ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПРЕТОМАНІД МАКЛЕОДС

 

Склад:

діюча речовина: претоманід;

1 таблетка містить претоманіду 200 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); повідон; натрію лаурилсульфат; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми від білого до майже білого кольору, двоопуклі, без оболонки, з тисненням «K31» з одного боку та гладкі з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Інші лікарські засоби для лікування туберкульозу. Претоманід. Код АТХ J04A К08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Претоманід є нітроімідазооксазиновим антимікобактеріальним препаратом. Претоманід вбиває активно реплікуючі M. tuberculosis, інгібуючи біосинтез міколевої кислоти, тим самим блокуючи утворення клітинних стінок бактерій. В анаеробних умовах претоманід діє проти нереплікуючих бактерій як респіраторна отрута після вивільнення оксиду азоту. Усі ці дії вимагають нітровідновлення претоманіду в мікобактеріальній клітині за допомогою деазафлавінзалежної нітроредуктази Ddn, яка залежить від відновленої форми кофактора F420. Відновлення F420 здійснюється за допомогою F420-залежної глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, Fgd1.

Резистентність

Мутації у п’яти генах M. tuberculosis (ddn, fgd1, fbiA, fbiB і fbiC) пов’язані з резистентністю до претоманіду. Продукти цих генів беруть участь у біоредуктивній активації претоманіду в бактеріальній клітині. Не всі ізоляти з підвищеною мінімальною інгібуючою концентрацією (МІК) мають мутації в цих генах, що свідчить про існування принаймні ще одного механізму резистентності. Частота розвитку резистентності до претоманіду in vitro коливалася від 10^-7 до 10^-5 при 2-6-кратному перевищенні MIК претоманіду. Спостерігалася перехресна резистентність претоманіду з іншими сполуками того ж класу.

Антимікробна активність

Претоманід продемонстрував in vitro активність проти штаму M. tuberculosis. Претоманід також проявляв активність проти M. tuberculosis на тваринних моделях туберкульозу. На моделях туберкульозу у мишей комбінація трьох лікарських засобів –  претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду – забезпечувала значне зменшення кількості бактерій у легенях та деяке зниження частоти рецидивів через 2 і 3 місяці після лікування порівняно з комбінацією двох із вищезазначених лікарських засобів.

У клінічному дослідженні 1 MIК претоманіду визначали за допомогою пробірки з індикатором росту мікобактерій (MGIT). Базовий рівень MIК претоманіду для ізолятів M. tuberculosis у дослідженні становив від 0,06 до 1 мкг/мл.

Фармакокінетика.

Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальна концентрація (C_max) претоманіду були приблизно пропорційними дозі в діапазоні разових пероральних доз від 50 мг (у 0,25 раза більше затвердженої рекомендованої дози) до 200 мг (затверджена рекомендована доза). При одноразових дозах понад 200 мг і до 1000 мг (у 5 разів більше затвердженої рекомендованої дози) AUC і C_max зростали менше, ніж пропорційно дозі. Стаціонарні концентрації претоманіду у плазмі крові досягалися приблизно через 4–6 днів після багаторазового введення дози 200 мг, а коефіцієнт накопичення становив приблизно 2. Фармакокінетичні показники після разового та багаторазового прийому претоманіду в дозі 200 мг у здорових дорослих добровольців представлено в таблиці 1.

 

Таблиця 1

Середні значення фармакокінетичних показників претоманіду у здорових дорослих добровольців у станах натще та після вживання їжі

 

Фармакокінетичний показник	Разовий прийом 200 мг натще	Разовий прийом 200 мг після вживання їжі	Рівноважний стан 200 мг один раз на добу натще
Cmax (мкг/мл)	1,1 (0,2)	2,0 (0,3)	1,7 (0,3)
AUCt (мкг•год/мл)	† 28,1 (8,0)	† 51,6 (10,1)	§30,2 (3,7)
AUCinf (мкг•год/мл)	28,8 (8,3)	53,0 (10,6)	НВ
*Tmax (год)	4,0 (2,0, 6,0)	5,0 (3,0, 8,1)	4,5 (2,0, 8,0)
Vd/F (л)	180 (51,3)	97,0 (17,2)	НВ
CL/F (л/год)	7,6 (2,5)	3,9 (0,8)	НВ
t½ (год)	16,9 (3,1)	17,4 (2,8)	16,0 (1,6)

* Медіана (мінімум, максимум); ^† AUC_{96 год}; ^§ AUC_{24 год}; НВ – не визначали.

