БОТОКС® КОМПЛЕКС БОТУЛІНІЧНОГО ТОКСИНУ ТИПУ А (ВІД CLOSTRIDIUM BOTULINUM)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БОТОКС®

Комплекс ботулінічного токсину типу А (від Clostridium botulinum)

 

BOTOX®

Complex of Botulinum Toxin Type A (from Clostridium botulinum)

 

Склад:

діюча речовина: ботулінічний токсин типу А (від Clostridium botulinum);

1 флакон містить ботулінічного токсину типу А (від Clostridium botulinum) 100 або 200 одиниць-Аллерган;

допоміжні речовини: людський альбумін, натрію хлорид.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого кольору, який має вигляд тонкого шару білого осаду на дні флакона, який важко побачити.

 

Фармакотерапевтична група. Міорелаксанти із периферичним механізмом дії. Ботулінічний токсин.

Код ATX М03А Х01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ботулінічний токсин типу А блокує периферичне виділення ацетилхоліну у пресинаптичних холінергічних нервових закінченнях шляхом розщеплення SNAP-25, невід’ємної частини зв’язування та виділення ацетилхоліну везикулами, розташованими у нервових закінченнях.

Фармакодинамічний ефект

Після ін’єкції відбувається первинне швидке зв’язування токсину поверхневими рецепторами певних клітин. Після цього відбувається передача токсину через мембрану плазми за допомогою опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Потім токсин виділяється у цитозоль. Останній процес супроводжується поступовим уповільненням виділення ацетилхоліну, клінічні ознаки проявляються упродовж 2–3 днів, максимальний ефект можна побачити через 5–6 тижнів після ін’єкцій. Клінічні дані доводять, що препарат БОТОКС® зменшує біль та нейрогенне запалення, а також підвищує поріг больової чутливості шкіри до тепла в дослідженні потрійної сенсибілізації, викликаної капсайцином.

Відновлення після внутрішньом’язової ін’єкції відбувається упродовж 12 тижнів, оскільки нервові закінчення відростають і відновлюють зв’язок із кінцевою пластинкою. Після підшкірної ін’єкції, коли метою є пахвові потові залози, у пацієнтів, яким ввели 50 одиниць-Аллерган у кожну пахву, ефект після першої ін’єкції триває в середньому 7,5 місяця. Однак у 27,5 % пацієнтів ефект спостерігався протягом 1 року та більше.

Відновлення симпатичних нервових закінчень, що іннервують потові залози, після підшкірної ін’єкції препарату не вивчалося.

Після інтрадетрузорної ін’єкції препарат БОТОКС® діє на еферентні шляхи діяльності детрузора шляхом стримування вивільнення ацетилхоліну. Також препарат БОТОКС® може стримувати аферентні нейротрансмітери і сенсорні шляхи.

Клінічна ефективність та безпека

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дітей

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу БОТОКС® для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей віком від 2 років оцінювали у рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. У дослідженні взяли участь 234 пацієнти дитячого віку (77 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 6 одиниць-Аллерган/кг, 78 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 3 одиниці-Аллерган/кг та 79 пацієнтів у групі застосування плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок внаслідок дитячого церебрального паралічу (87 %) або після інсульту (13 %) та базовим показником за шкалою MAS^a не менше 2 балів згідно з оцінкою спастичності м’язів ліктя або зап’ястя. Загальну дозу 3 одиниці-Аллерган/кг (не більше 100 одиниць-Аллерган) або 6 одиниць-Аллерган/кг (не більше 200 одиниць-Аллерган), або плацебо вводили внутрішньом’язово та розподіляли між м’язами ліктя або зап’ястя та пальців. Усі пацієнти отримували стандартизовану фізіотерапію. Застосування електроміографічного направлення голки, стимуляції нервів або ультразвукових методів лікування було необхідним для сприяння правильній локалізації м’язів для ін’єкцій. Первинною контрольною точкою була середня зміна від базових показників оцінки за шкалою MAS основної групи м’язів (м’язи ліктя або зап’ястя) на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точкою була оцінка за шкалою CGI^б на 4 та 6 тижнях. Згідно з оцінкою лікаря показники за шкалою GAS^в щодо активних та пасивних цілей оцінювалися як вторинна контрольна точка на 8 та 12 тижнях. Біль оцінювали за шкалою оцінки болю в ділянці обличчя FPS (Faces Pain Scale) у підгрупі пацієнтів: в день 1 для пацієнтів віком від 4 років зафіксували оцінювання болю за шкалою FPS. Пацієнти, які повідомили про відсутність болю (оцінка болю = 0) під час візиту в день 1, не повинні були відповідати на це запитання під час наступних візитів. Загалом 40 пацієнтів повідомили про бал > 0 за шкалою FPS на початковому рівні: 11 учасників у групі, що отримували  БОТОКС® 6 одиниць-Аллерган /кг, 11 пацієнтів у групі, що отримували  БОТОКС® 3 одиниць-Аллерган/кг і 18 пацієнтів у групі плацебо). Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 12 тижнів.

Пацієнти, які відповідали вимогам, могли пройти відкрите розширене дослідження, в якому вони отримували до п’яти процедур із дозами до 10 одиниць-Аллерган/кг (не більше 340 одиниць-Аллерган) з одночасним введенням препарату в нижню та верхню кінцівки.

Статистично достовірне покращення порівняно з плацебо було зареєстровано у пацієнтів, які отримували БОТОКС® по 3 та 6 одиниць-Аллерган/кг для первинної контрольної точки та у всіх контрольних точках протягом 12 тижнів. Покращення показників за шкалою MAS було подібним у обох досліджуваних групах застосування лікарського засобу БОТОКС®. Однак жодного разу різниця між досліджуваними групами та плацебо не становила > 1 бала за шкалою MAS (див. таблицю 1). Ефект лікування згідно з аналізом респондентів коливався приблизно в межах 10–20 %.

Таблиця 1

Результати ефективності у первинних та вторинних контрольних точках

Середня зміна від базових показників в групі основних м’язів (м’язи ліктя або зап’ястя) за шкалою MASa	БОТОКС® 3 одиниці-Аллерган/кг (N = 78)	БОТОКС® 6 одиниць-Аллерган/кг (N = 77)	Плацебо (N = 79)
Середній бал на 4 та 6 тижнях	-1,92*	-1,87*	-1,21
Середня зміна від базових показників у м’язі – згиначі пальців за шкалою MASa
Середній бал на 4 та 6 тижнях	-1.46	-1.41	-1.02
Середній бал за шкалою CGIб
Середній бал на 4 та 6 тижнях	1,88	1,87	1,66
Середній бал за шкалою GASв
Пасивні цілі на 8 тижні	0,23	0,30	0,06
Пасивні цілі на 12 тижні	0,31	0,71*	0,11
Активні цілі на 8 тижні	0,12	0,11	0,21
Активні цілі на 12 тижні	0,26	0,49	0,52
Середня зміна від базових показників за шкалою FPSг	N = 11	N = 11	N = 18
4 тиждень	-4,91	-3,17	-3,55
6 тиждень	-3,12	-2,53	-3,27

* Статистично достовірно відрізняється від плацебо (р < 0,05).

^a MAS (модифікована шкала Ешворта) – 6-бальна шкала (0 [відсутність підвищення м’язового тонусу], 1, 1+, 2, 3 та 4 [кінцівка погано згинається або розгинається]), згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки навколо суглоба, зі зменшенням балів, що означає покращення спастичності.

^б CGI (шкала загального клінічного враження лікаря від загальної зміни) – оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті, за 9-бальною шкалою (від -4 – дуже помітне погіршення до +4 – дуже помітне покращення).

^в GAS (шкала досягнення цілей) – 6-бальна шкала (-3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося]).

^г Біль оцінювався в учасників віком більше 4 років за шкалою оцінки болю > 0 на початку дослідження з використанням шкали оцінки болю в ділянці обличчя (FPS: від 0 – відсутність болю до 10 – дуже сильний біль).

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дітей

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу БОТОКС® для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей віком від 2 років оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. У дослідженні взяли участь 384 пацієнти дитячого віку (128 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 8 одиниць-Аллерган/кг, 126 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 4 одиниці-Аллерган/кг і 128 пацієнтів у групі застосування плацебо) зі спастичністю нижніх кінцівок внаслідок дитячого церебрального паралічу та спастичністю м’язів щиколотки, що становила не менше 2 балів. Загальну дозу 4 одиниці-Аллерган/кг (не більше 150 одиниць-Аллерган) або 8 одиниць-Аллерган/кг (не більше 300 одиниць-Аллерган), або плацебо вводили внутрішньом’язово та розподіляли між м’язами gastrocnemius, soleus та tibialis posterior. Усі пацієнти отримували стандартизовану фізіотерапію. Застосування електроміографічного направлення голки, стимуляції нервів або ультразвукових методів лікування було необхідним для сприяння правильній локалізації м’язів для ін’єкцій. Первинною контрольною точкою була середня зміна від базових показників оцінки м’язів щиколотки на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точка була оцінка за шкалою CGI^б на 4 та 6 тижнях. Згідно з оцінкою лікаря показники за шкалою GAS^в щодо активних та пасивних функціональних цілей оцінювалися як вторинна контрольна точка на 8 та 12 тижнях. Ходу оцінювали за шкалою EVG^г на 8 та 12 тижнях у підгрупах (всього 65 пацієнтів, з яких 26 пацієнтам застосували лікарський засіб БОТОКС® по 8 одиниць-Аллерган/кг, 21 пацієнту – по 4 одиниці-Аллерган/кг і 18 пацієнтам – плацебо) пацієнтів. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 12 тижнів.

Пацієнти, які відповідали вимогам, могли пройти відкрите розширене дослідження, в якому вони отримували до п’яти процедур із дозами до 10 одиниць-Аллерган/кг (не більше 340 одиниць-Аллерган), якщо препарат вводився більше ніж в одну кінцівку.

Статистично достовірне покращення порівняно з плацебо було зареєстровано у пацієнтів, які отримували БОТОКС® по 4 та 8 одиниць-Аллерган/кг для первинної контрольної точки та у всіх контрольних точках протягом 12 тижнів. Покращення показників за шкалою MAS^а було подібним у обох досліджуваних групах застосування лікарського засобу БОТОКС®. Однак жодного разу різниця між досліджуваними групами та плацебо не становила > 1 бала за шкалою MAS (див. таблицю 2). Ефект лікування згідно з аналізом респондентів становив менше 15 % у всіх контрольних точках.

Таблиця 2

Результати ефективності у первинних та вторинних контрольних точках

Показник	БОТОКС® 4 одиниці-Аллерган/кг (N = 125)	БОТОКС® 8 одиниць-Аллерган/кг (N = 127)	Плацебо (N = 129)
Середня зміна від базових показників в групі м’язів plantar flexors за шкалою MASa
Середній бал на 4 та 6 тижнях	-1,01*	-1,06*	-0,80
Середній бал за шкалою CGIб
Середній бал на 4 та 6 тижнях	1,49	1,65*	1,36
Середній бал за шкалою GAS в
Пасивні цілі на 8 тижні	0,18*	0,19*	-0,26
Пасивні цілі на 12 тижні	0,27	0,40*	0,00
Активні цілі на 8 тижні	-0,03*	0,10*	-0,31
Активні цілі на 12 тижні	0,09	0,37*	-0,12
Середня зміна від базових показників за шкалою EVGг
8 тиждень	-2,11	-3,12*	-0,86
12 тиждень	-2,07	-2,57	-1,68

* Статистично достовірно відрізняється від плацебо (р < 0,05).

^a MAS – 6-бальна шкала (0 [відсутність підвищення м’язового тонусу], 1, 1+, 2, 3 та 4 [кінцівка погано згинається або розгинається]), згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки навколо суглоба, зі зменшенням балів, що означає покращення спастичності.

^б CGI – оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті, за 9-бальною шкалою (від -4 – дуже помітне погіршення до + 4 – дуже помітне покращення).

^в GAS – 6-бальна шкала (-3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося]).

^г EVG – Единбурзька шкала візуальної оцінки ходи. Шкала з 11 пунктів, яка оцінює ходу на основі постановки стоп (5 елементів), стійки на колінах (2 елементи), махів ногами (2 елементи) і рухів колінами (2 елементи). Шкала має три показники:  (0 [нормальний], 1 [згинання 1 або розгинання 1] і 2 [згинання 2 або розгинання 2] – для кожного елемента відповідно).

У пацієнтів дитячого віку зі спастичністю нижніх кінцівок, згідно з проаналізованими зразками з одного дослідження 3-ї фази та відкритого розширеного дослідження, нейтралізуючі антитіла утворилися у 2 з 264 пацієнтів (0,8 %), які отримували БОТОКС® протягом 5 циклів лікування. У обох пацієнтів продовжувала спостерігатися клінічна користь після подальшого застосування лікарського засобу БОТОКС®.

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Ефективність і безпеку застосування препарату БОТОКС® для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих оцінювали в 4 рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях.

Дослідження 1 включало 126 дорослих пацієнтів (64 особи отримували БОТОКС® і 62 – плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок (показники за шкалою Ешворта принаймні 3 для тонусу згиначів зап’ястя та принаймні 2 для тонусу згиначів пальців), які перенесли інсульт щонайменше 6 місяців тому. БОТОКС® (загальна доза від 200 одиниць-Аллерган до 240 одиниць-Аллерган) або плацебо вводили внутрішньом’язово в м’язи flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris та у разі необхідності – у adductor pollicis та flexor pollicis longus.

Результати дослідження 1 щодо первинної кінцевої точки та ключових вторинних кінцевих точок наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати первинних і вторинних кінцевих точок ефективності на 6-му тижні дослідження 1

Показники	БОТОКС® 200–240 одиниць-Аллерган (к-ть пацієнтів 64)	Плацебо (к-ть пацієнтів 62)
Середня зміна тонусу м’яза-згинача зап’ястя за шкалою Ешворта відносно вихідного стануа	-1,7*	-0,5
Середня зміна відповіді на лікування за шкалою PGAб	1,8*	0,6
Середня зміна тонусу м’яза-згинача пальця за шкалою Ешворта відносно вихідного стануа	-1,3*	-0,5
Середня зміна тонусу м’яза-згинача великого пальця за шкалою Ешворта відносно вихідного стануа	-1,7*	-0,5

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05).

^а Шкала Ешворта – це 5-бальна шкала (0 [підвищення м’язового тонусу відсутнє], 1, 2, 3 і 4 [кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання]), яка вимірює силу, необхідну для руху кінцівки в суглобі, де зменшення показника означає полегшення стану спастичності.

^б Physician Global Assessment (PGA – шкала загальної оцінки лікарем) оцінює відповідь на лікування за критерієм, як пацієнт почувався в  звичайних життєвих умовах, за шкалою від -4 [значне погіршення] до +4 [значне покращення].

 

Дослідження 2 включало 124 дорослих пацієнти після інсульту зі спастичністю верхніх кінцівок, які отримували або 400 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (240 одиниць-Аллерган для згиначів зап’ястя, пальців і великого пальця та 160 одиниць-Аллерган для згиначів ліктя; к-ть пацієнтів 61), або 240 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (згиначі зап’ястя, пальців і великого пальця та плацебо в ліктьових згиначах; к-ть пацієнтів 63). За пацієнтами спостерігали протягом 12 тижнів, а потім перейшли до відкритої фази, під час якої пацієнти могли отримати до 3 додаткових процедур з використанням 400 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® з мінімальним інтервалом 12 тижнів, розподілених між згиначами пальців, великих пальців, зап’ястя або ліктя, м’язом-привертачем передпліччя або привідним м’язом/внутрішнім м’язом-обертачем плеча.

Нижче наведено основні результати ефективності для згиначів ліктя.

Таблиця 4

Результати ефективності для згиначів ліктя на 6-му тижні дослідження 2

Показники	БОТОКС® 400 одиниць-Аллерган (160 одиниць-Аллерган в лікоть) (к-ть пацієнтів 61)	БОТОКС® 240 одиниць-Аллерган (плацебо в лікоть) (к-ть пацієнтів 63)
Рівень відповіді на терапію згинача ліктя за шкалою MASа	68,9 %*	50,8 %
Середня зміна тонусу м’яза-згинача ліктя за шкалою MAS відносно вихідного стануб	-1,1**	-0,7
Середній показник за шкалою CGIв, оцінка лікаря	1,5	1,4
Рівень відповіді на терапію за шкалою CGIг, оцінка лікаря	82,0 %	79,4 %
Середній показник за шкалою CGIв, оцінка пацієнта	1,2	1,3
Середня зміна рівня болю в лікті за шкалою NRS відносно вихідного стануд	-0,9	-0,6
Середня зміна позиції кінцівки за шкалою DAS відносно вихідного стануе	-0,6	-0,2

^* Різниця від 240 одиниць-Аллерган =18,1%; 95% довірчий інтервал від 1,1 до 35,0.

^** Номінальне значення p < 0,05.

^a Частка пацієнтів з показником покращення ≥ 1 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS).

^б MAS (Modified Ashworth Scale – модифікована шкала Ешворта) – це 6-бальна шкала (0 [підвищення м’язового тонусу відсутнє] 1, 1+, 2, 3 і 4 [кінцівка ригідна при згинанні або розгинанні], згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки у суглобі, де зменшення показника означає полегшення стану спастичності

^в CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті) проводиться лікарем або пацієнтом за 9-бальною шкалою від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

^г Частка пацієнтів з показником ≥ +1 за шкалою CGI.

^д Силу болю в лікті оцінювали за шкалою від 0 до 10, де 0 означало «немає болю», а 10 — «біль настільки сильний, як тільки можна уявити».

^е DAS (Disability Assessment Scale – оцінка непрацездатності) – це 4-бальна шкала від 0 до 3, де 0 означає відсутність непрацездатності, а 3 означає важку непрацездатність.

