ЛІФЕЛА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІФЕЛА

(LIFELA)

Склад:

діюча речовина: бемпедоєва кислота;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 180 мг бемпедоєвої кислоти;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена; лактоза, моногідрат; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон К30; магнію алюмінометасилікат (тип А); целюлоза мікрокристалічна (тип 102); магнію стеарат; плівкова оболонка (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки білого або майже білого кольору, з тисненням «7Р» з одного боку та «180» з іншого.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Гіполіпідемічні засоби. Інші гіполіпідемічні засоби. Бемпедоєва кислота. Код АТХ C10A X15.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бемпедоєва кислота – це інгібітор аденозинтрифосфатцитратліази (ACL), який знижує рівень холестерину ЛПНЩ шляхом пригнічення синтезу холестерину в печінці. ACL – це фермент, розташований вище за течією від 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А (ГМГ-КоА) редуктази у шляху біосинтезу холестерину. Бемпедоєва кислота вимагає активації коензиму А (CoA) дуже довголанцюговою ацил-КоА-синтетазою 1 (ACSVL1) до ETC-1002-CoA. ACSVL1 експресується переважно у печінці, а не у скелетних м'язах. Пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до зниження синтезу холестерину в печінці та знижує рівень холестерину ЛПНЩ у крові шляхом підвищення регуляції рецепторів ліпопротеїнів низької щільності. Крім того, пригнічення ACL за допомогою ETC-1002-CoA призводить до супутнього пригнічення біосинтезу жирних кислот у печінці.

Фармакодинамічні ефекти

Застосування бемпедоєвої кислоти окремо та в комбінації з іншими ліпідомодифікаційними лікарськими засобами знижує рівень ЛПНЩ, холестерину неліпопротеїнів високої щільності (не-ЛПВЩ), аполіпопротеїну B (апо B), загального холестерину (ЗХ) та С-реактивного білка (СРБ) у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Оскільки пацієнти з діабетом мають підвищений ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, клінічні випробування бемпедоєвої кислоти включали пацієнтів із цукровим діабетом. Серед підгрупи пацієнтів з діабетом спостерігалися нижчі рівні гемоглобіну A1c (HbA1c) порівняно з плацебо (в середньому 0,2 %). У пацієнтів без діабету різниці в HbA1c між бемпедоєвою кислотою та плацебо не спостерігалося, а також не було різниці в частоті гіпоглікемії.

Електрофізіологія серця

У дозі 240 мг (в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) бемпедоєва кислота не подовжує інтервал QT клінічно значущою мірою.

Клінічна ефективність та безпека

Клінічна ефективність та безпека при первинній гіперхолестеринемії та змішаній дисліпідемії

Ефективність бемпедоєвої кислоти досліджували у чотирьох багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3, в яких взяли участь 3623 дорослих пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією, причому 2425 пацієнтів були рандомізовані для отримання бемпедоєвої кислоти. Усі пацієнти отримували бемпедоєву кислоту 180 мг або плацебо перорально 1 раз на добу. У двох дослідженнях пацієнти приймали фонову ліпідомодифікуючу терапію, що складалася з максимально переносимої дози статинів, з іншими ліпідомодифікуючими терапіями або без них. Два дослідження проводили з участю пацієнтів з документованою непереносимістю статинів. Первинною кінцевою точкою ефективності у всіх дослідженнях фази 3 було середнє відсоткове зниження рівня ЛПНЩ від початкового рівня на 12-му тижні порівняно з плацебо. Комбінована терапія зі статинами

CLEAR Wisdom (дослідження 1002‑047) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 52-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3 у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією. Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні брали участь 779 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=522) або плацебо (n=257) як доповнення до максимально переносимої ліпідознижувальної терапії. Максимально переносима ліпідознижувальна терапія визначалася як максимально переносима доза статинів (включаючи режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, та дози відсутності або дуже низькі) окремо або в комбінації з іншими ліпідознижувальними терапіями. Пацієнти, які приймали симвастатин у дозі 40 мг/добу або вище, були виключені з дослідження.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 28 до 91 року), 51 % були віком ≥65 років, 36 % були жінками, 94 % були білими, 5 % - чорношкірими та 1 % - азіатами. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,1 ммоль/л (120,4 мг/дл). На момент рандомізації 91 % пацієнтів отримували статинотерапію, а 53 % - високоінтенсивну статинотерапію. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та TC. CLEAR Harmony (дослідження 1002‑040) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 52-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало безпеку та ефективність бемпедоєвої кислоти у пацієнтів із гіперхолестеринемією або змішаною дисліпідемією.

Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні брали участь 2230 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання або бемпедоєвої кислоти (n=1488), або плацебо (n=742) як доповнення до максимально переносимої ліпідознижувальної терапії. Максимально переносима ліпідознижувальна терапія визначалася як максимально переносима доза статинів (включаючи режими прийому статинів, відмінні від щоденного дозування, та дуже низьких доз) окремо або в комбінації з іншими ліпідознижувальними методами. Пацієнти, які отримували симвастатин 40 мг на добу або вище, та пацієнти, які отримували інгібітори PCSK9, були виключені з дослідження.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 66 років (діапазон: від 24 до 88 років), 61 % були віком ≥65 років, 27 % були жінками, 96 % були білими, 3 % - чорношкірими та 1 % - азіатами. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 2,7 ммоль/л (103,2 мг/дл). На момент рандомізації всі пацієнти отримували статинотерапію, а 50 % отримували високоінтенсивну статинотерапію. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Значно більша частка пацієнтів досягла рівня ЛПНЩ ˂1,81 ммоль/л (<70 мг/дл) у групі бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо на 12-му тижні (32 % проти 9 %, P <0,001), бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ЛПВЩ, апо B та TC.

 Пацієнти з непереносимістю статинів

CLEAR Tranquility (дослідження 1002‑048) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 12-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у зниженні рівня ХС ЛПНЩ при додаванні до езетимібу у пацієнтів з підвищеним ХС ЛПНЩ, які мали в анамнезі непереносимість статинів і не могли переносити більше ніж найнижчу схвалену початкову дозу статину. У дослідженні взяли участь 269 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=181) або плацебо (n=88) як доповнення до езетимібу 10 мг щодня протягом 12 тижнів. Загалом середній вік на початку дослідження становив 64 роки (діапазон: від 30 до 86 років), 55 % були віком ≥65 років, 61 % були жінками, 89 % були білими, 8 % - чорношкірими, 2 % - азіатами та 1 % - іншими. Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,3 ммоль/л (127,6 мг/дл). На момент рандомізації 33 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, проти 28 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, менших або рівних найнижчим затвердженим. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не-ХС ЛПВЩ, апо B та ОЦ. CLEAR Serenity (дослідження 1002-046) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим 24-тижневим дослідженням первинної гіперліпідемії фази 3, яке оцінювало ефективність бемпедоєвої кислоти порівняно з плацебо у пацієнтів з підвищеним рівнем ХС ЛПНЩ, які мали непереносимість статинів або не могли переносити два чи більше статинів, один з яких у найнижчій дозі. Пацієнтам, які могли переносити дозу, меншу за затверджену початкову дозу статину, дозволялося продовжувати прийом цієї дози протягом дослідження. Ефективність бемпедоєвої кислоти оцінювали на 12-му тижні. У дослідженні взяли участь 345 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2:1 для отримання бемпедоєвої кислоти (n=234) або плацебо (n=111) протягом 24 тижнів. На момент рандомізації 8 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 10 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували статини в дозах, нижчих за найнижчі затверджені, а 36 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 30 % пацієнтів, які отримували плацебо, отримували інші ліпідомодифікуючі засоби, не пов'язані зі статинами.

Загалом середній вік на початку дослідження становив 65 років (діапазон: від 26 до 88 років), 58 % були віком ≥65 років, 56 % були жінками, 89 % були білими, 8 % - чорношкірими, 2 % - азіатами та 1 % - іншими. Середній початковий рівень холестерину ЛПНЩ становив 4,1 ммоль/л (157,6 мг/дл).

Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо (p <0,001). Бемпедоєва кислота також значно зменшила рівень не‑ЛПВЩ, апо B та TC.

Лікування за відсутності ліпідомодифікуючої терапії

У дослідженні CLEAR Serenity (дослідження 1002-046) 133 пацієнти в групі бемпедоєвої кислоти та 67 пацієнтів у групі плацебо не отримували фонової ліпідомодифікуючої терапії. Бемпедоєва кислота значно зменшила рівень ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня порівняно з плацебо в цій підгрупі. Різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні ХС ЛПНЩ від початкового рівня до 12-го тижня становила -22,1 % (ДІ: -26,8 %, -17,4 %; p <0,001).

У всіх чотирьох дослідженнях максимальний ефект зниження рівня ХС ЛПНЩ спостерігався вже на 4-му тижні, і ефективність зберігалася протягом усіх досліджень. Ці результати були однаковими для всіх підгруп, що досліджувалися в будь-якому з досліджень, включаючи вік, стать, расу, етнічну приналежність, регіон, історію діабету, початковий рівень ХС ЛПНЩ, індекс маси тіла (ІМТ), статус гемофільтр-гемолітичної гіперактивності (HeFH) та фонову терапію.

