ГРЕГОРЕЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГРЕГОРЕЛ

(GREGOREL)

 

 

Склад:

діюча речовина: тикагрелор;

1 таблетка містить тикагрелору 90 мг;

допоміжні речовини: маніт; целюлоза мікрокристалічна 101; натрію крохмальгліколят; гіпромелоза, тип  2910, 5cp; магнію стеарат;

плівкове покриття «Opadry® 03F38056 yellow»: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000, заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, без тиснення.

 

Фармакотерапевтична група. Кров та кровотворні органи. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Тикагрелор.

Код АТХ B01AC24.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Тикагрелор належить до хімічного класу циклопентилтріазолопіримідинів (ЦПТП) та є пероральним, селективним і оборотним антагоністом рецепторів P2Y₁₂ прямої дії. Він запобігає опосередкованим аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y₁₂-залежним активації та агрегації тромбоцитів. Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ, але будучи зв’язаним із рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних ускладнень атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було показано, зменшує ризик таких серцево-судинних (СС) явищ, як смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт.

Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи  врівноважувальний нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

У здорових добровольців та у пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) тикагрелор посилював такі індуковані аденозином ефекти: вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку), головний біль, пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину і клінічними результатами (наприклад захворюваність, смертність) чітко не встановлений.

Фармакодинамічні ефекти

Початок дії. У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримують ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявляється швидко, про що свідчить середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 год після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41 % з максимальним ефектом ПАТ на рівні 89 % через 2–4 год після застосування дози, який зберігався протягом 2–8 год. У 90 % пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 год після застосування дози становив > 70 %.

Кінець дії. Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним порівняно з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 год до процедури.

Перехід з одного лікарського засобу на інший. Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без зміни антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні докази ефективності та безпеки тикагрелору були отримані у двох дослідженнях 3-ї фази:

Дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Профілактика вторинних тромботичних явищ у пацієнтів із ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК та лікування тільки АСК.

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)

У дослідженні PLATO брали участь 18624 пацієнти із  симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST) за останні 24 год, яких лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) чи АКШ.

Клінічна ефективність. У комбінації з АСК застосування тикагрелору 90 мг двічі на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю 75 мг на добу, у запобіганні первинній комбінованій кінцевій точці (ПККТ), що охоплювала СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за рахунок різниці у показниках СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ПКВ — можливо, 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування зі зниженням абсолютного ризику (ЗАР) на 1,9 % на рік і зниженням відносного ризику (ЗВР) на 16 %. Лікування тикагрелором замість клопідогрелю у 54 пацієнтів з ГКС запобігало 1 атеротромботичному явищу; а у 91 пацієнта — 1 СС смерті.

Більша ефективність тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності цукрового діабету (ЦД), транзиторної ішемічної атаки (ТІА), негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, включаючи гепарини, інгібітори GpIIb/IIIa та інгібітори протонної помпи (ІПП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST, так і у пацієнтів із ІМпST.

Відношення ризиків (ВР) явищ ПККТ було на користь тикагрелору в різних країнах світу, окрім Північної Америки, представники якої становили приблизно 10 % від усієї популяції дослідження (р для взаємодії = 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з тикагрелолом повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Лікування тикагрелолом зменшувало частоту досягнення ПККТ порівняно із клопідогрелем у всіх пацієнтів з ГКС (НС/ІМбпST/ІМпST). Отже, тикагрелол 90 мг 2 рази/добу у комбінації з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам з ГКС (НС, ІМбпST або ІМпST), зокрема пацієнтам, яких лікують медикаментозно, за допомогою ПКВ або АКШ.

Генетичне дослідження PLATO. Генотипування 10285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних СС явищ не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO не відрізнялася між групами тикагрелору і клопідогрелю незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору порівняно із клопідогрелем у пацієнтів з відсутністю одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.

