КАГРОЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАГРОЛ

(KAGROL)

 

Склад:

діюча речовина: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 мг або 90 мг тикагрелору;

допоміжні речовини: маніт (E 421), кальцію гідрофосфат дигідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), тальк (E553b), натрію стеарилфумарат;

плівкова оболонка для таблеток 60 мг: спирт полівініловий (E 1203), тальк (E553b), титану діоксид (E171), гліцерол монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172);

плівкова оболонка для таблеток 90 мг: спирт полівініловий (E 1203), тальк (E553b), титану діоксид (E171), гліцерол монокаприлокапрат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 60 мг: круглі, двоопуклі, рожеві таблетки з маркуванням 60 на одному боці і без позначок на іншому боці;

таблетки 90 мг: круглі, двоопуклі, жовті таблетки з маркуванням 90 на одному боці і без позначок на іншому боці.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичний засіб. Інгібітори агрегації тромбоцитів, окрім гепарину. Код ATХ B01A C24.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Діюча речовина лікарського засобу Кагрол тикагрелор належить до хімічного класу циклопентилтриазолопіримідинів (ЦПТП). Це пероральний селективний антагоніст рецепторів P2Y₁₂ прямої дії, що оборотно зв’язується, запобігаючи активації та агрегації тромбоцитів, опосередкованих аденозиндифосфатом (АДФ). Тикагрелор не запобігає зв’язуванню АДФ, але, будучи зв’язаним з рецептором P2Y₁₂, перешкоджає АДФ-індукованій передачі сигналів. Оскільки тромбоцити беруть участь в ініціації та/або розвитку тромботичних подій атеросклерозу, пригнічення функції тромбоцитів, як було доведено, зменшує ризик серцево-судинних (СС) подій, зокрема інфаркту міокарда (ІМ), інсульту або смерті.

Тикагрелор також підвищує місцеві рівні ендогенного аденозину, пригнічуючи врівноважуваний нуклеозидний транспортер підтипу 1 (ENT-1).

Тикагрелор посилює такі індуковані аденозином ефекти у здорових осіб та у пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС): вазодилатацію (що визначається за посиленням коронарного кровотоку у здорових добровольців та пацієнтів з ГКС), головний біль, пригнічення функції тромбоцитів (у цільній крові людини in vitro) і задишку. Однак зв’язок між спостережуваним підвищенням рівнів аденозину і клінічними результатами (наприклад, захворюваність, смертність) чітко не встановлений.

Фармакодинамічні ефекти

Початок дії. У пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС), які отримували ацетилсаліцилову кислоту (АСК), фармакологічний ефект тикагрелору проявлявся швидко, про що свідчив середній показник пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) тикагрелором через 0,5 години після застосування навантажувальної дози 180 мг на рівні приблизно 41 %. Максимальний ефект ПАТ на рівні 89 % досягався через 2–4 години після застосування дози і зберігався протягом 2–8 годин. У 90 % пацієнтів остаточний показник ПАТ через 2 години після застосування дози становив > 70 %.

Кінець дії. Якщо планується процедура аортокоронарного шунтування (АКШ), ризик кровотечі у пацієнтів, які застосовують тикагрелор, є підвищеним у порівнянні з тими, хто отримує клопідогрель, у разі припинення терапії менш ніж за 96 годин до процедури.

Перехід з одного лікарського засобу на інший. Перехід з прийому клопідогрелю у дозі 75 мг на тикагрелор у дозі 90 мг двічі на добу призводить до абсолютного збільшення ПАТ на 26,4 %, а перехід з тикагрелору на клопідогрель призводить до абсолютного зниження ПАТ на 24,5 %. Пацієнти можуть бути переведені з клопідогрелю на тикагрелор без переривання антитромбоцитарного ефекту (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні докази ефективності та безпеки застосування тикагрелору були отримані у двох дослідженнях ІІІ фази:

дослідження PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — пригнічення тромбоцитів і наслідки для пацієнтів], в якому порівнювали тикагрелор і клопідогрель при застосуванні їх у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією;

дослідження PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — профілактика вторинних тромботичних подій у пацієнтів з ГКС із групи високого ризику за допомогою тикагрелору], в якому порівнювали тикагрелор у комбінації з АСК та лікування тільки АСК.

Дослідження PLATO (гострий коронарний синдром)

У дослідженні PLATO брали участь 18 624 пацієнти із симптомами нестабільної стенокардії (НС), інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМбпST) або інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМпST) за останні 24 години, яких лікували медикаментозно або за допомогою перкутанного коронарного втручання (ПКВ) чи АКШ.

Клінічна ефективність. На фоні щоденного прийому АСК застосування тикагрелору 90 мг двічі на добу було більш ефективним, ніж клопідогрелю 75 мг на добу, у запобіганні первинній комбінованій кінцевій точці (ПККТ), що включала СС смерть, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, за різницею у показниках СС смерті та ІМ. Пацієнти отримували навантажувальну дозу 300 мг клопідогрелю (у випадку ПКВ — можливо 600 мг) або 180 мг тикагрелору.

Ефект досягався швидко, зі зниженням абсолютного ризику (ЗАР) на 0,6 % і зниженням відносного ризику (ЗВР)  на 12 % через 30 діб та зберігався протягом усього 12-місячного періоду лікування, при цьому абсолютний ризик знижувався на 1,9 % за рік, а відносний ризик — на 16 %. Це свідчить про доцільність лікування тикагрелором, який застосовують у дозі 90 мг двічі на добу протягом 12 місяців (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування 54 пацієнтів з ГКС тикагрелором замість клопідогрелю дало змогу запобігти 1 атеротромботичній події; лікування тикагрелором 91 пацієнта дозволило запобігти 1 СС смерті (див. рисунок 1 і таблицю 1).

Більша ефективність тикагрелору у порівнянні з клопідогрелем не залежала від маси тіла, статі, наявності цукрового діабету, транзиторної ішемічної атаки (ТІА) або негеморагічного інсульту, реваскуляризації, супутньої терапії лікарськими засобами, зокрема гепаринами, інгібіторами GpIIb/IIIa та інгібіторами протонної помпи (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ефективність не залежала від способу лікування, обраного на момент рандомізації (інвазивне чи медикаментозне), як у пацієнтів із НС, ІМбпST, так і у пацієнтів із ІМпST.

Відношення ризиків (ВР) досягнення ПККТ свідчило на користь тикагрелору в різних країнах світу, крім Північної Америки, представники якої становили приблизно 10 % від усієї популяції дослідження (р-значення = 0,045). Пошуковий аналіз свідчить про можливу взаємодію з дозою АСК, оскільки збільшення дози АСК асоціювалося зі зменшенням ефективності тикагрелору. Дози АСК для постійного щоденного застосування одночасно з тикагрелором повинні становити 75–150 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

На рисунку 1 показано оцінку ризику першої появи будь-якого явища в комбінованій кінцевій точці ефективності.

 

Рис. 1. Аналіз первинної клінічної комбінованої кінцевої точки СС смерті, ІМ та інсульту (дослідження PLATO)

 

Тикагрелор знижував частоту явищ первинної комбінованої кінцевої точки порівняно з клопідогрелем як у популяції НС / інфаркту міокарда без підйому сегмента ST, так і в популяції інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (таблиця 1). Таким чином, тикагрелор по 90 мг двічі на добу у комбінації з низькими дозами АСК можна застосовувати пацієнтам із ГКС (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без підйому сегмента ST або інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST), включно з пацієнтами, які отримують стандартне медикаментозне лікування, і тими, кому проводили перкутанне коронарне втручання (ПКВ) чи аортокоронарне шунтування (АКШ).

 

Таблиця 1. Аналіз первинної та вторинної кінцевих точок ефективності (дослідження PLATO)

	Тикагрелор, 90 мг двічі на добу (% пацієнтів із подією) N = 9 333	Клопідогрель, 75 мг один раз на добу (% пацієнтів із подією) N = 9 291	ЗАРa (%/рік)	ЗВРa (%) (95 % ДІ [довірчий інтервал])	p-значення
СС смерть, ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсульт	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Інвазивний метод	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Медикаментозний метод	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444г
СС смерть	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ)б	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Інсульт	1,3	1,1	–0,2	–17 (–52; 9)	0,2249
Смерть через будь-яку іншу причину, ІМ (за винятком безсимптомної форми ІМ) або інсульт	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
СС смерть, загальна кількість ІМ, СРІ, РІ, ТІА або інша АТЯв	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Смерть через будь-яку причину	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003г
Визначений тромбоз стента	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123г

^a ЗАР — зниження абсолютного ризику;

ЗВР — зниження відносного ризику. ЗВР = (1 – співвідношення ризиків) × 100 %. Негативний показник ЗВР вказує на збільшення показника відносного ризику.

