БОЗЕНТАН АККОРД 125 МГ ТАБЛЕТКИ, ВКРИТІ ПЛІВКОВОЮ ОБОЛОНКОЮ/BOSENTAN ACCORD 125 MG FILM-COATED TABLET

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

(Bosentan Accord 125 mg film-coated tablet)

 

Склад:

діюча речовина: бозентан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить бозентану (у вигляді моногідрату) 125 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К-90, магнію стеарат;

плівкове покриття Opadry 03K520012 жовтий у т.ч.: гіпромелоза 6cP (E 464); титану діоксид (E 171); триацетат, тальк (E553b), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), вода очищена.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, приблизно 11,00 мм довжиною, 5,00 мм шириною, світлого оранжевого кольору, з тисненням IB2 на одній стороні і рівні з іншої сторони.

 

Фармакотерапевтична група

Антигіпертензивні засоби для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. Бозентан.

Код АТХ C02K X01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бозентан – антагоніст рецептора подвійного ендотеліну, за структурою близький до рецепторів ендотеліну А і В (ET_A і ET_B). Бозентан знижує як легеневий, так і системний судинний опір, що призводить до збільшення серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелін-1 (ЕТ-1) є одним із найпотужніших вазоконстрикторів, має здатність індукувати фіброз, клітинну проліферацію, гіпертрофію і ремоделювання міокарда, а також виявляє протизапальну активність. Ці ефекти опосередковані зв’язуванням ендотеліну з рецепторами ET_A і ET_B, розташованими в ендотелії та клітинах гладких м’язів судин. Концентрація ET-1 у тканинах і плазмі крові підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і патології сполучної тканини, у тому числі легеневій артеріальній гіпертензії (ЛАГ), склеродермії, гострій і хронічній серцевій недостатності, ішемії міокарда, системній гіпертензії та атеросклерозі, що дозволяє передбачити участь ЕТ-1 у патогенезі і розвитку цих захворювань. При ЛАГ та серцевій недостатності, за відсутності антагонізму рецепторів до ендотеліну (ЕТ), підвищення концентрації ET-1 сильно корелює з тяжкістю і прогнозом вказаних захворювань.

Бозентан перешкоджає зв’язуванню ET-1 та інших пептидів ET до рецепторів ET_A і ET_B, з дещо вищою спорідненістю до рецепторів ET_A (К_і становить 4,1-43 нМ), ніж до рецепторів ET_B (K_і становить 38-730 нМ). Бозентан cпецифічно блокує рецептори ET і не зв’язується з іншими рецепторами.

Ефективність

Моделі на тваринах

У тварин із легеневою гіпертензією тривале пероральне застосування бозентану зменшувало легеневий судинний опір і оборотну дію на легеневу гіпертрофію і гіпертрофію правого шлуночка. У тваринній моделі легеневого фіброзу бозентан зменшував відкладання колагену в легенях.

Ефективність у дорослих пацієнтів із ЛАГ

Було проведено два рандомізовані подвійні сліпі багатоцентрові плацебо-контрольовані дослідження з участю 32 (дослідження AC-052-351) і 213 (дослідження AC-052-352 [BREATHE-1]) дорослих пацієнтів із ЛАГ III-IV класу за функціональною класифікацією ВООЗ (первинна або вторинна легенева гіпертензія, головним чином склеродермія). Через 4 тижні прийому бозентану в дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу підтримувальні дози, що вивчали у цих дослідженнях, становили 125 мг 2 рази на добу у дослідженні AC-052-351 та 125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу у дослідженні AC-052-352.

Бозентан почали додатково застосовувати до поточної терапії пацієнтів, яка включала комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад, блокатори кальцієвих каналів), діуретиків, кисню і дигоксину, але не епопростенол. Контроль здійснювався завдяки застосуванню плацебо та поточної терапії.

Первинною кінцевою точкою в кожному з досліджень була зміна дистанції тесту із                 6-хвилинною ходьбою на 12-му тижні (у першому дослідженні) і на 16-му тижні – у другому дослідженні. В обох дослідженнях лікування бозентаном призводило до значного збільшення здатності переносити фізичне навантаження. При застосуванні плацебо відбувалося збільшення відстані ходьби порівняно з початковим рівнем, на 76 м (р = 0,02; т-тест) і 44 м     (р = 0,0002; тест Манна-Уїтні U) від первинної кінцевої точки кожного дослідження відповідно. Відмінності між цими двома групами (125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу) не були статистично значущими, але існує тенденція до поліпшення толерантності до фізичного навантаження у групі пацієнтів, які отримували бозентан у дозі 250 мг 2 рази на добу.

Поліпшення переносимості фізичних навантажень (дистанції ходьби) було очевидним після 4 тижнів лікування, чітко прослідковувалося після 8 тижнів лікування і зберігалося протягом періоду 28 тижнів подвійного сліпого лікування у вибраній групі пацієнтів.

У ретроспективному аналізі відповіді на основі зміни у хвилинах ходьби (за функціональною класифікацією ВООЗ) і задишки у 95 пацієнтів, які рандомізовано приймали бозентан 125 мг 2 рази на добу у плацебо-контрольованих дослідженнях, було встановлено, що на 8-му тижні стан 66 хворих покращився, стан 22 був стабільним і стан семи погіршився. З 22 пацієнтів, стан яких був стабільним на 8-му тижні, стан 6 покращився на 12–16-му тижні і стан 4 погіршився порівняно з початковим рівнем. У семи пацієнтів, чий стан погіршився на 8-му тижні, стан трьох покращився на 12–16-му тижні, стан чотирьох погіршився порівняно з початковим рівнем.

Зафіксовано, що у пацієнтів з ЛАГ застосування бозентану супроводжувалося збільшенням серцевого індексу і поєднувалося зі значним зниженням тиску в легеневій артерії, легеневого судинного опору (ЛСО) та середнього тиску у правому передсерді.

При застосуванні бозентану спостерігалося зменшення симптомів ЛАГ. Вимірювання задишки під час ходьби продемонструвало поліпшення у пацієнтів, які приймали бозентан. Лікування препаратом призводило до поліпшення стану за функціональною класифікацією ВООЗ у 42,4 % пацієнтів (плацебо – 30,4 %). Загальна зміна класу за функціональною класифікацією ВООЗ у процесі обох досліджень була значно кращою у пацієнтів, які приймали бозентан, порівняно з плацебо. При лікуванні бозентаном прослідковувалося значне зниження швидкості клінічного погіршення порівняно з плацебо через 28 тижнів.

У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні (AC-052-364 [EARLY]) пацієнти з ЛАГ, які належать до II класу за функціональною класифікацією ВООЗ (середнє початкове значення – 6 хвилин на відстань ходьби 435 м), застосовували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу або плацебо протягом 6 місяців.

 

	ЛСО (дин.сек/см5)		Пройдена відстань впродовж 6-хвилинної ходьби (м)
	Плацебо (n=88)	Бозентан (n=80)	Плацебо (n=91)	Бозентан (n=86)
Початковий рівень (BL); середнє значення (стандартне відхилення)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Зміна порівняно з початковим рівнем; середнє значення (стандартне відхилення)	128 (465)	-69 (475)	-8 (79)	11 (74)
Ефект від лікування	-22,6 %		19
95 % ДІ	-34, -10		-4,42
р-значення	< 0.0001		0,0758
ДМ = довірча межа; ЛСО = легеневий судинний опір; СВ = стандартне відхилення

 

У дослідження були включені пацієнти, які не проходили лікування ЛАГ або ті, які протягом тривалого часу застосовували силденафіл в однаковій дозі. Супутньою первинній кінцевій точці виступала відсоткова зміна порівняно з початковим ЛСО та зміна від базової лінії в 6 хвилинах ходьби протягом 6 місяців порівняно з плацебо.

Лікування бозентаном пов’язано зі зниженням швидкості клінічного погіршення, яка визначається як комбінація симптоматичної прогресії, госпіталізації з приводу ЛАГ і летального наслідку порівняно з плацебо (пропорційне зниження ризику 77 %, 95 % ДІ     20–94 %, р = 0,0114). Лікувальний ефект було зумовлено поліпшенням у компоненті симптоматичної прогресії. Зафіксовано 1 випадок госпіталізації, пов’язаний з погіршенням ЛАГ у групі прийому бозентану і 3 випадки госпіталізації у групі прийому плацебо. Тільки 1 летальний випадок спостерігався у кожній групі лікування протягом 6-місячного подвійного сліпого дослідження, тому неможливо зробити висновок про виживання.

