БОНСПРІ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БОНСПРІ

(BONSPRI)

 

Склад:

діюча речовина: офатумумаб;

1 попередньо наповнений шприц містить 20 мг офатумумабу в 0,4 мл розчину (50 мг/мл);

Офатумумаб — це повністю людське моноклональне антитіло, вироблене в лінії мишачих клітин (NS0) за допомогою технології рекомбінантної ДНК.

допоміжні речовини: аргінін; натрію ацетат, тригідрат; натрію хлорид; полісорбат 80; динатрію едетат; кислота хлористоводнева розведена; вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій, 20 мг/0,4 мл.

Основні фізико-хімічні властивості: від прозорого до злегка опалесцентного кольору, безбарвний або злегка коричнювато-жовтий розчин.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A52.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Офатумумаб є повністю людським анти-CD20 моноклональним антитілом імуноглобуліну G1 (IgG1) з теоретичною середньою молекулярною масою 145 кДа. Молекула CD20 являє собою трансмембранний фосфопротеїн, який експресується на B-лімфоцитах на стадіях від
пре-B-клітини до зрілих B-лімфоцитів. Молекула CD20 також експресується на невеликій фракції активованих Т-клітин. Підшкірний шлях введення офатумумабу та подальше вивільнення/абсорбція з тканини забезпечує поступову взаємодію з В-клітинами.

Зв'язування офатумумабу з CD20 індукує лізис CD20+ B-клітин, головним чином за рахунок комплемент-залежної цитотоксичності (CDC) і, меншою мірою - за рахунок антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (ADCC). Також було показано, що офатумумаб індукує лізис клітин із високою і низькою експресією CD20. Офатумумаб також спричиняє виснаження CD20-експресуючих Т-клітин. Підшкірний шлях введення офатумумабу та подальше вивільнення/абсорбція з тканини забезпечує поступову взаємодію з В-клітинами.

Фармакодинамічні ефекти

Виснаження B-клітин

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів із РРС, які отримували офатумумаб у дозі 20 мг кожні 4 тижні після початкового прийому 20 мг у 1-й, 7-й та 14-й день, лікування призводило до швидкого і стійкого зниження B-клітин до рівня нижче НМН (визначено як 40 клітин/мкл) тільки через 2 тижні після початку лікування. Перед початком підтримуючої фази, починаючи з 4-го тижня, 94 % пацієнтів досягли загального рівня B-клітин <10 клітин/мкл, при цьому відсоток пацієнтів, які досягли цього результату, збільшувався до 98 % на 12-му тижні і зберігався до
120-го тижня (тобто під час лікування у рамках дослідження).

Відновлення кількості B-клітин

Результати клінічних досліджень фази ІІІ з участю пацієнтів з РРС свідчать про те, що медіана часу до відновлення B-клітин до НМН або початкового рівня становило 24,6 тижня після припинення лікування. Результати моделювання ФК і відновлення B-клітин підтверджують ці дані, при цьому прогнозована медіана часу до відновлення B-клітин до НМН становить 23 тижні після припинення лікування.

Імуногенність

У клінічних дослідженнях фази ІІІ з участю пацієнтів із РРС загальна частота утворення антитіл до лікарського засобу (ADA) становила 0,2 % (2 з 914) у пацієнтів, які отримували офатумумаб, при цьому не виявлено жодних пацієнтів із посиленням або нейтралізацією ADA. Вплив позитивних титрів ADA на ФК, профіль безпеки або кінетику B-клітин неможливо було оцінити, враховуючи низьку частоту ADA, асоційовану з офатумумабом.

Клінічна ефективність та безпека

Ефективність та безпеку офатумумабу оцінювали у двох рандомізованих, подвійних сліпих з активним контролем дослідженнях фази ІІІ, ідентичних за дизайном (Дослідження 1 [ASCLEPIOS I] і Дослідження 2 [ASCLEPIOS II]) з участю пацієнтів із рецидивуючими формами РС (РРС) віком від 18 до 55 років, ступенем інвалідності за розширеною шкалою оцінки ступеня інвалідності (EDSS) від 0 до 5,5 і у яких був зареєстрований щонайменше один документально підтверджений рецидив у попередньому році або два рецидиви у попередні два роки чи позитивний результат МРТ із контрастним посиленням на основі гадолінію у попередньому році. У дослідження було включено як пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням, так і пацієнтів, які перейшли з поточної схеми лікування.