Комплексна складова ефективності та безпеки (СС смерть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР — 1,4 %, ЗВР — 8 %, ВР — 0,92; p = 0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека. Холтерівське дослідження в PLATO. За даними холтерівського моніторінгу у рамках дослідження PLATO, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥ 3 с у гострій фазі ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю; такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) порівняно із загальною популяцією; однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору і клопідогрелю через 1 місяць не відзначалося. Небажаних клінічних наслідків (у тому числі синкопе або потреба встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS TIMI-54 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідженням типу «випадок — контроль» за участю 21162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних явищ застосуванням тикагрелору у 2 дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг) порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу.

Критеріями включення у дослідження були: вік ≥ 50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації) та хоча б один з таких факторів ризику атеротромбозу: вік ≥ 65 років, ЦД з потребою медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС із множинним ураженням судин або хронічна ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.

Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y12, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження;  порушення згортання крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 днів.

Клінічна ефективність. Застосування тикагрелору 60 мг 2 рази/добу та 90 мг 2 рази/добу у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних явищ порівняно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження, ЗВР на 16 % та ЗАР на 1,27 % при застосуванні тикагрелору 60 мг і на 15 % та 1,19 % відповідно при застосуванні тикагрелору 90 мг.

На фоні подібності профілів ефективності доз 90 мг та 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишки. Тому тільки тикагрелор 60 мг 2 рази/добу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних явищ (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних явищ.

Порівняно з монотерапією АСК, тикагрелор 60 мг 2 рази/добу у комбінації з АСК значуще знижував частоту досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти досягнення ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компонентів (ЗВР СС смерті на 17 %, ЗВР ІМ на 16 % та ЗВР інсульту на 25 %).

ЗВР комплексної кінцевої точки з 1-го по 360-й день (ЗВР на 17 %) та з 361-го дня і далі (ЗВР на 16 %) було практично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.

Не було отримано доказів переваги (відсутність зниження частоти досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт) та зростання частоти великих кровотеч) застосування тикагрелору 60 мг 2 рази/добу клінічно стабільним пацієнтам більш як через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна безпека. Частота передчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком >75 років (42 %), ніж у пацієнтів молодшого віку (діапазон: 23–31 %), з різницею у порівнянні з плацебо понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком >75 років.

Діти

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно від маси тіла. У групі тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів становила 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.

У порівнянні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання подавати результати досліджень тикагрелору в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом (ГКС) та інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі (щодо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Фармакокінетика

Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційні дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною t_max приблизно 1,5 год. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко з медіаною t_max приблизно 2,5 год. Після перорального застосування здоровим добровольцям разової дози 90 мг тикагрелору натще C_max становить 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг⁎год/мл. Співвідношення метаболіту та вихідної сполуки дорівнює 0,28 для C_max і 0,42 для AUC.

Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібна тій, що спостерігалася у популяції пацієнтів з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг⁎год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. C_max тикагрелору 90 мг становила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг⁎год/мл у рівноважному стані.

Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max активного метаболіту на 22 %, але не впливало на C_max тикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.

Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має біодоступність, порівнянну з такою цілих таблеток, з огляду на показники AUC та C_max тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова концентрація (через 0,5 та 1 год після застосування дози) подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вищою, ніж початкова концентрація цілих таблеток, а далі (через 2–48 год) спостерігався переважно однаковий профіль концентрацій.

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значною мірою зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).

Біотрансформація

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їх взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, також активний, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y12. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.

Виведення

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки становить приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_1/2 тикагрелору становив приблизно 7 год, активного метаболіту — 8,5 год.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів літнього віку (віком ≥ 75 років) із ГКС спостерігалися вищі експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як C_max, так і AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Дані щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

У дослідженні HESTIA 3 пацієнти віком від 2 до 18 років із масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг отримували тикагрелор у формі дитячих таблеток для розсмоктування по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг⁎год/мл до 1458 нг⁎год/мл, а середнє значення C_max — від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.