 

Загалом 84 пацієнти з дослідження 2 отримали лікування у відкритому форматі препаратом БОТОКС® у привідний м’яз/внутрішній м’яз-обертач плеча. Результати, досягнуті на 6-му тижні за шкалою MAS у м’язах плеча, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

Результати ефективності для плеча на 6-му тижні відкритих циклів лікування в дослідженні 2

Показники	Відкритий цикл 1 (к-ть пацієнтів 72)	Відкритий цикл 2 (к-ть пацієнтів 76)	Відкритий цикл 3 (к-ть пацієнтів 56)
Середній вихідний стан тонусу м’яза плеча за шкалою MAS	3,4	3,3	3,2
Середня зміна тонусу м’яза плеча за шкалою MAS відносно вихідного стану	-0,7	-0,6	-0,5

 

У дослідженні 3 брали участь 53 дорослих пацієнти зі спастичністю верхніх кінцівок після інсульту. До пацієнтів застосовували стандартизований підхід у лікуванні – одна фіксована доза для певних м’язів препаратом БОТОКС® 300 одиниць-Аллерган (150 одиниць-Аллерган в лікоть; 150 одиниць-Аллерган в плече), БОТОКС® 500 одиниць-Аллерган (250 одиниць-Аллерган в лікоть; 250 одиниць-Аллерган в плече) або плацебо, розподілене між м’язами ліктя та плеча однієї кінцівки.

Основні результати ефективності показані в таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності для ліктя та плеча на 6-му тижні дослідження 3

Показники	БОТОКС® 300 одиниць-Аллерган (к-ть пацієнтів 18)	БОТОКС® 500 одиниць-Аллерган (к-ть пацієнтів 17)	Плацебо (к-ть пацієнтів 18)
Середня зміна тонусу м’яза ліктя за шкалою MAS відносно вихідного стану	-1,47	-1,62*	-0,74
Рівень відповіді згинача ліктя за шкалою MASа	72,2%	75,0%	47,1%
Середня зміна тонусу м’яза плеча за шкалою MAS відносно вихідного стану	-1,4	-1,6	-1,4
Середній показник за шкалою CGI тільки для плечаб, оцінка лікаря	1,22	1,21	1,04
Середній показник за шкалою CGIв, оцінка лікаря	1,31	1,21	0,94

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05).

^a Частка пацієнтів з показником покращення ≥ 1 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS).

^б Спеціалізована для плеча CGI (Clinical Global Impression of Overall Change – оцінка загального клінічного покращення функціонування плечового суглоба) проводиться лікарем за шкалою від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

^в CGI шкала (Clinical Global Impression of Overall Change – оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті) оцінює загальні покращення від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

 

Дослідження 4 включало підгрупу з 26 дорослих пацієнтів після інсульту зі спастичністю верхніх кінцівок, які отримували до 2 сеансів лікування препаратом БОТОКС® до 3 уражених м’язів плеча (pectoralis major з або без teres major та latissimus dorsi). Основні результати представлено в таблиці 7.

Таблиця 7

Результати ефективності для плеча на 10-му тижні після 2-ї ін’єкції або на 24-му тижні в дослідженні 4

Показники	БОТОКС®	Плацебо
Середня зміна тонусу за шкалою REPAS відносно вихідного стануа	(к-ть пацієнтів 20)	(к-ть пацієнтів 20)
Тонус м’яза плеча	-0,6	-0,2
У пацієнтів за шкалою REPAS відносно вихідного стану ≥ 2	-0,7	-0,2
У пацієнтів за шкалою REPAS відносно вихідного стану ≥ 3	-1,1	-0,5
Середній показник за шкалою GASб, оцінка лікаря	(к-ть пацієнтів 26)	(к-ть пацієнтів 23)
Головна мета	0,0	-0,8
Вторинна мета	-0,2	-0,9

^a Шкала REPAS (REsistance to PAssive movement Scale – шкала оцінки загального супротиву до пасивних рухів руками та ногами) від 0 (підвищення тонусу відсутнє) до 4 (кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання), де вищий бал означає більшу резистентність до руху. Тут наведено дані за шкалою REPAS для розгинання плеча.

^б GAS (Goal Attainment Scale – шкала досягнення цілей) – 6-бальна шкала, за якою лікар оцінює досягнення мети: -3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося].

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Ефективність та безпека препарату БОТОКС® оцінювались у рандомізованому мультицентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому взяли участь 468 пацієнтів після інсульту (233 пацієнти в групі БОТОКС® та 235 пацієнтів в групі плацебо) зі спастичністю щиколотки (оцінка м’язів щиколотки за Модифікованою шкалою Ешворта (MAS) не нижче 3 балів), які перенесли інсульт не менше ніж за 3 місяці до проведення дослідження. Препарат БОТОКС® 300–400 одиниць-Аллерган або плацебо вводились внутрішньом’язово у передбачені дослідженням місця, а саме м’язи gastrocnemius, soleus та tibialis posterior, та у вибіркові м’язи, що включали flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis та rectus femoris.

Первинною контрольною точкою була середня зміна за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS відносно базового рівня на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точкою була середня зміна за шкалою CGI (Загальна оцінка лікарем реакції) на 4 та 6 тижнях. Статистично і клінічно достовірна різниця була зареєстрована між препаратом БОТОКС® та плацебо відносно зазначених у таблиці 8 показників.

У пацієнтів віком ≥ 65 років покращення відносно базового рівня не спостерігалось у групі препарату БОТОКС® порівняно з групою плацебо у первинній контрольній точці, якою була середня зміна за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS на 4 та 6 тижнях.

Таблиця 8

Показники	БОТОКС® 300–400 одиниць-Аллерган (к-ть пацієнтів 233)	Плацебо (к-ть пацієнтів 235)
Середня зміна відносно базового рівня за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS у м’язі – згиначі стопи
Середній показник на 4 та 6 тижнях	-0,8*	-0,6
Шкала середнього загального клінічного враження за оцінкою дослідників
Середній показник на 4 та 6 тижнях	0,9*	0,7
Середня зміна відносно базового рівня за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS у м’язі – згиначі великого пальця ноги
Середній показник на 4 та 6 тижнях для м’яза flexor    hallucis longus	-1,02*	-0,6
Середній показник на 4 та 6 тижнях для м’яза flexor digitorum longus	-0,88	- 0,77
Середня зміна відносно базового рівня за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS у м’язі – згиначі стопи у пацієнтів віком ≥ 65 років	N = 60	N = 64
Середній показник на 4 та 6 тижнях	-0,7	-0,7

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05)

 

Інше 3-фазове подвійно сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване мультицентрове клінічне дослідження було проведено за участю дорослих пацієнтів після перенесеного інсульту (в середньому 6,5 року) зі спастичністю нижніх кінцівок, що вразила щиколотку. Загалом були вибірково відібрані 120 пацієнтів для введення препарату БОТОКС® (58 осіб) (загальна доза – 300 одиниць-Аллерган) або плацебо (62 особи). У дослідженні брали участь виключно представники японської національності з показником ≥ 3 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), у яких був інсульт за 6,5 року до проведення дослідження.

Значне покращення стану м’язів щиколотки за шкалою MAS при застосуванні препарату   БОТОКС® в порівнянні з плацебо спостерігалося в первинній кінцевій точці відносно базового рівня, що розраховувалось за площею під кривою (AUC), а також під час індивідуальних відвідувань після ін’єкції через 4, 6 і 8 тижнів. Частка респондентів (пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт) також була значно більшою, ніж у групі плацебо.

Препарат БОТОКС® був також пов’язаний зі значним підвищенням функціональної дієздатності (вторинна кінцева точка, без регулювання кратності) за шкалою загального клінічного враження (CGI) порівняно з плацебо. Клінічно достовірне покращення за функціями та швидкістю ходи не було встановлено за шкалою оцінки лікаря (PRS).

Результати 3-фазового дослідження зазначено нижче.

Таблиця 9

Первинні та вторинні кінцеві точки дослідження ефективності

Показники	БОТОКС® (58 осіб)	Плацебо (62 особи)	p-значення
Середні показники AUC за шкалою MAS
AUC (від 0 дня до 12 тижня)	-8,5	-5,1	0,006
Середня зміна від базового рівня за шкалою MAS
Базовий рівень	3,28	3,24
1 тиждень	-0,61	-0,52	0,222
4 тиждень	-0,88	-0,43	< 0,001
6 тиждень	-0,91	-0,47	< 0,001
8 тиждень	-0,82	-0,43	< 0,001
12 тиждень	-0,56	-0,40	0,240
Частка респондентів*
1 тиждень	52,6%	38,7%	0,128
4 тиждень	67,9%	30,6%	< 0,001
6 тиждень	68,4%	36,1%	< 0,001
8 тиждень	66,7%	32,8%	< 0,001
12 тиждень	44,4%	34,4%	0,272

  * Пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт від базового рівня за шкалою MAS.

Спостерігалась стійка реакція на повторне введення препарату.

 

Хронічна мігрень.

Препарат БОТОКС® блокує вивільнення нейротрансмітерів, пов’язаних із генезом болю. Механізм дії препарату БОТОКС® для послаблення симптомів хронічної мігрені до кінця не визначений. Доклінічні та клінічні фармакодинамічні дослідження припускають, що БОТОКС® пригнічує периферичну сенсибілізацію, таким чином, можливо, також уповільнює основну сенсибілізацію.

Основні результати об’єднаного аналізу ефективності після двох курсів лікування препаратом БОТОКС®, введеного з інтервалом 12 тижнів, виявлені у двох клінічних випробуваннях фази 3 у пацієнтів із хронічною мігренню, які впродовж початкового 28-денного періоду мали щонайменше 4 епізоди та ≥ 15 днів головного болю (щонайменше 4 години безперервного головного болю) та щонайменше 50 % днів головного болю, що вважаються днями мігрені/ можливої мігрені), наведено в таблиці 10.

Таблиця 10

Середня зміна відносно початкового рівня на тиждень 24	БОТОКС® (688 осіб)	Плацебо (696 осіб)	p-значення
Кількість днів головного болю	-8,4	-6,6	р < 0,001
Кількість днів помірного/сильного головного болю	-7,7	-5,8	p < 0,001
Кількість днів мігрені/ можливої мігрені	-8,2	-6,2	p < 0,001
% пацієнтів зі зменшенням на 50 % кількості днів головного болю	47 %	35 %	p < 0,001
Загальна сукупна кількість годин головного болю у дні головного болю	-120	-80	p < 0,001
Частота виникнення епізодів головного болю	-5,2	-4,9	p = 0,009
Загальні показники тесту на вплив головного болю (HIT-6)	-4,8	-2,4	p < 0,001

Хоча дослідження не були спрямовані на визначення різниці у підгрупах, можна прослідкувати, що ефект від лікування був меншим у підгрупі пацієнтів чоловічої статі (188 осіб) та не кавказького типу (137 осіб), ніж у загальній популяції дослідження.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура.

Було проведено два рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих з паралельними групами мультицентрових дослідження фази 3 за участю пацієнтів із гіперактивним сечовим міхуром із симптомами нетримання сечі, ургентного та прискореного сечовипускання; тривалість дослідження – 24 тижні. Було залучено 1105 пацієнтів, що не мали достатнього адекватного ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу (недостатня реакція на лікування або неприйнятні побічні ефекти). Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (557 осіб) або плацебо (548 осіб).

В обох дослідженнях значні покращення у порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом тижня, спостерігались на користь препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, в основний проміжок ефективності на 12 тижні (5,49 у групі БОТОКС® та 5,39 у групі плацебо), враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. За допомогою шкали переваг лікування було визначено, що в двох дослідженнях кількість пацієнтів, які мали позитивну реакцію на лікування (їхній стан був визначений як «набагато покращився» або «покращився»), була значно більшою у групі, що отримувала БОТОКС®, у порівнянні із групою плацебо. Також у порівнянні із групою плацебо спостерігалося значне покращення таких симптомів, як частота сечовипускання, ургентність позовів до сечовипускання та ноктурія. Об’єм сечовипускання за один акт був також значно більшим. Загалом з 2-го тижня спостерігалося значне покращення у пацієнтів із симптомами гіперактивного сечового міхура.

Лікування препаратом БОТОКС® пов’язане зі  значним покращенням у порівнянні з групою плацебо за показниками якості життя, обумовленими станом здоров’я, що були виміряні за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження, та за результатами анкети Кінга (KHQ-King’s Health Questionnaire), а також включаючи вплив нестримання, обмеження ролі, обмеження соціальної активності, фізичні обмеження, особистих взаємовідносин, емоцій, сну/енергії, вимірювання важкості психологічної адаптації. 

Не було виявлено суттєвої різниці в ефективності після лікування препаратом БОТОКС® між пацієнтами ≥ 65 років та пацієнтами ≤ 65 років.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначено в таблиці 11.

Таблиця 11

Первинні та вторинні кінцеві точки на початку дослідження і відхилення від вихідного рівня в об’єднаних базових дослідженнях

Показники	БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган (557 осіб)	Плацебо (548 осіб)	p-значення
Частота епізодів нетримання сечі на день* Середній базовий рівень Середня зміна на 2-му тижні Середня зміна на 6-му тижні Середня зміна на 12-му тижні	5,49 -2,85 -3,11 -2,80	5,39 -1,21 -1,22 -0,95	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Відсоток позитивної відповіді на лікування із застосуванням шкали переваг лікування (%) Тиждень 2 Тиждень 6 Тиждень 12а	64,4 68,1 61,8	34,7 32,8 28,0	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Частота епізодів сечовипускання на день Кількість Середній базовий рівень Середня зміна на 2-му тижні Середня зміна на 6-му тижні Середня зміна на 12-муb тижні	11,99 -1,53 -2,18 -2,35	11,48 -0,78 -0,97 -0,87	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Частота невідкладних позивів до сечовипускання на день Кількість Середній базовий рівень Середня зміна на 2-му тижні Середня зміна на 6-му тижні Середня зміна на 12-муb тижні	8,82 -2,89 -3,56 -3,30	8,31 -1,35 -1,40 -1,23	< 0,001 < 0,001 < 0,001
Показник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL) Середній базовий рівень Середня зміна на 12-муbc тижні	34,1 +22,5	34,7 +6,6	< 0,001
Показник якості життя за результатами анкети Кінга (KHQ – King’s Health Questionnaire): Обмеження ролі Середній базовий рівень Середня зміна на 12-муbc тижні	65,4 -25,4	61,2 -3,7	< 0,001
Показник якості життя за результатами анкети Кінга (KHQ): Обмеження соціальної активності Середній базовий рівень Середня зміна на 12-муbc тижні	44,8 -16,8	42,2 -2,5	< 0,001

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) на тижні 12 становив 27,1 % у групі препарату БОТОКС® та 8,4 % у групі плацебо. Зменшення випадків нетримання на 75 % та 50 % від базового рівня спостерігалося у 46,0 % та 60,5 % у групі препарату БОТОКС® у порівнянні з 17,7 % та 31,0 % у групі плацебо відповідно.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^c Попередньо встановлена мінімальна різниця для загального числа (I-QOL) становила +10 балів і -5 балів для KHQ.

 

Середня тривалість відповіді після лікування препаратом БОТОКС®, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 166 днів (близько 24 тижнів).

Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів, які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (438 осіб), становила 212 днів (близько 30 тижнів).

Хоча досліджували лише обмежену кількість пацієнтів < 40 років (88, 8 %), не кавказького типу (101 особа, 9,1 %), чоловіків (135 осіб, 12,2 %) у двох клінічних дослідженнях фази 3, дані цих підгруп були на користь позитивного ефекту від лікування. У чоловіків порівняно із жінками частіше спостерігалися такі побічні ефекти, як затримка сечі, неповне сечовипускання, полакіурія.

Таблиця 12

Результати щодо первинних кінцевих точок та зміни відносно базового рівня у чоловіків у дослідженнях (об’єднані базові дослідження)

Показники	БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган (61 особа)	Плацебо (74 особи)	p-значення
Частота затримки сечовипускання на день Кількість Середній базовий рівень Середня зміна на 12-му тижні	5,61 -1,86	4,33 -1,23	0,612
Відсоток (%) позитивної відповіді на лікування із застосуванням шкали переваг лікування (користі від лікарського засобу (ТВ) Тиждень 12	40,7	25,4	0,060

 

Загалом 839 пацієнтів взяли участь у довготривалому розширеному відкритому дослідженні (738 жінок та 81 чоловік). За всіма кінцевими показниками ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування. У підгрупі з 345 пацієнтів (316 жінок і 29 чоловіків), що дійшли до 12 тижня 3-го циклу лікування, середнє зниження частоти нетримання сечі на день становило -3,07, -3,49, -3,49 на тижні 12 після першого, другого та третього лікування препаратом БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, відповідно. Відповідний відсоток пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування за шкалою переваг лікування становив 63,6 %, 76,9 % та 77,3 %. В основних клінічних дослідженнях у жодного із 615 пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл. Під час базових досліджень фази 3 та відкритих розширених досліджень нейтралізуючі антитіла було виявлено у 0 з 954 пацієнтів (0,0 %) при застосуванні препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та у 3 з 260 пацієнтів (1,2 %) після застосування послідовно щонайменше однієї дози 150 одиниць-Аллерган. У одного з цих трьох пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняно із загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами загалом спостерігалась менша тривалість реакції, тому препарат їм вводився частіше.

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора у дорослих пацієнтів

Базові клінічні дослідження фази 3

Було проведено два подвійно сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих мультицентрових клінічних дослідження фази 3 за участю пацієнтів із нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, у яких спостерігалось або мимовільне сечовипускання, або їм застосовували катетеризацію. Був залучений 691 пацієнт із пошкодженням спинного мозку або розсіяним склерозом; достатнього ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу учасники дослідження не мали. Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (227 осіб), 300 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (223 особи) або плацебо (241 особа).