^б За винятком безсимптомної форми ІМ.

^в СРІ — серйозна рецидивна ішемія;

РІ — рецидивна ішемія;

ТІА — транзиторна ішемічна атака;

АТЯ — артеріальне тромботичне явище.

Загальна кількість випадків ІМ охоплює випадки безсимптомного ІМ; дата повідомлення про випадок встановлена як дата випадку.

^г Номінальний рівень значущості; усі інші формально статистично значущі за результатами визначеного заздалегідь багаторівневого тестування.

 

Генетичне додаткове дослідження PLATO. Генотипування 10 285 пацієнтів за CYP2C19 та ABCB1 у дослідженні PLATO встановило зв’язок між групами за генотипом і результатами дослідження PLATO. Переваги тикагрелору над клопідогрелем у зниженні частоти серйозних СС подій не залежали значною мірою від генотипу CYP2C19 або ABCB1 пацієнтів. Загальна частота великих кровотеч у дослідженні PLATO не відрізнялася у групах тикагрелору і клопідогрелю, незалежно від генотипу CYP2C19 або ABCB1. Частота не пов’язаних з АКШ великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO була підвищеною при застосуванні тикагрелору порівняно із клопідогрелем у пацієнтів без одного або кількох функціональних алелів CYP2C19, але подібною такій при застосуванні клопідогрелю у пацієнтів без втрати функціональних алелів.

Комплексна складова ефективності та безпеки (СС смерть, ІМ, інсульт або загальна кількість великих кровотеч за визначенням дослідження PLATO) вказує на те, що переваги ефективності тикагрелору порівняно із клопідогрелем не нівелюються випадками великих кровотеч (ЗАР — 1,4 %, ЗВР — 8 %, ВР 0,92; p = 0,0257) протягом 12 місяців після ГКС.

Клінічна безпека. Холтерівське додаткове дослідження. Для вивчення виникнення шлуночкової асистолії та інших епізодів аритмії у рамках дослідження PLATO дослідники провели холтерівське моніторування у підгрупі з майже 3000 пацієнтів, з яких приблизно 2000 мали записи як у гострій фазі ГКС, так і через один місяць. Основною змінною, що досліджувалась, була поява шлуночкової асистолії ≥ 3 секунд. За даними холтерівського моніторингу, пацієнтів з епізодами шлуночкової асистолії ≥ 3 секунд у гострій фазі ГКС було більше у групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю: 6,0 % проти 3,5 % та 2,2 % проти 1,6 % відповідно через 1 місяць (див. розділ «Особливості застосування»); в групі тикагрелору такі епізоди частіше спостерігалися у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) (9,2 % проти 5,4 % у пацієнтів без ХСН в анамнезі; серед пацієнтів у групі клопідогрелю — 4,0 % проти 3,6 % відповідно), однак статистично значущої різниці між групами тикагрелору й клопідогрелю через 1 місяць не відзначалося (2,0 % проти 2,1 % серед пацієнтів, які приймали тикагрелор, із ХСН і без неї відповідно і 3,8 % проти 1,4 % в групі клопідогрелю). Небажаних клінічних наслідків (зокрема синкопе або потреби встановлення кардіостимулятора), зумовлених такою розбіжністю, у цій популяції пацієнтів не спостерігалося.

Дослідження PEGASUS (інфаркт міокарда в анамнезі)

Дослідження PEGASUS TIMI-54 — рандомізоване, подвійно сліпе, плацебоконтрольоване, у паралельних групах, міжнародне багатоцентрове дослідження типу «випадок — контроль» за участю 21 162 пацієнтів, що проводилося для оцінки профілактики атеротромботичних подій за допомогою тикагрелору, який застосовували у 2 дозах (90 мг двічі на добу або 60 мг двічі на добу) у комбінації з низькими дозами АСК (75–150 мг), порівняно з терапією тільки АСК у пацієнтів з ІМ в анамнезі та наявністю додаткових факторів ризику атеротромбозу. Критерії включення у дослідження: вік ≥50 років, ІМ в анамнезі (за 1–3 роки до рандомізації) та хоча б один з таких факторів ризику атеротромбозу: вік ≥ 65 років, цукровий діабет з необхідністю медикаментозного лікування, другий ІМ в анамнезі, ознаки ІХС з множинним ураженням судин або хронічнаа ниркова недостатність (НН) не у термінальній стадії.

Критеріями виключення було заплановане застосування антагоніста рецепторів P2Y₁₂, дипіридамолу, цилостазолу або антикоагулянтної терапії протягом періоду дослідження; порушення згортання крові, ішемічний інсульт чи внутрішньочерепний крововилив (ВЧК) в анамнезі, пухлина центральної нервової системи або аномалія внутрішньочерепних судин; шлунково-кишкова кровотеча протягом попередніх 6 місяців або велике хірургічне втручання протягом попередніх 30 діб.

Клінічна ефективність

 

Рис. 2. Аналіз первинної клінічної комбінованої кінцевої точки СС смерті, ІМ та інсульту (дослідження PEGASUS)

 

Таблиця 2. Аналіз первинної та вторинної кінцевих точок ефективності (дослідження PEGASUS)

Характеристика	Тикагрелор 60 мг двічі на добу + АСК N = 7 045			Тільки АСК N = 7 067		p-значення
	Пацієнти з подіями	% КМ	ВР (95 % ДІ)	Пацієнти з подіями	% КМ
Первинна кінцева точка
Комбінована кінцева точка СС смерть/ІМ/інсульт	487 (6,9 %)	7,8 %	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2 %)	9,0 %	0,0043 (з)
СС смерть	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	0,0676
ІМ	285 (4,0 %)	4,5 %	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8 %)	5,2 %	0,0314
Інсульт	91 (1,3 %)	1,5 %	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7 %)	1,9 %	0,0337
Вторинна кінцева точка
СС смерть	174 (2,5 %)	2,9 %	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0 %)	3,4 %	-
Смерть через будь-яку причину	289 (4,1 %)	4,7 %	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6 %)	5,2 %	-

Співвідношення ризиків і p-значення підраховували окремо для тикагрелору та терапії тільки АСК за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса з групою лікування як із єдиною пояснювальною змінною.

Відсотковий показник за методом Каплана — Меєра підрахований через 36 місяців.

Примітка: кількість перших випадків для компонентів СС смерть, ІМ та інсульт є фактичною кількістю перших випадків для кожного компонента і не додається до числа випадків у комбінованій кінцевій точці.

(з) Вказує на статистичну значимість.

ДІ — довірчий інтервал;

СС — серцево-судинна;

СР — співвідношення ризиків;

КМ — метод Каплана — Меєра;

ІМ — інфаркт міокарда;

N — кількість пацієнтів.

 

Застосування тикагрелору у дозах 60 мг двічі на добу та 90 мг двічі на добу у комбінації з АСК було більш ефективним для профілактики атеротромботичних подій порівняно із застосуванням тільки АСК (комплексна кінцева точка: СС смерть, ІМ та інсульт) зі стабільним ефектом лікування протягом усього періоду дослідження: ЗВР на 16 % та ЗАР на 1,27 % при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг і на 15 % та 1,19 % відповідно при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг.

На фоні подібності профілів ефективності доз 90 мг та 60 мг нижча доза продемонструвала кращий профіль безпеки стосовно ризику кровотечі та задишки. Тому тільки лікарський засіб Кагрол 60 мг двічі на добу в комбінації з АСК рекомендується для профілактики атеротромботичних подій (СС смерті, ІМ та інсульту) у пацієнтів з ІМ в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій.

Порівняно з монотерапією АСК тикагрелор 60 мг двічі на добу значуще знижував частоту досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт). Зниження частоти досягнення ПККТ було зумовлене зниженням частоти кожного з компонентів (ЗВР СС смерті на 17 %, ЗВР ІМ на 16 % та ЗВР інсульту на 25 %).

ЗВР досягнення комплексної кінцевої точки з 1-ї по 360-ту добу (ЗВР на 17 %) та з 361-ї доби і далі (ЗВР на 16 %) було практично однаковим. Дані щодо ефективності та безпеки застосування тикагрелору у разі продовження лікування понад 3 роки обмежені.

Не було отримано доказів переваги застосування тикагрелору у дозі 60 мг двічі на добу у клінічно стабільних пацієнтів більш як через 2 роки після перенесеного ІМ або більш як через 1 рік після припинення попереднього лікування інгібітором рецепторів АДФ (не відбувалося зниження частоти досягнення ПККТ (СС смерть, ІМ та інсульт) і зростала частота великих кровотеч) (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна безпека. Частота передчасного припинення застосування тикагрелору 60 мг у зв’язку із кровотечею та задишкою була вищою у пацієнтів віком >75 років (42 %) порівняно з пацієнтами молодшого віку (діапазон: 23–31 %) з різницею порівняно з плацебо понад 10 % (42 % проти 29 %) у пацієнтів віком > 75 років.

Діти

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні ІІІ фази  з паралельними групами (HESTIA 3) 193 пацієнти дитячого віку (від 2 до 18 років) із серпоподібноклітинною анемією були рандомізовані до групи плацебо або тикагрелору у дозах від 15 мг до 45 мг два рази на добу залежно від маси тіла. У групі застосування тикагрелору медіана пригнічення тромбоцитів становила 35 % до застосування лікарського засобу та 56 % через дві години після застосування лікарського засобу в рівноважному стані.

У порівнянні з плацебо не було виявлено переваги тикагрелору щодо впливу на частоту розвитку вазооклюзивних кризів.

Європейська агенція з лікарських засобів відмовилася від зобов’язання подавати результати досліджень з референтним лікарським засобом, що містить тикагрелор, в усіх підгрупах педіатричної популяції з гострим коронарним синдромом (ГКС) та інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі (щодо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Фармакокінетика

Фармакокінетика тикагрелору має лінійний характер, а експозиція тикагрелору та його активного метаболіту (AR-C124910XX) приблизно пропорційна дозі до 1260 мг.

Абсорбція

Тикагрелор всмоктується швидко з медіаною t_max приблизно 1,5 години. Утворення основного циркулюючого метаболіту тикагрелору AR-C124910XX (також активного) відбувається швидко, медіана t_max приблизно 2,5 години. Після перорального застосування разової дози 90 мг тикагрелору натще здоровими добровольцями C_max становила 529 нг/мл, а AUC — 3 451 нг⁎год/мл. Співвідношення C_max метаболіту і вихідної сполуки дорівнює 0,28, AUC — 0,42. Фармакокінетика тикагрелору і AR-C124910XX у пацієнтів з ІМ в анамнезі була загалом подібна до такої, що спостерігалася у популяції пацієнтів з ГКС. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу дослідження PEGASUS, медіана C_max тикагрелору становила 391 нг/мл, а AUC — 3 801 нг⁎год/мл у рівноважному стані при застосуванні у дозі 60 мг. При застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг C_max становила 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг⁎год/мл у рівноважному стані.

Розраховано, що середня абсолютна біодоступність тикагрелору становить 36 %. Споживання багатої на жири їжі призводило до зростання AUC тикагрелору на 21 % та зниження C_max активного метаболіту на 22 %, але не впливало на C_max тикагрелору або AUC активного метаболіту. Ці зміни мають мінімальне клінічне значення; тому тикагрелор можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Тикагрелор та його активний метаболіт є субстратами P-gp.

Тикагрелор у вигляді подрібнених таблеток, змішаних з водою, у разі його перорального застосування або введення через назогастральний зонд у шлунок має біодоступність, порівнянну з такою у тикагрелору у вигляді цілих таблеток, згідно з показниками AUC і C_max тикагрелору та його активного метаболіту. Початкова експозиція (через 0,5 та 1 годину після застосування дози) у разі прийому подрібнених і змішаних з водою таблеток тикагрелору була вища, ніж початкова експозиція при прийомі цілих таблеток, а надалі (через 2–48 години) профіль концентрацій зазвичай був однаковим.

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу тикагрелору становить 87,5 л. Тикагрелор та його активний метаболіт значним чином зв’язуються з білками плазми крові людини (> 99,0 %).

Біотрансформація

CYP3A4 є основним ферментом, що відповідає за метаболізм тикагрелору та утворення активного метаболіту, а їхня взаємодія з іншими субстратами CYP3A коливається від активації до пригнічення.

Основним метаболітом тикагрелору є AR-C124910XX, також активний, про що свідчить зв’язування in vitro із тромбоцитарними АДФ-рецепторами P2Y₁₂. Системна експозиція активного метаболіту становить близько 30–40 % від системної експозиції тикагрелору.

Виведення

Основним шляхом виведення тикагрелору є печінковий метаболізм. При застосуванні міченого радіоактивним ізотопом тикагрелору середній рівень виведеної радіоактивної мітки був приблизно 84 % (57,8 % у калі та 26,5 % у сечі). Вміст тикагрелору та активного метаболіту у сечі становив менше 1 % від дози. Основним шляхом виведення активного метаболіту, найбільш імовірно, є секреція з жовчю. Середній t_1/2 тикагрелору становив приблизно 7 годин, активного метаболіту — 8,5 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, в пацієнтів літнього віку (≥ 75 років) із ГКС спостерігалися вищі показники експозиції тикагрелору (приблизно на 25 % як для C_max, так і для AUC) та активного метаболіту, ніж у пацієнтів молодшого віку. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. Дані про застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією обмежені (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

У дослідженні «HESTIA 3» пацієнти віком від 2 до 18 років із масою тіла від ≥ 12 до ≤ 24 кг, від > 24 до ≤ 48 кг та > 48 кг отримували тикагрелор у формі дитячих таблеток для розсмоктування по 15 мг у дозах відповідно 15, 30 та 45 мг два рази на добу. За результатами фармакокінетичного аналізу, у зазначеній популяції середнє значення AUC тикагрелору коливалося в діапазоні від 1095 нг⁎год/мл до 1458 нг⁎год/мл, а середнє значення C_max — від 143 нг/мл до 206 нг/мл у рівноважному стані.

Стать. У жінок відзначалися вищі експозиції тикагрелору та активного метаболіту, ніж у чоловіків. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції нирок. Експозиція тикагрелору була приблизно на 20 % нижчою, а експозиція активного метаболіту — приблизно на 17 % вищою у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із термінальною стадією НН, які проходили гемодіаліз, значення AUC та C_max тикагрелору 90 мг, у разі застосування лікарського засобу у день, коли гемодіаліз не проводився, були на 38 % та 51 % відповідно вищими порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Подібне збільшення експозиції спостерігалося при застосуванні тикагрелору безпосередньо перед діалізом (49 % та 61 % відповідно), що свідчить про те, що тикагрелор не виводиться з організму за допомогою діалізу. Експозиція активного метаболіту збільшувалася меншою мірою (AUC — 13–14 %, C_max — 17–36 %). Інгібування агрегації тромбоцитів (ІАГ) тикагрелором не залежало від діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової хвороби та було подібним до такого у пацієнтів із нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози».)

Порушення функції печінки. C_max та AUC тикагрелору були відповідно на 12 % і 23 % вищими у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня порівняно із відповідними показниками у здорових добровольців, однак ефект ПАТ тикагрелору був подібним в обох групах. Корекція дозування для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна. Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося; інформації щодо фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня немає. У пацієнтів з помірним або вираженим підвищенням одного або декількох лабораторних показників функції печінки на вихідному рівні, плазмові концентрації тикагрелору у середньому були подібними або дещо вищими у порівнянні з такими у пацієнтів без відхилень на вихідному рівні. Корекція дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Етнічна належність. У пацієнтів азійського походження середня біодоступність на 39 % вища, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У пацієнтів негроїдної раси біодоступність тикагрелору була на 18 % нижчою, ніж у пацієнтів європеоїдної раси. У ході дослідження клінічної фармакології експозиція (C_max та AUC) тикагрелору у японців була приблизно на 40 % (на 20 % після поправки на масу тіла) вищою, ніж у представників європеоїдної раси. Експозиція лікарського засобу у пацієнтів іспанського або латиноамериканського походження була подібною до такої у пацієнтів європеоїдної раси.

 

Клінічні характеристики

Показання. Застосування лікарського засобу Кагрол одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) показано для попередження атеротромботичних подій у дорослих пацієнтів з:

- гострим коронарним синдромом (ГКС) або

- інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

 

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Побічні реакції»).