Стать. У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції нирок. Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту — приблизно на 17 % вищою у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із термінальною стадією НН на гемодіалізі значення AUC та C_max тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були на 38 % та 51 % вище, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 % та 61 % відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC 13–14 % та C_max 17–36 %). Інгібування агрегації тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібним в обох групах. Корекція дози пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам із помірною або тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалося, інформації щодо фармакокінетики у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів із помірним або вираженим підвищенням одного чи декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні плазмові концентрації тикагрелору у середньому були такими ж або дещо вищими порівняно з такими у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

Етнічна належність. У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39 % вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси; під час дослідження клінічної фармакології експозиція (C_max та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експозиція лікарського засобу у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походження була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

 

Клінічні характеристики

Показання. Застосування лікарського засобу Грегорел одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для запобігання атеротромботичним ускладненням у дорослих пацієнтів із:

-         гострим коронарним синдромом (ГКС) або

-         інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки це може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-gp та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp. Тикагрелор є інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Вплив лікарських засобів та інших речовин на тикагрелор

Інгібітори CYP3A4

• Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
• Помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C_max тикагрелору на 69 % і AUC у 2,7 раза, а також до зниження C_max активного метаболіту на 38 %, при цьому його AUC залишалася незміненою. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому можуть застосовуватися одночасно з тикагрелором.
• Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3 × 200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Очікується, що таке збільшення експозиції не матиме клінічного значення для більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниження C_max та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незміненою, тоді як AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть знижувати експозицію тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.

Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A)

Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32 %, а C_max знижувалася на 15 %.

Даних щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлювати зростання експозиції тикагрелору, немає. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережністю.

Інші

Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту чи на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.

У пацієнтів з ГКС, які отримували морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y₁₂, зокрема тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрелору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та виникати також з іншими опіоїдними засобами. Клінічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. Для пацієнтів з ГКС, для яких не можна відкласти застосування морфію, а швидке інгібування P2Y₁₂ вважається життєво важливим, варто розглянути можливість парентерального введення інгібітора P2Y₁₂.

Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

• Симвастатин: одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симвастатину на 81 % і AUC на 56 %, а також збільшувало C_max симвастатинової кислоти на 64 % та AUC на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах понад 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, тому слід зважувати ризик і очікувану користь. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалося. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.
• Аторвастатин:  одночасне застосування аторвастатину і тикагрелору збільшувало C_max аторвастатинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне збільшення AUC та C_max було відзначено для всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Проте таке збільшення не вважають клінічно значущим.
• Інші статини: не можна виключити подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів жодних проблем з безпекою статинів не виникало.

Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування тикагрелору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.

Субстрати P-gp (зокрема дигоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тикагрелору збільшувало C_max дигоксину на 75 % та AUC — на 28 %. Середні мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. В присутності дигоксину C_max та AUC тикагрелору і його активного метаболіту залишалися незмінними. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів із вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.

Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не спостерігалося. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9

Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що він впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких препаратів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Було показано, що супутнє застосування тикагрелору підвищує концентрацію розувастатину в плазмі крові, що може збільшити ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз. При призначенні такої комбінації слід зважувати переваги профілактики серйозних серцево-судинних подій за допомогою розувастатину на тлі потенційних ризиків, пов’язаних із підвищенням його концентрації в плазмі.

 Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозицію етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні PLATO не виявлено клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування одного чи більше лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин).

Інша супутня терапія

У дослідженні PLATO тикагрелор часто застосовували разом з АСК, ІПП, статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів; а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і інгібіторами GpIIb/IIIa, які вводили внутрішнтовенно, протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій із цими лікарськими засобами не спостерігалося.

Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здатними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це підвищуватиме ризик кровотечі.

 

Особливості  застосування

Ризик кровотечі

Застосування тикагрелору пацієнтам із відомим підвищеним ризиком кровотечі слід зважувати, враховуючи користь від лікарського засобу для профілактики атеротромботичних ускладнень (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:

• Пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею) чи з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, ВЧК в анамнезі та пацієнтам із порушенням функції печінки помірного і тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).
• Пацієнтам, які одночасно (впродовж 24 год після застосування тикагрелору) застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ), пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).