 

Абсорбція

Застосування дози претоманіду в таблетках для перорального застосування з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру (приблизно 150, 250 і 500-600 калорій із білків, вуглеводів та жирів відповідно) підвищувало середню C_max на 76 % і середню AUC_inf на 88 % порівняно зі станом натще.

Розподіл

Зв’язування претоманіду з білками плазми крові становить приблизно 86,4 %.

Метаболізм

Претоманід метаболізується кількома відновними та окиснювальними шляхами, при цьому жоден шлях не вважається основним. Дослідження in vitro з використанням рекомбінантного CYP3A4 показали, що цей фермент відповідає приблизно за 20 % метаболізму претоманіду.

Виведення

У таблиці 1 наведено розрахункові значення видимого перорального кліренсу та періоду напіввиведення претоманіду.

У здорових дорослих чоловіків, які перорально прийняли 1100 мг радіоактивного міченого        ¹⁴C-претоманіду, в середньому середнє значення 53 % (3,4 %) радіоактивної дози виводилося із сечею, а 38 % (2,7 %) – із калом, переважно у вигляді метаболітів, приблизно 1 % радіоактивної дози виводився із сечею у вигляді незміненого претоманіду.

 

Особливі популяції

Не спостерігалося жодних клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці претоманіду залежно від статі, маси тіла, раси (негроїдна, європеоїдна, монголоїдна), стану легеневого туберкульозу (резистентний до ізоніазиду, рифаміцину, фторхінолонів та ін’єкційних антибактеріальних засобів другого ряду або резистентний до ізоніазиду та рифампіцину із непереносимістю або нечутливістю до стандартної терапії) або статусу ВІЛ пацієнта. Вплив порушення функції нирок або печінки на фармакокінетику претоманіду невідомий.

Клінічні дослідження комбінованого лікування претоманідом у таблетках, бедаквіліном та лінезолідом не охоплювали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи відрізняється їхня відповідь на лікування від такої у молодших пацієнтів.

Дослідження взаємодії з лікарськими засобами

Ефавіренц. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 600 мг ефавіренцу один раз на добу протягом 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 35 % і C_max на 28 %. Середні значення AUC і C_max ефавіренцу в разі прийому з претоманідом залишилися незміненими.

Лопінавір/ритонавір. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 400/100 мг лопінавіру/ритонавіру двічі на добу протягом 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 17 % і C_max на 13 %. Середні значення AUC і C_max лопінавіру зменшилися на 14 % і 17 % відповідно в разі прийому разом із претоманідом.

Рифампін. Одночасний прийом 200 мг претоманіду один раз на добу та 600 мг рифампіну один раз на добу протягом 7 діб призводив до зниження середнього значення AUC претоманіду на 66 % і C_max на 53 %.

Мідазолам. Одночасний прийом 400 мг претоманіду один раз на добу (вдвічі більше за схвалену рекомендовану дозу) протягом 14 діб та разовий пероральний прийом 2 мг мідазоламу на             14-й день призводив до зниження середніх значень AUC  мідазоламу на 15 % і C_max на 16 % та до зростання середнього значення AUC 1-гідроксимідазоламу на 14 % і C_max на 5 %.

Дослідження іn vitro, в яких не проводилося додаткове клінічне оцінювання потенційної взаємодії з лікарськими засобами

Ферменти цитохрому P450 (CYP). CYP3A4 бере участь у метаболізмі претоманіду (до 20 %). Претоманід не є субстратом CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Претоманід не є інгібітором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях за даними досліджень in vitro. Претоманід не є індуктором CYP2C9 або CYP3A4.

Системи транспортерів. Дослідження іn vitro показали, що претоманід значною мірою інгібує транспортер лікарських засобів OAT3, що може зумовити підвищення концентрації лікарських засобів, які є субстратами OAT3, при клінічно значущих концентраціях претоманіду. Дослідження міжмедикаментозної взаємодії зі субстратами OAT3 не проводили.