В обох дослідженнях фази 3 значні покращення у порівнянні з плацебо в первинному аналізі ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом тижня, спостерігались на користь препарату БОТОКС® (200 одиниць-Аллерган та 300 одиниць-Аллерган) у проміжному аналізі показників ефективності на 6-му тижні, враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. Спостерігались значні покращення уродинамічних параметрів, включаючи максимальне збільшення цистометричного об’єму і зменшення граничного тиску детрузора під час першого мимовільного скорочення. Також спостерігалось значне покращення порівняно з плацебо у пацієнтів із нетриманням сечі за специфічними показниками якості життя, обумовленими станом здоров’я, що були виміряні за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження.  Не було продемонстровано додаткових переваг 300 одиниць-Аллерган у порівнянні з 200 одиницями-Аллерган препарату БОТОКС®, та більш сприятливий профіль безпеки був продемонстрований застосуванням 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначено в таблиці 13.

Таблиця 13

Первинні та вторинні кінцеві точки та зміни відносно базового рівня

Показники	БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган (227 осіб)	Плацебо (241 особа)	p-значення
Тижнева частота епізодів нетримання сечі * Середній базовий рівень Середня зміна на 2-му тижні Середня зміна на 6-му тижніа Середня зміна на 12-му тижні	32,4 -17,7 -21,3 -20,6	31,5 -9,0 -10,5 -9,9	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Максимальна цистометрична спроможність (мл) Середній базовий рівень Середня зміна на 6-му тижніb	250,2 +153,6	253,5 +11,9	p < 0,001
Максимальний тиск детрузора під час першого мимовільного стиснення детрузора (cmH20) Середній базовий рівень Середня зміна на 6-муb тижні	51,5 -32,4	47,3 +1,1	p < 0,001
Загальний показник якості c, d Середній базовий рівень Середня зміна на 6-муb тижні Середня зміна на 12-му тижні	35,37 +25,89 +28,89	35,32 +11,15 +8,86	p < 0,001 p < 0,001

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) упродовж 6 тижня становив 37 % у групі препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 9 % у групі плацебо. Частка щонайменше 75 % зменшення відносно базового рівня у випадках нетримання сечі становила 63 % та 24 % відповідно. Частка 50 % зменшення відносно базового рівня становила 76 % та 39 % відповідно.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^c Показник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL) становить від 0 балів (проблематично) до 100 балів (без проблем).

^d Під час базового дослідження попередньо встановлена мінімальна важлива різниця (MID) відносно початкового рівня для загального показника I-QOL становила 8 балів на основі оцінки (MID) і приблизно становить від 4 до 11 балів для пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

 

Середня тривалість реакції пацієнтів на препарат в обох базових дослідженнях, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 256–295 днів (36–42 тижні) для групи препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, і 92 дні (13 тижнів) для групи плацебо. Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів, які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган (174 осіб), становила 253 дні (~36 тижнів).

Для усіх кінцевих показників ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування.

Під час базових досліджень у жодного із загальної кількості 475 пацієнтів із нейрогенною гіперактивністю детрузора не було виявлено нейтралізуючих антитіл. У ході розробки препарату (у тому числі відкритого розширеного дослідження) нейтралізуючі антитіла було виявлено у 3 з 300 пацієнтів (1,0 %) після застосування тільки препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 5 з 258 пацієнтів (1,9 %) після застосування щонайменше однієї дози 300 одиниць-Аллерган цього препарату. У чотирьох з цих восьми пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняно із загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами спостерігалась менша тривалість реакції, тому препарат їм вводили частіше.

Постреєстраційне дослідження

Постреєстраційне плацебо-контрольоване подвійно сліпе дослідження було проведено за участю пацієнтів з розсіяним склерозом (РС) та нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, які не могли належним чином контролювати ці захворювання за допомогою лише одного антихолінергічного засобу і яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні. Ці пацієнти були рандомізовані в групу БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (66 осіб), та групу плацебо (78 осіб). 

Значні покращення у порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом доби, спостерігались на користь препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, на 6 тижні, враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. Також спостерігались значні покращення уродинамічних показників і результатів анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження.

Результати постреєстраційного дослідження зазначено в таблиці 14.

Таблиця 14

Первинні та вторинні кінцеві точки та зміни відносно базового рівня в постреєстраційному дослідженні застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні 

Показники	БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган  (66 осіб)	Плацебо (78 осіб)	p-значення
Добова частота епізодів нетримання сечі* Середній базовий рівень Середня зміна на 2-му тижні Середня зміна на 6-му тижніa Середня зміна на 12-му тижні	4,2 -2,9 -3,3 -2,8	4,3 -1,2 -1,1 -1,1	p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Максимальна цистометрична спроможність (мл) Середній базовий рівень Середня зміна на 6-му тижніb	24,4 +127,2	245,7 -1,8	p  < 0,001
Максимальний тиск детрузора під час першого мимовільного стиснення детрузора (cmH20) Середній базовий рівень Середня зміна на 6-му тижніb	35,9 -19,6	36,1 +3,7	p = 0,007
Загальний показник якості життя при нетриманні сечіc,d Середній базовий рівень Середня зміна на 6-му тижніb Середня зміна на 12-му тижні	32,4 +40,4 +38,8	34,2 +9,9 +7,6	p < 0,001 p < 0,001

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) упродовж 6 тижня становив  53,0 % у групі препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та 10,3 % у групі плацебо.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^c Показник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL) становить від 0 балів (проблематично) до 100 балів (без проблем).

^d Попередньо встановлена мінімальна важлива різниця (MID) для загального показника I-QOL становила 11 балів на основі оцінки (MID)  і приблизно становить від 4 до 11 балів для пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

Середня тривалість реакції на препарат в цьому дослідженні, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 362 дні (~52 тижні) для групи препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та 88 днів (~13 тижнів) для групи плацебо.

 

Нейрогенна гіперактивність детрузора у дітей

Одне подвійно сліпе, в паралельних групах, рандомізоване багатоцентрове клінічне дослідження (191622-120) було проведене за участю пацієнтів віком від 5 до 17 років із нетриманням сечі через гіперактивність детрузора, пов’язану з неврологічним захворюванням, та із виконанням чистої періодичної катетеризації. Загалом 113 пацієнтів (у тому числі 99 зі спінальним дисрафізмом, таким як spina bifida, 13 із пошкодженням спинного мозку та 1 з поперечним мієлітом), які демонстрували неналежну відповідь або непереносимість принаймні одного антихолінергічного препарату. Середній вік становив 11 років, 42,5 % пацієнтів були жіночої статі. Ці пацієнти вибірково отримували 50 одиниць-Аллерган, 100 одиниць-Аллерган або 200 одиниць-Аллерган, не перевищуючи 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла. Пацієнти, які отримували менше рандомізованої дози через цей максимум, були віднесені до групи найбільш відповідної дози для аналізу: N = 38, 45 і 30 для 50 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® і одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® 200 відповідно. Перед введенням лікарського засобу пацієнти отримували анестезію відповідно до їхнього віку та локалізації ін’єкції. Сто дев’ять пацієнтів (97,3 %) отримали загальну анестезію або знеболення при збереженні свідомості, а 3 пацієнти (2,7 %) отримали місцеву анестезію.

 

Результати дослідження продемонстрували покращення первинної змінної ефективності порівняно з базовим рівнем стосовно епізодів денного нетримання сечі (нормалізовано до 12 годин) у первинній точці оцінювання ефективності (6-й тиждень) у всіх 3 групах застосування препарату БОТОКС®. Додаткова користь була помічена після застосування препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, для заходів, пов’язаних зі зменшенням максимального тиску у сечовому міхурі, порівняно із застосуванням 50 одиниць-Аллерган. Зниження максимального тиску детрузора (MDP) під час фази наповнення сечового міхура, що визначається як найвище значення в каналі тиску детрузора Pdet під час фази наповнення [тобто найвищий показник з таких: максимальний Pdet під час найвищої амплітуди мимовільного скорочення детрузора (IDC), максимальний Pdet під час термінального скорочення детрузора, Pdet наприкінці наповнення або найвищий показник Pdet в будь-який інший час під час фази наповнення], після застосування препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, на 6-му тижні було більшим, ніж зниження максимального тиску, що спостерігалося після застосування 50 одиниць-Аллерган.

Таблиця 15

Підсумкові результати педіатричного дослідження

Показники	БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган (N = 30)	БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган (N = 45)	БОТОКС® 50 одиниць-Аллерган (N = 38)
Добова частота епізодів денного нетримання сечіа
Середній базовий рівень (СВ)	3,7 (5,.1)	3,0 (1,1)	2,8 (1,0)
Середня зміна* на 2-му тижні (95 % ДІ)	-1,1 (-1,7, -0,6)	-1,0 (-1,4, -0,6)	-1,2 (-1,6, -0,7)
Середня зміна* на 6-му тижні** (95 % ДІ)	-1,3 (-1,8, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)	-1,3 (-1,7, -0,9)
Середня зміна* на 12-му тижні (95 % ДІ)	-0,9 (-1,5, -0,4)	-1,4 (-1,8, -1,0)	-1,2 (-1,6, -0,7)
Об’єм сечі під час першої ранкової катетеризації (мл)b
Середній базовий рівень (СВ)	187,7 (135,7)	164,2 (114,5)	203,5 (167,5)
Середня зміна* на 2-му тижні (95 % ДІ)	63,2 (27,9, 98,6)	29,4 (2,5, 56,3)	31,6 (3,3, 60,0)
Середня зміна* на 6-му тижні** (95 % ДІ)	87,5 (52,1, 122,8)	34,9 (7,9, 61,9)	21,9 (-7,2, 51,1)
Середня зміна* на 12-му тижні (95 % ДІ)	45,2 (10,0, 80,5)	55,8 (28,5, 83,0)	12,9 (-17,1, 42,9)
Максимальний тиск детрузора під час фази наповнення (cmH20)b
Середній базовий рівень (СВ)	56,7 (33,9)	56,5 (26,9)	58,2 (29,5)
Середня зміна* на 6-му тижні** (95 % ДІ)	-27,3 (-36,4, -18,2)	-20,1 (-27,3, -12,9)	-12,9 (-20,4, -5,3)

СВ – стандартне відхилення.

ДІ – довірчий інтервал.

* Середні зміни за методом найменших квадратів (LS) і 95 % ДІ базуються на моделі ANCOVA з базовим значенням як коваріатом, а чинниками є група застосування препарату, вік (< 12 років або ≥ 12 років), епізоди денного нетримання сечі (≤ 6 або > 6) на базовому рівні і антихолінергічна терапія (так/ні) на базовому рівні.

** Первинна точка оцінювання.

^а Первинна контрольна точка.

^b Вторинна контрольна точка.

Середня тривалість відповіді в цьому дослідженні, розрахована на основі вимоги пацієнта на проведення повторного лікування, становила 214 днів (31 тиждень), 169 днів (24 тижні) і 207 днів (30 тижнів) для груп препарату БОТОКС®, 50 одиниць-Аллерган, БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, і БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, відповідно.

У жодного з 99 пацієнтів дитячого віку, які мали негативний результат на базовому рівні щодо антитіл і мали принаймні одне оцінюване значення після базового оцінювання, не з’явилися нейтралізуючі антитіла після отримання до 4 ін’єкцій препарату БОТОКС® по 50–200 одиниць-Аллерган.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин

Подвійно сліпе клінічне мультицентрове дослідження проводилося за участю пацієнтів зі стійким двобічним первинним пахвовим гіпергідрозом, у яких, за даними гравіметричних вимірювань, у кожній пахві у спокійному стані мимоволі виділялося не менше 50 мг поту за 5 хв при кімнатній температурі. 320 пацієнтів були рандомізовані у дві групи, одна з яких отримувала 50 одиниць-Аллерган препарату (242 особи), а друга (78 осіб) – плацебо. Пацієнти продемонстрували зменшення пахвового потіння порівняно з початковими даними на 50 %. За 4 тижні після ін’єкції цей відсоток становив у групі (первинна кінцева точка), яка отримувала препарат, 93,8 % порівняно з групою плацебо, де цей відсоток становив 35,9 % (р < 0,001). Відсоток респондентів у групі пацієнтів, яким вводили БОТОКС®, продовжував бути значно вищим (р < 0,001), ніж у групі плацебо, протягом усього періоду після лікування до 16 тижнів.

Подальше відкрите дослідження зареєструвало 207 пацієнтів, які пройшли до 3 курсів лікування препаратом. Частка клінічної реакції на 16-му тижні після першої (287 осіб), другої (123 особи) і третьої (30 осіб) ін’єкції становила 85,0 %, 86,2 % і 80 % відповідно.

Середня тривалість ефекту, визначена на підставі комбінованого однодозового та відкритого тривалого випробування, становила 7,5 місяця після першого курсу, однак для 27,5 % пацієнтів тривалість ефекту становила 1 рік і більше. 

Наявний невеликий досвід клінічних досліджень застосування препарату БОТОКС® дітям віком від 12 до 18 років з первинним гіпергідрозом пахвових западин. У США проведено одноразове однорічне неконтрольоване з повторюваною дозою дослідження з безпеки за участю педіатричних пацієнтів віком від 12 до 17 років (144 особи) із сильним первинним гіпергідрозом пахвових западин. Учасниками були переважно жінки (86,1 %) та пацієнти кавказького типу (82,6 %). Учасниці отримали лікування у дозі 50 одиниць-Аллерган у кожну пахвову западину з загальною дозою 100 одиниць-Аллерган за весь період лікування.  Однак ніяких досліджень щодо визначення дози для підлітків не було проведено, таким чином, ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути надано. Ефективність та безпека застосування препарату БОТОКС® для даної групи не були остаточно встановлені.

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки)

У клінічному досліджені пацієнтам (537 осіб) з вертикальними зморшками між бровами (глабелярними зморшками) (від помірно до значно виражених) при максимальному насупленні ін’єкції препарату значно зменшили вираженість таких зморшок на термін до 4 місяців, що було визначено спеціальною оцінкою вираженості глабелярних зморшок при максимальному насупленні та загальною самооцінкою  змін свого зовнішнього вигляду. Жодні клінічні показники не включали об’єктивної оцінки психологічного впливу. Через 30 днів після ін’єкції препарату 80 % пацієнтів (325 із 405 осіб) відповіли на терапію (повна відсутність або незначна вираженість при максимальному насупленні) порівняно з 3 % пацієнтів (4 зі 132 осіб), які отримали плацебо. Водночас 89 % пацієнтів (362 із 405 осіб), які пройшли терапію препаратом, відчули помірне або значне покращення порівняно з 7 % пацієнтів (9 зі 132), які отримали плацебо.

Ін’єкції препарату БОТОКС® також значно зменшили вираженість глабелярних зморшок у стані спокою. 39 % пацієнтів (210 із 537 осіб) мали глабелярні зморшки від помірних до значних у стані спокою (15 % не мали зморшок у стані спокою). З них 74 % пацієнтів (119 зі 161 особи), які пройшли терапію препаратом БОТОКС®, відповіли на терапію (повна відсутність або незначна вираженість) через 30 днів після ін’єкції порівняно з 20 % пацієнтів (10 із 49 осіб) групи плацебо.

Наявні обмежені клінічні дані фази 3 щодо застосування препарату БОТОКС® пацієнтам, віком понад 65 років (6 % суб’єктів (32 із 537)). Ефективність  препарату була меншою для цієї вікової групи.

Зморшки у формі «гусячих лапок»

У дослідженні взяли участь 1362 пацієнти з помірною та тяжкою формою зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (445 осіб, дослідження № 191622-098) або також з помірною та тяжкою формою глабелярних зморшок при максимальному насупленні (917 осіб, дослідження № 191622-099).

Ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили тяжкість зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці в порівнянні з плацебо у всіх контрольних точках (р < 0,001) на термін до 5 місяців. Це було визначено за часткою пацієнтів, у яких зморшки були відсутні або були помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, при проведенні 2 базових досліджень: до 150 дня (завершення дослідження) у дослідженні № 191622-098 та на 120 день (завершення першого циклу терапії в дослідженні № 191622-099). При оцінці як дослідником, так і пацієнтом на базовому рівні співвідношення пацієнтів без зморшок або зморшок помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці було на користь пацієнтів з помірною тяжкістю таких зморшок у порівнянні з пацієнтами з тяжкою формою таких зморшок. У таблиці 16 наведено результати на 30 день, первинна контрольна точка оцінки ефективності.

У дослідженні № 191622-104 (доповнення до дослідження №191622-099) 101 пацієнт, попередньо відібраний в групу плацебо, був відібраний для першої ін’єкції 44 одиниць-Аллерган. Пацієнти групи введення препарату БОТОКС® мали статистично значну перевагу в первинній контрольній точці оцінки ефективності в порівнянні з пацієнтами групи плацебо на 30 день після ін’єкції. Швидкість реакції була схожою з такою у групі введення 44 одиниць-Аллерган на 30 день після першої ін’єкції в дослідженні №191622-099. Всього 123 пацієнти пройшли 4 курси введення 44 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® у комбінованій терапії зморшок у формі «гусячих лапок» та глабелярних зморшок.

Таблиця 16

30-й день: Оцінка дослідником і пацієнтом зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці – співвідношення респондентів (% пацієнтів без зморшок або зі зморшками помірної тяжкості у формі «гусячих лапок»)

Клінічне дослідження	Доза	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
		Оцінка дослідником		Оцінка пацієнтом
191622-098	24 одиниці-Аллерган (зморшки у формі «гусячих лапок»)	66,7 %* (148/222)	6,7 % (15/223)	58,1 %* (129/222)	5,4 % (12/223)
191622-099	24 одиниці-Аллерган (зморшки у формі «гусячих лапок»)	54,9 %* (168/306)	3,3 % (10/306)	45,8 %* (140/306)	3,3 % (10/306)
	44 одиниці-Аллерган (24 одиниці, зморшки у формі «гусячих лапок»; 20 одиниць-Аллерган, глабелярні зморшки)	59,0 %* (180/305)	3,3 % (10/306)	48,5 %* (148/305)	3,3 % (10/306)

* p < 0,001 (БОТОКС® порівняно з плацебо).