Активна патологічна кровотеча.

Внутрішньочерепний крововилив в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування тикагрелору з потужними інгібіторами CYP3А4 (наприклад кетоконазолом, кларитроміцином, нефазодоном, ритонавіром та атазанавіром) протипоказане, оскільки це може призвести до значного збільшення експозиції тикагрелору (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Тикагрелор – це інгібітор білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Тикагрелор переважно є субстратом CYP3A4 і помірним інгібітором CYP3A4. Тикагрелор також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та слабким інгібітором P-gp і може підвищувати експозицію субстратів P-gp.

Вплив лікарських засобів та інших засобів на тикагрелор

Інгібітори CYP3A4

·        Потужні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування кетоконазолу і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,4 та 7,3 раза відповідно. C_max та AUC активного метаболіту знижувалися на 89 % та 56 % відповідно. Очікується, що інші потужні інгібітори CYP3A4 (кларитроміцин, нефазодон, ритонавір та атазанавір) чинитимуть такий же вплив, а тому одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

·        Помірні інгібітори CYP3A4: одночасне застосування дилтіазему з тикагрелором призводило до збільшення C_max тикагрелору на 69 % і AUC у 2,7 раза, а також до зниження C_max активного метаболіту на 38 %, при цьому його AUC залишалася незміненою. Впливу тикагрелору на плазмові рівні дилтіазему не спостерігалося. Очікується, що інші помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад ампренавір, апрепітант, еритроміцин та флуконазол) чинитимуть такий же вплив, а тому їх можна застосовувати одночасно з тикагрелором.

·        Після щоденного споживання грейпфрутового соку у великих кількостях (3×200 мл) спостерігалося збільшення експозиції тикагрелору у 2 рази. Не очікується, що таке збільшення експозиції матиме клінічне значення для більшості пацієнтів.

Індуктори CYP3A4

Одночасне застосування рифампіцину з тикагрелором призводило до зниження C_max та AUC тикагрелору на 73 % та 86 % відповідно. C_max активного метаболіту залишалася незміненою, тоді як AUC знижувалася на 46 %. Очікується, що інші індуктори CYP3A (наприклад фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал) також будуть призводити до зниження експозиції тикагрелору. Одночасне застосування тикагрелору з потужними індукторами CYP3A може призводити до зниження експозиції та ефективності тикагрелору, а тому їх одночасне застосування з тикагрелором не рекомендується.

Циклоспорин (інгібітор P-gp та CYP3A4)

Одночасне застосування циклоспорину (600 мг) і тикагрелору призводило до підвищення C_max та AUC тикагрелору у 2,3 та 2,8 раза відповідно. У присутності циклоспорину AUC активного метаболіту зростала на 32 %, а C_max знижувалася на 15 %.

Даних щодо одночасного застосування тикагрелору з іншими діючими речовинами, що також є потужними інгібіторами P-gp та помірними інгібіторами CYP3А4 (наприклад з верапамілом, хінідином) і можуть зумовлювати зростання експозиції тикагрелору, немає. Якщо комбінації неможливо уникнути, одночасне застосування цих лікарських засобів слід здійснювати з обережністю.

Інші

Дослідження клінічної фармакологічної взаємодії показали, що одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином та АСК чи десмопресином не впливає на фармакокінетику тикагрелору або його активного метаболіту, а також на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів порівняно із застосуванням тільки тикагрелору. За наявності клінічних показань лікарські засоби, що впливають на гемостаз, слід з обережністю застосовувати у комбінації з тикагрелором.

У пацієнтів з ГКС, які отримували морфій, спостерігалася затримка і зменшення експозиції пероральних інгібіторів P2Y₁₂, зокрема тикагрелору та його активних метаболітів (зменшення впливу тикагрелору на 35 %). Ця взаємодія може бути пов’язана зі зниженою моторикою шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і стосуватися інших опіоїдних засобів. Клінічна значимість такої взаємодії невідома, але дані вказують на можливе зниження ефективності тикагрелору у пацієнтів, які отримують тикагрелор і морфій одночасно. Для пацієнтів з ГКС, яким застосування морфію не можна відкласти, а швидке інгібування P2Y₁₂ вважається життєво важливим, може бути розглянуто можливість застосування інгібітора P2Y₁₂ із парентеральним введенням.

Вплив тикагрелору на інші лікарські засоби

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A4

·                    Симвастатин: одночасне застосування тикагрелору із симвастатином збільшувало C_max симвастатину на 81 % і AUC на 56 %, а також збільшувало C_max симвастатинової кислоти на 64 % та AUC на 52 % (в окремих випадках відзначалося збільшення у 2–3 рази). Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином у дозах понад 40 мг на добу може спричинити побічні ефекти симвастатину, що слід зіставити з очікуваною користю. Впливу симвастатину на плазмові рівні тикагрелору не спостерігалося. Тикагрелор може мати подібний вплив на ловастатин. Одночасне застосування тикагрелору із симвастатином або ловастатином у дозах понад 40 мг не рекомендується.

·                    Аторвастатин: одночасне застосування аторвастатину і тикагрелору збільшувало C_max аторвастатинової кислоти на 23 % і AUC на 36 %. Подібне збільшення AUC та C_max було відзначено у всіх метаболітів аторвастатинової кислоти. Таке збільшення не вважають клінічно значущим.

·                    Не можна виключити подібний вплив на інші статини, що метаболізуються CYP3A4. Учасники дослідження PLATO, які отримували тикагрелор, приймали різні статини, і у 93 % таких пацієнтів жодних проблем з безпекою застосування статинів не виникало.

Тикагрелор є слабким інгібітором CYP3A4. Одночасне застосування тикагрелору і субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприду або алкалоїдів ріжків) не рекомендується, оскільки тикагрелор може збільшувати експозицію цих лікарських засобів.

Субстрати P-gp (у тому числі дигоксин та циклоспорин)

Одночасне застосування тикагрелору збільшувало C_max дигоксину на 75 %, а AUC — на 28 %. Середні мінімальні рівні дигоксину збільшувалися приблизно на 30 % при одночасному застосуванні тикагрелору, а у деяких випадках спостерігалося максимальне збільшення у 2 рази. У присутності дигоксину C_max та AUC тикагрелору та його активного метаболіту залишалися незміненими. Тому у разі одночасного застосування P-gp-залежних лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як дигоксин, і тикагрелору рекомендується належний клінічний та/або лабораторний моніторинг.

Впливу тикагрелору на концентрацію циклоспорину у крові не спостерігалося. Вплив тикагрелору на інші субстрати P-gp не вивчали.

Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С9

Одночасне застосування тикагрелору з толбутамідом не змінювало плазмових рівнів обох лікарських засобів, що свідчить про те, що тикагрелор не є інгібітором CYP2C9, а тому малоймовірно, що лікарський засіб впливатиме на CYP2C9-опосередкований метаболізм таких лікарських засобів, як варфарин і толбутамід.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Було продемонстровано, що тикагрелор підвищує концентрацію розувастатину, що, в свою чергу, може призвести до підвищення ризику розвитку міопатії, зокрема рабдоміолізу. При застосуванні розувастатину слід зважити користь від профілактики серйозних несприятливих серцево-судинних подій у порівнянні з ризиками, пов’язаними з підвищенням концентрації розувастатину в плазмі крові.

Пероральні контрацептиви

Одночасне застосування тикагрелору і левоноргестрелу та етинілестрадіолу збільшувало експозиції етинілестрадіолу приблизно на 20 %, але не змінювало фармакокінетики левоноргестрелу. Не очікується клінічно значущого впливу на ефективність перорального контрацептиву у разі одночасного застосування левоноргестрелу та етинілестрадіолу з тикагрелором.

Лікарські засоби, здатні спричиняти брадикардію

Оскільки спостерігалися випадки переважно безсимптомної асистолії шлуночків і брадикардії, слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, що здатні спричиняти брадикардію (див. розділ «Особливості застосування»). Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів одночасно отримували бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл, 4 % — дигоксин).

Інша супутня терапія

У ході клінічних досліджень тикагрелор часто застосовували разом з АСК, інгібіторами протонної помпи (ІПП), статинами, бета-блокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) протягом тривалого часу, як того потребували супутні стани пацієнтів, а також з гепарином, низькомолекулярним гепарином і внутрішньовенним введенням інгібіторів GpIIb/IIIa протягом нетривалого періоду (див. розділ «Фармакодинаміка»). Ознак клінічно значущих небажаних взаємодій з цими лікарськими засобами не спостерігалося.