В обох дослідженнях 927 і 955 пацієнтів з РРС були рандомізовані у співвідношенні 1:1 у групу застосування офатумумабу в дозі 20 мг у вигляді підшкірних ін'єкцій кожні 4 тижні, починаючи з 4-го тижня після початкового тридозового прийому 20 мг щотижня протягом перших 14 днів
(у 1-й, 7-й і 14-й день) або в групу застосування терифлуноміду в капсулах по 14 мг перорально один раз на добу. Пацієнти також отримували відповідне плацебо, яке було іншою схемою лікування для забезпечення «сліпоти» дослідження (подвійної імітації).

Тривалість лікування для кожного пацієнта варіювалася залежно від відповідності критеріям завершення дослідження. В обох дослідженнях медіана тривалості лікування становила
85 тижнів: 33,0 % пацієнтів у групі офатумумабу порівняно з 23,2 % пацієнтів у групі терифлуноміду отримували лікування протягом більше 96 тижнів.

Демографічні та початкові характеристики були врівноважені у всіх групах лікування в обох дослідженнях (див. Таблицю 1). Середній вік становив 38 років, середня тривалість захворювання – 8,2 року з моменту появи перших симптомів, а середній бал за шкалою EDSS – 2,9; 40 % пацієнтів не отримували раніше хворобо-модифікуючої терапії (DMT), а у 40 % на зображеннях початкової МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі були виявлені ураження.

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була річна частота підтверджених рецидивів (ARR) відповідно до шкали інвалідності EDSS. Основні вторинні кінцеві точки ефективності включали час до прогресування ознак інвалідності за шкалою EDSS (з підтвердженням через 3 і 6 місяців), що визначається як збільшення бала за шкалою EDSS на ≥1,5, ≥1 або ≥0,5 відповідно, у пацієнтів з балами від 0, 1 до 5 або ≥5,5 за шкалою EDSS на початковому рівні. Інші основні вторинні кінцеві точки включали кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі і щорічну частоту нових або збільшених уражень у Т2-зваженому режимі. Ключові вторинні кінцеві точки, пов'язані з інвалідністю, оцінювалися у мета-аналізі об'єднаних даних досліджень ASCLEPIOS
(Дослідження 1 та Дослідження 2), як зазначено у протоколах дослідження.

 

 

Демографічні та початкові характеристики

                                                                                                                                            Таблиця 1

Характеристики	Дослідження 1 (ASCLEPIOS I)		Дослідження 2 (ASCLEPIOS II)
	Офатумумаб (N=465)	Терифлуномід (N=462)	Офатумумаб (N=481)	Терифлуномід (N=474)
Вік (середній ± стандартне відхилення; роки)	39±9	38±9	38±9	38±9
Стать (жіноча; %)	68,4	68,6	66,3	67,3
Тривалість РС з моменту встановлення діагнозу (середня/медіана; роки)	5,77/3,94	5,64/3,49	5,59/3,15	5,48/3,10
Попередня хворобо-модифікуюча терапія (%)	58,9	60,6	59,5	61,8
Кількість рецидивів за останні 12 місяців	1,2	1,3	1,3	1,3
Бал за шкалою EDSS (середній/медіана)	2,97/3,00	2,94/3,00	2,90/3,00	2,86/2,50
Середній загальний об’єм ураження у Т2-зваженому режимі (см3)	13,2	13,1	14,3	12,0
Пацієнти з ураженнями на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі (%)	37,4	36,6	43,9	38,6
Кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі (середня)	1,7	1,2	1,6	1,5

 

Результати ефективності обох досліджень наведені в таблиці 2 і на мал.1.

В обох дослідженнях фази III офатумумаб показав значне зниження річної частоти рецидивів на 50,5 % і 58,4 % відповідно порівняно з терифлуномідом.

Попередньо визначений метааналіз об'єднаних даних показав, що офатумумаб значно знижував ризик підтвердженого прогресування ознак інвалідності через 3 місяці на 34,3 % і через 6 місяців на 32,4 % порівняно з терифлуномідом (див. мал. 1).