Отримано довгострокові дані від пацієнтів, яких лікували бозентаном у контрольованій фазі та/або які були переведені з плацебо на бозентан у фазі розширення без контролю плацебо у дослідженні EARLY. Середня тривалість впливу лікування бозентаном становила 3,6 ± 1,8 року (до 6,1 року), причому 73 % пацієнтів застосовували препарат протягом принаймні 3 років і 62 % – протягом принаймні 4 років. Пацієнти можуть отримувати додаткове лікування ЛАГ, яке передбачено відкритим розширеним дослідженням. У більшості пацієнтів було діагностовано ідіопатичну або спадкову ЛАГ (61 %). Загалом 78 % пацієнтів віднесено до класу II за функціональною класифікацією ВООЗ. Виживання за шкалою Каплана-Мейєра становило 90 % і 85 % через 3 і 4 роки відповідно після початку лікування. Протягом такого ж періоду часу у 88 % і 79 % пацієнтів не зафіксовано погіршення ЛАГ (що визначається як летальний наслідок з усіх причин, трансплантація легень, миготлива септостомія або початок внутрішньовенного або підшкірного лікування простаноїдами). Відносні внески попереднього лікування плацебо у подвійній сліпій фазі та іншими лікарськими засобами, що розпочалися протягом відкритого розширеного дослідження, невідомі.

У проспективному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (AC-052-405 [BREATHE-5]) пацієнтів з ЛАГ класу III за функціональною класифікацією ВООЗ і фізіологічним комплексом Ейзенменгера, пов’язаного із вродженою вадою серця, вони приймали бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, потім – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів. Основною метою було продемонструвати, що бозентан не погіршить гіпоксемію. Через 16 тижнів середнє насичення крові киснем було збільшено у групі застосування бозентану на 1 % (95 % ДІ – 0,7-2,8 %) порівняно з групою плацебо, що свідчить про те, що бозентан не погіршує гіпоксемію. Середній ЛСО було значно знижено у групі бозентану (переважний ефект продемонстровано у підгрупі пацієнтів з двонаправленим внутрішньосерцевим шунтом). Через 16 тижнів середнє плацебо-скоректоване збільшення 6-хвилинної дистанції ходьби було 53 м (р = 0,0079), що відображає поліпшення здатності переносити фізичне навантаження. 26 пацієнтів продовжували отримувати бозентан у фазі 24-тижневого відкритого розширеного дослідження (АС-052-409) BREATHE-5 (середня тривалість лікування становила 24,4 ± 2 тижні), ефективність загалом підтримувалася.

Відкрите розширене непорівняльне дослідження (АС-052-362 [BREATHE ОН-4]) включало 16 пацієнтів класу III за функціональною класифікацією ВООЗ, із ЛАГ, пов’язаною з ВІЛ-інфекцією. Пацієнти отримували бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, після чого – у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів. Після 16 тижнів прийому препарату зафіксовано значне поліпшення початкових даних щодо здатності переносити фізичне навантаження: середнє збільшення відстані 6 хвилин ходьби було 91,4 м від 332,6 м у середньому від початкових даних (р  < 0,001). Неможливо зробити висновок про вплив бозентану на антиретровірусну ефективність лікарського засобу.

Не існує жодного дослідження, яке б продемонструвало позитивний вплив застосування бозентану на виживання. Однак тривалі роки життя були зафіксовані для всіх пацієнтів, які застосовували бозентан у двох ключових плацебо-контрольованих дослідженнях (AC-052-351 і AC-052-352) і/або двох неконтрольованих відкритих розширених дослідженнях. Середня тривалість впливу бозентану становила 1,9 ± 0,7 року (мінімум –  0,1 року, максимум – 3,3 року) і спостерігалася у пацієнтів протягом у середньому 2 ± 0,6 року. У більшості пацієнтів було діагностовано первинну ЛАГ (72 %), віднесену до класу III за функціональною класифікацією ВООЗ (84 %). У цій загальній кількості населення оцінка виживання за шкалою Каплана-Мейєра була 93 % і 84 % (1 і 2 роки після початку застосування бозентану) відповідно. Виживання було нижчим у підгрупі пацієнтів із вторинною ЛАГ порівняно із системним склерозом. На оцінку могла вплинути ініціація лікування епопростенолом у 43 з 235 пацієнтів.

Дослідження, проведене серед дітей з ЛАГ

BREATHE-3 (AC-052-356)

Бозентан у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, був оцінений у відкритому неконтрольованому дослідженні без контролю плацебо у дітей віком від 3 до 15 років з ЛАГ. Це дослідження було розроблено насамперед як фармакокінетичне (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти страждали на первинну ЛАГ або ЛАГ, пов’язану із вродженими захворюваннями серця, і належали до класу II за функціональною класифікацією ВООЗ або до класу III перед початком дослідження. Пацієнти були розділені на 3 групи відповідно до маси тіла, їм вводили бозентан у дозі приблизно 2 мг/кг 2 рази на добу протягом 12 тижнів. Половині пацієнтів у кожній групі вже вводили внутрішньовенно епопростенол, і доза епопростенолу залишалася незміненою протягом усього терміну дослідження.

Середнє збільшення від початкових даних у серцевому індексі становило 0,5 л/хв/м², середнє зменшення середнього ЛАТ – 8 мм рт. ст., а середнє зниження ЛСО – 389 дин. с. см ^-5. Гемодинамічне поліпшення від початкових даних було схожим як у пацієнтів, які додатково отримували епопростенол, так і у пацієнтів, які його не отримували. Параметри тесту на фізичну витривалість на 12-му тижні порівняно з початковими даними дуже різнилися і не були значними.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 – неконтрольоване дослідження без контролю плацебо, що проводилося з бозентан у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, у підтримувальній дозі 4 мг/кг 2 рази на добу з участю пацієнтів віком від 2 до 11 років. Це дослідження було насамперед розроблено як фармакокінетичне дослідження (див. розділ «Фармакокінетика»). На початку  дослідження пацієнти мали ідіопатичну або сімейну ЛАГ і належали до класу II або III за функціональною класифікацією ВООЗ. У дослідженні FUTURE 1 середнє значення експозиції для вивчення лікування становило 13,1 тижня (діапазон: 8,4–21,1). Пацієнти були забезпечені подовженим прийомом бозентану у формі диспергованих таблеток у дозі 4 мг/кг 2 рази на добу у процесі проведення неконтрольованої розширеної фази дослідження FUTURE 2, в якому середнє значення тривалості лікування становило 2,3 року (діапазон: 0,2-5 років). Початковими даними дослідження FUTURE 1 було те, що пацієнти приймали епопростенол. Пацієнти нещодавно розпочали застосовувати спеціальні препарати для лікування ЛАГ під час дослідження. Погіршення ЛАГ за шкалою Каплана-Мейєра (летальний наслідок, трансплантація легенів або госпіталізація з приводу погіршення ЛАГ) за 2 роки становило 78,9 %. Виживання за шкалою Каплана-Мейєра протягом 2 років становило 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)

У цьому рандомізованому дослідженні без контролю плацебо при застосуванні бозентану у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, у дозуванні 32 мг 64 дітей зі стабільною ЛАГ віком від 3 місяців до 11 років були рандомізовані на 24 тижні лікування бозентаном у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу. Дослідження було насамперед розроблено як фармакокінетичне (див. розділ «Фармакокінетика»), тому кінцеві точки ефективності тільки досліджувались. Етіологія ЛАГ, згідно з класифікацією Дани Пойнт, включала ідіопатичну і спадкову ЛАГ та асоційовану з коригувальною операцією на серці й ішемічною хворобою серця, пов’язаною із системно-легеневими шунтами, у тому числі із синдром Ейзенменгера. Пацієнти належали до класу I за функціональною класифікацією ВООЗ, класу II або III перед початком лікування у процесі проведення дослідження. На початку дослідження пацієнти отримували препарати для лікування ЛАГ (найчастіше тільки інгібітор ФДЕ-5 [силденафіл] [35,9 %], тільки бозентан [10,9 %] або поєднання бозентану, ілопросту і силденафілу в 10,9 % пацієнтів) і продовжували лікування ЛАГ у процесі дослідження.

На початку дослідження менше половини включених пацієнтів застосовували тільки бозентан без поєднання з іншими препаратами для лікування ЛАГ. 40,6 % пацієнтів застосовували бозентан як монотерапію протягом 24 тижнів дослідження, не відчуваючи погіршення ЛАГ. Аналіз загальної кількості добровольців показав, що стан більшості з них залишався принаймні стабільним (тобто без погіршення), приймаючи за основу непедіатричну конкретну функціональну оцінку класу ВООЗ (97 % – 2 рази на добу, 100 % – 3 рази на добу) і глобальний задовільний клінічний стан (94 % – 2 рази на добу, 93 % –   на добу) протягом усього періоду лікування. Оцінка функції виживання за шкалою Каплана-Мейєра для погіршення ЛАГ (летальний наслідок, трансплантація легень або госпіталізація через погіршення ЛАГ) протягом 24 тижнів становила 96,9 % і 96,7 % у групах прийому бозентану 2 рази на добу і 3 рази на добу відповідно. Не було отримано ніяких доказів щодо переваг клінічного ефекту дозування 2 мг/кг 3 рази на добу порівняно з 2 мг/кг 2 рази на добу.