Клінічна ефективність та безпека у профілактиці серцево-судинних подій

Дослідження CLEAR Outcomes (дослідження 1002-043) було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим плацебо-контрольованим подіями-орієнтованим дослідженням з участю 13970 дорослих пацієнтів з встановленим атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (ССЗ) (70 %) або з високим ризиком атеросклеротичного ССЗ (30 %). Пацієнти зі встановленим ССЗ мали в анамнезі документально підтверджену ішемічну хворобу серця, симптоматичне захворювання периферичних артерій та/або цереброваскулярне атеросклеротичне захворювання. Пацієнти без встановленого ССЗ вважалися такими, що мають високий ризик ССЗ, на основі відповідності принаймні одному з наступних критеріїв: (1) цукровий діабет (1 або 2 типу) у жінок віком від 65 років або чоловіків віком від 60 років, або (2) бал ризику за шкалою Рейнольдса >30 % або бал ризику SCORE >7,5 % протягом 10 років, або 3) бал кальцію коронарних артерій >400 одиниць Агатстона в будь-який час у минулому. Пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 1:1 для отримання бемпедоєвої кислоти 180 мг на добу (n = 6992) або плацебо (n = 6978) окремо або як доповнення до інших базових ліпідознижувальних засобів, які могли включати дуже низькі дози статинів. Загалом, понад 95 % пацієнтів перебували під наглядом до кінця дослідження або летального наслідку, і менше 1 % були втрачені з подальшого спостереження. Медіана тривалості спостереження становила 3,4 року.

На початку дослідження середній вік становив 65,5 року, 48 % становили жінки, 91 % – білі. Вибрані додаткові початкові характеристики включали гіпертензію (85 %), цукровий діабет (46 %), переддіабет (42 %), куріння тютюну (22 %), рШКФ <60 мл/хв на 1,73 м² (21 %) та середній індекс маси тіла 29,9 кг/м². Середній початковий рівень ХС ЛПНЩ становив 3,6 ммоль/л (139 мг/дл). На початку дослідження 41 % пацієнтів приймали принаймні одну ліпідомодифікуючу терапію, включаючи езетиміб (12 %), та дуже низьку дозу статинів (23 %). Бемпедоєва кислота значно зменшив ризик первинної складової кінцевої точки основних несприятливих серцево-судинних подій (MACE-4), що складається з серцево-судинної смерті, нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту або коронарної реваскуляризації, на 13 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,87; 95 % ДІ: 0,79, 0,96; p = 0,0037); а ризик ключової вторинної складової кінцевої точки MACE-3 (серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт) був значно зменшений на 15 % порівняно з плацебо (співвідношення ризиків: 0,85; 95 % ДІ: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Результат первинної складової кінцевої точки був загалом узгодженим у попередньо визначених підгрупах (включаючи початковий вік, расу, етнічну приналежність, стать, категорію ЛПНЩ, застосування статинів, застосування езетимібу та діабет). Вплив бемпедоєвої кислоти на окремі компоненти первинної кінцевої точки включав зниження ризику нелетального інфаркту міокарда на 27 % та зниження ризику коронарної реваскуляризації на 19 % порівняно з плацебо. Не було виявлено статистично значущої різниці у зниженні нелетального інсульту та ризику серцево-судинної смерті порівняно з плацебо. Результати первинних та ключових вторинних кінцевих точок ефективності наведено в таблиці нижче. Оцінки кривої Каплана-Мейєра щодо кумулятивної частоти первинної та вторинної кінцевих точок MACE-3 наведено на рисунках 1 та 2 нижче. Кумулятивна частота первинної кінцевої точки MACE-4 розділена 6-м місяцем.

Крім того, різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо в середній відсотковій зміні рівня ЛПНЩ від початкового рівня до 6-го місяця становила -20 % (95 % ДІ: -21 %, -19 %). Вплив бемпедоєвої кислоти на серйозні серцево-судинні події

ДІ = довірчий інтервал; MACE = серйозна несприятлива серцево-судинна подія; NS = незначне

^a. Коефіцієнт ризику та відповідний 95 % ДІ базувалися на пропорційній моделі ризику Кокса, що використовувалася як пояснювальна змінна.

^b. p-значення базувалося на логарифмічному ранговому тесті.

Примітка: у цій таблиці також наведено час до першого виникнення кожного з компонентів MACE; пацієнти можуть бути включені до більш ніж 1 категорії.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання щодо подання результатів досліджень бемпедоєвої кислоти у дітей віком від 4 до 18 років для лікування підвищеного рівня холестерину. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування у дітей.