 

За оцінкою пацієнтів покращення відносно  базового рівня вигляду зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо спостерігалось на 30 день, а також у всіх контрольних точках після кожного курсу терапії в обох базових дослідженнях (р < 0,001).

Терапія препаратом БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган) також значно послабила ступінь тяжкості зморшок у формі «гусячих лапок» в стані спокою. 63 % пацієнтів (330 з 528 осіб) мали помірний або тяжкий ступінь зморшок у формі «гусячих лапок» в стані спокою на початку дослідження. З них у 58 % пацієнтів (192 з 330 осіб) групи БОТОКС® спостерігалась позитивна реакція на терапію (немає зморшок або наявні зморшки помірної тяжкості) через тридцять днів після ін’єкції у порівнянні з 11 % пацієнтів (39 з 352 осіб) у групі плацебо. 

За шкалою самостійної оцінки зморшок (FLO-11) в першій контрольній точці (30 день) (р < 0,001) і у всіх наступних контрольних точках в обох базових дослідженнях покращення самооцінки та привабливості також спостерігались в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо.

У базових дослідженнях 3,9 % пацієнтів (53 з 1362 осіб) були віком понад 65 років. Відповідь на терапію пацієнтів цієї вікової групи оцінювалась дослідником та спостерігалась у 36 % пацієнтів (на 30-й день) групи БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган). При аналізі у групах за віком (≤ 50 років і > 50 років) обидві групи продемонстрували статистично значне покращення в порівнянні з плацебо. Відповідь на терапію в групі БОТОКС® 24 одиниць-Аллерган за оцінкою дослідника була меншою у пацієнтів віком > 50 років, ніж у пацієнтів віком ≤ 50 років (42,0 % і 71,2 % відповідно).

Загалом відповідь на препарат БОТОКС® при терапії зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці була меншою (60 %), ніж при терапії глабелярних зморшок при максимальному насупленні (80 %).

У 916 пацієнтів (517 пацієнтів у групі введення 24 одиниць-Аллерган і 399 пацієнтів у групі введення 44 одиниць-Аллерган), яким застосовували БОТОКС®, було взято зразки для аналізу на утворення антитіл. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл.

Зморшки на лобі

У дослідженні взяли участь 822 пацієнти з помірною або тяжкою формою зморшок на лобі та глабелярних зморшок при максимальному насупленні окремо (254 пацієнти, дослідження 191622-142) чи з помірною або тяжкою формою зморшок у формі «гусячих лапок» при максимальній посмішці (568 пацієнтів, дослідження 191622-143). Вони були включені в основну групу пацієнтів для аналізу первинних і вторинних точок оцінки ефективності. В клінічних дослідженнях корекцію зморшок на лобі виконували одночасно з корекцією глабелярних зморшок.

За оцінкою дослідників і пацієнтів відсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів після ін’єкції препарату БОТОКС® був вищим, ніж після застосування плацебо, на 30-й день, первинна точка оцінки ефективності (таблиця 17). Нижче також наведено співвідношення пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморшок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження та пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні.

Таблиця 17

30-й день: Оцінка дослідниками і пацієнтами вираженості зморшок на лобі та зморшок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні та в стані спокою

Клінічне дослідження	Точка оцінки ефективності	БОТОКС®	Плацебо	БОТОКС®	Плацебо
		Оцінка дослідниками		Оцінка пацієнтами
Дослідження 191622-142 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки)	Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa	94,8 % (184/194)	1,7 % (1/60)	87,6 % (170/194)	0,0 % (0/60)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Зморшки на лобі в стані спокоюb	86,2 % (162/188)	22,4 % (13/58)	89,7 % (174/194)	10,2 % (6/59)
		P < 0,0001		P < 0,0001
Дослідження 191622-143 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки)	Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa	90,5 % (201/222)	2,7 % (3/111)	81,5 % (181/222)	3,6 % (4/111)
		P < 0,0005		P < 0,0005
	Зморшки на лобі в стані спокоюb	84,1 % (185/220)	15,9 % (17/107)	83,6 % (184/220)	17,4 % (19/109)
		p < 0,0001		p < 0,0001
Дослідження 191622-143 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган зморшки на лобі + 20 одиниць-Аллерган глабелярні зморшки + 24 одиниці-Аллерган зморшки у формі «гусячих лапок»)	Зморшки на лобі при максимальному скороченні м’язівa	93,6 % (220/235)	2,7 % (3/111)	88,9 % (209/235)	3,6 % (4/111)
		p < 0,0005		p < 0,0005
	Зморшки у верхній частині обличчя при максимальному скороченні м’язівc	56,6 % (133/235)	0,9 % (1/111)	дані відсутні
		P < 0,0001

^a Відсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів.

^b Відсоток пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморшок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження.

^c Відсоток пацієнтів із реакцією на препарат, визначених як ті ж самі пацієнти із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі, глабелярних зморшок та зморшок у формі «гусячих лапок» для кожної зони на обличчі при максимальному насупленні.

 

Ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили вираженість зморшок на лобі при максимальному підніманні брів порівняно з плацебо строком до 6 місяців (p < 0,05): оцінювалось за відсотком пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів в обох базових дослідженнях; до 150 дня в дослідженні 191622-142 (21,6 % після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0 % після плацебо) та до 180 дня в дослідженні 191622-143 (6,8 % після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0 % після плацебо).  

При одночасному введенні препарату в усі 3 зони в дослідженні 191622-143 (група БОТОКС®, 64 одиниці-Аллерган) ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили вираженість глабелярних зморшок строком до 6 місяців (5,5 % після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0 % після плацебо), латеральних зморшок у кутку ока строком до 6 місяців (3,4 % після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0 % після плацебо) та зморшок на лобі строком до 6 місяців (9,4 % після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0 % після плацебо).

Загалом протягом 1 року 116 та 150 пацієнтів отримали 3 курси ін’єкцій препарату БОТОКС® по 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок») відповідно. Показники покращення реакції на препарат для зморшок на лобі були схожими під час усіх курсів ін’єкцій.

За шкалою самостійної оцінки зморшок (FLO-11) покращення самосприйняття пацієнтами зморшок на лобі, зовнішнього вигляду як для свого віку та привабливості було достовірно (p < 0,001) більшим у пацієнтів після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок») порівняно з плацебо у первинній точці оцінки ефективності на 30-й день у дослідженнях 191622-142 та 191622-143.

Згідно зі шкалою задоволення зморшками на обличчі (FLSQ) у 78,1 % (150 зі 192) пацієнтів в дослідженні 191622-142 та 62,7 % (138 з 220) в дослідженні 191622-143 спостерігалось покращення самовідчуття та емоційного стану (за такими показниками, як поганий зовнішній вигляд як для свого віку, самовідчуття, втомленість вигляду, почування себе нещасним, роздратований вигляд) після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо 19,0 % (11 з 58) в дослідженні 191622-142 та 18,9 % (21 зі 111) в дослідженні 191622-143 на 30 день (p < 0,0001 в обох дослідженнях).

Згідно з цією ж шкалою 90,2 % (174 зі 193) пацієнтів у дослідженні 191622-142 та 79,2 % (175 з 221, 40 одиниць-Аллерган) або 86,4 % (203 з 235, 64 одиниці-Аллерган) в дослідженні 191622-143 повідомили про те, що вони були дуже задоволені/ здебільшого задоволені після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган або 64 одиниці-Аллерган порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо (1,7 % [1 з 58], 3,6 % [4 з 110] в дослідженні 191622-142 та дослідженні 191622-143 відповідно) у первинній точці оцінки на 60 день за шкалою FLSQ (p < 0,0001 в обох дослідженнях).

В базових дослідженнях 3,7 % (22 з 587) пацієнтів були віком понад 65 років. За оцінкою дослідників реакція на препарат в цій віковій групі спостерігалась у 86,7 % (13 з 15) (на 30-й день) після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 28,6 % (2 з 7) пацієнтів після ін’єкції плацебо. Реакція на препарат в групі БОТОКС® була подібною до реакції у пацієнтів із загальної групи, але статистична достовірність не була досягнута та важко зробити порівняння із плацебо з огляду на малу кількість пацієнтів.

Фармакокінетика. 

Загальні властивості діючої речовини

Дослідження розподілу, проведені на тваринах, показали повільну дифузію ¹²⁵І-комплексу нейротоксину ботуліну А у литковий м’яз після ін’єкції, потім швидкий системний метаболізм та виділення із сечею. Кількість міченого ізотопом матеріалу у м’язі зменшувалася з періодом напіввиведення приблизно 10 годин. У місці ін’єкції радіоактивність була обмежена великими молекулами протеїну, а у плазмі – малими молекулами, що свідчить про швидкий системний метаболізм субстрату. Упродовж 24 годин після введення дози 60 % радіоактивності було виведено з сечею. Токсин, імовірно, метаболізується протеазами та молекулярними компонентами, які рециркулюють звичайними шляхами метаболізму.  

Класичні дослідження абсорбції, розподілу, біотрансформації та виведення активної субстанції не проводилися через природу цього препарату.

Властивості при застосуванні пацієнтам

Вважається, що відбувається незначне системне всмоктування препарату БОТОКС® при застосуванні у терапевтичних дозах. Клінічні дослідження із використанням моноволоконної електроміографічної техніки показали збільшення електрофізіологічної нервово-м’язової активності у м’язах, віддалених від місця ін’єкції, без будь-яких клінічних симптомів.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження репродуктивності

Коли вагітним тваринам вводили внутрішньом’язово БОТОКС® впродовж періоду органогенезу, показники за шкалою NOAEL (доза, при якій не спостерігається побічна реакція) становили 4–0,125 одиниць/кг. Повідомлялось про вищі дози, пов’язані із зменшенням маси тіла плода та/або уповільненою осификацією та викиднями у кролів.

Фертильність та репродуктивність

Відносно репродуктивної функції при внутрішньом’язовому введенні препарату БОТОКС® токсичною була доза 4 одиниці-Аллерган/кг для самців щурів та 8 одиниць/кг для самиць щурів. Підвищені дози були пов’язані із затримкою фертильності пропорційно до збільшення доз. Хоча траплялися випадки ненастання запліднення, жодної побічної реакції відносно кількості або живучості ембріонів не виявлено.

Інші дослідження

Додатково до дослідження репродуктивної токсичності проводились такі доклінічні дослідження щодо безпеки препарату БОТОКС®: гостра токсичність, токсичність повторної ін’єкції, місцева переносимість, мутагенність, антигенність, сумісність з кров’ю людини. Ці дослідження не виявили значної загрози для людини при застосуванні у відповідних клінічних дозах. Максимальна рекомендована доза для людини на один курс лікування становить 300 одиниць-Аллерган (що відповідає 6 одиницям-Аллерган/кг для особи з масою тіла 50 кг). Зареєстрована внутрішньом’язова летальна доза LD-50 у тварин становить 39 одиниць-Аллерган/кг.

Системна токсичність не спостерігалась під час одноразової внутрішньодетрузорної ін’єкції < 50 одиниць-Аллерган/кг препарату БОТОКС® у тварин. Через 9 місяців інтрадетрузорного дослідження повторної дози (4 ін’єкції) спостерігався птоз при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та летальні випадки при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та більше. Дегенерація/регенерація міофібри спостерігалась в скелетному м’язі тварин при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та більше. Ці міопатичні зміни вважаються вторинними ефектами системного впливу. Доза 12 одиниць-Аллерган/кг перевищує в три рази клінічно рекомендовану дозу препарату БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган при нетриманні сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора (для пацієнта з масою тіла 50 кг).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування неврологічних розладів:

• фокальна спастичність ліктя, зап’ястя та руки у дітей з церебральним паралічем віком від двох років, як доповнення до реабілітаційної терапії;

• фокальна спастичність щиколотки і стопи, пов’язана з динамічною деформацією стопи внаслідок спастичності, у дітей віком від двох років, які перебувають на амбулаторному лікуванні церебрального паралічу, як доповнення до реабілітаційної терапії;

•  фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів;

• фокальна спастичність щиколотки та стопи у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливі заходи безпеки»);

• блефароспазм, геміфаціальний спазм і пов’язана з ними фокальна дистонія;

• цервікальна дистонія (спастична кривошия);

• послаблення симптомів хронічної мігрені (головний біль протягом ≥ 15 днів на місяць, з яких принаймні 8 днів з мігренню) у дорослих пацієнтів з неналежною реакцією або непереносимістю профілактичних засобів проти мігрені (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Лікування порушень функцій сечового міхура:

• ідіопатична гіперактивність сечового міхура із симптомами нетримання сечі, ургентного сечовипускання та підвищеної частоти сечовипускань у дорослих, які недостатньо реагують або не переносять антихолінергічні лікарські засоби;

• нетримання сечі у дорослих пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора при нейрогенному сечовому міхурі, що є наслідком стійкого ушкодження суб-цервікального (шийного) відділу спинного мозку або розсіяного склерозу.

Лікування розладів функції шкіри і суміжних з нею органів:

•            стійка, тяжка форма первинного гіпергідрозу пахвових западин, що перешкоджає соціалізації та не піддається місцевому лікуванню;

•            для тимчасового покращення зовнішнього вигляду, коли різка вираженість нижчезазначених зморшок має сильний психологічний вплив на дорослого пацієнта віком до 65 років:

Ø  вертикальні зморшки між бровами (від помірних до значно виражених) при максимальному насупленні (глабелярні зморшки) та/або

Ø  помірна або тяжка форма латеральних зморшок у кутку ока (зморшки у формі «гусячих лапок») при широкій посмішці, та/або

Ø  помірна або тяжка форма зморшок на лобі при максимальному підніманні брів.

 

Протипоказання.

•         Гіперчутливість до ботулінічного токсину типу А або будь-якого іншого компонента препарату;

•           Міастенія гравіс або синдром Ітона – Ламберта (для усунення вертикальних зморшок між бровами (глабелярні зморшки) у дітей (віком до18 років) та пацієнтів літнього віку (понад 65 років);

•         Наявний інфекційний процес у місці запланованої ін’єкції.

 

Порушення функції сечового міхура:

•        наявна на момент лікування інфекція сечовивідних шляхів;

•        гостра затримка сечовиділення на момент лікування у пацієнтів, які не застосовують катетеризацію на регулярній основі;

•        у пацієнтів, які не хочуть та/або не в змозі ініціювати катетеризацію після лікування, якщо необхідно;

•        наявність каменів у сечовому міхурі.

 

Особливі заходи безпеки.

Одиниці токсину ботуліну одного препарату не є взаємозамінними з одиницями іншого препарату. Дози, рекомендовані в одиницях-Аллерган, є відмінними від доз інших ботулотоксичних препаратів.

Слід дотримуватись особливих заходів безпеки під час приготування та введення препарату, а також при інактивації та утилізації залишків невикористаного розчину.

Рекомендовані дози і частота введення препарату БОТОКС® не повинні перевищуватись, оскільки існує ризик передозування, надмірної м’язової слабкості, поширення токсину далі від місця введення і формування нейтралізуючих антитіл. Лікування пацієнтів, яким не вводився препарат раніше, потрібно починати з найнижчої рекомендованої дози для конкретного показання.

Лікарям і пацієнтам необхідно усвідомлювати, що побічні ефекти можуть виникнути, незважаючи на добре перенесені попередні ін’єкції. Тому кожну ін’єкцію необхідно здійснювати з обережністю. Флакон з препаратом призначений тільки для одноразового використання, а будь-яку кількість невикористаного розчину необхідно утилізувати.

Повідомлялося про побічні реакції, що стосуються поширення токсину далеко від місця ін’єкції і які інколи були летальними, а у деяких випадках супроводжувалося дисфагією, пневмонією та/або значним знесиленням. Симптоми відповідають механізму дії ботулінічного токсину і реєструвались через декілька годин або декілька тижнів після ін’єкції. Ризик виникнення побічних реакцій, ймовірно, є найбільшим у пацієнтів з основними і супутніми захворюваннями, які зумовлюють виникнення таких симптомів, в тому числі у дітей і дорослих, які лікують спастичність і яким вводять високі дози.

Пацієнти, які отримували терапевтичні дози, можуть відчувати підвищену слабкість м’язів.

Необхідно враховувати співвідношення ризику і користі для кожного окремого пацієнта, перш ніж розпочинати лікування препаратом БОТОКС®.

Про дисфагію також повідомлялося після ін’єкцій поза межами цервікального відділу.

Препарат БОТОКС® слід застосовувати з особливою обережністю та під пильним медичним наглядом пацієнтам із субклінічними та клінічними ознаками порушення нервово-м’язової передачі (наприклад з міастенією гравіс або синдромом Ітона – Ламберта), з ураженням периферичних рухових нейронів (наприклад з боковим аміотрофічним склерозом або руховою нейропатією) або із супутніми неврологічними захворюваннями. Такі пацієнти можуть мати підвищену чутливість до препарату БОТОКС® навіть у терапевтичних дозах, що може призвести до надмірної слабкості м’язів та підвищеного ризику клінічно виражених системних впливів, включаючи тяжку дисфагію та дихальну недостатність.

Труднощі ковтання і дихання є тяжкими побічними реакціями та можуть призвести до смерті.

Таким пацієнтам токсин ботуліну необхідно застосовувати під наглядом спеціаліста і тільки тоді, коли переваги від лікування значно перевищують ризик. Пацієнтів з дисфагією та аспірацією в анамнезі потрібно лікувати особливо обережно.

Пацієнти та особи, що наглядають за ними, повинні знати, що в разі виникнення порушень ковтання, мовлення або дихання необхідно негайно звернутися за медичною допомогою.