Офатумумаб значно знижував кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі на 95,9 % і частоту нових або збільшених уражень у Т2-зваженому режимі на 83,5 % порівняно з терифлуномідом (ці значення є середнім зниженням для комбінованих досліджень).

Аналогічні ефекти офатумумабу порівняно з терифлуномідом спостерігалися щодо ключових результатів ефективності в обох дослідженнях фази III в досліджуваних підгрупах, яких визначали за статтю, віком, масою тіла, попередньою терапією РС нестероїдними протизапальними препаратами, ступенем інвалідності на початковому рівні та активністю захворювання.

 

Огляд основних результатів досліджень фази III щодо РРС

                                                                                                                                           Таблиця 2

Кінцеві точки	Дослідження 1 (ASCLEPIOS I)		Дослідження 2 (ASCLEPIOS II)
	Офатумумаб 20 мг (n=465)	Терифлуномід 14 мг (n=462)	Офатумумаб 20 мг (n=481)	Терифлуномід 14 мг (n=474)
Кінцеві точки в окремих дослідженнях
Річна частота рецидивів (ARR) (первинна кінцева точка)1	0,11	0,22	0,10	0,25
Зниження частоти	50,5 % (p<0,001)		58,4 % (p<0,001)
Середня кількість уражень на зображеннях МРТ, посилених гадолінієм, у Т1-зваженому режимі Відносне зниження	0,0115	0,4555	0,0317	0,5172
	97,5 % (p<0,001)		93,9 % (p<0,001)
Кількість нових або збільшених уражень у Т2-зваженому режимі на рік	0,72	4,00	0,64	4,16
Відносне зниження	81,9 % (p<0,001)		84,5 % (p<0,001)
Кінцеві точки відповідно до попередньо визначеного метааналізу
Кількість пацієнтів із підтвердженим прогресуванням ознак інвалідності через 3 місяці, у %2  Зниження ризику	10,9 % пацієнтів у групі офатумумабу порівняно з 15,0 % пацієнтів у групі терифлуноміду     34,3 % (p=0,003)
Кількість пацієнтів із підтвердженим прогресуванням ознак інвалідності через 6 місяців, у %2  Зниження ризику	8,1 % пацієнтів у групі офатумумабу порівняно з 12,0 % пацієнтів у групі терифлуноміду     32,4 % (p=0,012)
1        Підтверджені рецидиви (супроводжуються клінічно значущими змінами балів за шкалою EDSS). 2        За оцінкою Каплана–Мейєра при спостереженні протягом 24 місяців. Підтверджене прогресування ознак інвалідності через 3 та 6 місяців оцінювали згідно з перспективно запланованим аналізом комбінованих даних двох досліджень фази III та визначали як клінічно значуще збільшення за шкалою EDSS, що зберігалося щонайменше протягом 3 або 6 місяців відповідно. Клінічно значуще збільшення за шкалою EDSS визначається як збільшення щонайменше на 1,5 бала, якщо бал за шкалою EDSS на початковому рівні дорівнював 0, збільшення щонайменше на 1,0 бал, якщо бал за шкалою EDSS на початковому рівні становив 1,0–5,0 балів, і збільшення щонайменше на 0,5 бала, якщо бал за шкалою EDSS на початковому рівні становив 5,5 або вище.

 

Мал. 1. Час до настання першого підтвердженого прогресування ознак інвалідності через

³                      місяці після лікування (Комбіновані дослідження 1 та 2 ASCLEPIOS, повна вибірка пацієнтів для аналізу)

 

 

 

 

Кумулятивна частота подій за оцінкою Каплана – Мейєра

Терифлуномід

Офатумумаб

Зниження ризику:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Місяць дослідження

Кількість пацієнтів у групі ризику

Офатумумаб         944     908     878      844     810     784    533      319     176      49       1         0

Терифлуномід      932     901      841     804     756      718    477      297      146      41       1         0

 

¹ Цифри на кривих являють собою оцінки ризику розвитку подій методом Каплана–Мейєра за 24 місяці (позначені вертикальною пунктирною лінією).