Проведення дослідження у новонароджених із персистуючою легеневою гіпертензією у новонароджених (ПЛГН):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Було проведено подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження новонароджених, у тому числі недоношених (гестаційний вік 36–42 тижні) із ПЛГН. Пацієнти із субоптимальною відповіддю на інгаляційний оксид азоту (INO), незважаючи на принаймні 4 години безперервного лікування, застосовували бозентан у формі таблеток, що диспергуються у ротовій порожнині, у дозі 2 мг/кг 2 рази на добу або плацебо через назогастральний зонд додатково до терапії стандартного лікування INO до повного відлучення INO або до невдалого лікування (що визначається як потреба в екстратілесній мембранній оксигенації [ЕКМО] або в ініціюванні альтернативного легеневого вазодилататора) і протягом більше 14 днів.

Середнє значення для вивчення лікування становило 4,5 (діапазон: 0,5–10,0) днів у групі бозентану і 4,0 (діапазон: 2,5–6,5) дні – у групі плацебо.

Результати не вказують на додаткові переваги бозентану в цій групі пацієнтів.

Середній термін завершення дії INO становить 3,7 дня (95 % КН 1,17; 6,95) у групі бозентану і 2,9 дня (95 % КН 1,26; 4,23) – у групі плацебо (р = 0,34).

Середній термін завершення відключення від штучного дихання становив 10,8 дня (95 % КН 3,21; 12,21 дня) при прийомі бозентану і 8,6 дня (95 % КН 3,71; 9,66 дня) у групі плацебо (р = 0,24).

В одного пацієнта із групи бозентану спостерігалося неефективне лікування (потреба в ЕКМО за визначенням протоколу) на основі зростаючих значень індексу оксигенації протягом 8 годин після першої дози досліджуваного препарату. Стан цього пацієнта відновився протягом 60-денного періоду спостереження.

Комбінація з епопростенолом

Комбінування бозентану та епопростенолу було досліджено у двох дослідженнях: AC-052-355 (BREATHE-2) і AC-052-356 (BREATHE-3). Дослідження AC-052-355 було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим у паралельних групах бозентану порівняно з плацебо у пацієнтів з тяжкою ЛАГ, які отримували супутню терапію епопростенолом. Дослідження AC-052-356 було відкритим без контролю плацебо, неконтрольованим дослідженням, у якому 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отримували комбіновану терапію бозентаном і епопростенолом протягом 12 тижнів. Профіль безпеки комбінації не відрізнявся від того, який очікувався від кожного компонента, і комбінована терапія добре переносилася дітьми і дорослими. Клінічний ефект застосування такої комбінації не продемонстровано.

Системний склероз із прогресуючим виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Два рандомізовані подвійні сліпі багатоцентрові плацебо-контрольовані дослідження були проведені з участю 122 (дослідження AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідження AC-052-331 [RAPIDS-2]) дорослих пацієнтів із системним склерозом і виразковим ураженням кінцівок (з активним виразковим ураженням пальців в анамнезі протягом попереднього року).

У дослідженні AC-052-331 зафіксовано, що пацієнти страждали принаймні від однієї виразки пальців, яка нещодавно з’явилася; 85 % пацієнтів страждали на постійне виразкове ураження кінцівок на початковому рівні. Через 4 тижні прийому препарату бозентан у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу досліджували підтримувальну дозу 125 мг 2 рази на добу в обох цих дослідженнях. Тривалість подвійного сліпого лікування становила 16 тижнів у дослідженні AC-052-401 і 24 тижні – у дослідженні AC-052-331.

Було дозволено застосовувати фонову терапію системного склерозу і виразок пальців, якщо вони залишалися незміненими протягом принаймні 1 місяця до початку лікування і протягом періоду подвійного сліпого дослідження.

Кількість нових виразок від базового (початкового) значення дослідження до кінцевого значення дослідження було первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях. Лікування бозентаном призвело до зменшення кількості нових виразок протягом усього терміну терапії порівняно з плацебо. У дослідженні АС-052-401 протягом 16 тижнів подвійної сліпої терапії у пацієнтів у групі бозентану зафіксовано у середньому 1,4 нових виразок порівняно із 2,7 нових виразок у групі плацебо. У дослідженні AC-052-331 протягом 24 тижнів подвійного сліпого дослідження відповідні показники становили 1,9 порівняно із 2,7 нових виразок пальців відповідно. В обох дослідженнях пацієнти, які приймали бозентан, були менш схильні до розвитку нових виразок під час дослідження (їм потрібно  було більше часу для утворення кожної наступної нової виразки), ніж ті, хто приймав плацебо. Ефект бозентану щодо скорочення кількості нових виразок пальців був більш виражений у хворих із множинними виразками.

В обох випадках не спостерігалося впливу бозентану на тривалість загоєння виразок пальців.

Фармакокінетика

Фармакокінетика бозентану в основному була досліджена у здорових добровольців. Обмежені дані у пацієнтів показують, що вплив бозентану на дорослих пацієнтів з ЛАГ приблизно у 2 рази більший, ніж на здорових дорослих добровольців.

У здорових добровольців фармакокінетика бозентану залежить від дози і часу. Кліренс і обсяг розподілу знижуються зі збільшенням внутрішньовенної дози та зі збільшенням часу.

Після перорального прийому системний вплив пропорційний у дозі до 500 мг. При прийомі внутрішньо у більш високій дозі збільшення максимальної концентрації (C_max) і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) бозентану щодо прийнятої дози непропорційні та досягаються з меншою швидкістю.

Всмоктування

У здорових добровольців абсолютна біодоступність бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від вживання їжі. C_max досягається протягом 3-5 годин.

Розподіл

Зв’язування бозентану з білками плазми крові, головним чином з альбуміном, становить 98 %. Бозентан не проникає в еритроцити.

Об’єм розподілу (приблизно 18 л) визначається після внутрішньовенного введення дози 250 мг.

Метаболізм і виведення

Після одноразового внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг кліренс становить 8,2 л/год, період напіввиведення (t_½) – 5,4 години.

Після багаторазового дозування плазмова концентрація бозентану поступово зменшується до 50-65 % порівняно з тією, що спостерігалася після одноразового введення дози. Це зниження пов'язано, ймовірно, з автоіндукцією метаболізуючих ферментів печінки. Статичні умови досягаються протягом 3-5 днів.

Бозентан виводиться з організму з жовчю, метаболізується в печінці з участю CYP ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4, менше 3 % введеної пероральної дози виявляється у сечі.

Бозентан утворює три метаболіти, і тільки один із них є фармакологічно активним. Цей метаболіт в основному виводиться у незміненому вигляді з жовчю. У дорослих пацієнтів вплив активного метаболіту більший, ніж у здорових дорослих добровольців. У пацієнтів з ознаками наявності холестазу вплив активного метаболіту може бути збільшено.

Бозентан є індуктором CYP2C9 і CYP3A4, можливо, і CYP2C19 та Р-глікопротеїну. У процесі досліджень у лабораторних умовах бозентан гальмує експорт солей жовчних кислот на культурах гепатоцитів in vitro.

Зафіксовано, що бозентан не чинить відповідної інгібуючої дії на CYP ізоферментів (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2Е1, 3А4). Отже, малоймовірно, що бозентан збільшує плазмову концентрацію лікарських засобів, що метаболізуються цими ізоферментами.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

На підставі досліджень не очікується, що фармакокінетика бозентану може залежати від статі, маси тіла, раси або віку дорослого населення.

Діти

Фармакокінетику у хворих дітей вивчали у 4 клінічних дослідженнях (BREATHE 3, FUTURE 1, FUTURE 3 і FUTURE 4). Фармакокінетичні дані щодо дітей віком до 2 років обмежені. У процесі дослідження АС-052-356 [BREATHE 3] оцінювали фармакокінетику одноразових і багаторазових пероральних доз препарату бозентан у дітей віком від 3 до 15 років з ЛАГ. Застосовували спочатку 2 мг/кг 2 рази на добу. У цьому дослідженні вплив бозентану згодом зменшився відповідно до відомих автоіндукційних властивостей бозентану. Середнє значення AUC бозентану у дітей, які отримували препарат у дозуванні 31,25 мг, 62,5 мг або 125 мг 2 рази на добу, становило 3,496 (49) нг•год/мл, 5,428 (79) нг•год/мл і 6,124 (27) нг•год/мл відповідно і було нижче, ніж значення 8,149 (47) нг•год/мл, що спостерігалося у дорослих пацієнтів з ЛАГ при дозуванні препарату 125 мг 2 рази на добу. У стійкому стані системний вплив у пацієнтів дитячого віку з масою тіла 10-20 кг, 20-10 кг і > 40 кг становив 43 %, 67 % і 75 % відповідно порівняно із системним впливом у дорослих.

У дослідженні АС-052-365 [FUTURE 1] дисперговані таблетки приймали діти з ЛАГ віком від 2 до 11 років. Пропорційність дози не була встановлена у стаціонарних концентраціях бозентану у плазмі крові, в той же час AUC була аналогічною до оральних доз 2 мг/кг і 4 мг/кг (AUC _ɽ: 3,577 нг•год × годину/мл і 3,371 нг•год × годину/мл у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу і в дозуванні 4 мг/кг 2 рази на добу відповідно). Середній вплив бозентану у дітей становив приблизно половину експозиції у дорослих пацієнтів при застосуванні підтримувальної дози 125 мг 2 рази на добу, але показав достатній збіг з експозицією у дорослих.