Як і при будь-якому лікуванні, що дає змогу відновити активність малорухомих пацієнтів, таке відновлення у цій категорії пацієнтів повинно відбуватися поступово.

Особливості анатомії пацієнта та будь-які зміни в ній через попередні хірургічні втручання необхідно вивчити до застосування препарату БОТОКС® та уникати ін’єкцій у вразливі анатомічні структури.

Повідомлялося про пневмоторакс, пов’язаний з процедурою ін’єкції, після введення препарату БОТОКС® у ділянку торакального відділу. З обережністю застосовувати поблизу легенів, особливо верхньої частини легенів.

Серйозні побічні реакції, в тому числі летальні випадки, були зафіксовані у пацієнтів, яким вводили ін’єкції препарату БОТОКС® не за показаннями: безпосередньо в слинну залозу, орально-язиково-глоткову ділянку, стравохід та шлунок. У деяких пацієнтів попередньо були дисфагія та значна слабкість. 

Надходили повідомлення про поодинокі випадки тяжких реакцій гіперчутливості негайного типу, включаючи анафілаксію, сироваткову хворобу, кропив’янку, набряк м’яких тканин та диспное. Про деякі з цих реакцій повідомлялося після застосування препарату БОТОКС® окремо або разом з іншими препаратами, що асоціюються з аналогічними реакціями. При виникненні такої реакції подальші ін’єкції препарату БОТОКС® потрібно відмінити та негайно застосувати відповідну терапію, наприклад, епінефрином. Зафіксовано летальний випадок внаслідок анафілактичного шоку в результаті порушення інструкції з відновлення препарату БОТОКС® при застосуванні як розчинника 5 мл 1% розчину лідокаїну. 

Як і при будь-яких ін’єкціях, можуть виникнути травми, пов’язані безпосередньо з самою процедурою введення. Ін’єкція може призвести до локального інфікування, болю, запалення, парестезії, гіпостезії, болісності, припухлості, еритеми та/або кровотечі/синців. Біль, спричинений голкою, та/або страх можуть призвести до вазовагальних реакцій, наприклад артеріальної гіпотензії, синкопе.

Слід з обережністю застосовувати препарат БОТОКС® при наявності запалення у місці запланованої ін’єкції або слабкості чи атрофії м’яза, у який планується ін’єкція. Препарат БОТОКС® слід застосовувати з особливою обережністю при лікуванні пацієнтів з ураженням периферичних рухових нейронів (наприклад з боковим аміотрофічним склерозом або руховою нейропатією).

Повідомлялось також про випадки побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, зокрема аритмії та інфаркту міокарда, у т.ч. летальних. Деякі з цих побічних реакцій розвивались у пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань.

Нові або повторі напади реєструвались, як правило, у схильних до цих захворювань пацієнтів. Точний взаємозв’язок цих захворювань з ін’єкціями ботулінічного токсину не встановлений. Повідомлення про виникнення побічних реакцій у дітей реєструвались в основному у пацієнтів з церебральним паралічем, які пройшли курс лікування спастичності.

Поява антитіл, що нейтралізують токсин ботуліну типу А, може зменшити ефективність лікування препаратом БОТОКС® через інактивування біологічної активності токсину.

Результати деяких досліджень свідчать, що ін’єкції препарату БОТОКС® через менші інтервали часу або у вищих дозах можуть призвести до більшої кількості випадків появи антитіл. У разі необхідності можливість формування антитіл може бути мінімізована шляхом введення найменшої ефективної дози з найбільшими клінічно показаними інтервалами між ін’єкціями.

Клінічні відхилення під час повторного застосування препарату БОТОКС® (як і усіх токсинів ботуліну) можуть залежати від різних процедур при розчиненні вмісту флакона, від інтервалів між ін’єкціями, різних м’язів, у які вводиться препарат, та незначної відмінності у значеннях активності, яку показав використаний метод біологічного тестування.

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність у дорослих пацієнтів та дітей

Лікування фокальної спастичності, яке знаходиться на стадії вивчення у звичайних стандартних схемах лікування і не призначене для заміни існуючих способів лікування, імовірно, не буде ефективним для збільшення меж рухливості у суглобах, уражених контрактурою.

Препарат слід застосовувати для лікування спастичності у дорослих пацієнтів, якщо очікується, що зниження м’язового тонусу призведе до покращення функції (наприклад покращення ходи) або до послабшання симптомів (наприклад зменшення м’язових спазмів або болю). Покращення активної функції може бути обмеженим, якщо лікування препаратом почалося пізніше ніж через 2 роки після перенесеного інсульту або у пацієнтів з показником < 3 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS).

Слід з обережністю застосовувати препарат при лікуванні дорослих пацієнтів зі спастичністю, які належать до групи підвищеного ризику раптової слабкості.

БОТОКС® слід застосовувати з обережністю для лікування фокальної спастичності щиколотки у пацієнтів літнього віку, які перенесли інсульт, з тяжкими супутніми захворюваннями і лише за умови, що користь від лікування переважає потенційний ризик.

БОТОКС® слід застосовувати для лікування спастичності нижніх кінцівок після перенесеного інсульту тільки після обстеження пацієнта медичними працівниками з досвідом догляду і реабілітації хворих, що перенесли інсульт.

У постмаркетингових звітах повідомлялось про летальні випадки (інколи пов’язані із виникненням аспіраційної пневмонії) та про можливе поширення токсину у дітей, які мали супутні захворювання, переважно у пацієнтів з церебральним паралічем, після застосування ботулінічного токсину.

Блефароспазм

Зменшення кількості кліпань після ін’єкції токсину ботуліну в круговий м’яз ока біля очниці може призвести до впливу на рогівку, стійкого епітеліального дефекту та виразки рогівки, особливо у пацієнтів з порушеннями функцій VII пари черепних нервів. Необхідно провести уважну перевірку чутливості рогівки в очах, що були оперовані, не робити ін’єкцій у зону нижньої повіки, щоб запобігти вивертанню (ектропіону), та добре обробити будь-який дефект епітелію. Це може призвести до необхідності застосування захисних крапель, мазей, терапевтичних м’яких контактних лінз або закриття очей пов’язкою.

Екхімоз дуже легко виникає у м’яких тканинах повіки. Його можна мінімізувати, злегка натиснувши на місце ін’єкції одразу ж після проведення процедури.

Через антихолінергічну дію токсину ботуліну потрібно з великою обережністю лікувати пацієнтів із наявним ризиком виникнення закритокутової глаукоми, включаючи пацієнтів з анатомічно вузьким кутом.

Цервікальна дистонія

Пацієнтів із цервікальною дистонією потрібно поінформувати про можливість розвитку дисфагії, яка може бути дуже помірною або вираженою. Дисфагія може тривати 2–3 тижні після ін’єкції, однак є повідомлення і про її тривалість упродовж 5 місяців після ін’єкції. Після дисфагії може спостерігатися аспірація, диспное та необхідність зондового харчування. У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення аспіраційної пневмонії внаслідок дисфагії, що мала летальний наслідок.

Обмеження дози до 100 одиниць-Аллерган, що вводиться у груднино-ключично-соскоподібний м’яз, може знизити ризик виникнення дисфагії. У пацієнтів із меншою масою шийного м’яза або пацієнтів, які отримували ін’єкції у груднино-ключично-соскоподібний м’яз з обох боків, ризик виникнення дисфагії збільшується.

Дисфагія пояснюється розповсюдженням токсину у мускулатуру стравоходу. Ін’єкції у м’яз, що піднімає лопатку, можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком виникнення інфекції верхніх дихальних шляхів та дисфагії.

Дисфагія може спричинити зменшення надходження їжі та води і як наслідок – втрату маси тіла та зневоднення. У пацієнтів із субклінічною дисфагією підвищений ризик виникнення серйознішої дисфагії після ін’єкцій препарату БОТОКС®.

Хронічна мігрень

Хронічну мігрень потрібно діагностувати, а БОТОКС® слід застосовувати виключно під наглядом неврологів, що спеціалізуються на лікуванні хронічної мігрені.

Безпека та ефективність застосування препарату БОТОКС® для профілактики головного болю у пацієнтів з епізодичними проявами мігрені (головні болі < 15 днів на місяць) або хронічним головним болем напруги не вивчались.

Безпека та ефективність застосування препарату БОТОКС® пацієнтам з головним болем, викликаним надмірним прийомом лікарських засобів (розлад вторинного головного болю), не вивчались.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Необхідно вжити відповідних застережних заходів при проведенні цистоскопії.

У пацієнтів, яким не застосовують катетеризацію, слід визначити залишковий об’єм сечі після сечовипускання впродовж 2 тижнів після лікування та періодично, якщо необхідно з медичної точки зору, впродовж 12 тижнів. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність звернення до лікаря, якщо вони відчувають ускладнення при сечовипусканні, оскільки у цьому випадку може бути необхідна катетеризація.

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура

Чоловікам із гіперактивним сечовим міхуром та симптомами непрохідності сечовивідних каналів не слід застосовувати БОТОКС® для лікування.

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора

Можливе виникнення автономної дизрефлексії, пов’язаної з процедурою. Може виникнути потреба у невідкладній медичній допомозі.

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин

Вивчення анамнезу, обстеження та спеціальні додаткові дослідження – все це необхідне, щоб виключити потенційні причини вторинного гіпергідрозу (наприклад гіпертиреоз, феохромоцитома). Це дасть змогу запобігти симптоматичному лікуванню гіпергідрозу без діагностування та/або лікування хвороби, що його спричинила.

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки) при максимальному насупленні та/або «гусячі лапки» при широкій посмішці та/або зморшки на лобі при максимальному підніманні брів

Щоб уникнути попадання у кровоносні судини, необхідно з обережністю вводити препарат БОТОКС® у зону вертикальних зморшок між бровами при максимальному насупленні, в «гусячі лапки» при максимальній посмішці або в зморшки на лобі при максимальному підніманні брів. Слід дотримуватись особливих застережних заходів при підготовці та введенні препарату, а також при деактивації та утилізації невикористаного розчину. Існує ризик птозу повіки після ін’єкції, рекомендації щодо мінімізації цього ризику див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Ефективність і безпека повторних ін’єкцій препарату БОТОКС® при вертикальних зморшках між бровами (глабелярні зморшки) при максимальному насупленні, «гусячих лапках» при широкій посмішці або зморшках на лобі при максимальному підніманні брів впродовж більше ніж 12 місяців не вивчались.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не застосовувати разом з аміноглікозидними антибіотиками або спектиноміцином, або іншими препаратами, що перешкоджають нервово-м’язовій передачі (наприклад з нервово-м’язовими блокаторами).

Ефект від застосування різних серологічних типів нейротоксину ботуліну одночасно або з інтервалом у кілька місяців невідомий. Надмірна нервово-м’язова слабкість може бути посилена внаслідок застосування іншого токсину ботуліну до закінчення дії попередньо застосованого ботулотоксину.

Вивчення взаємодії не проводилося. Про клінічно важливі взаємодії не повідомлялося.

Діти.

Вивчення взаємодії у дітей не проводилося.

 

Особливості застосування.

Відповідно до інструкцій слід виконувати відновлення у флаконі та приготування шприца над спеціальною щільною паперовою серветкою для запобігання протіканням.

Відновлення препарату БОТОКС® потрібно здійснювати лише за допомогою стерильного фізіологічного розчину без консервантів (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій). Відповідну кількість розчинника потрібно набирати у шприц, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

У разі використання різних флаконів препарату БОТОКС® під час однієї ін’єкції слід ретельно відбирати кількість розчинника, відновлюючи певну кількість одиниць на 0,1 мл. Кількість розчинника є різною для препаратів БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган. Кожний шприц потрібно маркувати відповідним чином.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одному флаконі, тобто практично не містить натрію.

Оскільки препарат БОТОКС® денатурується при утворенні бульбашок або при іншому сильному збовтуванні, вводьте розчинник у флакон обережно. Не використовуйте флакон, якщо вакуум не втягує розчинник в нього. Відновлений препарат БОТОКС® являє собою прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин без сторонніх твердих часток. Перед застосуванням візуально перевірте розведений розчин на прозорість та відсутність часток. Відновлений у флаконі розчин препарату БОТОКС® може зберігатися до застосування у холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С) протягом 24 годин. Дані щодо дати та часу відновлення повинні бути нанесені на спеціальне місце на етикетці флакона. Якщо препарат БОТОКС® відновлюється у шприці для внутрішньоміхурового введення, розчин слід використати негайно. Цей препарат призначений тільки для одноразового використання та будь-який невикористаний розчин має бути утилізований.

Для безпечної утилізації невикористані флакони відновлюються невеликою кількістю води, а потім стерилізуються в автоклаві. Будь-які використані флакони, шприци, розлитий розчин тощо необхідно стерилізувати в автоклаві; залишки препарату БОТОКС® можуть деактивуватися за допомогою розведеного розчину гіпохлориту (0,5 %) протягом 5 хвилин.

Будь-який невикористаний препарат або відходи повинні утилізуватися згідно зі встановленими національними вимогами.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає достатніх даних щодо застосування ботулінічного токсину типу А вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат БОТОКС® не застосовують вагітним, жінкам, що планують вагітність та не використовують контрацептиви.

Годування груддю

Немає інформації щодо потрапляння препарату БОТОКС® у грудне молоко. Не рекомендується застосовувати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Немає достатніх даних щодо впливу ботулінічного токсину типу А на фертильність жінок репродуктивного віку. Дослідження виявили затримку фертильності у тварин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату БОТОКС® на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Однак БОТОКС® може спричинити астенію, слабкість м’язів, запаморочення та порушення зору, що можуть зробити керування автомашинами або експлуатацію інших механізмів небезпечними.

 

Спосіб застосування та дози.

Одиниці токсину ботуліну одного препарату не є взаємозамінними з одиницями іншого препарату. Дози, рекомендовані в одиницях-Аллерган, є відмінними від інших ботулотоксичних препаратів.

Пацієнти літнього віку

Спеціальна корекція дози не потрібна у разі застосування пацієнтам літнього віку. Початкова доза препарату повинна бути мінімальною рекомендованою дозою для конкретного показання. Для повторних ін’єкцій рекомендується найнижча ефективна доза з якомога більшим клінічним інтервалом між ін’єкціями. З обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку з тяжкими захворюваннями в анамнезі та пацієнтам, які приймають супутні лікарські засоби. Наявні обмежені дані щодо застосування препарату БОТОКС® для лікування пацієнтів віком понад 65 років з нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, з порушенням функції щиколотки та стопи внаслідок спастичності нижніх кінцівок, та для терапії зморшок на обличчі.

Якщо флакони БОТОКС® різного об’єму використовуються в одній терапевтичній процедурі, слід ретельно відбирати необхідну кількість розчинника при відновленні певної кількості одиниць препарату на 0,1 мл. Кількість розчинника варіюється для 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган. Кожний шприц необхідно відповідним чином маркувати.

БОТОКС® необхідно відновлювати тільки стерильним фізіологічним розчином без консервантів (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій). Відповідну кількість розчинника (див. таблицю 18) необхідно набрати шприцом.

Таблиця 18

Відновлення препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган та 200 одиниць-Аллерган, для всіх показань, за винятком порушення функції сечового міхура

Отримана доза (одиниць-Аллерган на 0,1 мл)	Кількість розчинника (0,9 % натрію хлориду для ін’єкцій), що додається до флакона
	100 одиниць-Аллерган	200 одиниць-Аллерган
20 одиниць-Аллерган	0,5 мл	1 мл
10 одиниць-Аллерган	1 мл	2 мл
5 одиниць-Аллерган	2 мл	4 мл
4 одиниці-Аллерган	2,5 мл	5 мл
2,5 одиниці-Аллерган	4 мл	8 мл
1,25 одиниці-Аллерган	8 мл	Не застосовується

 

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура

Рекомендується використовувати флакон по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення. 

Для 100 одиниць-Аллерган

·         Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, за допомогою 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·        Перенесіть 10 мл з флакона у шприц ємністю 10 мл.

В результаті буде отримано шприц ємністю 10 мл із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган. Використати негайно після відновлення в шприці. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

 

Для 200 одиниць-Аллерган

·         Відновіть один флакон препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, за допомогою 8 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·         Перенесіть 4 мл з флакона у шприц ємністю 10 мл.

·         Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до шприца ємністю 10 мл, і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано шприц ємністю 10 мл із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 100 одиниць-Аллерган.  Використати негайно після відновлення в шприці.  Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

 

Нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора

Рекомендується використовувати флакон по 200 одиниць-Аллерган або два флакони по 100 одиниць-Аллерган для зручності відновлення.

Для 100 одиниць-Аллерган

·        Відновіть два флакони препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, кожний за допомогою 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·         Перенесіть 4 мл з кожного флакона до кожного з двох шприців ємністю 10 мл.

·         Залишок по 2 мл з кожного флакона перенесіть до третього шприца ємністю 10 мл.

·        Закінчіть відновлення, додавши 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожного зі шприців ємністю 10 мл, і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано 3 шприци, кожен ємністю 10 мл, із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган. Використати негайно після відновлення у шприці. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

Для 200 одиниць-Аллерган

·         Відновіть 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® за допомогою 6 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів та обережно перемішайте.

·         Перенесіть 2 мл з флакона до кожного з трьох шприців ємністю 10 мл.

·         Закінчіть відновлення, додавши 8 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів до кожного зі шприців ємністю 10 мл, і обережно перемішайте.

В результаті буде отримано 3 шприци, кожен ємністю 10 мл, із загальною кількістю відновленого препарату БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган.  Використати негайно після відновлення у шприці. Невикористаний розчин потрібно утилізувати.

 

Ознайомтесь з докладною інструкцією щодо застосування для кожного з показань, зазначених нижче.

БОТОКС® повинен вводити тільки лікар відповідної кваліфікації, який має відповідний досвід лікування і використовує під час лікування відповідне обладнання.