 

У дослідженнях фази III відсоток пацієнтів з небажаними явищами (НЯ) (83,6 % проти 84,2 %) та НЯ, що призвели до припинення лікування (5,7 % проти 5,2 %), був подібним у групах офатумумабу та терифлуноміду.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання компанії подати результати досліджень препарату Бонспрі в одній чи більше підгруп педіатричної популяції щодо лікування розсіяного склерозу (для отримання інформації про застосування у дітей див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення офатумумаб має пролонгований профіль вивільнення/абсорбції (T_max 4,3 дня) і переважно всмоктується переважно через лімфатичну систему.

Підшкірне введення дози 20 мг на місяць призводить до середнього значення AUC_tau
483 мкг*год/мл та середнього значення C_max 1,43 мкг/мл у рівноважному стані.

Розподіл

Розрахунковий об'єм розподілу у рівноважному стані становив 5,42 літра після багаторазового підшкірного введення 20 мг офатумумабу.

Біотрансформація

Офатумумаб – це білок, для якого очікуваним шляхом метаболізму є розпад до дрібних пептидів та амінокислот за допомогою універсальних протеолітичних ферментів.

Виведення

Офатумумаб виводиться двома шляхами: опосередкованим мішенню шляхом, який пов’язаний зі зв'язуванням B-клітин, та незалежним від мішені шляхом, опосередкованим неспецифічним ендоцитозом із подальшим внутрішньоклітинним катаболізмом, як і інші молекули IgG.
B-клітини, присутні на початковому рівні, призводили до більшого залучення опосередкованого мішенню кліренсу офатумумабу на початку лікування. Введення офатумумабу призводить до значного виснаження В-клітин, що спричиняє зниження загального кліренсу.

Період напіввиведення у стаціонарному стані становив приблизно 16 днів після багаторазового підшкірного введення офатумумабу в дозі 20 мг.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика офатумумабу є нелінійною через зниження кліренсу з часом.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (від 55 років)

Не проводили спеціальних фармакокінетичних досліджень офатумумабу у пацієнтів віком від
55 років через обмежений клінічний досвід (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Дослідження фармакокінетики офатумумабу у педіатричних пацієнтів віком до 18 років не проводили.

Стать

У популяційному перехресному дослідженні вплив статі (12 %) на об’єм розподілу центральної камери виявився незначним, при цьому більш високі значення C_max і AUC спостерігалися у жінок (у цьому аналізі 48 % пацієнтів були чоловіки, а 52 % – жінки); ці ефекти не вважаються клінічно значущими, і корекція дози не потрібна.

Маса тіла

На підставі результатів перехресного популяційного аналізу маса тіла була визначена як коваріата впливу офатумумабу (C_max і AUC) у пацієнтів з РРС. Однак маса тіла не впливала на показники безпеки та ефективності, які оцінювались у клінічних дослідженнях; таким чином, корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Спеціальних досліджень офатумумабу у пацієнтів із порушенням функції нирок не проводили.

У клінічні дослідження були включені пацієнти з легким порушенням функції нирок. Немає досвіду прийому офатумумабу пацієнтами з помірним або тяжким порушенням функції нирок. Однак, оскільки офатумумаб не виводиться з сечею, корекція дози пацієнтам із порушенням функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки

Офатумумаб не вивчали у пацієнтів із порушенням функції печінки.

Оскільки печінковий метаболізм моноклональних антитіл, таких як офатумумаб, незначний, не очікується, що порушення функції печінки впливатиме на його фармакокінетику. Таким чином, пацієнтам із порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в ході традиційних досліджень токсичності повторних доз, включаючи дослідження фармакологічної безпеки, не свідчать про наявність специфічної небезпеки для людини.

Дослідження канцерогенності або мутагенності офатумумабу не проводили. Оскільки офатумумаб є антитілом, прямої взаємодії офатумумабу з ДНК не очікується.

Дослідження ембріофетального розвитку (EFD) і розширене дослідження до і після пологів (ePPND) на мавпах показали, що вплив офатумумабу, що вводиться внутрішньовенно у період вагітності, не призводив до токсичності для матері, тератогенності та несприятливого впливу на ембріофетальний та пре- і постнатальний розвиток.