Дослідження in vitro не можуть виключити можливість того, що претоманід є інгібітором транспортерів BCRP, OATP1B3 і P-gp. Вплив одночасного застосування претоманіду на фармакокінетику BCRP, OATP1B3 і субстратів P-gp у людей невідомий.

Дослідження іn vitro показали, що претоманід не інгібує OAT1, OCT1, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, BCRP, BSEP, P-gp, MATE1 та/або MATE2-K-опосередкований транспорт у людини при клінічно значущих концентраціях претоманіду. Претоманід не є субстратом OAT1, OAT3, OCT2, OAT1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP та/або транспортерів P-gp.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс застосовувати у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом для лікування дорослих пацієнтів із легеневим туберкульозом, резистентним до ізоніазиду, рифаміцину, фторхінолонів та ін’єкційних антибактеріальних засобів другого ряду, або дорослих із легеневим туберкульозом, резистентним до ізоніазиду та рифампіцину, при непереносимості або неефективності стандартної терапії.

Обмеження застосування

Претоманід не показаний пацієнтам із такими станами:

˗   чутливий до стандартної терапії (DS) туберкульоз;

˗   латентна інфекція, спричинена Mycobacterium tuberculosis;

˗   позалегенева інфекція, спричинена Mycobacterium tuberculosis;

˗   туберкульоз, резистентний до ізоніазиду та рифампіцину, що не супроводжується медикаментозною непереносимістю або неефективністю стандартної терапії;

˗   туберкульоз із відомою резистентністю до будь-якого компонента комбінації.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату. Протипоказання для застосування бедаквіліну та лінезоліду (див. інструкції для застосування бедаквіліну та лінезоліду), оскільки претоманід застосовується тільки в комбінованому режимі з даними лікарськими засобами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на претоманід

Індуктори CYP3A4

Претоманід частково метаболізується за допомогою CYP3A4. Як наслідок, експозиція претоманіду може зменшуватися при одночасному застосуванні з індукторами CYP3A4. У дослідженнях взаємодії багаторазових доз претоманіду з багаторазовими дозами рифампіцину або ефавіренцу AUC_{0-24 год} претоманіду знижувалася на 66 % або 35 % відповідно. З огляду на можливість зниження терапевтичного ефекту претоманіду внаслідок зменшення системної експозиції слід уникати одночасного застосування претоманіду та помірних або потужних індукторів CYP3A4 (наприклад, ефавіренцу, етравірину, рифаміцинів, включаючи рифампіцин, рифапентин та рифабутин, карбамазепіну, фенітоїну, препаратів звіробою (Hypericum perforatum)), що застосовуються системно (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні взаємодії багаторазових доз претоманіду та багаторазових доз лопінавіру, посиленого ритонавіром, AUC_{0-24 год} претоманіду зменшувалася на 17 %.

Одночасне застосування бедаквіліну та помірних або потужних інгібіторів CYP3A4 може підвищити системний вплив бедаквіліну, що потенційно може підвищити ризик виникнення побічних реакцій. Таким чином, слід уникати комбінації бедаквіліну та помірних або потужних інгібіторів CYP3A4 для системного застосування протягом більше ніж 14 днів поспіль. Якщо вимагається одночасне застосування, рекомендується проводити більш частий ЕКГ-моніторинг і моніторинг рівня трансаміназ.

Лопінавір/ритонавір

Одночасне застосування претоманіду з лопінавіром/ритонавіром не впливало на концентрацію претоманіду у плазмі крові. Лопінавір/ритонавір можна застосовувати одночасно у комбінованому режимі з претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом.

Вплив претоманіду на інші лікарські засоби

Мідазолам

Одночасне застосування претоманіду із субстратом CYP3A4, мідазоламом, не призвело до клінічно значущого впливу на фармакокінетику мідазоламу або його основного метаболіту, 1-гідроксимідазоламу. Комбіноване лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом можна застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що є субстратами CYP3A4.