У дослідженні АС-052-373 [FUTURE 3] із застосуванням диспергуючих таблеток вплив бозентану на пацієнтів, які отримували 2 мг/кг 2 рази на добу, був порівнянним з таким же у процесі проведення дослідження FUTURE 1. У загальній групі пацієнтів застосування дози   2 мг/кг 2 рази на добу призвело до добової експозиції 8,535 нг•год/мл; AUC становила    4,268 нг•год/мл (CV – 61 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 2 років добова експозиція становила 7,879 нг•год/мл, AUC – 3,939 нг•год/мл (CV – 72 %). У пацієнтів віком від   3 місяців до 1 року AUC становила 5,914 нг•год/мл (CV – 85 %), у хворих віком від 1 до 2 років – 3,507 нг•год/мл (CV – 70 %). У пацієнтів віком від 2 років денна експозиція становила 8,820 нг•год/мл, AUC – 4,410 нг•год/мл (CV – 58 %). Дозування бозентану 2 мг/кг 3 рази на добу не збільшило експозицію, щоденний вплив становив 7,275 нг•год/мл (CV – 83 %).

Отримані дані досліджень BREATHE 3, FUTURE 1 і FUTURE 3 свідчать, що вплив бозентану досягає фази плато при застосуванні нижчих доз у дітей, ніж у дорослих, а прийом препарату в дозі вище 2 мг/кг 2 рази на добу (4 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу) не призводить до збільшення впливу бозентану на дітей.

У дослідженні АС-052-391 [FUTURE 4], що проводилося у новонароджених, повільно і безперервно збільшували концентрацію бозентану протягом першого інтервалу дозування, що призвело до низької експозиції (AUC у цільній крові: 164 нг•год/мл). У стаціонарному стані AUC становила 6,165 нг•год/мл (CV – 133 %), що аналогічно експозиції, яка спостерігається у хворих на ЛАГ дорослих, які застосовували препарат у дозі 125 мг 2 рази на добу, і враховуючи співвідношення розподілу крові/плазми крові, що дорівнює 0,6.

Наслідки відповідних висновків щодо гепатотоксичності невідомі. Стать і супутнє внутрішньовенне введення епопростенолу суттєво не впливали на фармакокінетику бозентану.

Печінкова недостатність

У пацієнтів із помірними порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) не було виявлено ніяких значущих змін фармакокінетики. Стаціонарна AUC бозентану була на 9 % вище, а AUC активного метаболіту (Ro 48-5033) у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю на 33 % вище, ніж у здорових дорослих добровольців.

Вплив помірного порушення функції печінки (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) на фармакокінетику бозентану і його первинного метаболіту (Ro 48-5033 вивчали в дослідженні, яке включало 5 пацієнтів з ЛАГ, пов’язаною з портальною гіпертензією і печінковою недостатністю (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) і 3 пацієнтів з інших причин і нормальною функцією печінки. У хворих дітей з ураженнями печінки (клас B за шкалою Чайлда-П’ю, середнє (95 % ДІ) стаціонарне AUC бозентану становило  360 (212-613) нг•год/мл, тобто в 4,7 раза вище, ніж середнє (95 % > ДІ) AUC активного метаболіту (Ro 48-5033), яке становило 106 (58,4-192) нг•год/мл, тобто в 12,4 раза вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (бозентан: середнє [95 % ДІ] AUC  76,1[9,07-638] нг•год/мл; Ro 48-5033: середнє [95 % ДІ] AUC 8,57 [1,28-57,2] нг•год/мл). Хоча кількість включених пацієнтів була обмеженою і з високою мінливістю, ці дані вказують на помітне збільшення експозиції бозентану і його первинного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (клас B за шкалою Чайлда-П’ю).

Фармакокінетика бозентану не досліджувалась у пацієнтів із печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлда-П’ю). Бозентан протипоказано застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю від помірної до тяжкої (клас В або С за шкалою Чайлда-П’ю).

Ниркова недостатність

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв) концентрація бозентану у плазмі крові зменшилася приблизно на 10 %. Концентрація у плазмі крові метаболітів бозентану у цих пацієнтів збільшилася приблизно у 2 рази порівняно з нормальною функцією нирок. Не потрібно здійснювати коригування дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Відсутній клінічний досвід у хворих, які перебувають на діалізі.

Враховуючи фізико-хімічні властивості та високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, не очікується, що бозентан буде видалений із кровотоку шляхом діалізу значною мірою.

Дані доклінічних досліджень з безпеки

Дворічне дослідження канцерогенності на тваринах показало підвищену частоту комбінованої гепатоцелюлярної аденоми і карциноми у чоловіків при концентрації у плазмі крові приблизно у 2–4 рази порівняно з плазмовою концентрацією, досягнутою в терапевтичній дозі в організмі людини. У тварин пероральне введення бозентану протягом 2 років призвело до незначного збільшення комбінованої захворюваності щитовидної фолікулярної аденоми клітин і карцином у чоловіків при концентрації у плазмі крові приблизно у 9–14 разів більше порівняно з досягнутою при терапевтичній дозі в організмі людини. Бозентан був негативним у тестах на генотоксичність. У процесі досліджень, проведених на тваринах, зафіксовано легкий щитовидний гормональний дисбаланс, спричинений прийомом бозентану. Однак не отримано ніяких доказів впливу бозентану на функції щитовидної залози (тироксин, ТТГ) в організмі людини.

Вплив бозентану на мітохондріальну функцію невідомий.

У процесі досліджень, проведених на тваринах, зафіксовано тератогенність бозентану при концентрації у плазмі крові вище, ніж в 1,5 раза, порівняно з концентрацією у плазмі крові, що досягається в терапевтичній дозі в організмі людини. Тератогенні ефекти, включаючи вади розвитку голови і обличчя та магістральних судин, проявилися залежно від дозування. Зафіксовано подібність картин вад розвитку, які спостерігаються з іншими антагоністами ET-рецепторів і демонструють класовий ефект у тварин, у яких штучно заблоковані (нокаутовані) будь-які окремі гени заради дослідження їх функцій для симулювання людських захворювань.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосувати відповідні запобіжні заходи.

Розвиток тестикулярної трубчастої атрофії та порушення фертильності був пов’язаний із хронічним введенням антагоністів рецепторів ендотеліну у тварин.

У дослідженнях фертильності самців і самок тварин не спостерігалося впливу на кількість сперматозоїдів, їх рухливість і життєздатність або на продуктивність спарювання чи фертильності при експозиції, що становили відповідно у 21 і 43 рази більше, ніж очікуваний терапевтичний рівень у людей. Також не було ніякого несприятливого впливу на розвиток ембріона до імплантації або імплантованого.

Незначне збільшення кількості випадків тестикулярної трубчастої атрофії спостерігалося у тварин, які отримували бозентан перорально у дозах до 125 мг/кг/добу (приблизно в 4 рази вище максимальної рекомендованої дози людини [МРДЛ] і найнижча протестована доза) протягом 2 років, але в дозах не вище, ніж 1500 мг/кг/добу (приблизно у 50 разів вище MРДЛ) протягом 6 місяців. У дослідженні ювенільної токсичності тварин, де вони були оброблені з 4-го дня після пологів до зрілого віку, спостерігалося зниження абсолютної ваги сім’яників і придатків, а також зниження кількості сперматозоїдів у придатках після прикорму. Максимальна нетоксична доза була у 21 раз (на 21-шу добу після пологів) і у 2,3 раза (на 69-ту добу після пологів) більшою порівняно з терапевтичним впливом на здоров’я людини відповідно.

Однак не було виявлено ніякого впливу на загальний розвиток, зростання, сенсорні, когнітивні і репродуктивні функції при терапевтичному застосуванні у людини на 21-шу добу після пологів у 7 випадках (чоловіки) і 19 випадках у жінок. У більш дорослому віці (69-й день після пологів) не було виявлено жодного впливу босентану при збільшенні лікувальної дії під час застосування у дітей з ЛАГ: у 1,3 раза (для осіб чоловічої статі) та у 2,6 раза (для осіб жіночої статі).

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування легеневої артеріальної гіпертензії для поліпшення толерантності до фізичного навантаження і клінічних симптомів у пацієнтів ІІI класу за функціональною класифікацією ВООЗ.

Продемонстровано ефективність при таких станах:

- первинна (ідіопатична і спадкова) легенева артеріальна гіпертензія;

- вторинна легенева артеріальна гіпертензія щодо склеродермії без суттєвого інтерстиціального легеневого захворювання;

- легенева артеріальна гіпертензія, пов’язана із вродженими системно-легеневими шунтами і синдромом Ейзенменгера.

Певне поліпшення також було продемонстровано у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією ІI класу за функціональною класифікацією ВООЗ.

Зменшення кількості нових дигітальних виразок у дорослих зі системним склерозом і при прогресуючому виразковому ураженні кінцівок (пальців рук та ніг).

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до бозентану або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Печінкова недостатність від помірної до тяжкої форми (клас В або С за шкалою            Чайлда-П’ю).

