БОРТЕЗОМІБ-БАКСТЕР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Бортезоміб-Бакстер

(Bortezomib-Baxter)

 

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;                        

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб.

Код ATX L01X G01.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Він спеціально розроблений для пригнічення хімотрипсиноподібної дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, що розщеплює кон’юговані з убіквітином білки. Убіквітино-протеасомний шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає на декілька сигнальних каскадів всередині клітин, що призводить до апоптозу ракової клітини.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодного із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював з протеасоми з t_½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним.

Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, зокрема, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра каппа В (NF-kB). Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB — це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію «клітина — клітина» та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним для багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого пригніченням протеасоми, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex vivo та на тваринних моделях вказують на те, що він підвищує диференціацію й активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних введеннях середній максимум концентрації бортезомібу в плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою (n = 14 у групі внутрішньовенного введення та n = 17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентним при підшкірному та внутрішньовенному введеннях. C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUC_last становило 0,99, а 90 % довірчий інтервал (ДІ) становив 80,18–122,80 %.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому внутрішньовенному введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентрації бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мл зв’язування препарату з білками плазми крові людини становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм

У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини та ізоферментами цитохрому Р450, кодованими кДНК людини, окиснювальний метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборування до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Деборовані метаболіти бортезомібу інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після перших доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих

Порушення функції печінки

Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі дослідження впродовж першого циклу лікування за участю 61 пацієнта переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки, дози бортезомібу коливалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював стандартизований за дозою показник AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Однак стандартизовані за дозою середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки помірного та тяжкого ступеня. Пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції печінки рекомендується застосовувати нижчу початкову дозу, а також ці пацієнти потребують ретельного спостереження (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 6).

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок, які були розподілені відповідно до значення кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n = 12), легкі порушення (CrCL = 40–59 мл/хв/1,73м², n = 10), порушення функцій помірної тяжкості (CrCL = 20–39 мл/хв/1,73м², n = 9) та тяжкі порушення (CrCL < 20 мл/хв/1,73м², n = 3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n = 8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизовані за дозою AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік

Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (% CV) кліренсу становило 7,79 л/год/м² (25 %), об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 л/м² (39 %), період напіввиведення — 100 годин (44 %). Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать, не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих. 

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном — у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном — у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом — у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). 

Лікування мантійноклітинної лімфоми у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном — у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер в комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань. 

 

 

 

Особливі заходи безпеки

Загальні застереження

Бортезоміб — цитотоксичний агент. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях із лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, оскільки лікарський засіб не містить консервантів.

Повідомлялося про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб-Бакстер слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовувати інтратекально.

Процедура належної утилізації

Лікарський засіб призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний лікарський засіб або залишки слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування), продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (90 % ДІ  від 1,032 до 1,772) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

У дослідженнях впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, за участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами  CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу, на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 17 %. Таке збільшення AUC бортезомібу не є клінічно важливим.

У ході клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровано випадки гіпо- та гіперглікемії. У пацієнтів, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом треба контролювати рівень глюкози крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Особливості застосування

Якщо Бортезоміб-Бакстер застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування

Повідомлялося про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб-Бакстер слід застосовувати тільки внутрішньовенно або підшкірно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ-БАКСТЕР ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладнення

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомлялося про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як «нечасто»), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення

Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивною множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування ВR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом і поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та 50 % — у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % — < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (ВR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою BR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомлялося про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів треба контролювати перед введенням кожної дози лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер. Слід призупинити терапію лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Потрібно оцінити співвідношення користі/ризику, пов’язаних із терапією лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та наявності факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.  

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом і поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезоміду пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою колонієстимулювальний фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою ВR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їхній стан щодо виникнення симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються препаратом Бортезоміб-Бакстер. У ході ІІІ фази досліджень за участю пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою ВR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з бортезомібом слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі треба ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом і бортезомібом. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомлялося про випадки інфекції вірусом Джона Каннінгема, що спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися впродовж перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, які можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, треба направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер слід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомлялося про випадки тяжкої рухової нейропатії, із сенсорною периферичною нейропатією або без. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму протягом 5-го циклу лікування препаратом.

Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

В ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії 2 ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія 3 ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний. Нейропатію лікували підтримувальними заходами.