Субстрати транспортера-3 органічних аніонів (OAT3), BCRP, OATP1B3 і P-gp

Вплив одночасного застосування претоманіду на фармакокінетику субстратів OAT3 у людей невідомий. Проте дослідження in vitro показали, що претоманід значною мірою інгібує транспортер лікарських засобів OAT3, що може призвести до підвищення клінічних концентрацій лікарських засобів, які є субстратами OAT3, і може збільшити ризик побічних реакцій на ці лікарські засоби. У разі застосування лікарського засобу Претоманід Маклеодс разом із лікарськими засобами, що є субстратами ОАТ3 (наприклад, із метотрексатом, бензилпеніциліном, індометацином, ципрофлоксацином), слід контролювати побічні реакції, пов’язані з лікарськими засобами, що є субстратами OAT3, та за потреби зменшити дозування таких препаратів.

Дослідження in vitro не можуть виключити можливість того, що претоманід є інгібітором BCRP, OATP1B3 і P-gp. Клінічних досліджень щодо цих взаємодій не проводили. Таким чином, не можна виключити, що одночасне застосування претоманіду з чутливими субстратами OATP1B3 (наприклад, із валсартаном, статинами), субстратами BCRP (наприклад, із розувастатином, празозином, глібуридом, сульфасалазином) і субстратами P-gp (наприклад, із дигоксином, дабігатрану етексилатом, верапамілом) може збільшити їхній вплив. При одночасному застосуванні претоманіду із субстратами OATP1B3, BCRP або P-gp слід проводити посилений контроль щодо побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату, який вводиться одночасно.

Субстрати CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19

Дослідження in vitro показують, що претоманід є індуктором CYP2C8, тоді як дослідження не дали остаточних результатів щодо потенціалу претоманіду індукувати CYP2C9 і 2C19. Індукція іn vivo не може бути виключена, оскільки клінічні дослідження не проводилися. Якщо претоманід застосовують одночасно із субстратами CYP2C8, 2C9 і 2C19, такими як паклітаксел, варфарин, мефенітоїн, лікарям та їхнім пацієнтам слід спостерігати за потенційно можливим зниженням ефективності цих субстратів.

 

Особливості застосування.

Ризики, пов'язані з комбінованою схемою лікування

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс показаний для застосування як частина схеми лікування в комбінації з бедаквіліном та лінезолідом. Слід звернутися до інструкції для медичного застосування бедаквіліну та лінезоліду для отримання додаткової інформації про ризики. Застереження та запобіжні заходи, пов’язані з бедаквіліном та лінезолідом, також стосуються їх застосування у складі комбінованого режиму з препаратом Претоманід Маклеодс.

Гепатотоксичність

Повідомляли про побічні реакції з боку печінки під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Слід уникати вживання алкоголю та застосування гепатотоксичних засобів, включаючи біологічно активні добавки рослинного походження та інші лікарські засоби, крім бедаквіліну та лінезоліду, під час прийому лікарського засобу Претоманід Маклеодс, особливо пацієнтам із порушеннями функції печінки. Потрібно спостерігати за симптомами і ознаками (такими як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, темна сеча, болючість печінки та гепатомегалія) та лабораторними дослідженнями (АЛТ, АСТ, лужна фосфатаза та білірубін) як мінімум на початку лікування, через два тижні та потім щомісяця під час лікування та за потреби. Якщо виникають ознаки розвитку або погіршення дисфункції печінки, необхідно провести обстеження щодо наявності вірусного гепатиту і припинити прийом інших гепатотоксичних препаратів.

Необхідно перервати лікування усією комбінацією, якщо:

˗   підвищення рівня амінотрансферази супроводжується підвищенням загального білірубіну більш ніж у 2 рази вище верхньої межі норми;

˗   підвищення рівня амінотрансферази перевищує верхню межу норми у 8 разів;

˗   підвищення рівня амінотрансферази перевищує верхню межу норми у 5 разів і зберігається понад 2 тижні.

Лікування можна відновити під ретельним наглядом, коли печінкові ферменти та клінічні симптоми нормалізуються.

Модифікація/переривання внаслідок побічних реакцій на лінезолід

Модифікація або переривання прийому лінезоліду можуть бути необхідними під час курсу терапії для усунення відомої токсичності лінезоліду. Наведені нижче рекомендації відображають процедури, використані у дослідженні Nix-TB. 