Початкове підвищення активності печінкових трансфераз (аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (AЛТ)) більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми.

Одночасне застосування циклоспорину A.

Вагітність.

Жінки репродуктивного віку, які не використовують надійні методи контрацепції.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Бозентан є індуктором цитохрому P450 (CYP) ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4.

Дані лабораторних досліджень також свідчать про індукцію CYP2C19. Отже, концентрація у плазмі крові речовин, що метаболізуються цими ізоферментами, буде знижена при одночасному застосуванні з препаратом бозентан. Необхідно враховувати можливість змінення ефективності лікарських засобів, що метаболізуються цими ізоферментами. Потрібно провести корегування доз цих лікарських засобів на початку лікування, зміни дози або припинення супутньої терапії бозентаном.

Бозентан метаболізується CYP2C9 і CYP3A4. Пригнічення цих ізоферментів може збільшити концентрацію у плазмі крові бозентану (див. кетоконазол). Вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію бозентану не вивчений, тому слід з обережністю застосовувати таку комбінацію.

Флуконазол та інші інгібітори, такі як CYP2C9 і CYP3A4. Одночасне застосування з флуконазолом, який пригнічує головним чином CYP2C9, але деякою мірою також CYP3A4, може призвести до значного збільшення концентрації у плазмі крові бозентану. Тому не рекомендовано застосовувати таку комбінацію. З тієї ж причини не рекомендується супутнє застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як кетоконазол, ітраконазол або ритонавір) та інгібіторів CYP2C9 (таких як вориконазол) з бозентаном.

Циклоспорин A. Одночасне застосування бозентану і циклоспорину А (інгібітор кальциневрин) протипоказано. При комбінованому застосуванні початкова концентрація бозентану була приблизно у 30 разів вищою, ніж при монотерапії бозентаном. При стійкому стані концентрація бозентану у плазмі крові була у 3–4 рази вищою, ніж при застосуванні одного бозентану. Механізм цієї взаємодії є найбільш імовірним, зважаючи на інгібування транспорту опосередкованого поглинання білка бозентаном у гепатоцитах через застосування циклоспорину. Концентрація у крові циклоспорину А (CYP3A4 субстрату) знизилася приблизно на 50 %. Це відбулося найімовірніше через індукцію CYP3A4 бозентаном.

Такролімус, сиролімус. Немає даних щодо одночасного застосування такролімусу або сиролімусу з бозентаном. Одночасне застосування такролімусу або сиролімусу і бозентану може призвести до підвищення концентрації у плазмі крові бозентану за аналогією до застосування із циклоспорином А. Одночасне застосування бозентану може призвести до зниження плазмової концентрації такролімусу і сиролімусу, тому не рекомендується. Необхідно здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами, які потребують комбінації бозентану з такролімусом і сиролімусом, зважаючи на концентрацію у крові цих препаратів.

Глібенкламід. Одночасне застосування з бозентаном у дозуванні 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшує плазмову концентрацію глібенкламіду (CYP3A4 субстрату) на 40 % з потенціалом значного зниження гіпоглікемічного ефекту. Концентрація у плазмі крові бозентану також знизилася на 29 %. Крім того, було зафіксовано збільшення випадків підвищеної амінотрансферази у пацієнтів, які отримували супутню терапію. Обидва препарати, глібенкламід і бозентан, інгібують обмін жовчних кислот, що можна пояснити підвищенням амінотрансферази. Не слід застосовувати таку комбінацію. Відсутні дані щодо взаємодії бозентану з іншими сульфонілсечовинами.

Рифампіцин. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з рифампіцином, потужним індуктором CYP2C9 і CYP3A49, 9 здоровим добровольцям протягом 7 днів призводило до зниження плазмової концентрації бозентану на 58 %. Таке зниження може досягати майже 90 % у кожному конкретному випадку. В результаті значно знижується очікуваний ефект бозентану при одночасному застосуванні з рифампіцином. Одночасне застосування бозентану і рифампіцину не рекомендовано. Недостатньо даних щодо інших індукторів CYP3A4 (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн і звіробій), але очікується, що їх одночасне застосування призведе до зниження системного впливу бозентану. Не можна виключати клінічно значущого зниження ефективності.

Лопінавір+ритонавір (та інші інгібітори протеази). Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу з комбінацією лопінавір+ритонавір 400 мг + 100 мг 2 рази на добу протягом 9,5 дня у здорових добровольців призвело до збільшення плазмової концентрації бозентану у 48 разів порівняно із застосуванням самого бозентану. На 9 добу плазмова концентрація бозентану була приблизно у 5 разів вищою, ніж при застосуванні тільки бозентану. Найімовірніше, ця взаємодія призводить до інгібування ритонавіру опосередкованим поглинанням транспортного білка в гепатоцити і CYP3A4, зменшуючи тим самим виведення бозентану. Слід здійснювати контроль переносимості пацієнтом бозентану при одночасному застосуванні препарату з лопінавіром+ритонавіром або з іншими інгібіторами протеази.

Після одночасного застосування з бозентаном протягом 9,5 дня плазмова схильність лопінавіру і ритонавіру знизилася незначною мірою до клінічної (приблизно на 14 % і 17 % відповідно). Проте повна індукція бозентану, можливо, не була досягнута, тому не можна виключити подальше зниження інгібіторів протеази. Необхідно здійснювати відповідний моніторинг терапії ВІЛ-інфекції. Аналогічні ефекти можна очікувати з іншими інгібіторами протеази.

Інші антиретровірусні препарати. Через відсутність даних неможливо надати жодних конкретних рекомендацій щодо інших антиретровірусних агентів. У зв’язку з вираженою гепатотоксичністю невірапіну, що може збільшити токсичність печінки бозентаном, ця комбінація не рекомендується.

Гормональні контрацептиви. Одночасне застосування бозентану в дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з одноразовою дозою перорального контрацептива, що містить норетистерон 1 мг + етинілестрадіол 35 мкг, призвело до зниження AUC норетистерону й етинілестрадіолу на 14 % і 31 % відповідно. Проте зменшення захищеності в окремих пацієнтів становило 56 % і 66 % відповідно. Таким чином, використання тільки контрацептивів на основі гормону, незалежно від способу введення (оральний, ін’єкційний, трансдермальний або імплантований), не вважається надійним методом контрацепції.

Варфарин. Одночасне застосування варфарину з бозентаном у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 6 днів зменшило плазмову концентрацію S-варфарину (CYP2C9 субстрату) і         R-варфарину (CYP3A4 субстрат) на 29 % і 38 % відповідно. Клінічний досвід щодо одночасного застосування бозентану з варфарином у пацієнтів з ЛАГ не призводить до клінічно значущих змін відповідно до міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) або дози варфарину (базовий рівень порівняно із закінченням клінічних досліджень). Крім того, частота змін до дози варфарину в процесі досліджень, через зміни в МНВ або щодо побічних ефектів, була подібною у пацієнтів, які приймали бозентан і плацебо. При застосуванні варфарину та аналогічних пероральних антикоагулянтів не потрібно регулювання дози на початку застосування препарату бозентан, але слід проводити моніторинг МНВ, особливо на початку застосування бозентану і на період до титрування.

Симвастатин. Одночасне застосування з бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів зменшує плазмову концентрацію симвастатину (CYP3A4 субстрату) і його активного метаболіту бета-гідроксикислоти на 34 % і 46 % відповідно. Концентрація бозентану у плазмі крові не була порушена при одночасному застосуванні із симвастатином. Слід враховувати моніторинг рівня холестерину і проводити подальшу корекцію дози.

Кетоконазол. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, збільшує плазмову концентрацію бозентану приблизно у 2 рази. Коригування дози бозентану не потрібне і не продемонстровано дослідженнями у природних умовах, аналогічне збільшення концентрації бозентану у плазмі крові очікується при застосуванні з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (ітраконазол, ритонавір). Однак при поєднанні з інгібітором CYP3A4 пацієнти з незадовільним метаболізмом CYP2C9 піддаються ризику збільшення концентрації бозентану у плазмі крові з більш високою величиною, що призводить до потенційно небезпечних побічних реакцій.

Епопростенол. Обмежені дані, отримані з дослідження (АС-052-356 [BREATHE 3]), коли 10 дітей отримували комбінацію бозентану та епопростенолу, свідчать, що після введення як одної, так і декількох доз значення C_max і співвідношення AUC від моменту введення препарату до визначення останньої, що піддається кількісному вимірюванню концентрації бозентану, було однаковим у пацієнтів з або без безперервної інфузії епопростенолу.

Силденафіл. Одночасне застосування бозентану у дозуванні 125 мг 2 рази на добу (стійкий стан) із силденафілом у дозуванні 80 мг 3 рази на добу (стійкий стан) протягом 6 днів у здорових добровольців призвело до зменшення на 63 % і співвідношення AUC від моменту введення препарату до визначення останньої, що піддається кількісному вимірюванню концентрації силденафілу і збільшення на 50 % співвідношення AUC від моменту введення препарату до визначення останньої, що піддається кількісному вимірюванню концентрації бозентану. Тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Тадалафіл. Бозентан (125 мг 2 рази на добу) знижував системну експозицію тадалафілу (40 мг 1 раз на добу) на 42 % і C_max на 27 % після кількох доз одночасного введення. Тадалафіл не впливав на експозицію (AUC і C_max) бозентану або його метаболітів.

