АСАКОЛ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АСАКОЛ^®

(ASACOL^®)

 

Cклад:

діюча речовина: месалазин;

1 таблетка містить месалазину 1600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), гіпромелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, макрогол 6000, метакрилова кислота - метилметакрилату сополімер (1:2), триетилцитрат, гліцерол моностеарат 40-55 (тип II), полісорбат 80, калію дигідрофосфат, натрію гідроксид, крохмаль кукурудзяний, заліза оксид червоний Е172, заліза оксид жовтий Е172.

 

Лікарська форма. Таблетки з модифікованим вивільненням.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, напівглянцеві, червонувато-коричневого кольору, продовгуватої форми.

 

Фармакотерапевтична група.

Протизапальні засоби, що застосовуються при захворюваннях кишечнику.

Код АТX А07Е С02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Асакол® містить месалазин, також відомий як 5-аміносаліцилова кислота, який чинить місцеву протизапальну дію на клітини слизової оболонки товстої кишки через механізми, які ще не до кінця з'ясовані.

Показано, що Асакол^® пригнічує стимульовану LTB4 міграцію кишкових макрофагів шляхом обмеження міграції макрофагів до запалених ділянок. Таким чином пригнічується вироблення прозапальних лейкотрієнів (LTB4 і 5-HETE) у макрофагах кишкової стінки. Показано, що Асакол^® активує рецептори PPAR-γ, які протидіють ядерній активації запальних реакцій кишечнику.

Фармакодинамічні ефекти.

Таблетка Асакол^® містить серцевину з 1600 мг месалазину, вкриту багатошаровою оболонкою.

Ця система складається з шару метакрилової кислоти - метилметакрилату сополімеру (Eudragit S) у поєднанні з частинками крохмалю поверх середнього лужного буферного шару (який прискорює вивільнення лікарського засобу). Покриття призначене для затримки вивільнення месалазину, доки кишкові рідини не досягнуть необхідного рівня рН 7. Крохмаль може перетравлюватися бактеріями товстої кишки, що також забезпечує другий пусковий механізм для вивільнення месалазину з таблетки, вкритої оболонкою. Таким чином, системна біодоступність / концентрація месалазину у плазмі крові не має відношення до терапевтичної ефективності, а є радше критерієм безпеки.

Ризик колоректального раку дещо підвищений при виразковому коліті.

Ефекти, які спостерігаються у месалазину в експериментальних моделях і в біопсіях пацієнтів, підтверджують, що месалазин запобігає колоректальному раку, пов'язаному з колітом, шляхом зниження регуляції як залежних від запалення, так і незалежних запальних сигнальних шляхів, що беруть участь у розвитку колоректального раку, пов'язаного з колітом. Дані мета-аналізу з популяціями як у стадії ремісії, так і з рецидивуючими, однак надають суперечливу клінічну інформацію про ризик-користь месалазину в канцерогенезі виразкового коліту.

Клінічна ефективність та безпека.

Гострий виразковий коліт від легкого до середнього ступеня тяжкості. Це показання досліджувалося в рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому індукційному дослідженні з активним контролем з участю 817 пацієнтів, які отримували 3,2 г месалазину щодня протягом 8 тижнів.

На 8-му тижні 22,4 % пацієнтів згідно з протоколом, які отримували таблетки Асакол^® 1600 мг таблетки з модифікованим вивільненням, і 24,6 % пацієнтів, які отримували таблетки месалазину 400 мг, досягли клінічної та ендоскопічної ремісії. Нескоригована різниця між групами становила 2,2 % (95 % довірчий інтервал:  - 8,1 % до 3,8 %). Беручи до уваги попередньо визначену межу не меншої ефективності – 10 %, таблетки Асакол^® 1600 мг з модифікованим вивільненням 1 раз на добу вважалися такими, що не поступаються таблеткам месалазину 400 мг двічі на добу щодо індукції клінічної та ендоскопічної ремісії.

Загалом 10,3 % пацієнтів, які отримували таблетки Асакол^® 1600 мг з модифікованим вивільненням, і 9,8 % пацієнтів, які отримували таблетки месалазину 400 мг, повідомили про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням. Частота серйозних побічних ефектів в обох групах лікування становила 2 % проти 1,7 %.