Мієлосупресія

Повідомляли про мієлосупресію (включаючи анемію, лейкопенію, тромбоцитопенію та панцитопенію) під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Мієлосупресія є відомою побічною реакцією лінезоліду. Анемія може бути небезпечною для життя. У разі зменшення дозування, перерви у прийомі або остаточної відміни лінезоліду, який приймали у складі комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом, відхилення у показниках аналізу крові були оборотними. Загальний аналіз крові необхідно контролювати як мінімум на початковому рівні, через два тижні, а потім щомісяця для пацієнтів, які отримують лінезолід у складі комбінованого режиму таблеток претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду, а також слід розглянути можливість зниження або припинення прийому лінезоліду у пацієнтів, у яких розвивається або погіршується мієлосупресія (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Периферична та оптична нейропатія зорового нерва

Повідомляли про периферичну нейропатію та нейропатію зорового нерва під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Нейропатія є відомою побічною реакцією тривалого застосування лінезоліду. Нейропатія, пов’язана із застосуванням лінезоліду, зазвичай є оборотною або зменшується за умови відповідного моніторингу та переривання, зменшення дози або припинення дозування лінезоліду. Слід контролювати зорову функцію у всіх пацієнтів, які отримують комбінований режим таблеток претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду; якщо у пацієнта виникають симптоми порушення зору, слід припинити прийом лінезоліду та негайно пройти офтальмологічне обстеження для оцінки ознак нейропатії зорового нерва.

Подовження інтервалу QT

Повідомляли про подовження інтервалу QT під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Подовження інтервалу QT є відомою побічною реакцією бедаквіліну. Виявилося, що бедаквілін у комбінації з претоманідом призводить до більш подовженого інтервалу QT, ніж очікувалося при застосуванні лише бедаквіліну. Однак вплив претоманіду остаточно не охарактеризований. 

Перед початком лікування та принаймні щомісяця під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом слід провести ЕКГ. Потрібно перевірити початковий рівень калію, кальцію та магнію в сироватці крові та відкоригувати у разі відхилення від норми. У разі виявлення подовження інтервалу QT слід проводити подальший моніторинг електролітів. Наведені нижче явища можуть підвищити ризик подовження інтервалу QT:

·      шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsade de рointes) в анамнезі; 

·      вроджений синдром подовженого інтервалу QT в особистому або сімейному анамнезі; 

·      гіпотиреоз в анамнезі або наявний; 

·      наявна брадиаритмія; 

·      серцева недостатність або діагностовано структурне захворювання серця; 

·      інтервал QT, скоригований за методом Фредеріка (QTcF), > 450 мс (підтверджено повторною ЕКГ);

·      рівень кальцію, магнію або калію у сироватці крові нижче нижньої межі норми. 

Слід припинити прийом комбінованого режиму претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду, якщо у пацієнта розвивається клінічно значуща шлуночкова аритмія або інтервал QTcF перевищує 500 мс (підтверджено даними повторної ЕКГ). Якщо спостерігається синкопе, слід виконати ЕКГ, щоб виявити подовження інтервалу QT.

Ризик подовження інтервалу QT при використанні комбінованої схеми не встановлений при експозиціях вищих, ніж терапевтичні рівні. Ризик може зростати, якщо системна експозиція претоманіду підвищується. 

Індуктори CYP3A4

Претоманід може частково метаболізуватися за допомогою CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасного застосування потужних або помірних індукторів CYP3A4, таких як рифампін або ефавіренц, під час лікування препаратом Претоманід Маклеодс.

Вплив на репродуктивну функцію

Претоманід спричиняв атрофію яєчок і погіршував фертильність у самців щурів. Слід повідомити пацієнтів про репродуктивну токсичність, яку спостерігали в дослідженнях на тваринах, і про те, що потенційний вплив на чоловічу фертильність не було належним чином оцінено.