Загалом оптимальна доза та кількість ін’єкцій на один м’яз не визначені для всіх показань, тому індивідуальну терапевтичну дозу має визначати лікар. Оптимальну дозу визначають методом титрування, але рекомендовану максимальну дозу не слід перевищувати.

 

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок, пов’язана з дитячим церебральним паралічем

Рекомендована голка	Стерильна голка відповідного калібру. Довжину голки слід визначати залежно від розташування м’язів і глибини.
Інструкція із застосування	Рекомендується локалізація задіяних м’язів за допомогою таких методів, як електроміографічне керування голкою, стимуляція нервів або ультразвук. Перед ін’єкцією можна застосовувати анестезію або місцеву анестезію в поєднанні з мінімальною або помірною дозою седативних засобів відповідно до медичної практики місцевого застосування препаратів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу БОТОКС® під загальною анестезією або під впливом сильних седативних/ знеболювальних засобів для лікування спастичності у дітей не оцінювались.   На рисунку 1 вказано місця ін’єкцій для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей. Рис. 1
Рекомендована доза	Рекомендована доза для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей становить від 3 одиниць-Аллерган/кг до 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла, розділених на задіяні м’язи.   Дозування препарату БОТОКС® для окремих м’язів при спастичності верхніх кінцівок у дітей Таблиця 19 М’яз, в який здійснюється ін’єкція БОТОКС® 3 одиниці-Аллерган/кг (максимальна доза для одного м’яза) БОТОКС® 6 одиниць-Аллерган/кг (максимальна доза для окремого м’яза) Кількість місць ін’єкції М’язи-згиначі ліктя Biceps 1,5 одиниць-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 3 одиниці-Аллерган/кг (100 одиниць-Аллерган) 4 Brachialis 1 одиниця-Аллерган/кг (30 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (60 одиниць-Аллерган) 2 Brachioradialis 0,5 одиниць-Аллерган/кг (20 одиниць-Аллерган) 1 одиниці-Аллерган/кг (40 одиниць-Аллерган) 2 М’язи зап’ястя Flexor carpi radialis 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (50  одиниць-Аллерган) 2 Flexor carpi ulnaris 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 1 одиниця-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган) 2 М’язи пальців Flexor digitorum profundus 0,5 одиниць-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган 1 одиниці-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 2 Flexor digitorum sublimis 0,5 одиниць-Аллерган/кг (25 одиниць-Аллерган 1 одиниці-Аллерган/кг (50 одиниць-Аллерган) 2
Максимальна загальна доза	Загальна доза препарату БОТОКС®, що вводиться за одну процедуру лікування в верхню кінцівку, не повинна перевищувати 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 200 одиниць-Аллерган залежно від того, яка доза буде нижчою. Якщо лікар вважатиме доцільним, у разі  зменшення клінічного ефекту від попередньої ін’єкції слід розглянути можливість виконання повторної ін’єкції пацієнту не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції. При лікуванні верхніх та нижніх кінцівок одночасно загальна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган з інтервалом 12 тижнів між ін’єкціями.
Додаткова інформація	Лікування препаратом БОТОКС® не призначене для заміни стандартних схем реабілітації. Клінічне покращення зазвичай виникає протягом перших двох тижнів після ін’єкції. Повторне застосування препарату слід здійснювати, якщо клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшиться, але не частіше ніж кожні три місяці.

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок, пов’язана з дитячим церебральним паралічем

Рекомендована голка	Стерильна голка відповідного калібру. Довжину голки слід визначати залежно від розташування м’язів і глибини.
Інструкція із застосування	Рекомендується локалізація задіяних м’язів за допомогою таких методів, як електроміографічне керування голкою, стимуляція нервів або ультразвук. Перед ін’єкцією можна застосовувати анестезію або місцеву анестезію в поєднанні з мінімальною або помірною дозою седативних засобів відповідно до медичної практики місцевого застосування препаратів. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу БОТОКС® при лікуванні спастичності у дітей не оцінювались під загальною анестезією або під впливом сильних седативних/знеболювальних засобів. На рисунку 2 нижче вказані місця ін’єкцій для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей: Рис. 2
Рекомендована доза	Рекомендована доза для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей становить від 4 одиниць-Аллерган/кг до 8 одиниць-Аллерган/кг маси тіла, розділених на задіяні м’язи. Таблиця 20 Дозування препарату БОТОКС® для окремих м’язів при спастичності нижніх кінцівок у дітей М’яз, в який здійснюється ін’єкція БОТОКС® 4 одиниці-Аллерган/кг (максимальна доза для одного м’яза) БОТОКС® 8 одиниць-Аллерган/кг** (максимальна доза для окремого м’яза) Кількість місць ін’єкції Медіальна голівка литкового м’яза 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Латеральна голівка литкового м’яза 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Камбалоподібний м’яз   1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниці-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2 Задній великогомілковий м’яз 1 одиниця-Аллерган/кг (37,5 одиниць-Аллерган) 2 одиниці-Аллерган/кг (75 одиниць-Аллерган) 2
Максимальна загальна доза	Загальна доза лікарського засобу БОТОКС®, що вводиться за одну процедуру лікування в нижню кінцівку, не повинна перевищувати 8 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 300 одиниць-Аллерган, залежно від того, яка доза буде нижчою. Якщо лікар вважатиме доцільним, слід розглянути виконання повторної ін’єкції пацієнту, якщо клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшиться, не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції. При лікуванні обох нижніх кінцівок або при лікуванні верхніх та нижніх кінцівок одночасно загальна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган з інтервалом 12 тижнів.
Додаткова інформація	Лікування препаратом БОТОКС® не призначене для заміни стандартних схем реабілітації. Клінічне покращення зазвичай виникає протягом перших двох тижнів після ін’єкції. Повторні дози потрібно застосовувати при зменшенні ефекту попередніх ін’єкцій, але не частіше ніж кожні 12 тижнів. Для дітей слід підбирати таку дозу, яка дасть змогу робити перерви між ін’єкціями тривалістю не менше 6 місяців.

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 25, 27 або 30. Довжину голки слід обирати залежно від місця розташування м’яза та його глибини.
Інструкція з застосування	Для локалізації залученого м’яза можна використовувати методику нейростимуляції або електроміографію. Різні місця ін’єкцій дають змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів.   На рисунку 3 вказано місця ін’єкцій для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих. Рис. 3
Рекомендована доза	Рекомендована доза для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих становить до 400 одиниць-Аллерган, розподілених між ураженими м’язами, як зазначено в таблиці 21. Точну дозу та кількість місць для ін’єкцій необхідно коригувати залежно від індивідуальних розмірів, кількості та локалізації залучених м’язів, тяжкості спастичності, наявності локальної м’язової слабкості та індивідуальної відповіді пацієнта на попереднє лікування. Таблиця 21 М’язи Рекомендована доза, кількість зон Плече* Pectoralis major Teres major Latissimus dorsi   75–125 одиниць-Аллерган; 3 зони 30–50 одиниць-Аллерган; 2 зони 45–75 одиниць-Аллерган; 3 зони Лікоть Biceps brachii Brachioradialis Brachialis   70 одиниць-Аллерган; 2 зони 45 одиниць-Аллерган; 1 зони 45 одиниць-Аллерган; 1 зони Передпліччя Pronator quadratus Pronator teres   10–50 одиниць-Аллерган; 1 зони 15–25 одиниць-Аллерган; 1 зони Зап'ястя Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris   15–60 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 10–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони Пальці / Рука Flexor digitorum profundus Flexor digitorum sublimis/ superficialis Lumbricals** Interossei**   15–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 15–50 одиниць-Аллерган; 1–2 зони   5–10 одиниць-Аллерган;1 зони 5–10 одиниць-Аллерган;1 зони Великий палець Adductor pollicis Flexor pollicis longus Flexor pollicis brevis Opponens pollicis   20 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 20 одиниць-Аллерган; 1–2 зони 5–25 одиниць-Аллерган; 1 зони 5–25 одиниць-Аллерган; 1 зони * При комбінованій ін’єкції в м’язи плеча рекомендована максимальна доза становить 250 одиниць-Аллерган.   ** При ін’єкції у поперекові та/або міжкісткові м’язи, рекомендована максимальна доза становить 50 одиниць-Аллерган на руку.
Максимальна загальна доза	400 одиниць-Аллерган.
Додаткова інформація	При проведенні контрольованих клінічних досліджень пацієнти обстежувались впродовж 12 тижнів після одиничної ін’єкції. Покращення м’язового тонусу з’явилося упродовж двох тижнів, а максимальний ефект, як правило, спостерігався упродовж 4–6 тижнів. При проведенні відкритого неконтрольованого клінічного дослідження більшість пацієнтів отримували повторну ін’єкцію з інтервалом 12–16 тижнів, коли вплив на тонус м’яза зменшується. Цим пацієнтам вводили до 4 ін’єкцій з максимальною кумулятивною дозою 960 одиниць-Аллерган впродовж 54 тижнів. На розсуд лікаря повторну дозу можна призначати, коли ефект від попередньої ін’єкції зменшується. Ступінь і характер м’язової спастичності під час повторної ін’єкції може бути причиною зміни дози препарату і вибору м’яза для ін’єкції. Потрібно застосовувати найменшу ефективну дозу.

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 25, 27 або 30. Довжину голки потрібно обирати залежно від місця розташування м’яза та його глибини.
Інструкція з застосування	Корисною може бути локалізація залученого м’яза з використанням методики нейростимуляції або електроміографії, або ультразвуку. Більша кількість місць введення дає змогу препарату БОТОКС® мати більший вплив на зони іннервації, що особливо важливо для більших м’язів. Нижче наведено діаграму з місцями для ін’єкцій при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих. Рис. 4
Рекомендована доза	300–400 одиниць-Аллерган, розділених на 6 м’язів, як зазначено в таблиці 22. Таблиця 22 Дозування препарату БОТОКС® при лікуванні спастичності нижніх кінцівок у дорослих М’яз Загальна рекомендована доза; кількість місць для ін’єкції Литковий м’яз Медіальна голівка Латеральна голівка   75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Камбалоподібний м’яз 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Задній великогомілковий м’яз 75 одиниць-Аллерган; 3 місця ін’єкції Довгий м’яз – згинач великого пальця стопи 50 одиниць-Аллерган; 2 місця ін’єкції Довгий м’яз – згинач пальців стопи 50 одиниць-Аллерган; 2 місця ін’єкції Короткий м’яз – згинач пальців стопи 25 одиниць-Аллерган; 1 місце ін’єкції
Максимальна доза	400 одиниць-Аллерган загально.
Додаткова інформація	Лікар може вважати за необхідне проведення повторної ін’єкції, коли клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився, але повторну ін’єкцію слід здійснювати не раніше ніж через 12 тижнів після попередньої ін’єкції.

 

Блефароспазм/ геміфаціальний спазм

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 27–30/0,40–0,30 мм.
Інструкція із застосування	Електроміографічне дослідження не потрібне.
Рекомендована доза	Початкову рекомендовану дозу 1,25–2,5 одиниці-Аллерган вводять в середню та бокову частину orbicularis oculi верхньої повіки та у бокову частину orbicularis oculi нижньої повіки.  Можна вводити препарат і в додаткові зони – зону брів, бокову частину кругового м’яза та у верхню ділянку обличчя, якщо спазми в них заважають виконувати зорові функції.
Максимальна загальна доза	Початкова доза не має перевищувати 25 одиниць-Аллерган на одну очну зону. При регулюванні блефароспазму загальна доза не повинна перевищувати 100 одиниць-Аллерган кожні 12 тижнів.
Додаткова інформація	Щоб зменшити ризик такого ускладнення, як птоз (опущення), не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку. А щоб зменшити ризик такого ускладнення, як диплопія (двоїння в очах), не допускаються ін’єкції у середню частину нижньої повіки.   На рисунку 5 показано можливі зони ін’єкції.
Рис. 5
	Первинний ефект від ін’єкцій можна побачити через 3 дні, а максимальний досягається за перші 2 тижні після процедури. Ефект від кожної процедури діє приблизно 3 місяці, після чого у разі необхідності її можна повторити. При повторних сеансах дозу можна збільшити майже вдвічі, якщо результат після першої процедури недостатній.
	Однак доведено, що немає переваг при введенні понад 5 одиниць-Аллерган в одну зону. Немає жодних додаткових переваг при застосуванні частіше ніж кожні 3 місяці. Пацієнти з геміфаціальним спазмом або порушеннями функцій VII пари черепних нервів повинні лікуватися як пацієнти з однобічним блефароспазмом, у разі необхідності можна вводити препарат в інші уражені м’язи (наприклад м’язи zygomaticus major, orbicularis oris).

 

Спастичність м’язів шиї та плечей у дорослих (цервікальна дистонія)

Рекомендована голка	Голки відповідного калібру (зазвичай 25–30/0,50–0,30 мм).
Інструкція із застосування	В клінічних дослідження лікування цервікальної дистонії зазвичай здійснювалось за допомогою введення препарату БОТОКС® в такі м’язи: груднино-ключично-соскоподібний (sternocleidomastoid); м’яз, що піднімає лопатку (levator scapulae); сходовий (scalene); ремінний м’яз голови (splenius capitis); напівостистий (semispinalis); найдовший (longissimus) та/або трапецієподібний (trapezius). Цей список не є вичерпним, оскільки будь-який із м’язів, відповідальних за контроль положення голови, може бути ушкоджений і тому вимагатиме лікування. М’язова маса і ступінь гіпертрофії або атрофії є факторами, які необхідно брати до уваги при виборі відповідної дози. Модель активації м’язів може спонтанно змінюватись при цервікальній дистонії без зміни клінічної картини дистонії. У разі будь-яких ускладнень відносно виокремлення певних м’язів ін’єкції потрібно здійснювати за допомогою електроміографії.
Рекомендована доза	При первинному курсі терапії загальна доза не повинна перевищувати 200 одиниць-Аллерган, при подальших курсах дозу коригують залежно від первинного результату. При проведенні перших контрольованих клінічних досліджень для визначення безпеки та ефективності при лікуванні цервікальної дистонії дози відновленого препарату БОТОКС® становили від 140 до 280 одиниць-Аллерган. При проведенні більш пізніх досліджень дози варіювалися від 95 до 360 одиниць-Аллерган (із середньою дозою приблизно 240 одиниць-Аллерган). Як і у разі застосування будь-якого іншого лікарського засобу, початкова доза у пацієнта, якому раніше не вводився препарат, має становити мінімальну ефективну дозу. Не більше 50 одиниць-Аллерган препарату в кожну окрему ділянку. Не більше 100 одиниць-Аллерган в груднино-соскоподібний м’яз (sternomastoid). Для мінімізації випадків дисфагії груднино-соскоподібний м’яз не слід обколювати з двох сторін.
Максимальна загальна доза	Загальна доза введення препарату за один сеанс не повинна перевищувати 300 одиниць-Аллерган.  Інтервали лікування, менші, ніж 10 тижнів, не рекомендуються.
Додаткова інформація	Клінічне покращення зазвичай спостерігається впродовж перших 2 тижнів після ін’єкції. Максимальний позитивний клінічний результат зазвичай спостерігається через 6 тижнів після ін’єкції. Тривалість позитивного клінічного результату, зареєстрованого в клінічних дослідженнях, суттєво відрізнялась в кожному окремому випадку (від 2 до 33 тижнів), а середня тривалість становила 12 тижнів.

 

Хронічна мігрень

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 30/0,30 мм.
Інструкція із застосування	Ін’єкції слід вводити в 7 специфічних зон м’язів голови та шиї, як зазначено на рисунку 6 та у таблиці 23. Для шийної зони пацієнтам із дуже товстими шийними м’язами може бути потрібна голка калібру 25/0,50 мм. У м’яз гордіїв (procerus) ін’єкцію потрібно вводити в одну ділянку (лінія середини), у всі інші м’язи слід вводити двостороннім способом: половину кількості ін’єкцій у ділянки в лівій стороні і половину – в правій стороні голови та шиї. Якщо наявна ділянка/-ки основної локалізації болю, можна ввести додаткові ін’єкції з однієї або обох сторін у 3 специфічні групи м’язів: occipitalis, temporalis та trapezius. Максимальна доза на один м’яз зазначена в таблиці 23.  На рисунку 6 показано ділянки для ін’єкцій.
Рис. 6 На рисунку 6а вказано рекомендовані групи м’язів для здійснення опціональних додаткових ін’єкцій.                            Рис. 6а
Рекомендована доза	Від 155 до 195 одиниць-Аллерган, які вводяться внутрішньом’язово по 0,1 мл (5 одиниць-Аллерган) у 31–39 ділянок. Таблиця 23 Дозування препарату БОТОКС® для лікування хронічної мігрені за видами м’язів М’язи зони голови/шиї Рекомендована загальна доза (кількість ділянокa) Corrugatorb 10 одиниць-Аллерган (2 ділянки) Procerus 5 одиниць-Аллерган (1 ділянка) Frontalisb 20 одиниць-Аллерган (4 ділянки) Temporalisb від 40 одиниць-Аллерган (8 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок) Occipitalisb від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 40 одиниць-Аллерган (до 8 ділянок) Cervical Paraspinal Muscle Groupb 20 одиниць-Аллерган (4 ділянки) Trapeziusb від 30 одиниць-Аллерган (6 ділянок) до 50 одиниць-Аллерган (до 10 ділянок) Загальна доза від 155 одиниць-Аллерган до 195 одиниць-Аллерган (від 31 до 39 ділянок) a 1 доза для внутрішньом’язової ін’єкції в одну ділянку становить 0,1 мл, що дорівнює 5 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®. b Доза, введена двостороннім способом.
Додаткова інформація	Рекомендований режим лікування становить 12 тижнів.

 

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

На момент лікування у пацієнтів не повинно бути інфекції сечовивідних шляхів.

З метою профілактики слід застосовувати антибіотики: 1–3 дні до початку лікування, у день лікування та 1–3 дні після лікування.