Підтримувальне лікування.

У відкритому розширеному індукційному дослідженні брали участь 727 пацієнтів. Загалом 243 пацієнти, які не показали відповіді на 8-му тижні, увійшли до цього дослідження тривалістю 8 тижнів при щоденній дозі 4,8 г.

Добову дозу Асаколу у підтримувальній фазі визначали залежно від результатів індукції через 8 або 12 тижнів. Пацієнти з клінічною ремісією (202) отримували 1,6 г/добу, тоді як пацієнти з клінічною відповіддю (274) отримували 3,2 г/добу. Пацієнти, які початково не відповіли на 8-му тижні та відповіли після наступних 8 тижнів на 4,8 г месалазину на добу (199), залишалися на дозі 4,8 г ще на 22 тижні.

На 38-му тижні 70,3 % (142/202) з 1,6 г/добу підтримували ремісію. Додаткові 33,9 % (93/274) і 30,7 % (61/199) пацієнтів у групах доз 3,2 г/добу і 4,8 г/добу відповідно досягли більш пізньої клінічної ремісії.

Частота побічних ефектів у дослідженні була низькою та не залежала від добової дози: 5 % (10/202), 4,4 % (12/274) та 1,5 % (3/199) пацієнтів, які отримували дози 1,6, 3,2 та 4,8 г/добу відповідно.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Таблетки Асакол^® мають модифіковане вивільнення месалазину, що починається лише при рН вище 7, тобто в кінцевому відділі клубової та товстої кишки. Згідно з даними про виділення із сечею протягом 60 годин, приблизно 31 % пероральної дози (натщесерце) всмоктується.

Одноразова доза 1600 мг таблеток з модифікованим вивільненням Асакол^® у здорових добровольців натще привела до 1,5-кратного збільшення C_max месалазину та 1,5-кратного збільшення AUC порівняно з прийомом після їди.

Розподіл.

Приблизно 43 % месалазину та 78 % N-ацетилмесалазину зв’язуються з білками плазми крові. Приблизно 75 % введеної дози залишається у просвіті та слизовій оболонці. Середній видимий об’єм розподілу (Vdw) становив 12,1 л/кг. Низькі концентрації месалазину та N-ацетилмесалазину були виявлені в грудному молоці людини. Клінічне значення цього не визначено.

Метаболізм

Месалазин метаболізується як слизовою оболонкою кишечнику, так і печінкою до неактивного метаболіту N-ацетилмесалазину. Згідно з даними про екскрецію із сечею, поглинена доза виводиться до > 95 % у вигляді метаболітів.

Виведення

Виведення месалазину відбувається переважно з сечею та фекаліями у формі месалазину та його N-ацетилового метаболіту. Приблизно 23 % введеної дози було виявлено в сечі протягом 60 годин після прийому їжі та 31 % - натщесерце (разова доза 1600 мг таблетки). Середній період напіввиведення месалазину становив 20 годин (діапазон: від 5 до 77 годин).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування неспецифічного виразкового коліту від легкого до помірного ступеня тяжкості; підтримувальне лікування у стадії ремісії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до саліцилатів (включаючи месалазин) або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м²).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Дослідження взаємодії не проводились.

Є дані того, що месалазин може зменшити антикоагулянтну дію варфарину.

Рекомендується обережність при одночасному застосуванні месалазину з відомими нефротоксичними засобами, включаючи нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) та азатіоприн або метотрексат, оскільки вони можуть підвищити ризик побічних реакцій з боку нирок.

Слід брати до уваги можливе посилення мієлосупресивної дії азатіоприну, 6‑меркаптопурину або тіогуаніну у пацієнтів, які одночасно приймають будь-який із цих засобів. Може виникнути небезпечна для життя інфекція. Слід уважно спостерігати за пацієнтами щодо ознак інфекції та мієлосупресії. Необхідно регулярно (1 раз на тиждень) контролювати гематологічні параметри, особливо кількість лейкоцитів, тромбоцитів і лімфоцитів, особливо на початку такої комбінованої терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Перед та під час лікування, на розсуд лікаря, слід запланувати аналізи крові (лейкоцитарна формула, показники функції печінки, такі як АЛТ або АСТ; креатинін у сироватці крові) та сечі (за допомогою тест-смужок). Аналізи рекомендується робити через 14 днів після початку лікування і надалі 2–3 рази з інтервалом 4 тижні. Якщо результати досліджень у межах норми, періодичні контрольні аналізи слід проводити кожні три місяці. Якщо виявляються додаткові ознаки печінкової або ниркової недостатності, такі тести слід провести негайно.

Порушення функції нирок.

Асакол^® не застосовувати пацієнтам із порушенням функції нирок. Слід запідозрити індуковану месалазином ниркову токсичність, якщо під час лікування порушується функція нирок, і лікування слід негайно припинити. Рекомендується контролювати функцію нирок до початку та під час лікування Асакол^®.

Нефролітіаз.

Повідомляли про випадки нефролітіазу при застосуванні месалазину, включаючи камені зі 100 % вмістом месалазину. Рекомендується забезпечити достатнє споживання рідини під час лікування.

Зміна кольору сечі.

Месалазин може спричинити червоно-коричневе забарвлення сечі після контакту з відбілювачем гіпохлоритом натрію (наприклад, у туалетах, очищених гіпохлоритом натрію, що міститься в деяких відбілювачах).

Тяжкі шкірні побічні реакції.

Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (SCAR), включаючи медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса-Джонсона (SJS) та токсичний епідермальний некроліз (TEN), у зв'язку з лікуванням месалазином. Прийом месалазину слід припинити при перших проявах та симптомах тяжких шкірних реакцій, таких як висип на шкірі, ураження слизової оболонки кишечнику, або при будь-яких інших ознаках гіперчутливості.

Дискразія крові.

Дуже рідко повідомляли про тяжку дискразію крові. Лікування лікарським засобом Асакол^® слід негайно припинити, якщо підозрюється або виявляється дискразія крові (ознаки незрозумілої кровотечі, синці, пурпура, анемія, стійка гарячка або біль у горлі), і пацієнтам слід негайно звернутися за медичною консультацією.

Порушення функції печінки.

Повідомляли про підвищення рівня печінкових ферментів у пацієнтів, які приймали лікарські засоби, що містять месалазин. Асакол^® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки.

Реакції підвищеної чутливості з боку серця.

Рідко повідомляли про спричинені месалазином реакції гіперчутливості з боку серця (міо- або перикардит) при застосуванні препарату Асакол®. У разі підозри на гіперчутливість з боку серця Асакол® не слід застосовувати повторно. З обережністю застосовувати препарат пацієнтам з попереднім міокардитом та перикардитом алергічного походження, незалежно від його причини.

Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія

Повідомлялося про ідіопатичну внутрішньочерепну гіпертензію (псевдопухлина головного мозку) у пацієнтів, які застосовували месалазин. Пацієнтів слід попередити про ознаки та симптоми ідіопатичної внутрішньочерепної гіпертензії, включаючи сильний або рецидивуючий головний біль, порушення зору або шум у вухах. У разі виникнення ідіопатичної внутрішньочерепної гіпертензії слід розглянути питання про припинення застосування месалазину.

Захворювання легенів.

Пацієнти з легеневими захворюваннями, особливо з астмою, повинні перебувати під ретельним наглядом під час лікування месалазином.

Підвищена чутливість до сульфасалазину.

Пацієнти з побічними реакціями на сульфасалазин в анамнезі повинні перебувати під ретельним медичним наглядом. Лікування слід негайно припинити, якщо виникають гострі симптоми непереносимості, такі як спазми в животі, гострий біль у животі, гарячка, сильний головний біль та висипання.

Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки.

Рекомендується обережність при лікуванні пацієнтів з активною виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки.

Пацієнти літнього віку.

Асакол^® слід призначати з обережністю пацієнтам літнього віку, його слід призначати лише пацієнтам з нормальною функцією нирок або печінки або з легким або помірним порушенням функції нирок або печінки (див. розділ «Протипоказання»).