Фармакокінетика

Абсорбція

Фармакокінетичні дані вказують на те, що бемпедоєва кислота абсорбується з медіаною часу до досягнення максимальної концентрації 3,5 години при застосуванні у формі таблеток. Фармакокінетичні параметри бемпедоєвої кислоти представлені як середнє значення [стандартне відхилення (SD)], якщо не зазначено інше. Бемпедоєву кислоту можна вважати проліками, що активуються внутрішньоклітинно за допомогою ACSVL1 до ETC-1002-CoA. Стаціонарні значення C_max та AUC після багаторазового застосування пацієнтам з гіперхолестеринемією становили 24,8 (6,9) мкг/мл та 348 (120) мкг∙год/мл відповідно. Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані була загалом лінійною в діапазоні від 120 мг до 220 мг. Не спостерігалося змін фармакокінетики бемпедоєвої кислоти, що залежать від часу, після повторного застосування у рекомендованій дозі, а стаціонарний стан бемпедоєвої кислоти був досягнутий через 7 днів. Середній коефіцієнт накопичення бемпедоєвої кислоти був приблизно в 2,3 раза. Супутній прийом їжі не впливав на пероральну біодоступність бемпедоєвої кислоти при застосуванні у формі таблеток. Їжа уповільнює швидкість абсорбції бемпедоєвої кислоти; константа швидкості абсорбції при прийомі їжі становить 0,32/год.

Розподіл

Видимий об'єм розподілу (V/F) бемпедоєвої кислоти становив 18 л. Зв’язування бемпедоєвої кислоти, її глюкуроніду та її активного метаболіту ESP15228 з білками плазми крові становило 99,3 %, 98,8 % та 99,2 % відповідно. Бемпедоєва кислота не проникає в еритроцити.

Біотрансформація

Дослідження метаболічної взаємодії in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідні форми не метаболізуються ферментами цитохрому P450 та не інгібують їх та не індукують.

Основним шляхом виведення бемпедоєвої кислоти є метаболізм до ацилглюкуроніду. Бемпедоєва кислота також оборотно перетворюється на активний метаболіт (ESP15228) на основі активності альдо-кеторедуктази, що спостерігаєтьсям in vitro в печінці людини. Середнє співвідношення AUC метаболіту / вихідного препарату у плазмі крові для ESP15228 після повторного введення становило 18 % і залишалося постійним з часом. Обидві сполуки перетворюються на неактивні глюкуронідні кон’югати in vitro за допомогою UDP-глюкуронозилтрансферази-2B7 (UGT2B7). Бемпедоєва кислота, ESP15228 та їх відповідні кон’юговані форми були виявлені у плазмі крові, причому бемпедоєва кислота становила більшість (46 %) AUC 0‑48 годин, а її глюкуронід був наступним за поширеністю (30 %). ESP15228 та його глюкуронід становили 10 % та 11 % AUC 0‑48 годин плазми крові відповідно.

Стаціонарні значення C_max та AUC еквіпотентного активного метаболіту (ESP15228) бемпедоєвої кислоти у пацієнтів з гіперхолестеринемією становили 3,0 (1,4) мікрограм/мл та 54,1 (26,4) мікрограм∙год/мл відповідно. ESP15228, ймовірно, вносив незначний внесок у загальну клінічну активність бемпедоєвої кислоти, виходячи з системної експозиції та фармакокінетичних властивостей.

Виведення

Стаціонарний кліренс (CL/F) бемпедоєвої кислоти, визначений за допомогою фармакокінетичного (ФК) аналізу популяції у пацієнтів з гіперхолестеринемією, становив 12,1 мл/хв після одноразового щоденного прийому; нирковий кліренс незміненої бемпедоєвої кислоти становив менше 2 % від загального кліренсу. Середній (SD) період напіввиведення бемпедоєвої кислоти у людей становив 19 (10) годин у стаціонарному стані.

Після одноразового перорального прийому 240 мг бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) 62,1 % загальної дози (бемпедоєва кислота та її метаболіти) виводилося з сечею, переважно у вигляді ацилглюкуронідного кон’югату бемпедоєвої кислоти, а 25,4 % – з калом. Менше 5 % введеної дози виводилося у вигляді незміненої бемпедоєвої кислоти з калом та сечею разом.

Особливі групи населення

Порушення функції нирок

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти оцінювали у популяційному фармакокінетичному аналізі, проведеному на основі об’єднаних даних усіх клінічних випробувань (n=2261) для оцінки функції нирок за AUC бемпедоєвої кислоти у стаціонарному стані та у фармакокінетичному дослідженні з одноразовою дозою у пацієнтів з різним ступенем функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня експозиція бемпедоєвої кислоти була вищою у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок в 1,4 раза (90 % PI: 1,3, 1,4) та 1,9 раза (90 % PI: 1,7, 2,0) відповідно (див. розділ «Особливості застосування»). Інформація щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок обмежена; у дослідженні одноразового застосування AUC бемпедоєвої кислоти збільшилася у 2,4 раза у пацієнтів (n=5) з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²)порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Клінічні дослідження бемпедоєвої кислоти не включали пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»). Порушення функції печінки

Фармакокінетику бемпедоєвої кислоти та її метаболіту (ESP15228) вивчали у пацієнтів з нормальною функцією печінки або легким чи помірним порушенням функції печінки (клас A або B за шкалою Чайлда-П’ю) після одноразового застосування (n=8/група). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, середні значення C_max та AUC бемпедоєвої кислоти знизилися на 11 % та 22 % відповідно у пацієнтів з легким порушенням функції печінки та на 14 % та 16 % відповідно у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки. Не очікується, що це призведе до зниження ефективності. Тому корекція дози для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не потрібна.