Дигоксин. При одночасному застосуванні протягом 7 днів препарату бозентан у дозуванні 500 мг 2 рази на добу з дигоксином AUC, C_max і C_min зменшувалися на 12 %, 9 % і 23 % відповідно. Механізмом цієї взаємодії може бути індукція Р-глікопротеїну. Ця взаємодія не має клінічного значення.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження з вивченням взаємодії були проведені тільки серед дорослих пацієнтів.

 

Особливості застосування

Ефективність бозентану не була встановлена у хворих з тяжкою ЛАГ. Перехід до терапії, рекомендованої у разі тяжкої стадії захворювання (наприклад, епопростенол), слід розглядати, якщо клінічний стан пацієнта погіршується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Співвідношення користь/ризик застосування бозентану не було встановлено у пацієнтів з функціональним станом ЛАГ I класу за функціональною класифікацією ВООЗ.

Застосування препарату бозентану необхідно розпочинати тільки тоді, коли загальний систолічний артеріальний тиск становить вище 85 мм рт. ст.

Не встановлений позитивний вплив бозентану на загоєння існуючих дигітальних виразок.

Функція печінки

Асоційоване з бозентаном підвищення рівня печінкових амінотрансфераз (АСТ і/або АЛТ), є дозозалежним. Зміни рівня печінкових ферментів зазвичай виникають впродовж перших 26 тижнів лікування препаратом, але можуть виникати і пізніше (див. розділ «Побічні реакції»). Таке підвищення рівня печінкових ферментів частково може бути пов’язане з конкурентним інгібуванням виведення солей жовчних кислот із гепатоцитів, проте в розвитку порушення функції печінки ймовірно залучені також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Не виключається також можливість накопичення бозентану в гепатоцитах, що призводить до цитолізу з потенційним тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму. Повідомлялося про рідкісні випадки аутоімунного гепатиту, які виникали від кількох місяців до кількох років. Ризик порушення функції печінки також може підвищуватись у випадку одночасного застосування з бозентаном лікарських засобів, які є інгібіторами експортної помпи солей жовчних кислот, наприклад рифампіцину, глібенкламіду та циклоспорину А (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), проте дані щодо цього є обмеженими.

 

Рівень печінкових амінотрансфераз необхідно визначати перед початком лікування та в подальшому кожного місяця впродовж усього періоду застосування лікарського засобу. Крім цього, рівень печінкових амінотрансфераз потрібно визначати через       2 тижні після будь-якого підвищення дози препарату.   Рекомендації у випадку підвищення рівня АЛТ/АСТ   Рівень АЛТ/АСТ    Рекомендації з лікування та моніторингу > 3 та ≤ 5 × ВМН      Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів. У випадку підтвердження потрібно приймати індивідуальне рішення щодо того, чи продовжувати застосування препарату (можливо, в нижчій дозі), чи припинити його застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Моніторинг рівня амінотрансфераз повинен продовжуватися принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівень амінотрансфераз повертається до показника, який був перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість продовження або відновлення лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче. > 5 та ≤ 8 × ВМН      Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердження потрібно припинити застосування лікарського засобу та здійснювати моніторинг рівня амінотрансфераз принаймні кожні       2 тижні. Якщо рівень амінотрансфераз повертається до показника, який був перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість відновлення лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче. > 8 × ВМН                 Лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення. У випадку появи клінічних симптомів, асоційованих з ураженням печінки або аутоімунного гепатиту, а саме: нудоти, блювання, підвищення температури тіла, болю в животі, жовтяниці, патологічної сонливості чи підвищеної втомлюваності, грипоподібних симптомів (артралгія, міалгія, підвищення температури тіла), лікування препаратом потрібно припинити без розгляду можливості його відновлення.   Відновлення лікування препаратом Відновлення лікування препаратом потрібно розглядати тільки у випадку, якщо очікувана користь від лікування препаратом переважає потенційний ризик і якщо рівень печінкових амінотрансфераз знаходиться у межах, які були перед лікуванням. Рекомендована консультація гепатолога. Відновлення лікування потрібно здійснювати згідно інструкцій, наведених у розділі «Спосіб застосування та дози». Контроль рівня амінотрансфераз потрібно виконати через 3 дні після відновлення лікування препаратом, після цього – через наступні 2 тижні і в подальшому – відповідно до рекомендацій, наведених вище.

ВМН=верхня межа норми

 

Концентрація гемоглобіну

Виявлено вплив дози бозентану на зменшення рівня концентрації гемоглобіну в цільній крові. У плацебо-контрольованих дослідженнях, пов’язаних із застосуванням бозентану, зниження рівня гемоглобіну не було прогресуючим, гемоглобін стабілізувався після перших 4-12 тижнів терапії. Рекомендується контроль цього показника щомісячно перед початком терапії протягом перших 4 місяців, а потім – 1 раз на 3 місяці. Якщо спостерігається клінічно значуще зниження гемоглобіну, слід провести подальше обстеження пацієнта для встановлення причин і необхідності проведення відповідної терапії. У період постмаркетингового дослідження зафіксовано випадки анемії, що вимагали переливання еритроцитів.

Жінки репродуктивного віку

Враховуючи, що бозентан може зменшити ефективність застосування гормональних контрацептивів і зважаючи на ризик погіршення ЛАГ у зв’язку з вагітністю, а також враховуючи тератогенні ефекти, які спостерігаються у тварин:

• не слід розпочинати лікування бозентаном жінок репродуктивного віку, якщо вони не використовують надійні методи контрацепції та у разі негативного тесту на вагітність перед початком лікування;

• гормональні контрацептиви не можуть виступати єдиним методом контрацепції під час лікування бозентаном;

• рекомендується здійснювати щомісячне тестування на вагітність під час лікування з метою раннього виявлення вагітності.

Легенева венооклюзійна хвороба

У пацієнтів з легеневою венооклюзійною хворобою зареєстровано випадки набряку легень при одночасному прийомі вазодилататорів (в основному простациклінів). Необхідно розглянути можливість асоційованого облітеруючого захворювання при виникненні ознак набряку легень під час прийому бозентану у пацієнтів з ЛАГ. Відомо про рідкісні випадки набряку легень у пацієнтів, які раніше приймали бозентан та мали підозрюваний діагноз легеневої венооклюзійної хвороби.

ЛАГ у пацієнтів із супутньою лівошлуночковою недостатністю

Не проводилося жодного конкретного дослідження у пацієнтів з ЛАГ та супутньою дисфункцією лівого шлуночка. Проте 1611 пацієнтів (804 з них приймали бозентан і 807 – плацебо) із тяжкою хронічною серцевою недостатністю (ХСН) лікувалися у середньому протягом 1,5 року у плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження АС-052-301/302 [ВКЛЮЧЕННЯ 1 і 2]). Вказане дослідження продемонструвало збільшення кількості випадків госпіталізації у зв’язку з ХСН протягом перших 4-8 тижнів лікування бозентаном, що могло б бути результатом утримання рідини. У цьому дослідженні затримка рідини супроводжувалася початковим збільшенням маси тіла, зниженням концентрації гемоглобіну і збільшенням кількості випадків набряку ніг. Наприкінці цього дослідження не виявлено різниці ні щодо загальної госпіталізації, спричиненої серцевою недостатністю, ні щодо летальності серед пацієнтів, які отримували терапію бозентаном та приймали плацебо. Рекомендується здійснювати обстеження пацієнтів на наявність ознак затримки рідини (наприклад, збільшення маси тіла), особливо якщо вони одночасно страждають від тяжкої систолічної дисфункції. При виявленні вказаних ознак рекомендується розпочати лікування діуретиками або збільшити дозу існуючих діуретиків. До початку терапії бозентаном необхідно враховувати лікування діуретиками у пацієнтів з ознаками затримки рідини.

ЛАГ, пов’язана з ВІЛ-інфекцією

Існує обмежений клінічний досвід дослідження застосування бозентану пацієнтам із ЛАГ, пов’язаною з ВІЛ-інфекцією, які приймають антиретровірусні лікарські засоби. Дослідження взаємодії між бозентаном і лопінавір+ритонавір у здорових добровольців показали збільшення плазмової концентрації бозентану з максимальним рівнем протягом перших 4 днів лікування. При призначенні бозентану пацієнтам, які застосовують інгібітори протеази росту ритонавіру, необхідно ретельно контролювати переносимість пацієнтами бозентану, особливо на початку фази ініціації, враховуючи ризик артеріальної гіпотензії, та здійснювати перевірку функції печінки. Не можна виключити підвищений довготривалий ризик печінкової токсичності і гематологічних побічних реакцій при застосуванні бозентану в комбінації з антиретровірусними лікарськими засобами. Необхідно здійснювати моніторинг пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, оскільки при взаємодії препаратів для її лікування з бозентаном може виникнути ефект індукування бозентану на CYP450, що може вплинути на ефективність антиретровірусної терапії.

