОВ «БІОФАРМА ПЛАЗМА», Україна.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Юридична адреса: Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.

Адреса місця провадження діяльності:

Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.