Бемпедоєву кислоту не досліджували у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (шкала C за Чайлдом-П’ю).

Інші особливі групи населення

Фармакокінетика бемпедоєвої кислоти не залежала від віку, статі чи раси. Маса тіла була статистично значущою коваріатою. Найнижчий квартиль маси тіла (<73 кг) був пов’язаний приблизно на 30 % з більшою експозицією. Збільшення експозиції не було клінічно значущим, і коригування дози залежно від маси тіла не рекомендується.

Клінічні характеристики

Показання

Гіперхолестеринемія та змішана дисліпідемія

Лікарський засіб Ліфела показаний для дорослих пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) або змішаною дисліпідемією як допоміжна терапія до дієти:

•          у комбінації зі статинами або статином у комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами для пацієнтів, у яких адекватний рівень ХС-ЛПНЩ неможливо досягнути при максимальній переносимій дозі статину;

•          окремо або у комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами для пацієнтів, які мають непереносимість статинів або для яких статини протипоказані.

Серцево-судинні захворювання

Лікарський засіб Ліфела показаний дорослим зі встановленим або високим ризиком атеросклеротичних серцево-судинних захворювань для зниження серцево-судинного ризику за рахунок зниження рівня холестерину ЛПНЩ як доповнення до коригування інших факторів ризику:

•          для пацієнтів, які приймають максимально переносиму дозу статину з езетимібом або без нього;

•          окремо або в комбінації з езетимібом у пацієнтів з непереносимістю статинів або для яких статини протипоказані.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу, які входять до його складу. Період вагітності або годування груддю. Одночасне застосування із симвастатином у дозі > 40 мг на добу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на бемпедоєву кислоту

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Дослідження взаємодії лікарських засобів in vitro показують, що бемпедоєва кислота, а також її активний метаболіт та глюкуронідна форма не є субстратами загальновживаних транспортерів ліків, за винятком глюкуроніду бемпедоєвої кислоти, який є субстратом OAT3.

Пробенецид

Пробенецид, інгібітор глюкуронідної кон’югації, досліджували для оцінки потенційного впливу цих інгібіторів на фармакокінетику бемпедоєвої кислоти. Введення 180 мг бемпедоєвої кислоти разом із пробенецидом у стаціонарному стані призвело до збільшення площі під кривою (AUC) бемпедоєвої кислоти в 1,7 раза та збільшення AUC активного метаболіту бемпедоєвої кислоти (ESP15228) в 1,9 раза. Це підвищення не є клінічно значущим і не впливає на рекомендації щодо дозування.

Вплив бемпедоєвої кислоти на інші лікарські засоби

Статини

Фармакокінетичні взаємодії між бемпедоєвою кислотою 180 мг та симвастатином 40 мг, аторвастатином 80 мг, правастатином 80 мг та розувастатином 40 мг оцінювалися в клінічних дослідженнях. Прийом одноразової дози симвастатину 40 мг разом зі стаціонарною бемпедоєвою кислотою 180 мг призвело до двократного збільшення експозиції симвастатину. При одночасному застосуванні з бемпедоєвою кислотою 180 мг спостерігалося збільшення AUC в 1,4‑1,5 раза для аторвастатину, правастатину та розувастатину (приймалися одноразово) та/або їх основних метаболітів. Більш значне підвищення спостерігалося при одночасному застосуванні цих статинів із супратерапевтичною дозою бемпедоєвої кислоти 240 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія лікарських засобів, опосередкована транспортерами

Бемпедоєва кислота та її глюкуронід слабо інгібують OATP1B1 та OATP1B3 у клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування бемпедоєвої кислоти з лікарськими засобами, що є субстратами OATP1B1 або OATP1B3 (тобто бозентан, фімасартан, асунапревір, глекапревір, гразопревір, воксилапревір та статини, такі як аторвастатин, правастатин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин та симвастатин (див. розділ «Особливості застосування»), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові. Бемпедоєва кислота пригнічує OAT2 in vitro, що може бути механізмом, відповідальним за незначне підвищення рівня креатиніну та сечової кислоти в сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). Інгібування OAT2 бемпедоєвою кислотою також може потенційно підвищувати концентрації у плазмі крові лікарських засобів, які є субстратами OAT2. Бемпедоєва кислота також може слабко пригнічувати OAT3 у клінічно значущих концентраціях.