 

Вторинна ЛАГ щодо хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)

Безпеку і переносимість бозентану досліджено в розвідувальному, неконтрольованому        12-тижневому дослідженні у пацієнтів із вторинною ЛАГ щодо тяжкого ХОЗЛ (стадія III за класифікацією GOLD). Спостерігалося збільшення хвилинної вентиляції та зниження насичення киснем. Найчастішим побічним ефектом була задишка, яка зникала після припинення терапії бозентаном.

Застосування з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування бозентану з циклоспорином А протипоказано. Одночасне застосування бозентану з глібенкламідом, флуконазолом і рифампіцином не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно уникати одночасного застосування бозентану з інгібітором CYP3A4 та інгібітором CYP2C9.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дослідження, проведені на тваринах, свідчать про репродуктивну токсичність (тератогенну, ембріотоксичну, див. розділ «Фармакокінетика. Дані доклінічних досліджень з безпеки»). Відсутні достовірні дані щодо застосування бозентану вагітним. Потенційний ризик для людей дотепер не встановлено. Бозентан протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування жінкам репродуктивного віку

Перед початком терапії бозентаном у жінок репродуктивного віку необхідно перевірити відсутність вагітності, забезпечити відповідні рекомендації щодо надійних методів контрацепції та розпочати використання надійної контрацепції. Особи, які приписують лікарський засіб, та пацієнтки, яким призначають препарат, повинні знати, що через можливі фармакокінетичні взаємодії бозентан може призвести до неефективності гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таким чином, жінки репродуктивного віку не повинні застосовувати гормональні протизаплідні засоби (у тому числі пероральні, у вигляді ін’єкцій, у формі імплантів або через шкіру) як єдиний метод контрацепції, а також використовувати додатковий або альтернативний надійний метод контрацепції. При виникненні будь-яких сумнівів щодо індивідуального використання контрацептивів для кожної пацієнтки рекомендується консультація гінеколога. Зважаючи на можливість неефективності гормональної контрацепції під час лікування бозентаном, а також враховуючи ризик того, що ЛАГ сильно погіршується у період вагітності, рекомендується здійснювати щомісячно тестування на вагітність протягом лікування бозентаном для забезпечення раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю

Дані одного випадку описують присутність бозентану в людському молоці в низьких концентраціях. Інформації про вплив бозентану на немовлят, яких годують груддю, недостатньо. Ризик для немовляти, який знаходиться на грудному годуванні, не може бути виключений. Під час лікування бозентаном годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Дослідження на тваринах продемонстрували тестикулярний ефект. У дослідженні вивчення впливу бозентану на тестикулярну функцію у пацієнтів-чоловіків з ЛАГ у 6 з 24 пацієнтів (25 %) зафіксовано знижену концентрацію сперматозоїдів порівняно з початковим рівнем, щонайменше 50 % після 6 місяців лікування бозентаном. На підставі цих висновків і доклінічних даних не може бути виключено, що бозентан може здійснити негативний вплив на сперматогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі не може бути виключено довгостроковий вплив на фертильність після лікування бозентаном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Будь-яких конкретних досліджень не було проведено для оцінки прямого впливу бозентану на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Проте прийом бозентану може спричиняти артеріальну гіпотензію із симптомами запаморочення або непритомності, що можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Таблетки приймати внутрішньо вранці і ввечері, незалежно від вживання їжі, запиваючи водою.

Дозування

ЛАГ

Терапію повинен призначати і контролювати тільки лікар, який має досвід лікування ЛАГ.

Дорослі

Для дорослих пацієнтів лікування бозентаном розпочинати з дози 62,5 мг (застосовувати препарати бозентану у відповідному дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшувати дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендації можна використати при відновленні застосування бозентану після переривання лікування.

Дії в разі клінічного погіршення ЛАГ

У разі клінічного погіршення (наприклад, зменшення при 6-хвилинному тесті ходьби, щонайменше на 10 % порівняно з попередніми результатами досліджень), незважаючи на застосування бозентану протягом принаймні 8 тижнів (цільової дози щонайменше протягом 4 тижнів), повинні бути розглянуті альтернативні методи лікування. Однак деякі пацієнти, у яких не зафіксовано жодної реакції після 8 тижнів лікування бозентаном, можуть позитивно реагувати після додаткових 4-8 тижнів лікування.

У разі пізнього клінічного погіршення, незважаючи на лікування бозентаном (після декількох місяців лікування), необхідно здійснити повторну оцінку лікування. Деякі пацієнти не реагують добре на дозування 125 мг бозентану 2 рази на добу, проте можуть трохи поліпшити їхню здатність до фізичного навантаження, коли доза збільшується до 250 мг 2 рази на добу. Необхідно провести ретельну оцінку співвідношення користі/ризику такого застосування препарату, враховуючи, що дозування впливає на гепатотоксичність.

Припинення лікування

Існує обмежений досвід щодо раптового припинення застосування бозентану пацієнтам із ЛАГ. Ніяких ознак гострої оборотної дії не спостерігалося. Однак, щоб уникнути можливого виникнення шкідливого клінічного погіршення через потенційний ефект оборотної дії, слід знижувати дозу поступово (зменшити дозу вдвічі протягом 3-7 днів). Рекомендується здійснення посиленого моніторингу протягом періоду припинення прийому.

Припинення прийому бозентану необхідно здійснювати поступово при одночасному введенні альтернативної терапії.

Системний склероз із прогресуючим виразковим ураженням кінцівок (пальців рук та ніг)

Лікування призначає і контролює тільки лікар, який має досвід лікування системного склерозу.

Дорослі

Лікування бозентаном потрібно розпочинати з дози 62,5 мг (застосовувати препарати бозентану у відповідному дозуванні) 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім збільшувати дозу до підтримувальної – 125 мг 2 рази на добу. Ті ж рекомендації можна використати для повторного введення бозентану після переривання лікування.

Контрольований клінічний досвід дослідження з цими симптомами обмежений 6 місяцями.

Потрібно постійно оцінювати реакцію пацієнта на лікування та необхідність продовження терапії, провести ретельну оцінку співвідношення користі/ризику застосування препарату, враховуючи вплив дозування на гепатотоксичність.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Застосування бозентану протипоказано хворим на дисфункцію печінки від помірного до тяжкого ступеня. Не потрібно здійснювати регулювання дози у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас A за шкалою Чайлда-П’ю).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Не потрібно здійснювати регулювання дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Не потрібно здійснювати регулювання дози у пацієнтів, які перебувають на діалізі.

Пацієнти літнього віку

Не потрібно здійснювати регулювання дози у пацієнтів віком від 65 років.

 

Діти

Легенева артеріальна гіпертензія

Показники фармакокінетики у пацієнтів дитячого віку свідчать про те, що концентрація бозентану у плазмі крові у дітей з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1-15 років у середньому була нижча, ніж у дорослих пацієнтів, та не підвищувалася зі збільшенням дози бозентану понад 2 мг/кг маси тіла або зі збільшенням частоти прийому препарату з 2 до 3 разів на добу (див. розділ «Фармакокінетика»). Вважається, що збільшення дозування або частоти прийому препарату не призведе до додаткової клінічної користі.

Враховуючи дані результати дослідження фармакокінетики при застосуванні препарату у дітей віком від 1 року, рекомендованою початковою та підтримувальною дозою є доза по 2 мг/кг зранку та ввечері.

У новонароджених із персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією новонароджених переваги застосування бозентану не спостерігалося на тлі стандартного лікування. Жодних рекомендацій щодо дозування надати не можна (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Системний склероз з активним виразковим ураженням пальців

Дані щодо безпеки та ефективності застосування препарату пацієнтам віком до 18 років відсутні. Фармакокінетичні дані для бозентану у дітей раннього віку відсутні.

 

Передозування

Бозентан призначали у вигляді разової дози до 2400 мг здоровим добровольцям і до 2000 мг на добу протягом 2 місяців пацієнтам з іншими захворюваннями, ніж легенева гіпертензія. Найпоширенішою побічною реакцією був головний біль від легкого до помірного ступеня.

Сильне передозування може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії, що вимагає активної підтримки серцево-судинної системи. У період постмаркетингового дослідження повідомлялося про передозування 10000 мг бозентаном у пацієнта-підлітка чоловічої статі. Зафіксовано такі симптоми: нудота, блювання, запаморочення, підвищена пітливість і затуманення зору. Пацієнт повністю одужав за 24 години завдяки підтримці артеріального тиску. Бозентан не видаляється за допомогою діалізу.

 

Побічні реакції

У дослідженнях, проведених щодо різних терапевтичних показань, у цілому 2486 пацієнтів отримували бозентан у добовій дозі в діапазоні від 100 мг до 2000 мг і 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування становила 45 тижнів. Побічні реакції проявлялися щонайменше у 1 % пацієнтів, які приймали бозентан, із частотою щонайменше на 0,5 % більше, ніж у групі плацебо. Найчастішими побічними реакціями були головний біль (11,5 %), набряк/затримка рідини (13,2 %), тест на порушення функції печінки (10,9 %) і анемія/зниження гемоглобіну (9,9 %).