Лактоацидоз

Повідомляли про лактоацидоз під час комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом. Лактатацидоз є відомою побічною реакцією лінезоліду. Пацієнтам, у яких розвинулася повторна нудота або блювання, слід негайно провести медичний огляд, в тому числі визначення рівня бікарбонату та молочної кислоти, та розглянути можливість переривання лікування лінезолідом або комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом загалом. Застосування лінезоліду може бути відновлене у меншій дозі під ретельним контролем, коли ознаки та симптоми лактоацидозу зникнуть.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс містить лактозу. Пацієнтам, у яких встановлено непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці, тобто вважається вільним від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду вагітним жінкам дуже обмежені. Дослідження застосування претоманіду та бедаквіліну на тваринах не виявили прямого або опосередкованого шкідливого впливу на ембріофетальний розвиток. Результати досліджень щодо застосування лінезоліду на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини.

У період вагітності претоманід у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом можна застосовувати, лише якщо очікувана користь для пацієнтки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Немає інформації щодо наявності претоманіду в жіночому молоці або його впливу на вироблення молока чи немовля, яке знаходиться на грудному годуванні. Претоманід був виявлений у молоці самок щурів. Якщо препарат наявний у тваринному молоці, цілком імовірно, що препарат буде наявний у жіночому молоці.

Результати досліджень щодо застосування лінезоліду на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко.

Невідомо, чи бедаквілін або його метаболіти проникають у грудне молоко жінки.

Не можна виключити ризик для дітей грудного віку. Рішення про припинення грудного годування або припинення лікування претоманідом необхідно прийняти, беручи до уваги користь грудного годування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Зниження фертильності та/або токсичний вплив на яєчка спостерігали в самців щурів і мишей, яким перорально вводили претоманід. Ці ефекти асоціювалися з гормональними змінами, в тому числі зі зниженням рівня інгібіну в сироватці крові та підвищенням рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці гризунів.

На даний час не можна остаточно виключити ймовірність зниження фертильності та токсичного впливу на яєчка у чоловіків.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими     механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами не проводили.

Претоманід може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Повідомляли про запаморочення у деяких пацієнтів, які приймали лікарський засіб Претоманід Маклеодс, і у деяких пацієнтів спостерігалося порушення зору. Це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування претоманідом повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід лікування туберкульозу.

Лікарський засіб Претоманід Маклеодс слід застосовувати у комбінації з бедаквіліном і лінезолідом. Потрібно звернути увагу пацієнтів на необхідність завершення повного курсу лікування.

Слід застосовувати комбінований режим лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом як терапію під безпосереднім наглядом лікаря (Directly Observed Therapy, DOT).

Рекомендоване дозування та тривалість прийому бедаквіліну та лінезоліду при комбінованому лікуванні з претоманідом такі:

˗  претоманід приймати у дозі 200 мг перорально (1 таблетка 200 мг) один раз на добу протягом 26 тижнів; слід проковтнути таблетку цілою, запиваючи водою;

˗  бедаквілін приймати у дозі 400 мг перорально один раз на добу протягом 2 тижнів із подальшим переходом на прийом у дозі 200 мг тричі на тиждень з інтервалом не менше 48 годин між прийомами протягом 24 тижнів, усього протягом 26 тижнів;

˗  лінезолід починати приймати з дози 1200 мг на добу перорально протягом 26 тижнів із подальшим зменшенням дози до 600 мг на добу і додатковим зменшенням до 300 мг на добу або перериванням прийому за потреби в разі розвитку відомих небажаних реакцій лінезоліду – мієлосупресії, периферичної нейропатії та нейропатії зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

Приймати комбіновану схему лікування під час вживання їжі.

Якщо лікар перериває комбінований режим лікування з міркувань безпеки, пропущені дози можна компенсувати наприкінці лікування; лише дози лінезоліду, пропущені через побічні реакції на лінезолід, не слід компенсувати.

Лікування комбінацією претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду за потреби можна продовжити понад 26 тижнів.

Обстеження перед початком комбінованого лікування претоманідом, бедаквіліном і лінезолідом

Слід оцінити симптоми та ознаки захворювання печінки (такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, темна сеча, болючість печінки та гепатомегалія). Потрібно виконати лабораторні обстеження (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ), лужна фосфатаза та білірубін).