У двох рандомізованих контрольованих дослідженнях (TICO і TWILIGHT) у пацієнтів з ГКС, які перенесли процедуру ЧКВ з використанням стента з лікарським покриттям, було показано, що припинення прийому АСК через 3 місяці після початку подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТТ) тикагрелором і АСК та продовження застосування тикагрелору як монотерапії протягом 9 і 12 місяців відповідно знижує ризик кровотечі без підвищення ризику виникнення основних несприятливих серцево-судинних явищ порівняно з продовженням застосування ПАТТ. Рішення про припинення прийому АСК через 3 місяці після початку ПАТТ і продовження застосування тикагрелору як монотерапії протягом 9 місяців для пацієнтів із підвищеним ризиком виникнення кровотечі повинно ґрунтуватися на клінічній оцінці з урахуванням ризику розвитку кровотечі у порівнянні з ризиком виникнення тромботичних ускладнень (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Переливання тромбоцитарної маси не зменшувало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору і десмопресину не зменшувало стандартизований час кровотечі, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним у лікуванні кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

Хірургічне втручання

Пацієнтам треба порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.

У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводили АКШ, при застосуванні тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж при застосуванні клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але, якщо терапію було припинено щонайменше за 2 доби до хірургічного втручання, частота розвитку великих кровотеч була подібною в групах лікування тикагрелором і клопідогрелем (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 днів до операції (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт

Пацієнтів з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 місяців (дослідження PLATO).

У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому, через відсутність даних, лікування тривалістю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам із порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком брадикардії

За результатами холтерівського моніторування ЕКГ виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем. Пацієнтів із підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2-го чи 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність тикагрелору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування тикагрелору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих побічних реакцій після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів приймали бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час холтерівського піддослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю >3 секунд протягом гострої фази ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти епізодів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних із такою розбіжністю (зокрема синкопе або встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, були випадки брадіаритмії та атріовентрикулярної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, є потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування треба оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.

Задишка

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без припинення лікування. У пацієнтів із бронхіальною астмою (БА) / хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки при застосуванні тикагрелору буде підвищеним. Слід з обережністю застосовувати тикагрелор пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про появу, більшу тривалість або посилення задишки, слід виконати повне обстеження, а за наявності непереносності лікарського засобу — припинити лікування тикагрелором. Детально див. у розділі «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні

Повідомлялося про центральне апное уві сні, зокрема дихання Чейна — Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.

Підвищення рівня креатиніну

Під час лікування тикагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок відповідно до рутинної клінічної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується також перевірити функцію нирок через 1 місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам із порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня та пацієнтам, які отримують супутнє лікування БРА.

Підвищення рівня сечової кислоти

Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. розділ «Побічні реакції»). Щодо пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Як запобіжний захід, застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Дуже рідко повідомляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) на тлі застосування тикагрелору. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією і супроводжується неврологічними порушеннями, порушенням функції нирок або гарячкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потребує невідкладного лікування, включаючи плазмаферез.

Вплив на результати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії

У тесті гепариніндукованої активації тромбоцитів (ГІАТ), що використовується для діагностування гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), антитіла до комплексу антитромбоцитарний фактор 4 / гепарин у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.

У пацієнтів, які приймали тикагрелор, отримували хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ) для діагностування ГІТ. Це зумовлено пригніченням тикагрелором P2Y12-рецепторів тромбоцитів здорового донора у тесті сироватки/плазми пацієнта. Для інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів на діагностування ГІТ необхідно брати до уваги одночасне лікування тикагрелором.

У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, слід провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами і тикагрелором.

Інше

Враховуючи залежність між підтримувальною дозою АСК та відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору і високих підтримувальних доз АСК (>300 мг) не рекомендується (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передчасне припинення лікування

Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засобу, в тому числі тикагрелору, підвищує ризик СС смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасної відміни лікування слід уникати.

Лікарський засіб Грегорел містить менше 1 ммоль (23 мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Цей лікарський засіб містить маніт, що може чинити м’яку проносну дію.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.

Вагітність

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежені. У ході досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітності.

Грудне годування

Наявні дані досліджень фармакодинаміки/токсикології у тварин свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонародженої/грудної дитини. Рішення щодо припинення годування грудьми або припинення/відмови від лікування тикагрелором слід приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини і користь терапії для жінки.