Лікування бозентаном було пов’язано з дозозалежним збільшенням в амінотрансферазі печінки і зниженням концентрації гемоглобіну.

Побічні реакції, що спостерігалися в дослідженнях і після припинення застосування бозентану, вказані відповідно до такої класифікації частоти їх виникнення: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до <1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних).

У межах кожного частотного угруповання побічні реакції наведені в порядку зменшення тяжкості. Немає клінічно значущих відмінностей побічних реакцій між загальним набором даних і затвердженими вказівками.

 

Система-орган-клас	Частота	Побічні реакції
З боку крові та лімфатичної системи	часто	анемія, зниження рівня гемоглобіну (див. розділ «Особливості застосування»)
	частота невідома	анемія або зниження рівня гемоглобіну, що вимагає трансфузії еритроцитарної маси1
	нечасто	тромбоцитопенія1, нейтропенія, лейкопенія1
З боку імунної системи	часто	реакції гіперчутливості (включаючи дерматит, свербіж та висипання)2
	рідко	анафілаксія і/або ангіоневротичний набряк1
З боку нервової системи	дуже часто	головний біль3
	часто	синкопе1,4
З боку органів зору	частота невідома	нечіткість зору1
З боку серця	часто	посилене серцебиття1,4
З боку судин	часто	гіперемія, артеріальна гіпотензія1,4
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	часто	закладеність носа1
З боку шлунково-кишкового тракту	часто	гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, діарея
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	дуже часто	відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (див. розділ «Особливості застосування»)
	нечасто	підвищення рівня амінотрансфераз, асоційоване з гепатитом (включаючи можливе загострення перебігу фонового гепатиту) і/або жовтяниця1 (див. розділ «Особливості застосування»)
	рідко	цироз печінки,  аутоімунний гепатит, печінкова недостатність1
З боку шкіри та підшкірної клітковини	часто	еритема
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату	дуже часто	набряк, затримка рідини в організмі5

¹ Дані отримані після закінчення прийому препарату, частота базується на підставі статистичного моделювання даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

² Реакції підвищеної чутливості були зареєстровані у 9,9 % хворих, які отримували бозентан, і у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

³ Про головний біль повідомляли 11,5 % хворих, які отримували бозентан, і 9,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

⁴ Ці типи реакцій також можуть бути пов’язаними з основним захворюванням.

⁵ Про набряк або затримку рідини повідомляли 13,2 % хворих, які отримували бозентан, і 10,9 % хворих, які отримували плацебо.

Протягом періоду постмаркетингового дослідження були зареєстровані поодинокі випадки нез’ясованого цирозу печінки після тривалої терапії бозентаном у пацієнтів із множинними супутніми захворюваннями і терапією лікарськими засобами. Також були рідкісні випадки печінкової недостатності. Тому необхідно строго дотримуватися місячного графіка для моніторингу функції печінки на час лікування бозентаном.

Дитячий вік

Неконтрольовані клінічні дослідження хворих дитячого віку

Результати дослідження безпеки препарату у першому дитячому неконтрольованому дослідженні, проведеному із застосуванням таблеток, вкритих плівковою оболонкою (BREATHE 3: 19 дітей, вік 10 років [діапазон 3-15 років], без контролю плацебо, застосування бозентану 2 мг/кг 2 рази на добу, тривалість лікування 12 тижнів) були аналогічні тим, які спостерігаються в основних дослідженнях дорослих пацієнтів з ЛАГ. Під час дослідження BREATHE 3 найчастішими побічними реакціями були гіперемія (21 %), головний біль і порушення функції печінки (біохімічний показник) (кожні 16 %).

Об’єднаний аналіз неконтрольованих педіатричних досліджень, проведений при ЛАГ із застосуванням бозентану 32 мг, подрібнена таблетка (FUTURE 1/2, FUTURE 3/продовження) включав у цілому 100 дітей, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу, 2 мг/кг 3 рази на добу або 4 мг/кг 2 рази на добу. На початку дослідження 6 пацієнтів були віком від 3 місяців до 1 року, 15 дітей були віком від 1 до 2 років і 79 – віком від 2 до 12 років. Середня тривалість лікування становила 71,8 тижня (0,4-258 тижнів).

Результати дослідження безпеки препарату в цьому об’єднаному аналізі неконтрольованих педіатричних досліджень були подібними до тих, які отримані в основних дослідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ, за винятком інфекцій, якими частіше хворіють діти, ніж дорослі (69,0 % проти 41,3 %). Така різниця в частоті інфекції може бути частково зумовлена довшою середньою тривалістю лікування дітей (медіана – 71,8 тижня) порівняно з лікуванням дорослих (у середньому 17,4 тижня). Найчастішими побічними реакціями були інфекції верхніх дихальних шляхів (25 %), легенева (артеріальна) гіпертензія (20 %), ринофарингіт (17 %), пірексія (15 %), блювання (13 %), бронхіт (10 %), біль у черевній порожнині (10 %) і діарея (10 %). Не виявлено жодної значущої відмінності в несприятливій частоті подій між пацієнтами старшими і віком до 2 років, однак такий висновок грунтується  тільки на дослідженні 21 дитини віком до 2 років, у тому числі 6 пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року. Побічні реакції аномалій печінки та анемії (зниження гемоглобіну) зафіксовано у 9 % і 5 % пацієнтів відповідно.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному у пацієнтів зі стійкою легеневою гіпертензією новонароджених (FUTURE 4), в цілому 13 новонароджених застосовували диспергований бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Середнє значення тривалості лікування бозентаном і плацебо становило відповідно 4,5 дня (діапазон 0,5-10,0 днів) і 4,0 дні (діапазон                   2,5-6,5 дня). Найчастішими побічними реакціями при застосуванні бозентану і плацебо у пацієнтів були анемія (зменшення гемоглобіну) (7 і 2 пацієнти), генералізований набряк (3 і 0 пацієнтів) і блювання (2 і 0 пацієнтів) відповідно.

Відхилення лабораторних показників від норми

Відхилення печінкової проби

У клінічній програмі дозозалежне підвищення печінкових трансаміназ зазвичай відбувалося протягом перших 26 тижнів лікування, як правило, розвивалося поступово і проходило в основному безсимптомно. Після закінчення прийому препарату зафіксовано рідкісні випадки цирозу печінки і печінкової недостатності.

Механізм цього несприятливого ефекту не виявлений. Ці підвищення можуть минати мимовільно при продовженні лікування підтримувальною дозою бозентану або після зниження дози, але можливе виникнення необхідності переривання або припинення прийому препарату (див. розділ «Особливості застоування»).

У 20 інтегрованих плацебо-контрольованих дослідженнях спостерігалося підвищення печінкових трансаміназ > 3 рази ВМН (верхня межа норми) у 11,2 % пацієнтів, які лікувалися бозентаном, порівняно з 2,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення до 8 х ВМН були помічені у 3,6 % пацієнтів, які отримували лікування бозентаном, і в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення печінкових трансаміназ було пов’язано з підвищенням білірубіну (> 2 х ВМН) без ознак біліарної обструкції в 0,2 % (5 пацієнтів), які приймали бозентан, і 0,3 % (6 пацієнтів), які приймали плацебо.

В узагальненому аналізі 100 пацієнтів з ЛАГ із неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 і FUTURE 3/продовження, підвищення печінкових трансаміназ > 3 х ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів.

У дослідженні FUTURE 4, що включає 13 новонароджених з ПЛГА, які приймали бозентан у дозуванні 2 мг/кг 2 рази на добу протягом менше 10 днів (діапазон: 0,5-10,0 днів), не було випадків амінотрансферази печінки > 3 х ВМН під час лікування, але зафіксовано 1 випадок гепатиту через 3 дні після закінчення лікування бозентаном.

Гемоглобін

У плацебо-контрольованих дослідженнях дорослих повідомлялося про зниження концентрації гемоглобіну нижче 10 г/дл порівняно з початковими значеннями у 8,0 % пацієнтів, які приймали бозентан, і в 3,9 % пацієнтів, які приймали плацебо.

В узагальненому аналізі 100 дітей з ЛАГ з неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 і FUTURE 3/продовження, у 10,0 % пацієнтів повідомлялося про зменшення концентрації гемоглобіну від початкового рівня до рівня нижче 10 г/дл.

У дослідженні FUTURE 4 у 6 із 13 новонароджених з ПЛГА спостерігалося зниження рівня гемоглобіну всередині опорного діапазону на початковому рівні нижче нижньої межі норми під час лікування.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:

https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання

Блістер Алю-Алю: лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Блістер ПВХ/ПЕ/ПВДХ-Алю: зберігати при температурі не вище 30 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

 

Упаковка

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 4 блістери у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 

Заявник

Аккорд Хелскеа Б.В. / Accord Healthcare B.V.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу або рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 або електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com

 

Місцезнаходження заявника

вул. Вінхонтлаан 200, 3526 КВ м. Утрехт, Нідерланди / Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, the Netherlands.