Також необхідно виконати загальний аналіз крові. Визначити сироватковий рівень калію, кальцію та магнію та відкоригувати їх, якщо вони не відповідають нормі. Перед початком лікування потрібно виконати ЕКГ.

Припинення лікування

Якщо прийом бедаквіліну або препарату Претоманід Маклеодс припиняється, слід також припинити весь комбінований режим.

Якщо прийом лінезоліду остаточно припиняється протягом перших чотирьох послідовних тижнів лікування, бедаквілін і претоманід також слід припинити. Якщо прийом лінезоліду припинено після закінчення перших чотирьох тижнів послідовного лікування, необхідно продовжувати прийом бедаквіліну та лікарського засобу Претоманід Маклеодс.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження комбінованого режиму застосування претоманіду, бедаквіліну та лінезоліду не включали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років, щоб визначити, чи відрізняється у них реакція від молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на безпеку, ефективність і фармакокінетику претоманіду невідомий (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Вплив ниркової недостатності на безпеку, ефективність і фармакокінетику претоманіду невідомий. Застосування пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується. 

 

Діти.

Безпеку та ефективність застосування таблеток Претоманід Маклеодс дітям не вивчали.

 

Передозування.

Досвіду лікування гострого передозування претоманідом немає. У разі навмисного або випадкового передозування необхідно вживати загальних заходів для підтримки основних життєво важливих функцій, включаючи моніторинг життєво важливих показників та ЕКГ (інтервал QT).

 

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями під час лікування претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом були нудота (36 %), блювання (28 %) та підвищення рівня трансаміназ (21 %).

У 81 % та 37 % пацієнтів спостерігалися відповідно периферична нейропатія та анемія, які є відомими побічними реакціями на лінезолід. Нудота, блювання та підвищення рівня трансаміназ є можливими побічними реакціями на всі три лікарські засоби, що входять до схеми лікування. Слід звернутися до інструкцій для медичного застосування бедаквіліну та лінезоліду, щоб отримати докладну інформацію про побічні реакції на ці два лікарські засоби.

Побічні реакції на лікарські засоби, зареєстровані у неконтрольованому дослідженні ІІІ фази з участю 109 пацієнтів, які отримували лікування претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом, узагальнено у таблиці 2 за класами систем органів та частотою виникнення. Побічні реакції, які вважалися пов’язаними із застосуванням лінезоліду, позначені Δ.

 

Таблиця 2

Побічні реакції на претоманід, який застосовують у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом

 

* Вибрані терміни згорнуті таким чином: периферична нейропатія (відчуття печіння, гіпестезія, гіпорефлексія, периферична нейропатія, парестезія, периферична моторна нейропатія, периферична сенсомоторна нейропатія, периферична сенсорна нейропатія); гастрит (гастрит, хронічний гастрит); акне (акне, вугровий дерматит); анемія (анемія); біль опорно-рухового апарату (артралгія, біль у спині, костохондрит, міалгія, біль у кінцівках); підвищення рівня трансаміназ (підвищення АЛТ, підвищення АСТ, медикаментозне ураження печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, підвищення показників функції печінки, підвищення рівня трансаміназ); висип (висип, еритематозний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, везикулярний висип); свербіж (свербіж, генералізований свербіж, сверблячий висип); біль у животі (біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, болючість живота); інфекції нижніх дихальних шляхів (бронхіт, грип, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія); гіперамілаземія (підвищення рівня амілази, гіперамілаземія); кашель (кашель, продуктивний кашель); порушення зору (затуманення зору, зниження гостроти зору, порушення зору); нейтропенія (нейтропенія); артеріальна гіпертензія (підвищення артеріального тиску, гіпертензія); гіперліпаземія (гіперліпаземія, підвищення рівня ліпази); тромбоцитопенія (тромбоцитопенія); нейропатія зорового нерва (нейропатія зорового нерва, неврит зорового нерва); панкреатит (панкреатит, геморагічний панкреатит).