Пацієнтам рекомендується припинити антитромбоцитарну терапію щонайменше за 3 дні до проведення процедури. Пацієнти, які отримують антикоагулянтну терапію, повинні перебувати під належним медичним наглядом, щоб зменшити ризик появи кровотечі.

Для лікування нетримання сечі БОТОКС® має вводити лікар, який має відповідний досвід у діагностиці та лікуванні порушень функції сечового міхура (наприклад уролог, урогінеколог).

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура

Рекомендована голка	Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп.  Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря.
Інструкція із застосування	Перед ін’єкцією можливе внутрішньоміхурове введення розчиненого знеболювального засобу (із заспокійливим або без нього) за локалізацією залученої ділянки.  Якщо застосовується місцева анестезія, то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим, як продовжувати процедуру. Відновлений препарат БОТОКС® (100 одиниць-Аллерган/10 мл) вводять у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого (ригідного) цистоскопу, уникаючи трикутника та дна сечового міхура (див. рис. 7). У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду, щоб досягти достатньої візуалізації для ін’єкцій, але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура.  Голку слід вводити приблизно на 2 мм у детрузор. Вводять 20 ін’єкцій, кожна по 0,5 мл (загальний об’єм 10 мл), на відстані приблизно 1 см одна від одної (див. рис. 7). В останній ін’єкції слід ввести приблизно 1 мл стерильного розчину натрію хлориду, щоб забезпечити повне дозування. Після введення ін’єкцій розчин натрію хлориду, використаний для візуалізації стінки сечового міхура, не слід дренувати, допоки у пацієнтів не буде можливості випорожнення перед тим, як залишити лікувальний заклад. Слід наглядати за пацієнтом щонайменше 30 хвилин після введення ін’єкцій, допоки наявні спонтанні випорожнення. Рис. 7
Рекомендована доза	Рекомендована доза становить 100 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®, по 0,5 мл ін’єкції (5 одиниць-Аллерган) у 20 ділянок детрузора.
Додаткова інформація	Клінічне покращення може спостерігатись впродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних досліджень фази 3 середня тривалість ефекту становила 166 днів [~24 тижні] на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення.

 

Нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора

Рекомендована голка	Можна використовувати гнучкий або зафіксований (ригідний) цистоскоп.  Ін’єкційну голку слід наповнити (промити) приблизно 1 мл відновленого препарату БОТОКС® перед початком проведення ін’єкцій (залежно від довжини голки), щоб витіснити повітря.
Інструкція із застосування	Перед ін’єкцією можливе внутрішньоміхурове введення розчиненого знеболювального засобу (із заспокійливим або без нього) або застосування загальної анестезії, місцевої анестезії за локалізацією залученої ділянки.  Якщо застосовується місцева анестезія за локалізацією залученої ділянки, то слід провести дренування сечового міхура та його промивання за допомогою стерильного розчину натрію хлориду перед тим, як продовжувати процедуру ведення ін’єкції. Відновлений препарат БОТОКС® (200 одиниць-Аллерган/30 мл) вводять у м’яз детрузора за допомогою гнучкого або зафіксованого (ригідного) цистоскопу, уникаючи зони трикутника та дна сечового міхура. У сечовий міхур слід ввести достатню кількість розчину натрію хлориду з метою достатньої візуалізації, але слід уникати надмірного розтягнення сечового міхура.   Голку слід вводити приблизно на 2 мм у детрузор. Проводять 30 ін’єкцій, кожна по 1 мл (загальний об’єм 30 мл), на відстані приблизно 1 см одна від одної (див. рис. 7). В останній ін’єкції слід ввести приблизно 1 мл стерильного розчину натрію хлориду, щоб забезпечити повне дозування. Після введення ін’єкцій розчин натрію хлориду, використаний для візуалізації стінки сечового міхура, слід дренувати. Слід спостерігати за пацієнтом щонайменше 30 хвилин після введення ін’єкцій.
Рекомендована доза	Рекомендована доза становить 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®, по 1 мл ін’єкції (~6,7 одиниці-Аллерган) паралельно у 30 ділянок детрузора.
Додаткова інформація	Клінічне покращення зазвичай може бути зареєстроване впродовж 2 тижнів. Пацієнтам слід зробити повторну ін’єкцію, якщо клінічний ефект від попередньої ін’єкції зменшився (під час клінічних досліджень фази 3 середня тривалість ефекту становила 256–295 днів (~36–42 тижні) при застосуванні препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування), але не раніше ніж через 3 місяці після попереднього введення.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 30/0,30 мм.
Інструкція із застосування	Зона максимального потовиділення може бути визначена за допомогою техніки фарбування, наприклад, йодо-крохмальний тест.
Рекомендована доза	50 одиниць-Аллерган препарату вводять підшкірно, розподіляючи їх по багатьох точках ділянки на відстані приблизно 1–2 см одна від одної в зоні максимального потовиділення кожної підпахвової западини.
Максимальна загальна доза	Не рекомендується вводити дозу понад 50 одиниць-Аллерган на одну пахвову западину.  Ін’єкції не слід повторювати частіше, ніж кожні 16 тижнів.
Додаткова інформація	Клінічне покращення зазвичай може спостерігатися впродовж першого тижня після ін’єкції. Повторну ін’єкцію препарату БОТОКС® можна здійснювати тоді, коли клінічний ефект попередньої ін’єкції зменшився та на думку лікаря повторна ін’єкція є необхідною.

 

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки)

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 30/0,30 мм.
Інструкція із застосування	Перед введенням ін’єкції слід міцно притиснути великий або вказівний палець нижче орбітального краю, щоб запобігти екстравазації. Голку слід спрямовувати зверху та посередині. Крім того, не допускаються ін’єкції біля м’яза, що піднімає верхню повіку (levator palpebrae superioris), особливо у пацієнтів з більшим комплексом бровного депресора (depressor supercilii). Ін’єкції у м’яз, що викликає зморщування шкіри (corrugator), слід вводити у центральну частину м’яза, щонайменше на 1 см вище дуг брів (див. рис. 8). З обережністю вводити у зону вертикальних зморшок між бровами (глабелярних зморшок при максимальному насупленні), щоб уникнути попадання у кровоносні судини.   Рис. 8
Рекомендована доза	Вводять ін’єкцію об’ємом 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій (див. рис. 8): 2 ін’єкції у кожний м’яз, що викликає зморщування шкіри (corrugator), та 1 ін’єкція у м’яз гордіїв (procerus), щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган.
Максимальна загальна доза	Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій.
Додаткова інформація	Зменшення вираженості зморшок між бровами при максимальному насупленні зазвичай спостерігається через один тиждень після терапії, ефект триває до 4 місяців. Терапію можна повторювати не частіше ніж кожні 3 місяці. У разі неефективного лікування або зменшення ефекту після повторних ін’єкцій можна застосовувати альтернативні методи лікування. У разі неефективності введеної дози препарату БОТОКС® повторні введення препарату можуть бути застосовані та збільшена загальна доза до 40–50 одиниць-Аллерган з урахуванням аналізу попередніх невдалих введень препарату.

 

Зморшки у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 30/0,30 мм.
Інструкція із застосування	Ін’єкцію необхідно здійснювати, вводячи голку зі скосом, направленим уверх і від ока. Першу ін’єкцію (A) потрібно здійснювати приблизно на відстані 1,5–2,0 см від зовнішнього кута ока в скронево-орбітальну зону. Якщо зморшки у формі «гусячих лапок» знаходяться вище або нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано на рис. 9. В іншому випадку, якщо зморшки у формі «гусячих лапок» знаходяться переважно нижче зовнішнього кута ока, зробіть ін’єкцію, як вказано на рис. 9а. Для зменшення ризику птозу повіки ін’єкції потрібно здійснювати в скронево-орбітальну зону для забезпечення необхідного віддалення від м’яза, що контролює відкриття повіки.       Рис. 9.                                                                    Рис 9а.     З обережністю вводити у зону зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, щоб уникнути попадання у кровоносні судини.
Рекомендована доза	0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з 3-х ділянок кожної сторони м’яза (загалом 6 ділянок для ін’єкцій) вводиться у латеральний круговий м’яз ока; загальна доза становить 24 одиниці-Аллерган із загальним об’ємом 0,6 мл (12 одиниць-Аллерган на кожну сторону). При одночасній терапії глабелярних зморшок при максимальному насупленні (доза препарату становить 20 одиниць-Аллерган) та зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (доза препарату становить 24 одиниці-Аллерган) загальна доза становить 44 одиниці-Аллерган із загальним об’ємом 1,1 мл (див. інструкцію щодо застосування препарату для терапії глабелярних зморшок та рис. 8).
Максимальна загальна доза	Для зменшення ризику птозу повіки не слід перевищувати максимальну дозу 4 одиниці-Аллерган на одну ділянку, а також кількість ділянок для ін’єкцій.
Додаткова інформація	Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці.

 

Зморшки на лобі при максимальному підніманні брів

Рекомендована голка	Стерильна голка калібру 30/0,30 мм.
Інструкція із застосування	Для визначення відповідних місць ін’єкцій в лобні м’язи необхідно оцінити загальне співвідношення між площею лоба пацієнта та поширеністю активності лобних м’язів. Для визначення горизонтальних рядів ін’єкції необхідно виконати легку пальпацію лобних м’язів в стані спокою та при максимальному підніманні брів: • Верхня межа активності лобних м’язів – приблизно 1 см над найвищою складкою на лобі. • Нижній ряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та бровою, не менше 2 см над бровою. • Верхній ряд ін’єкцій вводять посередині між верхньою межею активності лобних м’язів та нижнім рядом ін’єкцій. 5 ін’єкцій повинні бути виконані у точці перетину горизонтальних рядів ін’єкції за вказаними нижче вертикальними орієнтирами: • На нижньому ряду ін’єкції: посередині лоба та 0,5–1,5 см медіально до скроневої лінії (до скроневого гребеня), що пальпується, для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони. • На верхньому ряду ін’єкції: посередині між латеральною та медіальною зонами на нижньому ряду ін’єкції для однієї сторони; повторіть процедуру для іншої сторони.
	Рис. 10 З обережністю вводити у зону зморшок на лобі при максимальному підніманні брів, щоб уникнути попадання у кровоносні судини.
Рекомендована доза	По 0,1 мл (4 одиниці-Аллерган) у кожну з п’яти ділянок для ін’єкцій в лобний м’яз, щоб загальна доза становила 20 одиниць-Аллерган із загальним об’ємом 0,5 мл (див. рис. 10). Загальна доза для корекції зморшок на лобі (20 одиниць-Аллерган) одночасно з глабелярними зморшками (20 одиниць-Аллерган) становить 40 одиниць-Аллерган/1,0 мл. При одночасній корекції глабелярних зморшок та зморшок у формі «гусячих лапок» загальна доза препарату становить 64 одиниці-Аллерган, яка включає 20 одиниць-Аллерган для зморшок на лобі, 20 одиниць-Аллерган для глабелярних зморшок (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції глабелярних зморшок та рис. 8) та 24 одиниці-Аллерган для зморшок у формі «гусячих лапок» (див. інструкції щодо застосування препарату для корекції зморшок у формі «гусячих лапок» та рис. 9 та 9а)
Додаткова інформація	Інтервали між ін’єкціями не повинні становити менше ніж 3 місяці. Покращення щодо вираженості зморшок на лобі при максимальному підніманні брів спостерігалось впродовж 1 тижня після ін’єкції. Ефект в середньому спостерігався впродовж 4 місяців після ін’єкції.

 

Всі показання

Якщо після першого курсу лікування впродовж першого місяця після ін’єкції не з’явилося значного клінічного покращення порівняно з початковим станом, необхідно вжити таких заходів:

-   провести клінічне обстеження, що включає електроміографічне обстеження у спеціаліста для виявлення дії токсину на м’яз(-и), в який(-і) здійснювалася ін’єкція;

-   провести аналіз причин невдачі, наприклад неправильний вибір м’язів для ін’єкції, недостатня доза, неправильний метод ін’єкції, поява стійкої контрактури, слабкість м’язів-антагоністів, поява антитіл, що нейтралізують токсин;

-   провести повторну оцінку доцільності лікування ботулінічним токсином типу А;

-   при відсутності будь-яких побічних реакцій після першого курсу лікування провести другий курс лікування таким чином:

1)      відрегулювати дозу, взявши до уваги аналіз попередніх неефективних доз; 

2)      застосувати електроміографію;

3)      витримати 3-місячний інтервал між двома курсами лікування.

У разі неефективного лікування або зменшення ефекту після наступних повторних ін’єкцій необхідно застосовувати інші методи лікування.

 

Під час лікування дорослих пацієнтів за кількома показаннями максимальна сумарна доза не повинна перевищувати 400 одиниць-Аллерган. Інтервал між введеннями сумарних доз повинен становити не менше 12 тижнів.

При лікуванні дітей, у тому числі при лікуванні за кількома показаннями, максимальна кумулятивна доза не повинна перевищувати 10 одиниць-Аллерган/кг маси тіла або 340 одиниць-Аллерган протягом 12-тижневого інтервалу залежно від того, яка з них нижча.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату БОТОКС® для лікування за показаннями, крім описаних в розділі «Показання», не були встановлені. Жодних рекомендацій не надається щодо застосування для лікування за іншими показаннями, крім фокальної спастичності, що пов’язана з дитячим церебральним паралічем. Як зазначено в таблиці 24, на сьогодні наявні дані щодо застосування, як описано в розділах «Спосіб застосування та дози», «Особливі заходи безпеки», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка».

БОТОКС® повинен застосовуватися лише кваліфікованими лікарями, які мають досвід оцінки та лікування фокальної спастичності у дітей, та в рамках структурної програми реабілітації.

Таблиця 24

Показання	Вік пацієнта
Фокальна спастичність, пов’язана з дитячим церебральним паралічем	2 роки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливі заходи безпеки», «Побічні реакції»)
Блефароспазм, геміфаціальний спазм та цервікальна дистонія (спастична кривошия)	12 років (див. розділи «Особливі заходи безпеки», «Побічні реакції»)
Первинний гіпергідроз пахвових западин	12 років (обмежений досвід застосування підліткам 12–17 років, див. розділи «Особливі заходи безпеки», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»)

У постмаркетингових звітах дуже рідко повідомлялось про можливе розповсюдження токсину далеко від місця застосування у дітей, які мали супутні захворювання, переважно у пацієнтів з церебральним паралічем. Загалом в таких випадках застосовувалася доза, що перевищувала рекомендовану.

Були отримані рідкі спонтанні повідомлення про летальні випадки, інколи пов’язані із виникненням аспіраційної пневмонії у дітей з тяжкою формою церебрального паралічу, після застосування ботулінічного токсину, включаючи застосування не за показаннями (наприклад в ділянку шиї). З особливою обережністю слід застосовувати препарат при лікуванні дітей з тяжкими формами неврологічних порушень, з дисфагією, а також дітей, які нещодавно хворіли на аспіраційну пневмонію або мали захворювання легенів. Лікування ослаблених пацієнтів слід проводити лише тоді, коли доведено, що переваги від лікування перевищують ризики.

 

Передозування.

Передозування препаратом БОТОКС® може залежати від дози для певного показання (передозування за одним показанням може не вважатися передозуванням за іншим показанням), зони ін’єкції та основних властивостей тканин. Жодних повідомлень про випадки системної токсичності внаслідок випадкової ін’єкції препарату БОТОКС® не було. Перевищення дози може стати причиною локалізованого або поширеного та часткового або повного нервово-м’язового паралічу.

Випадки проковтування препарату БОТОКС® невідомі.

Симптоми передозування не з’являються одразу ж після ін’єкції. В разі випадкової ін’єкції, проковтування або виникнення підозри щодо передозування пацієнт повинен перебувати під медичним наглядом кілька тижнів, щоб виявити прогресуючі ознаки м’язової слабкості, що можуть виникнути у місці ін’єкції або у віддаленому від ін’єкції місці, включаючи птоз, диплопію, дисфагію, дизартрію, загальну слабкість або респіраторні розлади. Ці пацієнти повинні пройти подальше медичне обстеження та негайно отримати необхідну медичну допомогу, яка може включати госпіталізацію.

При ураженні мускулатури ротової частини глотки та стравоходу може розвинутися аспіраційна пневмонія. Якщо розвинулася надмірна м’язова слабкість або параліч дихальних м’язів, необхідно провести інтубацію трахеї та штучну вентиляцію легенів до відновлення нормальної функції дихання. Додатково до заходів загальної підтримуючої терапії може бути необхідним застосування трахеостомії та тривалої штучної вентиляції легень.

 

Побічні реакції.

Загальні

У контрольованих клінічних дослідженнях побічні реакції спостерігались у 35 % пацієнтів з блефароспазмом, у 28 % – з цервікальною дистонією, 8 % пацієнтів дитячого віку зі спастичністю, 11 % – з первинним гіпергідрозом пахвових западин, 9 % дорослих пацієнтів з фокальною спастичністю верхніх кінцівок та 11 % дорослих пацієнтів з фокальною спастичністю нижніх кінцівок.

У клінічних дослідженнях щодо ідіопатичного сечового міхура частота виникнення побічних реакцій становила 26 % під час першого лікування і зменшилась до 22 % під час другого  лікування. У клінічних дослідженнях щодо нетримання сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора частота виникнення побічних реакцій становила 32 % у дорослих пацієнтів та 6,2 % у пацієнтів дитячого віку. У клінічних дослідженнях стосовно хронічної мігрені частота виникнення побічних реакцій становила 26 % під час першого лікування і зменшилась до 11 % під час другого лікування.

У контрольованих клінічних дослідженнях щодо вертикальних зморшок між бровами побічні реакції спостерігались у 23,5 % пацієнтів. У контрольованих клінічних дослідженнях стосовно зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці побічні реакції були зареєстровані у 7,6 % (24 одиниці-Аллерган тільки при зморшках у формі «гусячих лапок») та 6,2 % (44 одиниці-Аллерган: 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок» одночасно з введенням 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) пацієнтів порівняно з 4,5 % пацієнтів у групі плацебо. Під час 1-го курсу ін’єкцій у клінічних дослідженнях зморшок на лобі при максимальному підніманні брів побічні реакції, які, на думку дослідників, були пов’язані з препаратом БОТОКС®, зареєстровано у 20,6 % пацієнтів після ін’єкції 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган в групу лобних м’язів та 20 одиниць-Аллерган в глабелярну групу м’язів) та у 14,3 % пацієнтів після ін’єкції 64 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган в групу лобних м’язів, 20 одиниць-Аллерган в глабелярну групу м’язів та 24 одиниці-Аллерган у латеральні зморшки у куті ока) порівняно з 8,9 % пацієнтів після ін’єкції плацебо.

Як правило, побічні реакції виникають упродовж перших кількох днів після ін’єкції і є зазвичай тимчасовими: можуть тривати до декількох місяців, рідко – довше.

Локальна слабість м’яза являє собою очікувану фармакологічну дію ботулотоксину у м’язовій тканині. Проте повідомлялось про випадки слабкості прилеглих м’язів і/або м’язів, віддалених від місця ін’єкції.

Як і при будь-яких інших ін’єкціях, можливі локальний біль, запалення, парестезія, гіпоестезія, млявість, набряк, еритема, локалізована інфекція, кровоточивість та/або синці. Біль чи неприємні відчуття, пов’язані з використанням голки, можуть закінчитись вазовагальними реакціями, включаючи швидкоплинну симптоматичну гіпотензію та непритомність. Повідомлялося також про високу температуру та грипоподібний синдром після ін’єкцій ботулотоксину.

Побічні реакції класифіковано за такими категоріями залежно від частоти виникнення:

Дуже часто	виникає у більше ніж 1 з 10 пацієнтів
Часто	виникає у 1–10 з 100 пацієнтів
Нечасто	виникає у 1–10 з 1 000 пацієнтів
Рідко	виникає у 1–10 з 10 000 пацієнтів
Дуже рідко	виникає у менше ніж 1 з 10 000 пацієнтів
Невідомо	не можна оцінити за наявними даними

Нижче зазначено перелік побічних реакцій, які можуть відрізнятись залежно від частини тіла, в яку вводять БОТОКС®.

 

НЕВРОЛОГІЧНІ РОЗЛАДИ

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дітей

Таблиця 25

 

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція верхніх дихальних шляхів	Часто
Шлунково-кишкові розлади	Нудота	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	М’язова слабкість	Часто
Загальні розлади та реакції у місці введення	Біль у місці ін’єкції	Часто

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дітей

Таблиця 26

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Висипи	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	М’язова слабкість	Нечасто
Травми, отруєння та процедурні ускладнення	Розтягнення зв’язок, подряпини на шкірі	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Порушення ходи, біль у місці ін’єкції	Часто

 

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Таблиця 27

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Шлунково-кишкові розлади	Нудота	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Біль у кінцівках, м’язова слабкість	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Нездужання, периферичний  набряк	Часто

Не спостерігалося жодних змін у загальному профілі безпеки при повторному дозуванні.

Ін’єкція препарату БОТОКС® при спастичності верхньої кінцівки у пацієнтів зі зниженою легеневою функцією була пов’язана з невеликим, але статистично значущим зниженням форсованої життєвої ємності (FVC) та/або об’єму форсованого видиху за 1 секунду (FEV1), які були субклінічними та не корелювалися з будь-якими побічними клінічними легеневими реакціями.

 

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Таблиця 28

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Висипання	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Артралгія, скелетно-м’язове заклякання, м’язова слабкість	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Периферичний  набряк	Часто
Травми, отруєння та процедурні ускладнення	Слабкість	Часто

В клінічних дослідженнях за участю пацієнтів зі спастичністю нижніх кінцівок частота виникнення раптової слабкості становила 5,9 % та 5,3 % в групі БОТОКС® та групі плацебо відповідно.

Після повторної ін’єкції загальні показники безпеки залишились незміненими.

 

Блефароспазм, геміфаціальний спазм та пов’язані з ними дистонії

Таблиця 29

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади нервової системи	Запаморочення, парез лицьового нерва, ураження лицьового нерва	Нечасто
Розлади органів зору	Птоз повіки	Дуже часто
	Плямистий кератит, незмикання очної щілини, сухість очей, світлобоязнь, подразнення очей, підвищена сльозоточивість	Часто
	Кератит, виворіт повіки, диплопія, ентропіон, порушення та розпливчатість зору	Нечасто
	Набряк повіки	Рідко
	Виразковий кератит, дефект епітелію рогівки, перфорація рогівки	Дуже рідко
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Екхімоз	Часто
	Висипання/дерматит	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Подразнення, набряк обличчя	Часто
	Апатія	Нечасто

 

Цервікальна дистонія

Таблиця 30

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Риніт, інфекція верхніх дихальних шляхів	Часто
Розлади нервової системи	Запаморочення, м’язова гіпертензія, гіпоестезія, сонливість, головний біль	Часто
Розлади органів зору	Диплопія, птоз повіки	Нечасто
Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення	Диспное, дистонія	Нечасто
Шлунково-кишкові розлади	Дисфагія	Дуже часто
	Сухість в ротовій порожнині, нудота	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	М’язова слабкість	Дуже часто
	Скелетно-м’язове заклякання,  болісність	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Біль	Дуже часто
	Астенія, грипоподібне захворювання, нездужання	Часто
	Лихоманка	Нечасто

 

Хронічна мігрень

Таблиця 31

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади нервової системи	Головний біль, мігрень, у тому числі погіршення мігрені, парез обличчя	Часто
Розлади органів зору	Птоз повіки	Часто
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж, висипи	Часто
	Біль шкіри	Нечасто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Біль у шиї, міалгія, скелетно-м’язовий біль та заклякання, м’язові спазми, м’язове напруження, м’язова слабкість	Часто
	Біль у щелепі	Нечасто
	Брови Мефістофеля (підняття латеральної частини брови)	Невідомо
Загальні порушення та реакції у місці введення	Біль у місці ін’єкції	Часто
Шлунково-кишкові розлади	Дисфагія	Нечасто

Відсоток пацієнтів, які припинили лікування через виникнення побічних реакцій, у випробуваннях фази 3 становив 3,8 % у групі препарату БОТОКС® та 1,2 % у групі плацебо.

 

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Гіперактивність сечового міхура

Таблиця 32

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція сечовивідних шляхів	Дуже часто
	Бактеріурія	Часто
Ниркові розлади та розлади сечовивідної системи	Дизурія	Дуже часто
	Затримка сечовиділення, полакіурія, лейкоцитурія	Часто
Дослідження	Неповне звільнення сечового міхура*	Часто

* Об’єм сечі при неповному звільненні сечового міхура, що не потребує катетеризації.

Побічними реакціями, пов’язаними з процедурою, з частотою виникнення «часто» були дизурія та гематурія.

У 6,5 % пацієнтів було ініційовано застосування стерильної переміжної катетеризації після лікування препаратом БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у порівнянні 0,4 % пацієнтів у групі плацебо.

З 1242 пацієнтів, що брали участь у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях, 41,4 %  пацієнтів (514 осіб) були віком ≥ 65 років та 14,7 % (182 особи) – віком ≥ 75 років. В цих дослідженнях не було виявлено суттєвої різниці у профілі безпеки після лікування препаратом БОТОКС® між пацієнтами віком ≥ 65 років та пацієнтами віком < 65 років, за винятком інфекцій сечовивідних шляхів, які частіше виникали у пацієнтів літнього віку в обох підгрупах у порівнянні із молодшими учасниками дослідження.

При повторному застосуванні препарату не спостерігалось змін у загальному профілі безпеки.

 

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора у дорослих

Таблиця 33

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція сечовивідних шляхівa, b, бактеріуріяb	Дуже часто
Дослідження	Неповне звільнення сечового міхура**b	Дуже часто
Психічні розлади	Безсонняa	Часто
Шлунково-кишкові розлади	Запорa	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	М’язова слабкістьa, м’язовий спазмa	Часто
Ниркові розлади та розлади сечовивідної системи	Затримка сечовиділенняa, b	Дуже часто
	Гематурія*a,b, дизурія*a,b, дивертикул  сечового міхураa	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Втомаa, порушення ходиa	Часто
Травми, отруєння та процедурні ускладнення	Автономна дизрефлексія*a, слабкістьa	Часто

* Побічні реакції, пов’язані з процедурою.

** Об’єм сечі при неповному звільненні сечового міхура (PVR), що не потребує катетеризації.

^a Побічні реакції, що виникали під час проведення базових клінічних досліджень фази 2 та 3.

^b Побічні реакції, що виникали під час проведення постреєстраційного дослідження застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів із розсіяним склерозом, яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні.

 

У клінічних дослідженнях інфекція сечовивідних шляхів спостерігалась у 49,2 % пацієнтів, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 35,7 % пацієнтів групи плацебо (53,0 % пацієнтів з розсіяним склерозом, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 29,3 % групи плацебо; 45,4 % пацієнтів із пошкодженням спинного мозку, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 41,7 % групи плацебо). Затримка сечовиділення спостерігалась у 17,2 % пацієнтів, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 2,9 % пацієнтів групи плацебо (28,8 % пацієнтів з розсіяним склерозом, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 4,5 % групи плацебо; 5,4 % пацієнтів із пошкодженням спинного мозку, які проходили лікування препаратом БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 1,4 % групи плацебо).

Змін у типі побічних реакцій при повторному застосуванні не спостерігалось.

Відмінності в річних показниках загострення розсіяного склерозу (тобто кількості випадків загострення розсіяного склерозу на пацієнто-рік) не спостерігались (БОТОКС® – 0,23, плацебо – 0,20) у пацієнтів із розсіяним склерозом, що брали участь в базових дослідженнях чи в постреєстраційному дослідженні препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні (БОТОКС® – 0, плацебо – 0,07).

В базових дослідженнях серед пацієнтів, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні перед ін’єкцією, катетеризацію проводили 38,9 % пацієнтів після застосування препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, порівняно з 17,3 % пацієнтів групи плацебо.

В постреєстраційному дослідженні застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювали катетеризацію на базовому рівні, катетеризацію проводили 15,2 % пацієнтів після застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, порівняно з 2,6 % пацієнтів групи плацебо.

 

Нейрогенна гіперактивність детрузора у дітей

Таблиця 34

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Бактеріурія	Дуже часто
	Інфекція сечовивідних шляхів, лейкоцитурія	Часто
Порушення функції нирок і сечовипускання	Гематурія	Часто

При повторному застосуванні препарату не спостерігалось змін у загальному профілі безпеки.

 

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин

Таблиця 35

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади нервової системи	Головний біль, парестезія	Часто
Судинні розлади	Припливи крові	Часто
Шлунково-кишкові розлади	Нудота	Нечасто
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Гіпергідроз (непахвове потіння), незвичайний запах шкіри, свербіж, підшкірні вузлики, облисіння	Часто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Біль у кінцівках	Часто
	М’язова слабкість, міалгія, артропатія	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Біль у місці ін’єкції	Дуже часто
	Біль, набряк у місці ін’єкції, крововиливи у місці ін’єкції, гіперчутливість у місці ін’єкції, подразнення у місці ін’єкції, астенія та реакції у місці ін’єкції	Часто

У клінічних дослідженнях при лікуванні первинного пахвового гіпергідрозу збільшення непахвового потіння спостерігалося упродовж 1 місяця після ін’єкції у 4,5 % пацієнтів, локалізація у конкретних анатомічних ділянках не проявлялась. Такі ознаки зникали у приблизно 30 % пацієнтів впродовж чотирьох місяців.

Про слабість рук повідомлялося рідко (0,7 %), вона була помірною, тимчасовою, не потребувала лікування та минала без наслідків. Цей негативний ефект можна віднести до наслідків лікувальних процедур та/або техніки виконання  ін’єкцій. У поодиноких випадках м’язової слабкості можна провести неврологічне обстеження. Крім того, перед подальшими ін’єкціями можна порадити переглянути техніку їх виконання, щоб гарантувати їх підшкірну локалізацію.

В неконтрольованому дослідженні з безпеки препарату БОТОКС® (50 одиниць-Аллерган у кожну пахвову западину) за участю пацієнтів-підлітків віком від 12 до 17 років (144 особи) до побічних реакцій, що виникали більше одного разу (у двох пацієнтів кожна), належать біль у місці ін’єкції та гіпергідроз (непахвове потіння).

 

Глабелярні зморшки

Таблиця 36

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Інфекції та інвазії	Інфекція	Нечасто
Психічні розлади	Тривога	Нечасто
Розлади нервової системи	Головний біль, парестезія	Часто
	Запаморочення	Нечасто
Розлади органів зору	Птоз повіки	Часто
	Блефарит, біль в очах, порушення зору (включаючи розпливчатий зір)	Нечасто
Шлунково-кишкові розлади	Нудота	Часто
	Сухість у ротовій порожнині	Нечасто
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Почервоніння, напруженість шкіри	Часто
	Набряк (обличчя, повіки, періорбітальний), реакція фоточутливості, свербіж, сухість шкіри	Нечасто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Локалізована м’язова слабкість	Часто
	М’язова судома	Нечасто
	Брови Мефістофеля (підняття латеральної частини брови)	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Лицьовий біль, набряк у місці ін’єкції, екхімоз, біль у місці ін’єкції, подразнення у місці ін’єкції	Часто
	Грипоподібний синдром, астенія, лихоманка	Нечасто

 

Зморшки у формі «гусячих лапок» та/або глабелярні зморшки

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані при проведенні подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних досліджень після ін’єкцій для корекції зморшок у формі «гусячих лапок» разом з глабелярними зморшками або без них.

Таблиця 37

Клас систем органів	Преференційний термін	Частота
Розлади органів зору	Набряк повіки	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення	Гематома у місці ін’єкції*	Часто
	Крововиливи у місці ін’єкції*, біль у місці ін’єкції*, парестезія у місці ін’єкції	Нечасто

*Побічні реакції, пов’язані з процедурою.

 

Зморшки на лобі та глабелярні зморшки з/без зморшок у формі «гусячих лапок»

Нижчезазначені побічні реакції були зареєстровані під час проведення подвійно сліпих плацебоконтрольованих клінічних досліджень після ін’єкції препарату БОТОКС® для одночасної корекції зморшок на лобі та глабелярних зморшок з або без зморшок у формі «гусячих лапок».

Таблиця 38

Класифікація систем та органів	Преференційний термін	Частота
Розлади нервової системи	Головний біль	Часто
Розлади органів зору	Птоз повіки1	Часто
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Ущільнення шкіри	Часто
	Птоз брови2	Часто
Загальні розлади та реакції у місці ін’єкції	Крововиливи у місці ін’єкції*, гематома у місці ін’єкції*	Часто
	Біль у місці ін’єкції*	Нечасто
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	Брови Мефістофеля (підняття латеральної частини брови)	Часто

¹ Середній час до виникнення птозу повіки становив 9 днів після ін’єкції.

² Середній час до виникнення птозу брови становив 5 днів після ін’єкції.

* Побічні реакції, пов’язані з процедурою.

Після повторної ін’єкції загальні показники безпеки залишились незміненими.

 

Додаткова інформація

Нижче зазначено перелік побічних реакцій або інших побічних ефектів, які були зареєстровані після початку продажу препарату без урахування показань та які можуть доповнювати побічні реакції, зазначені в розділі «Особливі заходи безпеки» та розділі «Побічні реакції».

Таблиця 39

Клас систем органів	Преференційний термін
Розлади імунної системи	Анафілаксія, ангіоневротичний набряк, сироваткова хвороба, кропив’янка
Метаболізм та шлунково-кишкові розлади	Анорексія
Розлади нервової системи	Бронхіальна плексопатія, дисфонія, дизартрія, парез лицьового нерва, гіпоестезія, м’язова атрофія, міастенія гравіс, периферична нейропатія, парестезія, радикулопатія, запаморочення, лицьовий параліч
Розлади органів зору	Закритокутова глаукома (при лікуванні блефароспазму), птоз повіки, лагофтальмоз, страбізм, розпливчатий зір, порушення зору, сухість очей, набряк повіки
Розлади слуху та внутрішнього вуха	Гіпоакузія, вушний шум, запаморочення
Серцеві розлади	Аритмія, інфаркт міокарда
Респіраторні, грудні та медіастинальні порушення	Аспіраційна пневмонія (летальна у кількох випадках), диспное, бронхоспазм, дихальна недостатність та зупинка дихання
Шлунково-кишкові розлади	Біль у животі, пронос, запор, сухість у роті, дисфагія, нудота, блювання
Розлади шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція, птоз брови, псоріазоподібний дерматит, мультиформна еритема, гіпергідроз, мадароз, свербіж,  висипи
Скелетно-м’язові розлади та розлади сполучної тканини	М’язова атрофія, міалгія, локалізовані м’язові судоми/ спонтанні м’язові скорочення
Загальні порушення та реакції у місці введення	Денерваційна атрофія, нездужання, лихоманка

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

Препарат не можна застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С) або у морозильній камері (при температурі від мінус 5 до мінус 20 °С).

Приготовлений розчин у флаконі можна зберігати до 24 годин у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С.

Після приготування у шприці розчин використати негайно.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Оскільки вивчення сумісності не проводилося, цей препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка.

Порошок для розчину для ін’єкцій, по100 або 200 одиниць-Аллерган у флаконі.

По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Аллерган Фармасьютікалз Ірландія.

Allergan Pharmaceuticals Ireland.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Каслбар Роуд, Вестпорт, Ко. Майо, F28 AW83, Ірландія.

Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, F28 AW83, Ireland.