Репродуктивна функція

Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Відомо про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, у яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Дозування

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Грегорел, слід також щодня приймати АСК у підтримувальній дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.

Гострий коронарний синдром

Лікування починати з разової навантажувальної дози лікарського засобу Грегорел 180 мг (дві таблетки по 90 мг) та надалі приймати по 90 мг 2 рази/добу. Рекомендована тривалість застосування лікарського засобу Грегорел 90 мг для пацієнтів з ГКС становить 12 місяців, якщо немає клінічних показань для передчасного припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У пацієнтів з ГКС, які перенесли процедуру черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) та мають підвищений ризик виникнення кровотечі, можливість припинення прийому АСК можна розглядати через 3 місяці після початку прийому АСК. У такому разі застосування тикагрелору як монотерапії слід продовжувати протягом 9 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міокарда в анамнезі

Рекомендована доза лікарського засобу Грегорел для пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботичних ускладнень, коли потрібне тривале лікування, становить 60 мг 2 рази/добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Лікування пацієнтів з ГКС і з високим ризиком атеротромботичних ускладнень можна починати без перерви як продовження терапії після первинного застосування лікарського засобу Грегорел 90 мг або іншого інгібітора рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), яке тривало один рік. Лікування також можна починати протягом періоду до 2 років після перенесеного ІМ або протягом одного року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ-рецепторів. Дані щодо ефективності та безпеки застосування тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.

Якщо треба перейти з іншого препарату на лікарський засіб Грегорел, першу дозу лікарського засобу Грегорел слід прийняти через 24 год після застосування останньої дози іншого антитромботичного препарату.

Пропуск прийому дози

Слід уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом дози лікарського засобу Грегорел, йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції нирок

Корекція дози пацієнтам із порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції печінки

Дію тикагрелору у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували, тому застосування таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Інформація стосовно застосування лікарського засобу пацієнтам із порушенням функції печінки середнього ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Корекція дози пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Грегорел призначений для перорального застосування. Можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, можна подрібнити таблетку на порошок, змішати з половиною склянки води, і відразу випити. Потім промити склянку, наливши ще пів склянки води, і випити вміст склянки. Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Дітям із серпоподібноклітинною анемією тикагрелол не застосовується (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Передозування

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозообмежувальним фактором у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими проявами передозування є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у разі передозування слід розглянути можливість ЕКГ‑моніторингу.

На сьогоднішній день антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування передозування слід проводити згідно з чинними стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком перевищення дози тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотечею (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

 

Побічні реакції

Профіль безпеки тикагрелору оцінювали під час двох великомасштабних клінічних досліджень 3-ї фази, що проводилися з метою вивчення результатів лікування (дослідження PLATO та PEGASUS) у понад 39000 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні PLATO у пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через побічні реакції була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS частота передчасного припинення лікування через побічні реакції була вищою у пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору 60 мг з АСК проти 8,5 % при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими побічними реакціями у пацієнтів, які отримували лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижченаведені побічні реакції були виявлені під час клінічних досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (див. таблицю 1).

Побічні реакції наведено за системами органів відповідно до MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності). Частота побічних реакцій визначається за такими критеріями: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).

 

Таблиця 1

^a Наприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунка, товстої кишки.

^б Наприклад, підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

^в Виявлено у післяреєстраційний період.

^г Частота встановлена на основі лабораторних даних (зростання рівня сечової кислоти вище за верхню межу норми від вихідного рівня, що був нижчим за нормальний діапазон або відповідав йому; підвищення рівня креатиніну >50 % від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомлень про небажане явище.

^ґ Наприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.

^д Наприклад, носова кровотеча, кровохаркання.

^е Наприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.

^є Наприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.

^ж Наприклад, гемартроз, крововилив у м’яз.

^з Наприклад, гематурія, геморагічний цистит.

^и Наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеча.

^і Наприклад, забій, травматична гематома, травматична кровотеча.

^ї Тобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочерепні крововиливи.