 

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично не містить натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні адекватні дані щодо застосування Асаколу^® вагітним жінкам. Проте і обмеженої кількості вагітних жінок, які приймали месалазин, не було виявлено жодного негативного впливу на перебіг вагітності або на здоров’я плода/новонародженого. На даний час відсутні інші релевантні епідеміологічні дані.

В одному випадку після тривалого застосування високих доз месалазину (2–4 г перорально) вагітною у новонародженої дитини спостерігалася ниркова недостатність. Дослідження перорального застосування месалазину на тваринах не вказують на будь-який прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток.

Тому Асакол® слід призначати у період вагітності лише тоді, коли потенційна очікувана користь переважає потенційний ризик.

Грудне годування

N-ацетил-5-аміносаліцилова кислота та меншою мірою месалазин екскретуються у грудне молоко людини. Клінічне значення цього не встановлено. На даний час існує лише обмежений досвід застосування препарату жінкам, які годують груддю. Не можна виключити реакції гіперчутливості, такі як діарея у немовлят. Тому Асакол® слід застосовувати у період годування груддю лише тоді, коли потенційна користь переважає можливий ризик. Якщо у немовляти розвивається діарея, годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Вплив на фертильність не спостерігався.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Відповідних досліджень не проводили. Вважається, що Асакол® має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування.

Дорослі, включаючи пацієнтів літнього віку (> 65 років).

Дозу слід коригувати відповідно до тяжкості захворювання та переносимості.

Гостре захворювання: у разі загострення дозу можна збільшити до 4800 мг на добу, 1 раз на добу або розділити на 2–3 прийоми.

Після досягнення клінічної ремісії дозу слід поступово знижувати до підтримувальної дози. Продовження терапії слід ретельно розглянути у пацієнтів, які не реагують на лікування до 8-го тижня.

Підтримувальна терапія: 1600 мг 1 раз на добу.

Інші пероральні форми месалазину доступні, якщо альтернативна доза для підтримувальної терапії вважається більш прийнятною.

Пацієнти літнього віку.

Дослідження з участю людей літнього віку не проводили.

Спосіб застосування: перорально.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Перед ковтанням їх не можна розжовувати, подрібнювати або ламати. Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. Якщо була пропущена одна або кілька доз, наступну дозу слід прийняти як зазвичай.

 

Діти.

Безпека та ефективність Асакол^® у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені.

 

Передозування.

Симптоми. Месалазин є аміносаліцилатом, а ознаки токсичності саліцилатів включають шум у вухах, запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, сонливість, набряк легенів, зневоднення внаслідок потовиділення, діарею та блювання, гіпоглікемію, гіпервентиляцію, порушення електролітного балансу та рН крові і гіпертермію.

Лікування. Спеціальний антидот відсутній. Лікування симптоматичне та підтримувальне. У разі гострого передозування може бути корисною традиційна терапія, що застосовується при інтоксикації саліцилатами. Гіпоглікемію, порушення балансу рідини та електролітів слід коригувати шляхом призначення відповідної терапії. Необхідно підтримувати адекватну функцію нирок.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Повідомляли про орган-специфічні побічні реакції з боку серця, легень, печінки, нирок, підшлункової залози, шкіри та підшкірної клітковини. Головний біль (1,7 %), гематурія (1,7 %), біль у животі (1,5 %), виразковий коліт (1,5 %) і протеїнурія (1,5 %) є найбільш поширеними побічними явищами, пов'язаними з лікарськими засобами, про які повідомляли при застосуванні месалазину у рамках програми клінічної розробки. Лікування необхідно негайно припинити, якщо виникають гострі симптоми непереносимості, такі як спазми в животі, гострий біль у животі, гарячка, сильний головний біль і висип.

Повідомляли про тяжкі шкірні побічні реакції (SCAR), включаючи медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса-Джонсона (SJS) та токсичний епідермальний некроліз (TEN) у зв'язку з лікуванням месалазином (див. розділ «Особливості застосування»).

Зведені дані щодо небажаних реакцій.

Побічні ефекти, про які повідомляють клінічні дослідження та інші джерела, перераховані нижче:

Часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

Класів систем і органів	Часто (≥1/100 до <1/10)	Нечасто (≥1/1000 до <1/100)	Рідко (≥1/10000 до <1/1000)	Дуже рідко (< 1/10000)	Невідомо (не можна оцінити за наявними даними).
З боку крові та лімфатичної системи		Еозинофі-лія (як частина алергічної реакції).		Зміни формули крові (апластична анемія, агранулоцитоз, панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія), дискразія крові.
З боку імунної системи				Реакції гіперчутливості, такі як алергічна екзантема, медикаментозна гарячка, синдром червоного вовчака, панколіт
З боку нервової системи		Парестезія	Головний біль, запаморо-чення	Периферична нейропатія	Ідіопатична внутрішньочерепна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку серцево-судинної системи			Міокардит, перикардит
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння				Алергічні та фіброзні легеневі реакції (включаючи задишку, кашель, бронхоспазм, альвеоліт, легеневу еозинофілію, легеневу інфільтрацію, пневмоніт), інтерстиціальну пневмонію, еозинофільну пневмонію, захворювання легенів.	Плеврит
З боку шлунково-кишкового тракту	Диспеп-сія		Біль у животі, діарея, метеоризм, нудота, блювання	Гострий панкреатит
З боку печінки і жовчовивід-них шляхів				Зміни показників функції печінки (підвищення трансаміназ і показників холестазу), гепатит, холестатичний гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип	Кропив'ян-ка, свербіж	Фоточутли-вість*	Алопеція	Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), синдром Стівенса-Джонсона (SJS), токсичний епідермальний некроліз (TEN)
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини				Міалгія, артралгія	Вовчакоподіб-ний синдром з перикардитом і плевроперикар-дитом як помітними симптомами, а також висипом і артралгією
З боку нирок та сечовидільної системи				Порушення функції нирок, включаючи гострий і хронічний інтерстиціальний нефрит і ниркову недостатність, нефротичний синдром, ниркову недостатність, які можуть бути оборотними при ранній відміні	Нефролітіаз**
З боку репродуктив-ної системи та функції молочних залоз				Олігоспермія (оборотна)
Загальні розлади та реакції у місці введення		Пірексія, біль у грудях			Непереноси-мість месалазину та/або загострення захворювання, підвищення рівня С-реактивного білка
Лабораторні показники					Підвищення рівня креатиніну в крові, зниження маси тіла, зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівня амілази, підвищення швидкості осідання еритроцитів, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня азоту сечовини крові (BUN).

* див. нижче.

** Для отримання додаткової інформації див. розділ «Особливості застосування».

 

*Опис окремих побічних реакцій.

Невідома кількість вищезазначених небажаних ефектів, ймовірно, пов’язана з основним запальним захворюванням кишечнику, а не з препаратом Асакол^®. Особливо це стосується шлунково-кишкових небажаних ефектів, артралгії та алопеції.

Щоб уникнути дискразії крові внаслідок розвитку депресії кісткового мозку, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

При одночасному застосуванні месалазину з імуносупресивними лікарськими засобами, такими як азатіоприн, 6-меркаптопурин або тіогуанін, може виникнути небезпечна для життя інфекція (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).

Фоточутливість.

Повідомляється про більш серйозні реакції у пацієнтів з уже наявними захворюваннями шкіри, такими як атопічний дерматит та атопічна екзема.

Педіатрична популяція.

Немає досвіду щодо безпеки застосування таблеток Асакол^® у дітей. Очікується, що органи-мішені можливих побічних реакцій у дітей такі ж, як і у дорослих (серце, легені, печінка, нирки, підшлункова залоза, шкіра та підшкірна клітковина).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Цей лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3, 5 або по 6 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Тілотс Фарма АГ / Tillotts Pharma AG.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хауптштрассе 27, 4417 Цифен, Швейцарія / Hauptstrasse 27, 4417 Ziefen, Switzerland.