Одночасне застосування тикагрелору з гепарином, еноксапарином або десмопресином не впливало на активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або на результати кількісного визначення фактора Ха. Однак через можливі фармакодинамічні взаємодії слід з обережністю застосовувати тикагрелор одночасно з лікарськими засобами, здатними впливати на гемостаз.

У зв’язку з повідомленнями про патологічні шкірні кровотечі на фоні застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (наприклад пароксетину, сертраліну та циталопраму) рекомендується з обережністю застосовувати СІЗЗС з тикагрелором, оскільки це підвищуватиме ризик кровотечі.

 

Особливості застосування

Ризик кровотечі

Необхідно зважено призначати тикагрелор пацієнтам з відомим підвищеним ризиком кровотечі, враховуючи користь від лікарського засобу у профілактиці атеротромботичних подій (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). За наявності клінічних показань тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким групам пацієнтів:

·                    пацієнтам зі схильністю до кровотечі (наприклад, у зв’язку з нещодавніми травмами чи хірургічними втручаннями, розладами згортання крові, активною або нещодавно перенесеною шлунково-кишковою кровотечею) або з підвищеним ризиком травматизму. Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з активною патологічною кровотечею, із ВЧК в анамнезі та пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»);

·                    пацієнтам, які одночасно (впродовж 24 годин після застосування тикагрелору) застосовують лікарські засоби, здатні підвищувати ризик кровотечі (наприклад нестероїдні протизапальні лікарські засоби, пероральні антикоагулянти та/або фібринолітичні засоби).

У двох рандомізованих контрольованих дослідженнях TICO і TWILIGHT за участю пацієнтів з ГКС, які пройшли процедуру черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) зі встановленням стента з лікарським покриттям, припинення прийому АСК через 3 місяці та продовження терапії лише тикагрелором протягом 9 або 12 місяців відповідно знижувало ризик кровотечі. При цьому не спостерігалося підвищення ризику серйозних серцево-судинних подій порівняно з продовженням подвійної антитромбоцитарної терапії (тикагрелор + АСК). Рішення про припинення застосування АСК через 3 місяці та продовження антитромбоцитарної терапії тільки тикагрелором протягом 9 місяців для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі слід приймати на основі клінічної оцінки, зважуючи ризик кровотечі і ризик тромботичних подій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Переливання тромбоцитарної маси не нівелювало антитромбоцитарний ефект тикагрелору у здорових добровольців і, ймовірно, не буде ефективним для лікування пацієнтів із кровотечею. Оскільки одночасне застосування тикагрелору з десмопресином не призводило до зменшення часу кровотечі, виміряного за методом шаблону, малоймовірно, що десмопресин буде ефективним для лікування клінічної кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування антифібринолітичних засобів (амінокапронової кислоти або транексамової кислоти) та/або рекомбінантного фактора VIIа може підвищити гемостаз. Застосування тикагрелору можна поновити після того, як причина кровотечі буде встановлена та контрольована.

Хірургічне втручання

Пацієнтам слід порадити, щоб вони повідомляли лікарям і стоматологам, що приймають тикагрелор, до планування будь-якого хірургічного втручання та перед застосуванням будь-якого нового лікарського засобу.

У дослідженні PLATO у пацієнтів, яким проводилося АКШ, у групі тикагрелору випадків кровотечі було більше, ніж у групі клопідогрелю, у разі припинення терапії за 1 добу до операції, але великі кровотечі спостерігалися з такою ж частотою, як і в групі клопідогрелю, у разі припинення терапії щонайменше за 2 доби до оперативного втручання (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо пацієнт потребує планового хірургічного втручання і антитромбоцитарний ефект є небажаним, застосування тикагрелору слід припинити за 5 діб до операції (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які перенесли ішемічний інсульт

Пацієнтів з ГКС, які перенесли ішемічний інсульт, можна лікувати тикагрелором до 12 місяців (дослідження PLATO).

У дослідження PEGASUS не включали пацієнтів з ІМ в анамнезі, які перенесли ішемічний інсульт. Тому, через брак даних, лікування тривалістю понад один рік таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору протипоказане пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Досвід застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежений, а тому рекомендується з обережністю застосовувати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком брадикардії

За результатами холтерівського ЕКГ моніторування, виявлено підвищення частоти епізодів переважно безсимптомної асистолії шлуночків під час лікування тикагрелором порівняно з клопідогрелем. Пацієнтів із підвищеним ризиком брадикардії (наприклад пацієнтів без кардіостимулятора із синдромом слабкості синусового вузла, атріовентрикулярною блокадою 2‑го чи 3-го ступеня або синкопе, зумовленим брадикардією) не включали в основні дослідження, в яких оцінювали безпеку та ефективність застосування тикагрелору. Тому, у зв’язку з обмеженим клінічним досвідом, тикагрелор слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування тикагрелору з лікарськими засобами, здатними спричиняти брадикардію, потребує обережності. Однак у дослідженні PLATO не спостерігалося ознак клінічно значущих побічних реакцій (ПР) після одночасного застосування одного чи кількох лікарських засобів, здатних спричиняти брадикардію (наприклад, 96 % пацієнтів приймали бета-блокатори, 33 % — блокатори кальцієвих каналів дилтіазем і верапаміл та 4 % — дигоксин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час холтерівського додаткового дослідження у рамках дослідження PLATO епізоди асистолії шлуночків тривалістю ≥ 3 секунд протягом гострої фази ГКС частіше спостерігалися при застосуванні тикагрелору, ніж клопідогрелю. Збільшення частоти виявлених за допомогою холтерівського моніторингу епізодів шлуночкової асистолії при застосуванні тикагрелору було більш вираженим у пацієнтів з ХСН, ніж у загальній популяції дослідження під час гострої фази ГКС, але цієї різниці вже через один місяць лікування тикагрелором або порівняно з клопідогрелем не спостерігалося. Небажаних клінічних наслідків, пов’язаних з такою розбіжністю (зокрема синкопе або потреби встановлення кардіостимулятора), у цій популяції пацієнтів не спостерігалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор, спостерігалися випадки брадіаритмії та атріовентрикулярної блокади (див. розділи «Побічні реакції»), переважно у пацієнтів із ГКС, у яких ішемія серця та прийом супутніх лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень або впливають на серцеву провідність, були потенційними чинниками, що ускладнюють перебіг захворювання. Перед корекцією лікування необхідно оцінити клінічний стан пацієнта та супутні лікарські засоби як потенційні причини.

Задишка

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігали задишку. Задишка зазвичай була легкою або помірно вираженою і часто минала без потреби припинення лікування. У пацієнтів з бронхіальною астмою (БА) / хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) абсолютний ризик розвитку задишки при застосуванні тикагрелору може бути підвищеним. Слід з обережністю застосовувати тикагрелор пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Якщо пацієнт повідомляє про появу, більшу тривалість або посилення задишки, слід провести повне обстеження та, за наявності непереносності лікарського засобу, припинити лікування тикагрелором. Детально див. у розділі «Побічні реакції».

Центральне апное уві сні

Повідомлялося про центральне апное уві сні, включаючи дихання Чейна — Стокса, у післяреєстраційний період у пацієнтів, які приймали тикагрелор. Якщо є підозра на центральне апное уві сні, слід розглянути можливість подальшого клінічного обстеження.

Підвищення рівня креатиніну

Під час лікування тикагрелором може підвищуватися рівень креатиніну. Механізм розвитку цього явища не з’ясований. Слід перевіряти функцію нирок згідно зі стандартами медичної практики. У пацієнтів з ГКС рекомендується також перевірити функцію нирок через місяць після початку лікування тикагрелором, приділяючи особливу увагу пацієнтам віком ≥ 75 років, пацієнтам із порушенням функції нирок помірного/тяжкого ступеня, а також тим, хто одночасно застосовує БРА.

Підвищення рівня сечової кислоти

Під час лікування тикагрелором може виникати гіперурикемія (див. розділ «Побічні реакції»). При лікуванні пацієнтів з гіперурикемією або подагричним артритом в анамнезі слід дотримуватися обережності. Застосування тикагрелору пацієнтам із сечокислою нефропатією не рекомендується.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура

Протягом застосування тикагрелору дуже рідко повідомляли про випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), що характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, проявами з боку нервової системи, порушенням функції нирок або лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, який потребує невідкладного лікування з використанням плазмаферезу.