 

Опис окремих небажаних реакцій

Кровотечі

Випадки кровотеч у дослідженні PLATO

Загальні дані щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведені в таблиці 2.

 

Таблиця 2. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч: оцінка за методом Каплана — Меєра за 12 місяців (PLATO)

Визначення типу кровотеч

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну > 50 г/л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси; або летальні; або внутрішньочерепні; або внутрішньосерцеві з тампонадою серця; або з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних лікарських засобів або хірургічного втручання.

Інші великі кровотечі: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л або переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси; або такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності.

Малі кровотечі: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

Великі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або ВЧК.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л.

*p-значення, підраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, представлено для групи лікування виключно як дослідницький показник.

 

Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися частотою великих летальних / загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю великих кровотеч, частотою великих або малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак частота комбінованих великих і малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою в групі тикагрелору порівняно із групою клопідогрелю. Декілька пацієнтів у дослідженні PLATO мали летальні кровотечі: 20 (0,2 %) у групі тикагрелору та 23 (0,3 %) у групі клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).

Вік, стать, маса тіла, расова належність, географічний регіон, супутні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, зокрема перенесені інсульт або ТІА, не були прогностичними факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч у дослідженні PLATO, не пов’язаних з процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.

Кровотечі, пов’язані з АКШ. У дослідженні PLATO 42 % із 1584 пацієнтів (12 % когорти), які пройшли процедуру аортокоронарного шунтування (АКШ), перенесли велику летальну / загрозливу для життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO, при цьому не було статистичної різниці між терапевтичними групами. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування сталася летальна кровотеча, пов’язана з АКШ (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі, не пов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедурами. Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ летальних / загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кровотеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих + малих кровотеч за критеріями TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Так само, якщо не враховувати усі пов’язані з процедурами кровотечі, то їхня частота була вищою у групі тикагрелору порівняно з групою клопідогрелю (таблиця 2). Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалося частіше в групі лікування тикагрелором (2,9 %), ніж клопідогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутрішньочерепний крововилив. При застосуванні тикагрелору було більше ВЧК, не пов’язаних з процедурами (n = 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (n = 27 кровотеч, 0,2 %), з яких 11 кровотеч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були летальними. Різниці у загальній частоті летальних кровотеч не було.

Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS

Загальні дані щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведені в таблиці 3.

 

Таблиця 3. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч: оцінка за методом Каплана — Меєра (КМ) за 36 місяців (PEGASUS)

Визначення типу кровотеч

Великі кровотечі за критеріями TIMI: летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або крововиливи, що супроводжуються клінічними проявами, пов’язані з падінням рівня гемоглобіну (Гб) ≥ 50 г/л, або, якщо показники рівня Гб не доступні, зі зниженням гематокриту (Гк) на 15 %.

Летальні кровотечі: випадки кровотеч, що безпосередньо призвели до смерті впродовж 7 днів.

ВЧК: внутрішньочерепний крововилив.

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI: не пов’язані з ВЧК нелетальні великі кровотечі за критеріями TIMI.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л.

Кровотечі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI: кровотечі, що потребують втручання або госпіталізації, або обстеження.

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO: летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або внутрішньосерцеві кровотечі з тампонадою серця, або з гіповолемічним шоком чи гострою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних/інотропних лікарських засобів або хірургічного втручання, або клінічно виражені кровотечі зі зниженням рівня Гб на 50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси.

Інші великі кровотечі за критеріями PLATO: такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності або клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л, або з переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.

Малі кровотечі за критеріями PLATO: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

 

У дослідженні PEGASUS частота виникнення великих кровотеч за критеріями TIMI у групі лікування тикагрелором 60 мг двічі на добу була вищою, ніж у групі лікування лише АСК. Порівняно з терапією тільки АСК, підвищення ризику летальних кровотеч не спостерігалося, і спостерігалося лише незначне збільшення ризику ВЧК. Протягом дослідження сталося небагато летальних кровотеч: 11 (0,3 %) у групі лікування тикагрелором 60 мг і 12 (0,3 %) у групі лікування тільки АСК. Збільшення ризику великих кровотеч за критеріями TIMI, яке спостерігалося у групі лікування тикагрелором 60 мг, було насамперед зумовлене більшою частотою виникнення інших великих кровотеч за критеріями TIMI, серед яких переважали випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.