У цих дослідженнях офатумумаб був виявлений у крові плодів і дрібних тварин, що підтвердило, що він проникає крізь плаценту і що вплив офатумумабу на плід зберігається після народження (тривалий період напіввиведення моноклональних антитіл). Вплив офатумумабу у період вагітності призводив до очікуваного виснаження CD20+ B-клітин у самок тварин, їхніх плодів і молодих тварин, а також до зниження маси селезінки (не пов'язаного з гістологією) у плодів і зниження гуморальної імунної відповіді на гемоцианін лімфи равлика у дрібних тварин після введення високих доз. Усі ці зміни можуть бути оборотними протягом шестимісячного післяпологового періоду. У дрібних тварин рання післяпологова летальність спостерігалася при дозах, що перевищують терапевтичні в 160 разів (на основі AUC), що, ймовірно, було пов'язано з можливою інфекцією, спричиненою імуномодуляцією. Рівень експозиції, при якій не спостерігається жодний несприятливий ефект у популяції (NOAEL), пов'язаний із фармакологічною активністю офатумумабу у дрібних тварин у дослідженні ePPND, визначив коефіцієнт безпеки на основі AUC, який був щонайменше в 22 рази вищим, ніж у матерів, вплив на матір знаходиться у межах NOAEL, що можна порівняти з впливом на людину в терапевтичній дозі 20 мг на місяць.

У ході спеціального дослідження фертильності у мавп не спостерігалося жодного впливу на кінцеві точки оцінки фертильності у самців і самок тварин.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Бонспрі показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючими формами розсіяного склерозу (РРС) з активним захворюванням, що визначається клінічними або візуальними характеристиками.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини, вказаної у розділі «Склад».

Пацієнти з тяжким імунодефіцитом (див. розділ «Особливості застосування»).

Тяжка активна форма інфекції до її зникнення (див. розділ «Особливості застосування»).

Відоме активне злоякісне новоутворення.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії не проводили, оскільки не очікується жодних взаємодій з участю ферментів системи цитохрому P450, інших метаболізуючих ферментів або переносників.

Імунізація

Безпеку або здатність спричиняти первинну або анамнестичну (вторинну) відповідь на імунізацію живими, живими ослабленими або інактивованими вакцинами під час лікування офатумумабом не вивчали. Відповідь на вакцини може бути порушена, коли B-клітини виснажені. Пацієнтам рекомендується завершити імунізацію перед початком лікування офатумумабом (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші муносупресивна або імуномодулююча терапія

Слід пам'ятати про ризик адитивних ефектів з боку імунної системи при супутньому застосуванні імуносупресивних препаратів одночасно з офатумумабом.

Якщо терапію офатумумабом розпочати після іншої імуносупресивної терапії з тривалим впливом на імунну систему або розпочати іншу імуносупресивну терапію з тривалим впливом на імунну систему після прийому офатумумабу, слід враховувати тривалість і механізм дії цих лікарських засобів у зв’язку з можливими адитивними імуносупресивними ефектами (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Особливості застосування.

Відстежуваність

З метою покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів назву та номер серії застосованого лікарського засобу потрібно чітко записувати.

Реакції, пов’язані з ін’єкціями

Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток реакцій (системних), пов’язаних з ін’єкціями, загалом протягом 24 годин і в основному після першої ін'єкції (див. розділ «Побічні реакції»).
У дослідженнях РРС спостерігалася лише обмежена користь від премедикації стероїдами. У разі виникнення реакцій, пов’язаних з ін’єкціями, їх можна контролювати за допомогою симптоматичного лікування. Тому премедикація не потрібна.

Симптоми реакцій (місцевих) у місці ін'єкції, які спостерігались у клінічних випробуваннях, включали еритему, набряк, свербіж та біль (див. розділ «Побічні реакції»).

Першу ін'єкцію слід виконувати під безпосереднім наглядом належним чином навченого медичного працівника (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інфекції

Перед початком лікування рекомендується оцінити стан імунної системи пацієнтів.

З огляду на механізм дії і наявний клінічний досвід, офатумумаб може підвищувати ризик розвитку інфекцій (див. розділ «Побічні реакції»).

Прийом офатумумабу слід відкласти у пацієнтів з активною формою інфекції до її повного зникнення.

Офатумумаб не слід застосовувати пацієнтам із тяжким імунодефіцитом (наприклад, значною нейтропенією або лімфопенією).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Оскільки у пацієнтів, які отримували лікування анти-CD20 моноклональними антитілами, інші методи лікування РС та офатумумаб у значно більш високих дозах для лікування раку, спостерігалися випадки інфікування вірусом Джона Каннінгема (JC), що призводило до розвитку прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), тому лікарі мають уважно стежити за наявністю в анамнезі ПМЛ і будь-яких клінічних симптомів або результатів МРТ, які можуть вказувати на наявність ПМЛ. При підозрі на ПМЛ лікування офатумумабом слід припинити до повного виключення ПМЛ.