Вплив на результати аналізу функції тромбоцитів для діагностики гепариніндукованої тромбоцитопенії

У тесті гепариніндукованої активації тромбоцитів (ГІАТ), що використовується для діагностування гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ), антитіла до комплексу антитромбоцитарний фактор 4 / гепарин у сироватці крові пацієнта активують тромбоцити здорових донорів у присутності гепарину.

У пацієнтів, які отримували тикагрелор, спостерігалися хибнонегативні результати аналізів функції тромбоцитів (зокрема тест ГІАТ) для діагностування ГІТ. Це зумовлено пригніченням тикагрелором P2Y₁₂-рецепторів тромбоцитів здорового донора у тесті сироватки/плазми пацієнта. Для інтерпретації результатів аналізу функції тромбоцитів для діагностики ГІТ потрібна інформація про одночасне лікування тикагрелором.

У пацієнтів, у яких розвинулася ГІТ, необхідно провести оцінку співвідношення користь/ризик продовження лікування тикагрелором, враховуючи як протромботичний стан ГІТ, так і підвищений ризик виникнення кровотечі при одночасному лікуванні антикоагулянтними засобами і тикагрелором.

Інше

Зважаючи на залежність між підтримувальною дозою АСК і відносною ефективністю тикагрелору порівняно з клопідогрелем, що спостерігалася у дослідженні PLATO, одночасне застосування тикагрелору і високих підтримувальних доз АСК (> 300 мг) не рекомендується (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Передчасне припинення лікування

Передчасне припинення застосування будь-якого антитромбоцитарного засобу, зокрема лікарського засобу Кагрол, підвищує ризик СС смерті, ІМ або інсульту внаслідок основного захворювання пацієнта. Тому передчасного припинення лікування слід уникати.

Вміст натрію

Лікарський засіб Кагрол містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні засоби контрацепції, щоб уникнути вагітності під час лікування тикагрелором.

Вагітність

Дані щодо застосування тикагрелору вагітним жінкам відсутні або обмежені. Під час досліджень на тваринах було відзначено репродуктивну токсичність. Тикагрелор не рекомендується для застосування під час вагітності.

Грудне годування

Дані досліджень фармакодинаміки/токсикології на тваринах свідчать, що тикагрелор та його активний метаболіт виділяються у грудне молоко. Неможливо виключити ризик для новонародженої/грудної дитини. Рішення про припинення годування грудьми або припинення/відмову від лікування тикагрелором необхідно приймати, враховуючи користь грудного годування для дитини і користь терапії для жінки.

Репродуктивна функція

Тикагрелор не впливав на фертильність самців та самок тварин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Тикагрелор не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами. Повідомляли про випадки запаморочення та сплутаності свідомості під час лікування тикагрелором. Тому пацієнтам, у яких з’являються ці симптоми, слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Дозування

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Кагрол, слід також щодня приймати ацетилсаліцилову кислоту (АСК) у підтримувальній дозі 75–150 мг, якщо для цього немає особливих протипоказань.

Гострий коронарний синдром

Застосування лікарського засобу Кагрол починати з разової навантажувальної дози 180 мг (дві таблетки по 90 мг) і надалі приймати по 90 мг двічі на добу. Рекомендована тривалість застосування лікарського засобу Кагрол у дозі 90 мг для пацієнтів з ГКС становить 12 місяців, якщо немає клінічних показань для передчасного припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Припинення прийому АСК можна розглядати через 3 місяці для пацієнтів з ГКС, які перенесли процедуру черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) і мають підвищений ризик кровотечі. У цьому разі тикагрелор як єдину антитромбоцитарну терапію слід продовжувати протягом 9 місяців (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфаркт міокарда в анамнезі

Рекомендована доза лікарського засобу Кагрол для пацієнтів з ІМ в анамнезі, перенесеним не менш як рік тому, та високим ризиком розвитку атеротромботичних подій у разі потреби тривалого лікування становить 60 мг двічі на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). Для пацієнтів з ГКС із високим ризиком атеротромботичних подій лікування можна починати без перерви — як продовження терапії після первинного лікування лікарським засобом Кагрол 90 мг або іншим інгібітором рецепторів аденозиндифосфату (АДФ), яке тривало один рік. Лікування також можна починати протягом періоду до 2 років після перенесеного ІМ або протягом одного року після закінчення попереднього курсу лікування інгібітором АДФ‑рецепторів. Дані щодо ефективності та безпеки тикагрелору при продовженні лікування понад 3 роки обмежені.

У разі необхідності переходу з іншого лікарського засобу на лікарський засіб Кагрол першу дозу лікарського засобу Кагрол слід прийняти через 24 години після застосування останньої дози іншого антитромбоцитарного лікарського засобу.

Пропуск прийому дози

Порібно також уникати пропусків прийому лікарського засобу. Якщо пацієнт пропустив прийом дози лікарського засобу Кагрол, йому слід прийняти лише одну таблетку (наступну дозу) у призначений час.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози пацієнтам літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції нирок

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок не потрібна (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Порушення функції печінки

Застосування тикагрелору пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджували, а тому застосування лікарського засобу таким пацієнтам протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Інформація стосовно застосування лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня обмежена. Корекція дози не рекомендується, але застосовувати тикагрелор слід з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Кагрол застосовувати перорально. Можна приймати незалежно від прийому їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, її можна подрібнити в порошок, змішати з половиною склянки води і відразу випити. Після цього склянку потрібно промити, використавши ще пів склянки води, і випити вміст склянки.

Суміш також можна вводити через назогастральний зонд (СН8 або більше). Важливо промити назогастральний зонд водою після введення суміші.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування тикагрелору дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Немає релевантних даних щодо застосування тикагрелору дітям із серпоподібноклітинною анемією (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Передозування

Тикагрелор добре переноситься в разових дозах до 900 мг. Шлунково-кишкова токсичність була дозообмежувальною у дослідженні з наростаючими разовими дозами. Іншими клінічно значущими ПР, що можуть виникати у разі передозування, є задишка та епізоди шлуночкової асистолії (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі передозування можуть виникати вищезазначені потенційні побічні реакції (ПР), тому слід розглянути можливість ЕКГ-моніторингу.

Дотепер антидот для тикагрелору невідомий; тикагрелор не виводиться за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування передозування слід проводити згідно з чинними стандартами медичної практики. Очікуваним наслідком надмірного дозування тикагрелору є подовження тривалості ризику кровотечі у зв’язку з пригніченням тромбоцитів. Малоймовірно, що переливання тромбоцитарної маси буде ефективним методом лікування пацієнтів із кровотечею (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення кровотечі слід вжити інших відповідних підтримувальних заходів.

 

Побічні реакції

Профіль безпеки тикагрелору оцінювали під час двох великомасштабних клінічних досліджень III фази (дослідження PLATO та PEGASUS), у яких брали участь понад 39 000 пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У дослідженні PLATO серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували клопідогрель (7,4 % проти 5,4 %). У дослідженні PEGASUS частота передчасного припинення лікування через ПР була вищою у пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки АСК (16,1 % при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг з АСК проти 8,5 % при застосуванні тільки АСК). Найбільш частими ПР у пацієнтів, які отримували лікування тикагрелором, були кровотеча і задишка (див. розділ «Особливості застосування»).

Наведені нижче ПР були виявлені у ході клінічних досліджень або про них повідомляли під час постмаркетингового застосування тикагрелору (таблиця 3).

Побічні реакції наведені за класами систем органів згідно з MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності). В межах кожного класу систем органів ПР розподілені за частотою. Частота ПР визначається за такими критеріями: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідкісні (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); частота невідома (не може бути розрахована за наявними даними).