Тенденція до збільшення частоти кровотеч, подібна до такої для великих кровотеч за критеріями TIMI, спостерігалася для таких типів кровотеч: великі або малі кровотечі за критеріями TIMI, великі кровотечі за критеріями PLATO, великі або малі кровотечі за критеріями PLATO (див. таблицю 3). Випадки припинення лікування через кровотечі ставалися частіше у групі лікування тикагрелором 60 мг, ніж у групі лікування тільки АСК (6,2 % і 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були меншої тяжкості (класифіковані як такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI), наприклад: носова кровотеча, синці та гематоми.

Профіль кровотеч у групі прийому тикагрелору 60 мг був стійким серед багатьох визначених попередньо підгруп (тобто за віком, статтю, вагою, расою, географічним регіоном, супутніми захворюваннями та анамнезом) для випадків великих кровотеч за критеріями TIMI, великих або малих кровотеч за критеріями TIMI, а також великих кровотеч за критеріями PLATO.

Внутрішньочерепний крововилив

Про спонтанні ВЧК повідомлялося зі схожою частотою як у групі лікування тикагрелором 60 мг, так і в групі лікування тільки АСК (n = 13, 0,2 % в обох групах лікування). Дещо підвищилася частота випадків ВЧК внаслідок травми або процедури у групі лікування тикагрелором 60 мг (n = 15, 0,2 %) проти групи лікування тільки АСК (n = 10, 0,1 %). Протягом дослідження сталося 6 летальних ВЧК у групі лікування тикагрелором 60 мг і 5 летальних ВЧК у групі лікування тільки АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікування з урахуванням значної кількості супутніх захворювань та факторів СС ризику в популяції дослідження.

Задишка

У пацієнтів, які приймали тикагрелол, спостерігалася задишка, відчуття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така побічна реакція, як задишка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка), загалом виникала у 13,8 % пацієнтів, яких лікували тикагрелором, і у 7,8 % пацієнтів, яких лікували клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів групи тикагрелору та у 0,6 % пацієнтів групи клопідогрелю дослідники вважали задишку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозними (0,14 % у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; здебільшого повідомлялося про разовий напад, який виникав невдовзі після початку лікування.

Порівняно із застосуванням клопідогрелю, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які отримують тикагрелор, мають підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору і 0,53% при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором і 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Приблизно 30 % епізодів задишки минули протягом 7 днів. У дослідженні PLATO брали участь пацієнти з такими захворюванням на вихідному рівні, як застійна СН, ХОЗЛ або БА; ці пацієнти, а також пацієнти літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9 % пацієнтів, які отримували тикагрелол, передчасно припинили лікування досліджуваним лікарським засобом через появу задишки у порівнянні з 0,1 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуванні тикагрелолу не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби серця або легень (див. розділ «Особливості застосування»). Тикагрелол не впливає на результати дослідження легеневої функції.

Дані лабораторних досліджень

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти підвищилася більше верхньої межі норми у 22 % пацієнтів групи тикагрелору проти 13 % пацієнтів групи клопідогрелю. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1 %, 8,8 % і 5,5 % при застосуванні тикагрелору 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці підвищився приблизно на 15 % при застосуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування знизився приблизно на 7 % при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS оборотне підвищення середнього рівня сечової кислоти у сироватці на 6,3 % та 5,6 % спостерігалося у групі тикагрелору 90 мг та 60 мг відповідно у порівнянні зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2 % у групі тикагрелору та 0,1 % у групі клопідогрелю. Відповідні показники для подагри/подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 % у групі тикагрелору 90 мг, 60 мг і групі плацебо відповідно.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 4 блістери в пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Атлантік Фарма Продусоеш Фармасеутікаш С.А.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності. Вул. Тапада Гранде 2, Абрунейра, Сінтра, 2710-228, Португалія.