Езетиміб

Загальна AUC та максимальна концентрація C_max езетимібу глюкуроніду в сироватці крові (езетиміб) (езетиміб та його глюкуронідна форма) та езетимібу глюкуроніду збільшувалися приблизно в 1,6 та 1,8 раза відповідно при прийомі разової дози езетимібу разом із бемпедоєвою кислотою у стаціонарному стані. Це збільшення, ймовірно, пов'язане з пригніченням OATP1B1 бемпедоєвою кислотою, що призводить до зниження поглинання печінкою та, як наслідок, зниження виведення езетимібу глюкуроніду. Збільшення AUC та C_max для езетимібу становило менше ніж 20 %. Це підвищення не є клінічно значущим і не впливає на рекомендації щодо дозування.

Інші взаємодії

Бемпедоєва кислота не впливала на фармакокінетику або фармакодинаміку метформіну або фармакокінетику перорального контрацептива норетиндрону / етинілестрадіолу.

Особливості застосування

Потенційний ризик міопатії при одночасному застосуванні статинів

Бемпедоєва кислота підвищує концентрацію статинів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтів, які отримують лікарський засіб як додаткову терапію до статинів, слід контролювати щодо побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням високих доз статинів. Статини іноді спричиняють міопатію. У рідкісних випадках міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю або без неї, що виникає внаслідок міоглобінурії, і може призвести до летального результату. Усіх пацієнтів, які отримують бемпедоєву кислоту на додаток до статинів, слід попередити про потенційний підвищений ризик міопатії та негайно повідомляти про будь-які незрозумілі м’язові болі, чутливість або слабкість. Якщо такі симптоми виникають під час лікування пацієнта лікарським засобом та статином, слід розглянути питання про зниження максимальної дози того ж статину або альтернативного статину, або припинення прийому бемпедоєвої кислоти та початок альтернативної ліпідознижувальної терапії під ретельним моніторингом рівня ліпідів та побічних реакцій. Якщо міопатія підтверджена рівнем креатинфосфокінази (КФК) >10× верхня межа норми (ВМН), прийом лікарського засобу та будь-яких статинів, які пацієнт приймає одночасно, слід негайно припинити. Міозит з рівнем КФК >10 × ВМН рідко спостерігався при застосуванні бемпедоєвої кислоти та фонової терапії симвастатином 40 мг. Дози симвастатину >40 мг не слід застосовувати з бемпедоєвою кислотою (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Протипоказання»). Розрив сухожилля.

Застосування лікарського засобу, пов’язано з підвищеним ризиком розриву або травми сухожилля. У клінічних випробуваннях розрив сухожилля траплявся у 0,5 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з 0 % пацієнтів, які отримували плацебо, і стосувався ротаторної манжети плеча, сухожилля двоголового м’яза плеча або ахіллового сухожилля. Розрив сухожилля траплявся протягом тижнів або місяців після початку застосування лікарського засобу та може частіше траплятися у пацієнтів старше 60 років, у тих, хто приймає кортикостероїдні засоби або фторхінолони, у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів з попередніми захворюваннями сухожиль. Рекомендовано негайно припинити прийом бемпедоєвої кислоти, якщо у пацієнта виникне розрив сухожилля, а також необхідно розглянути можливість припинення прийому лікарського засобу, якщо у пацієнта виникне біль у суглобах, набряк або запалення. Пацієнтам слід забезпечити спокій при перших ознаках тендиніту або розриві сухожилля та звернутися до лікаря, якщо виникнуть симптоми тендиніту або розриву сухожилля. Необхідно розглянути альтернативну терапію для пацієнтів з захворюваннями сухожилля або розривом сухожилля в анамнезі.

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові

Бемпедоєва кислота може підвищувати рівень сечової кислоти в сироватці крові через пригнічення ОАТ2 ниркових канальців і може спричинити або загострити гіперурикемію та спровокувати подагру у пацієнтів з подагрою в анамнезі або схильними до подагри (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування бемпедоєвою кислотою слід припинити, якщо з’являється гіперурикемія, що супроводжується симптомами подагри.

Підвищені печінкові ферменти

У клінічних випробуваннях повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів аланін-амінотрансферази (АЛТ) та аспартат-амінотрансферази (АСТ) >3 × ВМН при застосуванні бемпедоєвої кислоти. Це підвищення було безсимптомним і не пов’язане з підвищенням рівня білірубіну ≥2 × ВМН або з холестазом, і поверталося до початкового рівня при продовженні лікування або після припинення терапії. На початку терапії слід проводити печінкові проби. Лікування бемпедоєвою кислотою слід припинити, якщо підвищення рівня трансаміназ >3 × ВМН зберігається (див. розділ «Побічні реакції»). Порушення функції нирок

Досвід застосування бемпедоєвої кислоти пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (визначеною як рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) обмежений, а пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, не досліджували (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні лікарського засобу таким пацієнтам може знадобитися додатковий моніторинг щодо побічних реакцій.