Реактивація гепатиту B

У пацієнтів, які отримують лікування анти-CD20 моноклональними антитілами, може спостерігатися реактивація вірусу гепатиту В, яка у деяких випадках може призвести до блискавичного гепатиту, печінкової недостатності та летального наслідку.

Пацієнтам з активним гепатитом В не слід приймати офатумумаб. Перед початком лікування всіх пацієнтів слід обстежити на наявність гепатиту B. Щонайменше скринінг має включати тестування на поверхневий антиген вірусу гепатиту В (HBsAg) та антитіла до ядерного антигену HBV (HBcAb). Ці тести можуть бути доповнені іншими певними маркерами відповідно до місцевих рекомендацій. Пацієнти із позитивними серологічними тестами на гепатит В (HBsAg або HBcAb) повинні проконсультуватися із гепатологом, перш ніж розпочинати лікування, окрім того, за ними необхідно ретельно спостерігати та лікувати згідно з медичними стандартами, щоб не допустити реактивації гепатиту В.

Лікування пацієнтів із тяжким імунодефіцитом

Пацієнтам із тяжким імунодефіцитом не слід приймати препарат до покращення свого стану (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування імунодепресантів одночасно з офатумумабом, крім кортикостероїдів, не рекомендується для симптоматичного лікування рецидивів.

Вакцинація

Усі вакцинації живими або живими атенуйованими вакцинами слід проводити відповідно до рекомендацій з вакцинації щонайменше за 4 тижні до початку лікування офатумумабом і, якщо можливо, не менше ніж за 2 тижні до початку лікування офатумумабом у разі вакцинації інактивованими вакцинами.

Офатумумаб може впливати на ефективність інактивованих вакцин.

Безпеку вакцинації живими або живими атенуйованими вакцинами після прийому офатумумабу не вивчали. Вакцинація живими або живими атенуйованими вакцинами не рекомендується під час та після припинення лікування, поки кількість В-клітин не відновиться (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). На підставі результатів досліджень фази III, середній час відновлення кількості B-клітин до нижньої межі норми (НМН, що визначається як 40 клітин/мкл) або початкового рівня становило 24,6 тижня після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вакцинація немовлят, народжених від матерів, які отримували офатумумаб у період вагітності

Немовлятам, народженим від матерів, які отримували офатумумаб у період вагітності, не слід вводити живі або живі атенуйовані вакцини, поки не буде підтверджено відновлення
B-клітин. Виснаження B-клітин у цих немовлят може збільшити ризик, пов'язаний з використанням живих або живих атенуйованих вакцин.

Інактивовані вакцини можна вводити відповідно до клінічних показань до відновлення виснаженої кількості B-клітин, однак слід розглянути можливість оцінки імунної відповіді на вакцину, включаючи консультації з кваліфікованим фахівцем, щоб визначити, чи була досягнута захисна імунна відповідь (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Вміст натрію

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто вважається таким, що «не містить натрію».

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію (методи, що призводять до менше 1 % випадків вагітності) під час лікування препаратом Бонспрі та протягом 6 місяців після прийому останньої дози препарату Бонспрі.

Вагітність

Наразі є обмежені дані про застосування офатумумабу вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що офатумумаб може проникати крізь плаценту і спричиняти виснаження В-клітин у плода на основі проведених досліджень на тваринах. Тератогенність не спостерігалася у вагітних мавп після внутрішньовенного введення офатумумабу під час органогенезу.

Повідомляли про транзиторне виснаження периферичних В-клітин і лімфоцитопенії у немовлят, народжених від матерів, які отримували інші моноклональні анти-CD20 антитіла у період вагітності. Можлива тривалість виснаження В-клітин у немовлят, які зазнали впливу офатумумабу в утробі матері, і вплив виснаження В-клітин на безпеку та ефективність вакцин невідомі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Офатумумаб можна призначати для лікування вагітних, лише коли потенційна користь для матері перевищує потенційні ризики для плода.