 

Таблиця 3. Побічні реакції за частотою та класами систем органів

Класи систем органів	Дуже часті	Часті	Нечасті	Частота невідома
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (зокрема кісти та поліпи)			Кровотечі з пухлиниa
Порушення з боку крові та лімфатичної системи	Кровотечі на фоні порушення згортання кровіб			Тромботична тромбоцитопе-нічна пурпурав
Порушення з боку імунної системи			Гіперчутливість, у тому числі ангіоневротичний набрякв
Порушення обміну речовин і харчування	Гіперурикеміяг	Подагра / подагричний артрит
Психічні розлади			Сплутаність свідомості
Порушення з боку нервової системи		Запаморочення, синкопе, головний біль	Внутрішньо-черепний крововиливї
Порушення з боку органів зору			Крововилив в окоґ
Порушення з боку органів слуху та рівноваги		Вертиго	Вушний крововилив
Порушення з боку серцево-судинної системи				Брадіаритмія, атріовентрику- лярна блокадав
Порушення з боку судинної системи		Артеріальна гіпотензія
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення	Задишка	Кровотечі з органів диханняд
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту		Шлунково-кишкова кровотечае, діарея, нудота, диспепсія, запор	Ретро-перитонеальний крововилив
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини		Крововиливи у підшкірну клітковину або у шкірує, висипання, свербіж
Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини			Крововиливи у м’язиж
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи		Кровотечі із сечовивідних шляхівз
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз			Кровотечі зі статевих органіви
Відхилення від норми показників лабораторних досліджень		Підвищений рівень креатиніну в кровіг
Травми, отруєння та ускладнення процедур		Кровотеча після проведення процедури, травматичні кровотечіі

^a Наприклад, кровотеча зі злоякісної пухлини сечового міхура, шлунка, товстої кишки.

^б Наприклад, підвищена схильність до утворення синців, спонтанна гематома, геморагічний діатез.

^в Виявлено у постмаркетинговий період.

^г Частота встановлена на основі лабораторних даних (підвищення рівня сечової кислоти більше верхньої межі норми від вихідного рівня, що був нижчим від нормального діапазону або відповідав йому. Підвищення рівня креатиніну > 50 % від вихідного рівня) і не відображає частоту повідомлень про побічне явище.

^ґ Наприклад, крововилив у кон’юнктиву, сітківку, внутрішньоочний крововилив.

^д Наприклад, носова кровотеча, кровохаркання.

^е Наприклад, кровотеча з ясен, ректальна кровотеча, кровотеча з виразки шлунка.

^є Наприклад, екхімоз, крововилив у шкіру, петехії.

^ж Наприклад, гемартроз, крововилив у м’яз.

^з Наприклад, гематурія, геморагічний цистит.

^и Наприклад, вагінальна кровотеча, гематоспермія, постменопаузна кровотеча.

^і Наприклад, забиття, травматична гематома, травматична кровотеча.

^ї Тобто спонтанні, пов’язані з процедурою або травматичні внутрішньочерепні крововиливи.

 

Опис окремих побічних реакцій

Кровотечі

Випадки кровотеч у дослідженні PLATO

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PLATO наведено в таблиці 4.

 

Таблиця 4. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч — оцінка за методом Каплана — Меєра за 12 місяців (PLATO)

Випадки кровотеч	Тикагрелор, 90 мг, двічі на добу N = 9 235	Клопідогрель N = 9 186	p-значення*
Великі кровотечі за критеріями PLATO	11,6	11,2	0,4336
Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не пов’язані з АКШ великі кровотечі за критеріями PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не пов’язані з процедурами великі кровотечі за критеріями PLATO	3,1	2,3	0,0058
Великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не пов’язані з процедурами великі + малі кровотечі за критеріями PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Великі кровотечі за критеріями TIMI [англ. Thrombolysis In Myocardial Infarction — тромболізис при інфаркті міокарда]	7,9	7,7	0,5669
Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI	11,4	10,9	0,3272

Визначення типу кровотеч:

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або переливанням ≥4 одиниць еритроцитарної маси або летальні, або внутрішньочерепні, або внутрішньосерцеві з тампонадою серця, або з гіповолемічним шоком чи тяжкою артеріальною гіпотензією, що потребують застосування вазопресорних лікарських засобів чи хірургічного втручання.

Інші великі кровотечі: клінічно виражені, зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л чи переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси або такі, що призводить до стійкої втрати дієздатності.

Малі кровотечі: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

Великі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені, зі зниженням рівня гемоглобіну >50 г/л або ВЧК.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня гемоглобіну на 30–50 г/л.

*p-значення, розраховане за допомогою моделі пропорційних ризиків Кокса, для групи лікування як виключно дослідницький показник.

 

Тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися частотою великих летальних / загрозливих для життя кровотеч за критеріями PLATO, загальною кількістю великих кровотеч за критеріями PLATO, частотою великих або малих кровотеч за критеріями TIMI. Однак частота комбінованих великих і малих кровотеч за критеріями PLATO була вищою в групі тикагрелору порівняно із групою клопідогрелю. Декілька пацієнтів у дослідженні PLATO мали летальні кровотечі: 20 (0,2 %) у групі тикагрелору та 23 (0,3 %) у групі клопідогрелю (див. розділ «Особливості застосування»).

Вік, стать, маса тіла, расова належність пацієнта, географічний регіон його мешкання, супутні стани, одночасне лікування та медичний анамнез, зокрема перенесені інсульт або ТІА, не були прогностичними факторами для загальної частоти кровотеч або частоти великих кровотеч у дослідженні PLATO, не пов’язаних з процедурами. Отже, жодна група не була визначена як група підвищеного ризику кровотечі якогось типу.

Кровотечі, пов’язані з АКШ: у дослідженні PLATO 42 % із 1 584 пацієнтів (12 % когорти), які пройшли процедуру аортокоронарного шунтування (АКШ), перенесли велику летальну / загрозливу для життя кровотечу за критеріями дослідження PLATO, при цьому не було статистичної різниці між терапевтичними групами. У 6 пацієнтів із кожної групи лікування сталася летальна кровотеча, пов’язана з АКШ (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі, не пов’язані з АКШ, і кровотечі, не пов’язані з процедурами: тикагрелор і клопідогрель не відрізнялися за частотою не пов’язаних з АКШ летальних / загрозливих для життя великих кровотеч за критеріями дослідження PLATO, але загальна частота великих кровотеч за критеріями PLATO, частота великих кровотеч за критеріями ТІМІ та загальна частота великих і малих кровотеч за критеріями TIMI були вищими у групі лікування тикагрелором. Так само, якщо вилучити усі пов’язані з процедурами кровотечі, то їхня частота була вищою у групі тикагрелору порівняно з групою клопідогрелю (таблиця 5). Припинення лікування через кровотечі, не пов’язані з процедурами, відбувалося частіше в групі лікування тикагрелором (2,9 %), ніж клопідогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутрішньочерепний крововилив: при застосуванні тикагрелору було більше ВЧК, не пов’язаних з процедурами (n = 27 кровотеч у 26 пацієнтів, 0,3 %), ніж при застосуванні клопідогрелю (n = 14 кровотеч, 0,2 %), з яких 11 кровотеч у групі тикагрелору і 1 кровотеча у групі клопідогрелю були летальними. Різниці у загальній частоті летальних кровотеч не було.

Випадки кровотеч у дослідженні PEGASUS

Загальні результати щодо частоти кровотеч у дослідженні PEGASUS наведені в таблиці 5.

 

Таблиця 5. Аналіз загальної кількості випадків кровотеч — оцінка за методом Каплана — Меєра за 36 місяців (PEGASUS)

	Тикагрелор 60 мг, двічі на добу + АСК N = 6 958		Тільки АСК N = 6 996
	% КМ	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	% КМ	p-значення
Типи кровотеч за критеріями TIMI
Великі кровотечі за критеріями TIMI	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	< 0,0001
Летальні кровотечі	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Інші великі кровотечі за критеріями TIMI	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	< 0,0001
Великі + малі кровотечі за критеріями TIMI	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	< 0,0001
Великі або малі кровотечі за критеріями TIMI або такі, що потребують медичної допомоги	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	< 0,0001
Типи кровотеч за критеріями PLATO
Великі кровотечі	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	<0,0001
Летальні / загрозливі для життя кровотечі	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	< 0,0001
Інші великі кровотечі	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	<0,0001
Великі + малі кровотечі	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	<0,0001

Визначення типу кровотеч:

Великі кровотечі за критеріями TIMI: летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або крововиливи, що супроводжуються клінічними проявами, пов’язані із падінням рівня гемоглобіну (Гб) ≥ 50 г/л; або, якщо показники рівня Гб недоступні, зі зниженням гематокриту (Гк) на 15 %.

Летальні кровотечі: випадки кровотечі, яка безпосередньо призвела до смерті впродовж 7 діб.

ВЧК: внутрішньочерепний крововилив.