Порушення функції печінки

Пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю) не досліджували (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки слід розглянути періодичні печінкові проби.

Заходи контрацепції у жінок репродуктивного віку

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід надати їм відповідні рекомендації щодо ефективних методів контрацепції та розпочати ефективну контрацепцію.

Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви на основі естрогену, слід попередити про можливу втрату ефективності через діарею та/або блювання. Пацієнткам слід порадити негайно звернутися до лікаря та припинити лікування, якщо вони планують вагітність або якщо вони завагітніли (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Важлива інформація про допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1 таблетку, тобто практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Лікарський засіб протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Дані щодо застосування бемпедоєвої кислоти вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження впливу бемпедоєвої кислоти на тварин показали репродуктивну токсичність. Оскільки бемпедоєва кислота знижує синтез холестерину та, можливо, синтез інших похідних холестерину, необхідних для нормального розвитку плода, бемпедоєва кислота може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінкам. Прийом лікарського засобу слід припинити до зачаття або як тільки вагітність планується чи діагностується (див. розділ «Протипоказання»).

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції у період лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Грудне годування

Невідомо, чи проникає бемпедоєва кислота або її метаболіти у грудне молоко. Через потенційну можливість серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають лікарський засіб, слід припинити годування груддю. Лікарський засіб протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

Дані щодо впливу бемпедоєвої кислоти на фертильність людини відсутні. На основі досліджень на тваринах не очікується впливу лікарського засобу на репродуктивну функцію або фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Кожну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, слід приймати перорально, незалежно від їжі. Таблетку слід ковтати цілою.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу становить 1 таблетку, вкриту плівковою оболонкою, 180 мг, яку слід приймати 1 раз на добу.

Супутня терапія симвастатином

При одночасному застосуванні лікарського засобу та симвастатину дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу (або 40 мг на добу для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних ускладнень, які не досягли своєї мети лікування при нижчих дозах, і коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики) (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (визначеним як розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/1,73 м²) обмежені, а пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, що перебувають на діалізі, не досліджувалися. Для таких пацієнтів може знадобитися додатковий моніторинг щодо побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки (шкала Чайлда-П’ю A або B) корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки відсутні. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки слід періодично проводити визначення печінкових проб (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність лікарського засобу для застосування у дітей віком до 18 років ще не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Симптоми. У клінічних випробуваннях застосовували дози до 240 мг/добу бемпедоєвої кислоти (що в 1,3 раза перевищує затверджену рекомендовану дозу) без ознак дозолімітуючої токсичності.

У дослідженнях на тваринах при експозиції, що до 14 разів перевищувала експозицію у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту в дозі 180 мг 1 раз на добу, побічних ефектів не спостерігалося.

Лікування. Специфічного лікування передозування бемпедоєвою кислотою не існує. У разі передозування пацієнту слід проводити симптоматичне лікування та за потреби вживати підтримувальних заходів.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Найчастіше повідомляли про побічні реакції бемпедоєвої кислоти під час ключових досліджень, зокрема гіперурикемія (3,8 %), біль у кінцівках (3,1 %), анемія (2,5 %), подагра (1,4 %). Більше пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, порівняно з плацебо, припинили лікування через м’язові спазми (0,7 % проти 0,3 %), діарею (0,5 % проти <0,1 %), розрив сухожилля (0,5 % проти 0 %), біль у кінцівках (0,4 % проти 0) та нудоту (0,3 % проти 0,2 %), хоча різниця між бемпедоєвою кислотою та плацебо не була суттєвою.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні бемпедоєвої кислоти, на основі показників захворюваності, отриманих у дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3, та скоригованих за експозицією показників захворюваності, отриманих у дослідженні CLEAR Outcomes, відображені за класами систем органів та частотою у таблиці нижче. Всі побічні реакції приведено за системою класів та органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можуть бути оцінені за наявними даними).

Побічні реакції

^a Гіперурикемія включає гіперурикемію та підвищення рівня сечової кислоти в крові.

^b (Дослідження CLEAR Outcomes) зниження маси тіла спостерігалося лише у пацієнтів з початковим індексом маси тіла (ІМТ) ≥30 кг/м², із середнім зниженням маси тіла на -2,28 кг на 36‑му місяці. Середнє зниження маси тіла становило ≤0,5 кг у пацієнтів з початковим ІМТ від 25 до <30 кг/м². Бемпедоєва кислота не була пов’язана із середньою зміною маси тіла у пацієнтів з початковим ІМТ <25 кг/м².