Щоб допомогти визначити ефекти офатумумабу у вагітних жінок, медичним працівникам рекомендується повідомляти про будь-які випадки вагітності та ускладнень, які виникають під час лікування або протягом 6 місяців після прийому останньої дози офатумумабу, місцевому представництву власника реєстраційного посвідчення, що забезпечить подальше спостереження за цими пацієнтами у рамках програми інтенсивного моніторингу результатів вагітностей (PRIM). Крім того, про всі побічні реакції, які виникли у період вагітності, необхідно повідомляти через національну систему звітності.

Годування груддю

Застосування офатумумабу жінками у період годування груддю не вивчали. Невідомо, чи проникає офатумумаб у грудне молоко людини. У людей проникнення антитіл IgG у грудне молоко відбувається у перші кілька днів після народження і незабаром після цього знижується до низьких рівнів. Отже, не можна виключати ризик для немовляти протягом цього короткого періоду. Потім офатумумаб можна застосовувати протягом періоду годування груддю відповідно до клінічних показань. Однак, якщо пацієнти отримували офатумумаб до останніх декількох місяців вагітності, годування груддю можна розпочати одразу після народження дитини.

Фертильність

Немає даних про вплив офатумумабу на фертильність людини.

Доклінічні дані не свідчать про потенційну небезпеку для людини відповідно до показників чоловічої і жіночої фертильності, що вивчали на мавпах.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Бонспрі не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Бонспрі необхідно вводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування неврологічних захворювань.

Дози

Рекомендована доза становить 20 мг офатумумабу, що вводиться у вигляді підшкірних ін'єкцій таким чином:

•       спочатку препарат вводити на 0-му, 1-му та 2-му тижні з наступним введенням;

•       один раз на місяць, починаючи з 4-го тижня.

Пропуск дози

Якщо запланована доза препарату пропущена, введення слід провести якомога швидше, не чекаючи наступної запланованої дози. Наступні дози слід вводити відповідно до встановленого режиму дозування.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (від 55 років)

Досліджень у пацієнтів віком від 55 років з РС не проводили. З огляду на наявні обмежені дані, корекція дози препарату пацієнтам віком від 55 років не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений для самостійного введення у вигляді підшкірної ін’єкції.

Найпоширенішими місцями підшкірної ін'єкції є живіт, стегно та надпліччя.

Першу ін'єкцію слід виконувати під безпосереднім наглядом медичного працівника (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату Бонспрі у дітей віком від 0 до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Дози до 700 мг без дозообмежувального прояву токсичності застосовували в рамках клінічних досліджень пацієнтам із розсіяним склерозом. У разі передозування рекомендується спостереження за пацієнтом на предмет розвитку ознак або симптомів побічних реакцій і призначення відповідного симптоматичного лікування.

Офатумумаб раніше застосовували для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) в дозах до 2000 мг, які слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії. Введення офатумумабу у вигляді підшкірної ін'єкції не вивчали та він не був схвалений для цих показань. Офатумумаб не слід застосовувати для лікування раку.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Найважливіші та найпоширеніші побічні реакції включають інфекції верхніх дихальних шляхів (39,4 %), системні реакції, пов’язані з ін’єкціями (20,6 %), реакції у місці ін’єкції (10,9 %) та інфекції сечовивідних шляхів (11,9 %) (додаткову інформацію див. у розділі «Особливості застосування» та підпункті «Опис окремих побічних реакцій» нижче).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, пов’язані з застосуванням офатумумабу, про які повідомляли в основних клінічних дослідженнях РРС, зазначені в таблиці 3 відповідно до термінології MedDRA за класами систем органів. У межах кожного класу систем органів побічні реакції розподілені за частотою, при цьому найчастіші вказуються першими. У межах кожної категорії частоти побічні реакції вказані у порядку зменшення тяжкості. Крім того, залежно від частоти виникнення, побічні реакції були розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000).