Інші великі кровотечі за критеріями TIMI: не пов’язані з ВЧК нелетальні великі кровотечі за критеріями TIMI.

Малі кровотечі за критеріями TIMI: клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л.

Такі, що потребують медичної допомоги, за критеріями TIMI: потребують втручання або призводять до госпіталізації, або потребують обстеження.

Великі летальні / загрозливі для життя кровотечі за критеріями PLATO: летальні кровотечі або будь-який вид ВЧК, або внутрішньосерцеві кровотечі з тампонадою серця чи з гіповолемічним шоком або гострою артеріальною гіпотензією, які потребують застосування вазопрессорних/інотропних лікарських засобів або хірургічного втручання, або клінічно виражені зі зниженням рівня Гб на 50 г/л або переливанням ≥ 4 одиниць еритроцитарної маси.

Інші великі кровотечі за критеріями PLATO: такі, що призводять до стійкої втрати дієздатності, або клінічно виражені, зі зниженням рівня Гб на 30–50 г/л чи переливанням 2–3 одиниць еритроцитарної маси.

Малі кровотечі за критеріями PLATO: потребують медичного втручання для зупинки або обробки кровотечі.

 

У дослідженні PEGASUS великі кровотечі (TIMI) частіше спостерігалися у групі лікування тикагрелором у дозі 60 мг двічі на добу, ніж у групі лікування тільки АСК. Підвищення ризику летальних кровотеч не спостерігалося; крім цього, спостерігалося лише незначне підвищення частоти ВЧК порівняно з лікуванням тільки АСК. Було декілька випадків летальних кровотеч у дослідженні: 11 (0,3 %) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та 12 (0,3 %) при застосуванні тільки АСК. Спостережуване підвищення ризику великих кровотеч (ТІМІ) при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг було зумовлено насамперед вищою частотою інших великих кровотеч (ТІМІ), серед яких переважали випадки, віднесені до порушень з боку ШКТ.

Тенденція до збільшення частоти кровотеч, подібна до такої для великих кровотеч за критеріями ТІМІ, спостерігалася також для великих або малих кровотеч за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO, а також для великих або малих кровотеч за критеріями PLATO (див. таблицю 5). Передчасне припинення лікування у зв’язку з кровотечами частіше спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг, ніж при застосуванні тільки АСК (6,2 % та 1,5 % відповідно). Більшість цих кровотеч були менш серйозними (класифікованими згідно з ТІМІ як такі, що вимагають медичної допомоги), наприклад: носова кровотеча, утворення синців та гематоми.

Профіль кровотеч при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг був аналогічним в усіх попередньо визначених підгрупах (наприклад, за віком, статтю, масою тіла, расовою належністю пацієнта, географічним регіоном його мешкання, супутніми станами, одночасним лікуванням іншими лікарськими засобами та медичним анамнезом) відносно випадків великих за критеріями ТІМІ, великих або малих за критеріями ТІМІ та великих кровотеч за критеріями PLATO.

Внутрішньочерепний крововилив: спонтанні ВЧК при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг та при застосуванні тільки АСК спостерігалися з подібною частотою (n = 13, 0,2 % в обох групах лікування). Травматичні та пов’язані з процедурами ВЧК виникали дещо частіше при застосуванні тикагрелору у дозі 60 мг (n = 15, 0,2 %), ніж при лікуванні тільки АСК (n = 10, 0,1 %). Спостерігалося 6 летальних ВЧК при застосуванні тикагрелору в дозі 60 мг та 5 летальних ВЧК при лікуванні тільки АСК. Частота ВЧК була низькою в обох групах лікування, враховуючи значну супутню захворюваність та фактори ризику СС захворювань у досліджуваній популяції.

Задишка

Пацієнти, яких лікували тикагрелором, повідомляли про задишку, відчуття нестачі повітря. У дослідженні PLATO така ПР, як задишка (задишка, задишка у спокої, задишка при фізичному навантаженні, пароксизмальна нічна задишка та нічна задишка), загалом спостерігалася у 13,8 % пацієнтів, яких лікували тикагрелором, та у 7,8 % пацієнтів, яких лікували клопідогрелем. У дослідженні PLATO у 2,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, та у 0,6 % пацієнтів, які отримували клопідогрель, дослідники вважали задишку пов’язаною з лікуванням, деякі з цих випадків були серйозними (0,14 % у групі тикагрелору; 0,02 % у групі клопідогрелю) (див. розділ «Особливості застосування»). Найчастіше симптоми задишки були легкими або помірними; у більшості випадків повідомлялося про разовий напад, який виник невдовзі після початку лікування.

У порівнянні із пацієнтами, яким застосовують клопідогрель, пацієнти з БА/ХОЗЛ, які отримують тикагрелор, мають підвищений ризик виникнення несерйозних випадків задишки (3,29 % при застосуванні тикагрелору і 0,53 % при застосуванні клопідогрелю) та серйозних випадків задишки (0,38 % при лікуванні тикагрелором і 0,00 % при лікуванні клопідогрелем). В абсолютному вираженні цей ризик був вищим, ніж у загальній популяції дослідження PLATO. Тикагрелор слід з обережністю застосовувати пацієнтам з БА та/або ХОЗЛ в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Приблизно 30 % епізодів задишки минули протягом 7 діб. У дослідження PLATO включали пацієнтів з такими захворюваннями на вихідному рівні, як застійна серцева недостатність, ХОЗЛ або бронхіальна астма; ці пацієнти, а також пацієнти літнього віку мали більшу схильність до розвитку задишки. 0,9 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, передчасно припинили лікування досліджуваним лікарським засобом через появу задишки, у порівнянні з 0,1 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Вища частота задишки при застосуванні тикагрелору не пов’язана з розвитком нової або погіршенням перебігу наявної хвороби серця або легень (див. розділ «Особливості застосування»). Тикагрелор не впливає на результати дослідження легеневої функції.

У дослідженні PEGASUS задишка спостерігалася у 14,2 % пацієнтів, які отримували тикагрелор у дозі 60 мг двічі на добу, та у 5,5 % пацієнтів, які отримували тільки АСК. Як і в дослідженні PLATO, здебільшого задишка була легкою або помірною (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, у яких спостерігалася задишка переважно були літнього віку і мали задишку, ХОЗЛ або бронхіальну астму на вихідному рівні.

Дані лабораторних досліджень

Підвищення рівня сечової кислоти: у дослідженні PLATO концентрація сечової кислоти підвищилась більше верхньої межі норми у 22 % пацієнтів, які отримували тикагрелор, проти 13 % пацієнтів, які отримували клопідогрель. Відповідні показники у дослідженні PEGASUS становили 9,1 %, 8,8 % і 5,5 % при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і плацебо відповідно. Середній рівень сечової кислоти у сироватці підвищився приблизно на 15 % при застосуванні тикагрелору у порівнянні з приблизно 7,5 % при застосуванні клопідогрелю, а після припинення лікування знизився приблизно на 7 % при застосуванні тикагрелору, але не знизився при застосуванні клопідогрелю. У дослідженні PEGASUS оборотне підвищення середнього рівня сечової кислоти у сироватці на 6,3 % та 5,6 % спостерігалося при застосуванні тикагрелору у дозі 90 мг та 60 мг відповідно, у порівнянні зі зниженням на 1,5 % у групі плацебо. У дослідженні PLATO частота подагричного артриту становила 0,2 % при застосуванні тикагрелору та 0,1 % при застосуванні клопідогрелю. Відповідні показники для подагри / подагричного артриту у дослідженні PEGASUS становили 1,6 %, 1,5 % та 1,1 % у групі застосування тикагрелору у дозі 90 мг, 60 мг і групі плацебо відповідно.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

 

Термін придатності. 3 роки.

 

 

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

 

Упаковка

60 мг: по 10, 14 або 56 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери по 56 таблеток або по 4 блістери по 14 таблеток, або по 6 блістерів по 10 таблеток у картонній коробці;

90 мг: 10, 14 або 56 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 3 блістери по 56 таблеток або по 4 блістери по 14 таблеток, або по 6 блістерів по 10 таблеток, або по 12 блістерів по 14 таблеток у картонній коробці.

 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

 

Виробник

Лек Фармацевтична компанія д.д.

або

Фарос МТ Лімітед

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словенія

HF62x, Індустріальний район Хал Фар, Хал Фар, Бірзеббуджа, BBG 3000, Мальта