Опис окремих побічних реакцій

Підвищення рівня печінкових ферментів

Повідомлялося про підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АСТ та/або АЛТ) при застосуванні бемпедоєвої кислоти. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 частота підвищення (≥3 × ВМН) рівнів печінкових трансаміназ становила 0,7 % для пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та 0,3 % для плацебо. У дослідженні CLEAR Outcomes частота підвищення рівня печінкових трансаміназ >3× ВМН також частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (1,6 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (1 %). Це підвищення рівня трансаміназ не було пов’язане з іншими ознаками дисфункції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Підвищений рівень сечової кислоти в сироватці крові

У клінічних випробуваннях бемпедєвої кислоти спостерігалося підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові, можливо, пов’язане з пригніченням ОАТ2 ниркових канальців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 спостерігалося середнє підвищення рівня сечової кислоти на 47,6 мікромоль/л (0,8 мг/дл) порівняно з початковим рівнем при застосуванні бемпедоєвої кислоти на 12-му тижні. Підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 про подагру повідомляли у 1,4 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»). У дослідженні CLEAR Outcomes у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, спостерігалося середнє збільшення рівня сечової кислоти на 47,6 мікромоль/л (0,8 мг/дл) порівняно з початковим рівнем на 3-му місяці, а подагра також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (3,1 %), ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (2,1 %). В обох групах лікування пацієнти, які повідомляли про подагру, частіше мали подагру в анамнезі та/або початковий рівень сечової кислоти вище верхньої межі норми.

Вплив на креатинін сироватки крові та азот сечовини крові

Було показано, що бемпедоєва кислота підвищує рівень креатиніну в сироватці крові та азоту сечовини крові (АСЕ). У дослідженнях фази 3 первинної гіперліпідемії спостерігалося середнє збільшення креатиніну в сироватці крові на 4,4 мікромоль/л (0,05 мг/дл) та середнє збільшення АСЕ на 0,61 ммоль/л (1,7 мг/дл) порівняно з початковим рівнем при застосуванні бемпедоєвої кислоти на 12-му тижні. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та АСЕ зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування, залишалося стабільним і поверталося до початкового рівня після припинення лікування. Подібне середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові (5,8 мікромоль/л (0,066 мг/дл)) та АСЕ (0,82 ммоль/л (2,3 мг/дл)) спостерігалося при застосуванні бемпедоєвої кислоти в дослідженні CLEAR Outcomes. Спостережуване підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути пов'язане з пригніченням бемпедоєвою кислотою OAT2-залежної канальцевої секреції креатиніну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що являє собою взаємодію бемпедоєвої кислоти з ендогенним субстратом і, очевидно, не свідчить про погіршення функції нирок. Цей ефект слід враховувати при інтерпретації змін розрахункового кліренсу креатиніну у пацієнтів, які отримують терапію бемпедоєвою кислотою, особливо у пацієнтів із захворюваннями або тих, хто отримує лікарські засоби, що потребують моніторингу розрахункового кліренсу креатиніну.

Знижений гемоглобін

У клінічних випробуваннях бемпедоєвої кислоти спостерігалося зниження рівня гемоглобіну. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 зниження рівня гемоглобіну від початкового рівня на ≥20 г/л та < нижньої межі норми (НМН) спостерігалося у 4,6 % пацієнтів у групі бемпедоєвої кислоти порівняно з 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. Зниження рівня гемоглобіну понад 50 г/л та <НМН спостерігалося з подібною частотою у групах бемпедоєвої кислоти та плацебо (0,2 % проти 0,2 % відповідно). Зниження рівня гемоглобіну зазвичай відбувалося протягом перших 4 тижнів лікування та поверталося до початкового рівня після припинення лікування. Серед пацієнтів, у яких на початку дослідження були нормальні значення гемоглобіну, у 1,4 % у групі бемпедоєвої кислоти та 0,4 % у групі плацебо спостерігалися значення гемоглобіну нижче НМН під час лікування. У дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3 про анемію повідомляли у 2,5 % пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту, та у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні CLEAR Outcomes спостерігалося подібне зниження рівня гемоглобіну, а анемія також частіше повідомлялася у пацієнтів, які отримували бемпедоєву кислоту (4,7 %), порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (3,9 %).

Пацієнти літнього віку

З 3621 пацієнта, яких лікували бемпедоєвою кислотою у дослідженнях первинної гіперліпідемії фази 3, 2098 (58 %) були віком >65 років. У дослідженні CLEAR Outcomes 4141 пацієнт (59 %), яких лікували бемпедоєвою кислотою, були віком ≥65 років, а 1066 пацієнтів (15 %), яких лікували бемпедоєвою кислотою, були віком ≥75 років. Загальної різниці в безпеці між людьми літнього віку та молодшою популяцією не спостерігалося.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Не вимагає спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. К/Кастелло, n°1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.