Таблиця 3

Відхилення від норми лабораторних показників

 

Перевищення показника верхньої межі норми (ВМН)	Комбіноване лікування претоманідом, бедаквіліном та лінезолідом (N = 109) n (%)
Трансамінази та білірубін
Аланінамінотрансфераза (АЛТ)
·         3 та ≤ 5 × ВМН	6 (6)
·         5 та ≤ 8 × ВМН	5 (5)
·         8 × ВМН	1 (1)
Аспартатамінотрансфераза (АСТ)
·         3 та ≤ 5 × ВМН	7 (6)
·         5 та ≤ 8 × ВМН	2 (2)
·         8 × ВМН	1 (1)
Загальний білірубін
·         1 × ВМН та ≤ 2 × ВМН	6 (6)
·         2 × ВМН	2 (2)
Загальний аналіз крові
Гемоглобін
≤ 79 г/л	6 (6)
Абсолютна кількість нейтрофілів
≤ 0,749×109	5 (5)
Тромбоцити
≤ 49×109	2 (2)
Біохімічний аналіз сироватки крові
Ліпаза
·         2 × ВМН	5 (5)

ВМН – верхня межа норми. 

 

Опис окремих побічних реакцій

Підвищення рівня трансаміназ 

У дослідженні Nix-TB, в якому 109 пацієнтів отримували лікування претоманідом у комбінації з бедаквіліном та лінезолідом, у 21 % пацієнтів спостерігалася побічна реакція у вигляді підвищення рівня трансаміназ (дуже часто). За винятком одного пацієнта, який помер від пневмонії та сепсису, всі пацієнти, в яких розвинулося підвищення рівня трансаміназ, змогли продовжити або поновити терапію після переривання й завершити повний курс лікування. 

Подовження інтервалу QT на ЕКГ 

Подовження інтервалу QT є відомою побічною реакцією на бедаквілін. Встановлено, що бедаквілін у комбінації з претоманідом призводить до більш подовженого інтервалу QT, ніж очікувалося при застосуванні лише бедаквіліну. 

Однак вплив претоманіду не повністю охарактеризований. У дослідженні Nix-TB у 6 пацієнтів (5,5 %, часто) спостерігалося подовження інтервалу QT. Протягом усього дослідження Nix-TB у жодного пацієнта під час лікування не зареєстровано QTcF вище 480 мс. Повідомлялося, що в одного пацієнта зміна QTcF від початкового рівня перевищувала 60 мс.

Мієлосупресія

Мієлосупресія є відомою побічною реакцією лінезоліду. Найпоширенішою гемопоетичною цитопенією була анемія (37 %). Більшість цитопеній починалися через 2 тижні лікування. У трьох пацієнтів спостерігалася цитопенія, яка вважалася серйозною: нейтропенія в 1 пацієнта та анемія у 2 пацієнтів. Усі 3 серйозні побічні реакції призвели до припинення прийому лінезоліду або всіх компонентів комбінованого режиму лікування претоманідом, бедаквіліном і лінезолідом, і всі побічні реакції зникли.

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія є відомою побічною реакцією лінезоліду. У дослідженні Nix-TB периферична нейропатія була зареєстрована у 81 % пацієнтів. Більшість цих побічних реакцій (64 %) виникали після 8 тижнів лікування та призводили до переривання дозування, зменшення дози або припинення лікування лінезолідом. Периферична нейропатія тяжкого, середнього та легкого ступеня тяжкості спостерігалась у 22 %, 32 % та 26 % пацієнтів відповідно. Побічна реакція, пов’язана з периферичною нейропатією, не призвела до припинення всього режиму дослідження.

Нейропатія зорового нерва

Нейропатія зорового нерва є відомим побічним фактором реакції на лінезолід. У двох пацієнтів (2 %) у дослідженні Nix-TB після 16 тижнів лікування розвинулася нейропатія зорового нерва. Обидва випадки були серйозними, підтвердженими при обстеженні сітківки як оптична нейропатія/неврит, і призвели до припинення прийому лінезоліду; обидві побічні реакції зникли.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С в захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 19 блістерів у картонній упаковці.

По 14 таблеток у блістері, по 13 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № від М-50 до M- 54-А, Індор Спешиал Економік Зоун, Фаза II, Пітхампут, Дхар Мадх’я Прадеш, 454774, Індія (IND).