Слід вести регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також проводити неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Бортезоміб-Бакстер у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

Відомі нечасті випадки розвитку судом у пацієнтів із судомами в анамнезі або хворих на епілепсію. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т. ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. У разі розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)

Повідомлялося про випадки PRES у пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер потрібно припинити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомлялося про випадки розвитку або погіршення перебігу наявної застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під медичним наглядом.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень

У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про вихідний стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів.

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із помірним та тяжким ступенями порушення функції печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з боку печінки

Рідко повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомлялося про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, який може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендований ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та мають бути вжиті необхідні заходи.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів

Пацієнти повинні знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінуванні бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінуванні бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функції печінки в разі їх порушення та дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Контрацепція у жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та впродовж 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У доклінічних дослідженнях бортезоміб у максимальних переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів впродовж органогенезу. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилося. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування цим лікарським засобом, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід — лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватися вимог щодо запобігання вагітності. Додаткову інформацію див. в інструкції для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводилося.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто — із запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто — з непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами та уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами при появі зазначених симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Cпociб застосування та дози

Лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів, хворих на рак, проте можливе лікування під наглядом медичного працівника з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія

Рекомендована доза лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‒21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення двох додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією рекомендується продовження терапії лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування як монотерапії

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3 ступеня або гематологічної токсичності 4 ступеня, за винятком нейропатій, лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м² знизити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² знизити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю 1). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі Бортезоміб-Бакстер варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

 

 

 

 

Таблиця 1

Рекомендована* зміна дози при розвитку нейропатії, спричиненої лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
1 ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
1 ступінь з болем або 2 ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Знизити дозу до 1 мг/м2  або змінити режим застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень
2 ступінь з болем або 3 ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень
4 ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер

*На основі змін дозування у ІІ і ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговий період.

**Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

***Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим.

 

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‒21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовують у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування доти, доки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія із дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‒21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 20 мг у 1-й, на 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й  та  12-й дні циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер.  

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування такою комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.  

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії для пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом і преднізоном

Бортезоміб-Бакстер потрібно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 2). У циклах 1–4 Бортезоміб-Бакстер вводять двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й,  29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 Бортезоміб-Бакстер вводять 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовують перорально у 1-й, на 2-й, 3-й та 4-й дні першого тижня кожного циклу.

Проводиться дев’ять циклів такого комбінованого лікування.

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер при комбінованому застосуванні з мелфаланом і преднізоном

Бортезоміб-Бакстер 2 рази на тиждень (цикли 1–4)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Бортезоміб-Бакстер (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерва	--	--	--	--	Перерва
Бортезоміб-Бакстер 1 раз на тиждень (цикли 5–9)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Бортезоміб-Бакстер (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	--	8 день		Перерва	22 день		29 день		Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерва	--		--		Перерва

M — мелфалан, P — преднізон.

 

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом і преднізоном

Перед початком нового циклу лікування:

·                    кількість тромбоцитів становить ≥ 70 × 10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1,0 × 10⁹/л;

·                    негематологічна токсичність повернулася до 1 ступеня або початкового рівня.

 

Таблиця 3

Корекція дози під час наступних циклів терапії лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія 4 ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
якщо кількість тромбоцитів ≤ 30 × 109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75 × 109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)	Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер
якщо пропущено кілька доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер у циклі (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або    ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до  0,7 мг/м2)
Негематологічна токсичність                                   ≥ 3 ступеня	Лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до 1 ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Бакстер можна знову вводити, зменшивши дозу на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі невропатичного болю, спричиненого лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

 

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12‒21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й  та  11-й дні циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер.

Застосовувати 4 цикли лікування такою комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном і талідомідом

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12‒28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовують перорально у дозі 40 мг у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й  та  11-й дні циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер.

Талідомід застосовують перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу на 15–28-й дні циклу, надалі дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

 

 

 

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Dx — дексаметазон; Т — талідомід.

^аДозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

^bПацієнтам, у яких спостерігається щонайменше часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести до 6 циклів лікування.

 

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Для корекції дози див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер як монотерапії.

За необхідності застосовування Бортезоміб-Бакстер з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо зниження дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (схема лікування ВR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-й день кожного   3-тижневого циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід — 750 мг/м², доксорубіцин — 50 мг/м². 

Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м² у 1-й, на 2-й, 3-й, 4-й та 5-й дні кожного циклу лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

·                    кількість тромбоцитів становить ≥ 100000 кл/мкл і абсолютна кількість нейтрофілів становить ≥ 1500 кл/мкл,

·                    кількість тромбоцитів становить ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,

·                    рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,

·                    негематологічна токсичність повернулася до 1 ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ 3 ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер, або гематологічної токсичності ≥ 3 ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулювальні фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулювального фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 5

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність	Зміна дози або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
·                    нейтропенія ≥ 3 ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія 4 ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл	Слід призупинити лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер на термін до 2 тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів — до ≥ 25000 кл/мкл. Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер.  Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів — до ≥ 25000 кл/мкл), лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
·                    якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування)	Відкласти введення дози лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер
Негематологічна токсичність ≥ 3 ступеня, пов’язана із застосуванням лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер	Лікування препаратом Бортезоміб-Бакстер слід призупинити до полегшення симптомів як мінімум до 2 ступеня тяжкості. Потім Бортезоміб-Бакстер можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). У разі невропатичного болю, спричиненого лікарським засобом Бортезоміб-Бакстер, та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер, як зазначено у таблиці 1.

Якщо Бортезоміб-Бакстер застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію їхньої дози при виникненні токсичності.

 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Дотепер немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна дати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а 10,4 % пацієнтів були віком ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми ВR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушенням функції  печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу для пацієнтів із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функцій печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
	> 1,0–1,5 × ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний	> 1,5–3 × ВМН	Будь-які	Зменшення дози бортезомібу до                        0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату.
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-які

АСТ — аспартатамінотрансфераза; ВМН — верхня межа норми.

*На основі класифікації Робочої групи з дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функцій печінки (легкий, помірний та тяжкий).

 

Пацієнти з порушенням функції нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекція доз не потрібна для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування

Бортезоміб-Бакстер застосовують шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенно

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом 3–5-секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз лікарського засобу Бортезоміб-Бакстер має проходити не менше 72 годин.

Підшкірно

Розчин безпосередньо після приготування вводять шляхом підшкірної ін’єкції під кутом 45–90°, вибираючи ділянки на стегнах (лівому чи правому) або животі (зліва чи справа). Слід чергувати місця введення препарату.

Якщо при підшкірних ін’єкціях виникають небажані реакції у місці введення, можна вводити розчин Бортезоміб-Бакстер з меншою концентрацією підшкірно (1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або вводити Бортезоміб-Бакстер внутрішньовенно.

Інструкція щодо приготування розчину

Інструкція з відновлення

Лікарський засіб Бортезоміб Бакстер повинен бути відновлений медичним працівником.

Після відновлення розчин не охолоджувати.

Хімічна та фізична стабільність під час застосування була продемонстрована протягом 8 годин при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору відновлений лікарський засіб слід використати негайно, за винятком випадків, коли спосіб розкриття виключає ризик мікробної контамінації. Якщо лікарський засіб не використаний негайно, за час та умови зберігання під час застосування несе відповідальність споживач.

Внутрішньовенне введення

У флакон з лікарським засобом Бортезоміб Бакстер об’ємом 10 мл потрібно обережно ввести 3,5 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи пробку з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини.

Після відновлення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Відновлений розчин прозорий і безбарвний, з кінцевим pH від 4 до 7.

Перед введенням відновлений розчин необхідно візуально перевірити на наявність часток і зміну кольору. Якщо спостерігається будь-яка зміна кольору або наявність часток, відновлений розчин слід утилізувати.

Підшкірна ін’єкція

У флакон з лікарським засобом Бортезоміб Бакстер об’ємом 10 мл потрібно обережно ввести 1,4 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій за допомогою шприца відповідного розміру, не знімаючи пробку з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини.

Після відновлення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Відновлений розчин прозорий і безбарвний, з кінцевим pH від 4 до 7. Перед введенням відновлений розчин необхідно візуально перевірити на наявність часток і зміну кольору. Якщо спостерігається будь-яка зміна кольору або наявність часток, відновлений розчин слід утилізувати.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Бортезоміб Бакстер дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на сьогодні, недостатньо, щоб дати рекомендації щодо дозування дітям.