 

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

                                                                                                                                                  Таблиця 3

Інфекції та інвазії
Дуже часто	Інфекції верхніх дихальних шляхів1 Інфекції сечовивідних шляхів2
Часто	Герпес ротової порожнини
Системні порушення та ускладнення у місці введення
Дуже часто	Реакції (місцеві) у місці ін’єкції
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Дуже часто	Реакції (системні), пов’язані з ін’єкціями
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень
Часто	Зниження рівня імуноглобуліну М у крові
1  Групування на рівні термінів переважного застосування призначене для визначення частоти побічних реакцій і включає такі реакції: назофарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, синусит, фарингіт, риніт, вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів, тонзиліт, гострий синусит, фаринготонзиліт, ларингіт, стрептококовий фарингіт, вірусний риніт, бактеріальний синусит, бактеріальний тонзиліт, вірусний фарингіт, вірусний тонзиліт, хронічний синусит, герпес у носі, трахеїт. 2  Групування на рівні термінів переважного застосування призначене для визначення частоти побічних реакцій і включає такі реакції: інфекція сечовивідних шляхів, цистит, інфекція сечовивідних шляхів, спричинена Escherichia, безсимптомна бактеріурія, бактеріурія.

 

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях фази III з участю пацієнтів із РРС загальна частота інфекцій і серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували офатумумаб, була подібна до такої у пацієнтів, які отримували терифлуномід (51,6 % проти 52,7 % і 2,5 % проти 1,8 %). Два пацієнти (0,2 %) припинили лікування, а 11 пацієнтів (1,2 %) призупинили лікування через серйозну інфекцію.

Інфекції верхніх дихальних шляхів

У цих дослідженнях у 39,4 % пацієнтів, які отримували офатумумаб, відзначались інфекції верхніх дихальних шляхів порівняно з 37,8 % пацієнтів, які отримували терифлуномід. Інфекції в основному були легко та помірно виражені, частіше відзначався назофарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів і грип.

Реакції, пов’язані з ін’єкціями

У клінічних дослідженнях фази III з участю пацієнтів із РРС пов'язані з ін'єкціями (системні) реакції відзначались у 20,6 % пацієнтів, які отримували офатумумаб.

Частота реакцій, пов'язаних з ін'єкцією, була найвищою при першій ін'єкції (14,4 %), значно знижувалась при наступних ін'єкціях (4,4 % після другої ін'єкції, <3 % після третьої ін'єкції). Реакції, пов'язані з ін'єкціями (99,8 %), в основному були легко та помірно виражені. Два (0,2 %) пацієнти з РС, які отримували офатумумаб, повідомили про серйозні реакції, пов'язані з ін'єкціями, але такі, що не загрожують життю. Симптоми, про які найчастіше повідомлялося
(≥2 %), включали гарячку, головний біль, міалгію, озноб і втому.

Реакції у місці ін’єкції

У клінічних дослідженнях фази III з участю пацієнтів із РРС пов'язані з ін'єкціями (місцеві) реакції відзначались у 10,9 % пацієнтів, які отримували офатумумаб.

Місцеві реакції у місці введення були дуже поширеними. Реакції у місці ін’єкції були легко та помірно виражені та несерйозні. Симптоми про які найчастіше повідомлялося (>2 %), включали еритему, біль, свербіж і набряк.

Відхилення лабораторних показників від норми

Імуноглобуліни

У клінічних дослідженнях фази III з участю пацієнтів із РРС спостерігалося зниження середніх концентрацій імуноглобуліну М (IgM) (зниження на 30,9 % через 48 тижнів та на 38,8 % через

96 тижнів), але не відзначалося жодного зв’язку з ризиком розвитку інфекцій, включаючи серйозні інфекції.

У 14,3 % пацієнтів лікування офатумумабом призводило до зниження рівня IgM, що становив нижче 0,34 г/л.

Офатумумаб асоціювався з транзиторним зниженням середніх концентрацій імуноглобуліну G (IgG) на 4,3 % через 48 тижнів лікування, але зі збільшенням на 2,2 % через 96 тижнів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати.

За необхідності препарат Бонспрі може зберігатися не у холодильнику одноразово протягом 7 днів при кімнатній температурі (не вище 30 °C). Якщо препарат Бонспрі не використати протягом цього періоду, його можна повернути до холодильника максимум на 7 днів.

Зберігати попередньо наповнений шприц у зовнішній упаковці для захисту від світла.

 

Упаковка.

По 0,4 мл розчину у попередньо наповненому шприці; по 1 попередньо наповненому шприці у пластиковому лотку-блістері; по 1 або по 3 лотки-блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.