 

Передозування

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати основні показники життєдіяльності пацієнта та вжити відповідних підтримувальних заходів для підтримки артеріального тиску (таких як підтримка водного балансу, застосування вазопресорних препаратів та/або інотропних препаратів) і температури тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

 

Побічні реакції

Як про тяжкі побічні реакції впродовж лікування бортезомібом нечасто повідомлялося про серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко — про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу.  Ці побічні реакції виявлено на основі об’єднаних даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтів застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповано за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності. Також включено побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомлялося у постмаркетинговий період.

Таблиця 7

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та                        з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна — Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирковоклітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
	Часто	Лейкопенія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (включаючи тромбоцитопенічну пурпуру)#, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
	Рідко	Гіпотиреоз
З боку метаболізму та живлення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнта*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Рідко	Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*,  гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою та відчуття*, тривожний розлад*, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
	Рідко	Суїцидальні ідеї*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром неспокійних ніг, мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна — Барре#, демієлінізуюча полінейропатія#
З боку органів зору	Часто	Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні кровотечі*, інфекції повік*, халязіон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
	Рідко	Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (у т. ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), тріпотіння/мерехтіння, нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи	Часто	Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи крові*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи	Часто	Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*
	Нечасто	Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легень (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легень*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легень, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легень, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна пневмонія, інфільтрація легень, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання з домішками крові, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівнів печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади з боку печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда — Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипи, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса — Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	М’язово-скелетний біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, дисфункція скронево-нижньощелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*
	Нечасто	Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни результатів досліджень	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла,  відхилення в аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*
Ушкодження, отруєння та процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні та медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

*Узагальнення більш ніж одного терміна MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності].

^# З постмаркетингових джерел.

ªПогіршення стану пацієнта — загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

 

Мантійноклітинна лімфома

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували препарат у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (ВR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин  та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведено нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (ВR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій  (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся у порівнянні із застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції, які спостерігалися з частотою ≥ 1 % у групі лікування за схемою ВR-CAP і можливо або ймовірно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою ВR-CAP, наведено у таблиці 8. Також наведено побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою ВR-CAP і за оцінкою дослідників щонайменше можливо або ймовірно були пов’язані з бортезомібом, з огляду на досвід застосування під час досліджень пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповано за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (> 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 8

Системи органів	Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
	Часто	Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*,  грибкова інфекція*, простий герпес*
	Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
	Нечасто	Анафілактична реакція
З боку метаболізму та харчування	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
	Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*
	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
	Нечасто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)
З боку судинної системи	Часто	Гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто	Диспное*, кашель*, гикавка
	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легень (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль в ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*
	Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
	Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
	Часто	Свербіж*, дерматит*, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гарячка*
Зміни результатів досліджень	Часто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Узагальнення більш ніж одного терміна MedDRA.

 

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Частота випадків оперізувального лишаю у цій групі становила 17 % у пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % у пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили у 137 пацієнтів з 240 (57 % пацієнтів), які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою ВR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомлялося про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n = 2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n = 1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою ВR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі ВR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія в ході  комбінованого лікування

Множинна мієлома

В ході  досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном і талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 9).

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	BDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Усі ступені ПН	3	15	12	45
ПН ≥ 2-го ступеня	1	10	2	31
ПН ≥ 3-го ступеня	< 1	5	0	5
Припинення через ПН (%)	< 1	2	1	5

VDDx — вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; BDx — бортезоміб, дексаметазон; TDx — талідомід, дексаметазон; BTDx — бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

 

Мантійноклітинна лімфома

У дослідженні LYM-3002, у якому бортезоміб застосовували разом з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином і преднізоном (R-CAP), спостерігалися випадки виникнення периферичної нейропатії (див. таблицю 10).

 

 

Таблиця 10

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	BR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Усі ступені ПН	30	29
ПН ≥ 2-го ступеня	18	9
ПН ≥ 3-го ступеня	8	4
Припинення через ПН (%)	2	< 1

ВR-CAP — бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP — ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою ВR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а  10,4 % — ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, частота серйозних побічних реакцій становила 68 % у групі ВR-CAP порівняно з 42 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

В ході дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій 3 ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота та абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій 3 ступеня або вище була нижчою на 10 %, а частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам.

У 2 пацієнтів (1 %) були тяжкі реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Летальність внаслідок  прогресування захворювання в групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування за участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ 3 ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням:  https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Дані відсутні.

 

Упаковка. Порошок для розчину для ін’єкцій у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Бакстер Онколоджі ГмбХ.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина.