ЕЛІЄС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЕЛІЄС

(ELYES)

Склад:

діюча речовина: апіксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг апіксабану;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат; плівкова оболонка: Opadry II Pink (32K540099) (гіпромелоза 15 mPaS / HPMC 2910; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); триацетин; заліза оксид червоний (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві овальні двоопуклі, покриті плівкою таблетки з тисненням «I2» з одного боку та гладкі з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні лікарські засоби. Прямі інгібітори фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Апіксабан є потужним оборотним прямим та високоселективним інгібітором активної ділянки фактора Ха, призначеним для перорального прийому. Для антитромботичної дії він не потребує антитромбіну ІІІ. Апіксабан пригнічує вільний та зв’язаний з тромбом фактор Ха, а також пригнічує активність протромбінази. Апіксабан не впливає безпосередньо на агрегацію тромбоцитів, але опосередковано пригнічує процес агрегації тромбоцитів, індукований тромбіном. За рахунок пригнічення фактора Ха апіксабан перешкоджає утворенню тромбіну та формуванню тромбу. Доклінічні дослідження апіксабану на тваринах показали ефективність антитромботичної дії препарату для профілактики артеріального та венозного тромбозу при прийомі в дозах, які не порушували процесів гемостазу.

Фармакодинамічні ефекти

Фармакодинаміка апіксабану відображає його механізм дії (пригнічення фактора Xa). В результаті пригнічення фактора Ха апіксабан збільшує значення таких показників як протромбіновий час (ПЧ), міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ). Зміни, що спостерігаються у показниках згортання крові при застосуванні у терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних властивостей апіксабану. Під час проведення аналізу утворення тромбіну апіксабан знижував ендогенний потенціал тромбіну, показника утворення тромбіну у плазмі крові людини.

Апіксабан також виявляє активність щодо пригнічення фактора Ха, про що свідчить зниження ферментативної активності фактора Ха за результатами оцінки із застосуванням різних комерційних наборів для виявлення пригнічення активності фактора Ха, однак результати для різних наборів відрізнялись. Дані клінічних досліджень доступні лише для хромогенного аналізу Rotachrom® Heparin. Активність щодо пригнічення фактора Ха знаходиться в тісній прямій лінійній залежності від концентрації апіксабану у плазмі крові, досягаючи максимальних значень під час пікових концентрацій апіксабану у плазмі. Взаємозв’язок між концентрацією апіксабану у плазмі крові та активністю щодо пригнічення фактора Ха має приблизно лінійний характер у широкому діапазоні доз апіксабану. 

Таблиця 1 (див. нижче) демонструє прогнозовану рівноважну концентрацію та анти-Ха активність для кожного показання. У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, яким застосовували апіксабан для профілактики інсультів та системної емболії, отримані результати свідчать про менше ніж 1,7-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями. У пацієнтів, яким застосовували апіксабан для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) або профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА, спостерігалося менше ніж 2,2-кратне коливання між піковим та мінімальним рівнями.

Таблиця 1

Прогнозована рівноважна концентрація апіксабану та

активність щодо пригнічення фактора Ха

Дозування	Апіксабан Cmax (нг/мл)	Апіксабан Cmin (нг/мл)	Максимальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)	Мінімальна активність апіксабану щодо пригнічення фактора Xa (МО/мл)
	Медіана [5-й, 95-й перцентиль]
Профілактика інсультів та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь
2,5 мг 2 рази на добу	123 [69, 221]	79 [34, 162]	1,8 [1,0; 3,3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 мг 2 рази на добу	171 [91, 321]	103 [41, 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)
2,5 мг 2 рази на добу	67 [30, 153]	32 [11, 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 мг 2 рази на добу	132 [59, 302]	63 [22, 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 мг 2 рази на добу	251 [111, 572]	120 [41, 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Дозування для популяції корегувалося з урахуванням 2 з 3 критеріїв зменшення дози у дослідженні ARISTOTLE.

 

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад у разі передозування та невідкладного оперативного втручання), можна використовувати калібрувальний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха.

Клінічна ефективність та безпека

Профілактика інсультів та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

У клінічній програмі (дослідження ARISTOTLE: апіксабан порівняно з варфарином та AVERROES: апіксабан порівняно з ацетилсаліциловою кислотою) було рандомізовано

23799 пацієнтів, з яких 11927 – у групи лікування апіксабаном. Програма була розроблена таким чином, щоб показати ефективність та безпеку застосування апіксабану для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та наявністю одного чи декількох додаткових факторів ризику, а саме:

• наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки;

• вік ≥ 75 років;

• артеріальна гіпертензія;

• цукровий діабет;

• симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією NYHA).

Дослідження ARISTOTLE

У дослідженні ARISTOTLE загалом було рандомізовано 18201 пацієнта; учасників розподіляли між групами подвійно сліпого лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на добу (або для деяких пацієнтів (4,7 %) 2,5 мг 2 рази на добу, див. розділ «Спосіб застосування та дози»), або варфарином (цільовий рівень МНС у межах 2,0–3,0). Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 20 місяців. Середній вік учасників становив 69,1 року, середній індекс CHADS₂ – 2,1. В анамнезі 18,9 % пацієнтів був інсульт або транзиторна ішемічна атака.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного або ішемічного) та системної емболії (див. таблицю 2) порівняно із застосуванням варфарину.

Таблиця 2

Ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, які брали участь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N=9120 n (%/рік)	Варфарин N=9081 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Інсульт
Ішемічний або неуточнений інсульт	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Геморагічний інсульт	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Системна емболія	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

 

У пацієнтів, які були розподілені у групу лікування варфарином, медіана часу (%), протягом якого МНС було в межах 2,0–3,0 при застосуванні препарату у терапевтичному вікні, становила 66 %.

Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії (порівняно з лікуванням варфарином) при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та варфарину сягало 0,73 (95 % ДІ 0,38, 1,40).

Основні вторинні кінцеві точки сильної кровотечі та загальної летальності вивчали за допомогою попередньо обраної стратегії ієрархічної перевірки гіпотез для контролю сумарної похибки І типу у дослідженні. Для основних вторинних кінцевих точок сильної кровотечі та загальної летальності також була отримана статистично достовірна перевага (див. таблицю 3). При більш ретельному контролі МНС переваги апіксабану над варфарином стосовно загальної летальності зменшувались.

Таблиця 3

Вторинні кінцеві точки у пацієнтів з фібриляцією передсердь у дослідженні ARISTOTLE

Показник	Апіксабан N = 9088 n (%/рік)	Варфарин N = 9052 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Кінцеві точки кровотечі
Сильні*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	<0,0001
Летальні	10 (0,06)	37 (0,24)
Внутрішньочерепні	52 (0,33)	122 (0,80)
Сильні + КВНК†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	<0,0001
Усі випадки	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	<0,0001
Інші кінцеві точки
Загальна летальність	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Інфаркт міокарда	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

* Сильна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущий неосновний.

 

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні ARISTOTLE становила 1,8 % при застосуванні апіксабану та 2,6 % при застосуванні варфарину.

Результати ефективності у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність у анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувалися з первинними результатами ефективності для загальної популяції дослідження.

Частота виникнення значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (включаючи кровотечі з верхніх, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та кровотечі з прямої кишки) становила 0,76 % на рік при застосуванні апіксабану та 0,86 % на рік при застосуванні варфарину.

Показники частоти сильних кровотеч у попередньо обраних підгрупах (включаючи підгрупи за такими показниками як індекс CHADS₂, вік, маса тіла, стать, стан функції нирок, наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки та діабету) узгоджувалися з результатами загальної популяції.

Дослідження AVERROES

Загалом у дослідженні AVERROES було рандомізовано 5598 пацієнтів, яким було неможливо застосовувати лікування антагоністами вітаміну К. Учасники дослідження були розподілені у групи лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази на добу (або для деяких пацієнтів (6,4 %) по 2,5 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)) або ацетилсаліциловою кислотою. Ацетилсаліцилову кислоту застосовували 1 раз на добу у дозі 81 мг (64 %), 162 мг (26,9 %), 243 мг (2,1 %) або 324 мг (6,6 %). Величину дози визначав дослідник. Пацієнти отримували діючу речовину у середньому протягом 14 місяців. Середній вік учасників становив 69,9 року, середній індекс CHADS₂ – 2,0. 13,6 % пацієнтів у минулому перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Зазвичай до причин неможливості застосування терапії антагоністами вітаміну К відносили: неможливість / низьку ймовірність досягнення необхідних рівнів міжнародного нормалізованого співвідношення у необхідний термін (42,6 %), відмову пацієнта від лікування антагоністами вітаміну К (37,4 %), індекс CHADS₂ = 1 та рекомендацію лікаря не проводити лікування антагоністами вітаміну К (21,3 %), неможливість забезпечити дотримання пацієнтом інструкцій із застосування антагоніста вітаміну К (15 %) та складність / прогнозовану складність виходу на зв’язок з пацієнтом у разі необхідності негайної зміни дозування (11,7 %).

Дослідження AVERROES було завершено достроково за рекомендаціями незалежного Комітету з моніторингу даних у зв’язку з отриманням переконливих доказів зниження частоти виникнення інсульту та системної емболії у поєднанні зі сприятливим профілем безпеки препарату.

Сумарна частота припинення лікування через небажані реакції у дослідженні AVERROES становила 1,5 % при застосуванні апіксабану та 1,3 % при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти.

У цьому дослідженні лікування апіксабаном забезпечувало статистично достовірну перевагу за первинною кінцевою точкою профілактики інсульту (геморагічного, ішемічного або неуточненого) або системної емболії (див. таблицю 4) порівняно із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти.

Таблиця 4 

Ключові результати ефективності у пацієнтів з фібриляцією передсердь, що брали участь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N = 2807 n (%/рік)	Ацетилсаліци-лова кислота N = 2791 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Інсульт або системна емболія*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	<0,0001
Інсульт
Ішемічний або неуточнений інсульт	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Геморагічний інсульт	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Системна емболія	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Інсульт, системна емболія, інфаркт міокарда або летальний наслідок через захворювання судин*†	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Інфаркт міокарду	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Летальний наслідок через захворювання судин	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Загальна летальність†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Оцінка за допомогою стратегії послідовної перевірки гіпотез, розробленої таким чином, щоб контролювати сумарну похибку типу І  у дослідженні.

† Вторинна кінцева точка.

 

Статистично достовірна різниця у частоті значних кровотеч при застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти була відсутня (див. таблицю 5).

Таблиця 5 

Кровотечі у пацієнтів із фібриляцією передсердь у дослідженні AVERROES

Показник	Апіксабан N = 2798 n (%/рік)	АСК N = 2780 n (%/рік)	Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	Значення р
Значна *	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Летальна	5 (0,16)	5 (0,16)
Внутрішньочерепна	11 (0,34)	11 (0,35)
Значна + КВНК†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Усі випадки	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Значна кровотеча, визначена згідно з критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH).

† Клінічно значущий неосновний.

 

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) із гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або такі, що підлягають черезшкірному коронарному втручанню (ЧКВ)

У дослідження AUGUSTUS – відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, що мало факторіальний дизайн 2 на 2, – було залучено 4614 пацієнтів із НФП, які мали ГКС (43 %) та/або перенесли ЧКВ (56 %). Всі пацієнти отримували основне лікування інгібітором P2Y12 (клопідогрель: 90,3 %), що призначався відповідно до місцевих стандартів лікування.

Пацієнтів до 14 діб після ГКС та/або ЧКВ рандомізували для отримання апіксабану у дозі 5 мг 2 рази на добу (2,5 мг 2 рази на добу, якщо пацієнт відповідав двом або більше критеріям зниження дози; 4,2 % отримували нижчу дозу) або антагоніста вітаміну К (АВК) та ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (81 мг раз на добу) або плацебо. Середній вік пацієнтів становив 69,9 років, 94 % рандомізованих пацієнтів мали бал > 2 за шкалою CHA₂DS₂-VASc і 47 % пацієнтів мали бал > 3 за шкалою HAS-BLED. Для пацієнтів, рандомізованих для отримання АВК, пропорція часу у терапевтичному діапазоні (ЧТД) (МНС 2-3) становила

56 %, при чому 32 % мали час менше ЧТД і 12 % мали час більше ЧТД.

Основною метою дослідження AUGUSTUS було оцінити безпеку, а первинною кінцевою точкою була велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH. У групі порівняння апіксабану та АВК первинна кінцева точка – велика або невелика клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалась у 241 (10,5 %) і 332 (14,7 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК (ВР = 0,69, 95 % ДІ: 0,58, 0,82; двостороннє р<0,0001 для не меншої ефективності та р< 0,0001 для вищої ефективності). Для АВК  додатковий аналіз із використанням підгруп ЧТД показав, що найвища частота кровотеч була асоційована із найнижчим квартилем ЧТД. Частота кровотеч була однаковою при порівнянні застосування  апіксабану iз застосуванням АВК у підгрупі  при найвищому квартилю ЧТД.

При порівнянні АСК із плацебо первинна кінцева точка – масивна або немасивна клінічно значуща кровотеча за критеріями ISTH через 6 місяців – відзначалась у 367 (16,1 %) і

204 (9,0 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо (ВР = 1,88, 95 % ДІ: 1,58, 2,23; двостороннє р<0,0001).

Зокрема у пацієнтів, які отримували лікування апіксабаном, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 157 (13,7 %) і 84 (7,4 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. У пацієнтів, які отримували лікування АВК, велика або невелика клінічно значуща кровотеча наставала у 208 (18,5 %) та 122 (10,8 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

Інші ефекти лікування оцінювались як вторинна мета дослідження із комбінованими кінцевими точками.

При порівнянні апіксабану з АВК комбінована кінцева точка – летальний наслідок або повторна госпіталізація – відзначалась у 541 (23,5 %) та 632 (27,4 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК. Комбінована кінцева точка – летальний наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стенту або невідкладна реваскуляризація) – відзначалась у 170 (7,4 %) та 182 (7,9 %) пацієнтів відповідно у групах апіксабану та АВК.

При порівнянні АСК з плацебо комбінована кінцева точка летальний наслідок або повторна госпіталізація відзначалась у 604 (26,2 %) та 569 (24,7 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо. Комбінована кінцева точка – летальний наслідок або ішемічне ускладнення (інсульт, інфаркт міокарда, тромбоз стента або невідкладна реваскуляризація) – відзначалась у 163 (7,1 %) та 189 (8,2 %) пацієнтів відповідно у групах АСК та плацебо.

 

 

 

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

EMANATE – відкрите багатоцентрове дослідження, в якому брали участь 1500 пацієнтів, які не приймали пероральні антикоагулянти або отримували попереднє лікування менше ніж за  48 годин і яким було заплановано проведення кардіоверсії для NVAF.

Рандомізацію пацієнтів було проведено у співвідношенні 1:1 на групи, що приймали апіксабан або гепарин та/або антагоністи вітаміну К для профілактики серцево-судинних подій. Електричну та/або фармакологічну кардіоверсію проводили після щонайменше 5 доз апіксабану по 5 мг 2 рази на добу (або по 2,5 мг 2 рази на добу в окремих пацієнтів) або щонайменше через 2 години після 10 мг навантажувальної дози (або 5 мг навантажувальної дози в окремих пацієнтів), якщо була потрібна рання кардіоверсія (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У групі лікування апіксабаном 342 пацієнти отримували навантажувальну дозу (331 пацієнт отримував дозу 10 мг, а 11 отримували дозу 5 мг).

У групі лікування апіксабаном (n = 753) не було інсультів (0 %), у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну К (n = 747; ОР 0,00, 95 % ДІ: 0,00, 0,64) спостерігали 6 (0,80 %) інсультів. Летальний наслідок з усіх причин спостерігали у 2 пацієнтів (0,27 %) у групі лікування апіксабаном та у 1 пацієнта (0,13 %) у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну К. Про випадки системної емболії не повідомлялося.

Випадки сильних та клінічно важливих несильних кровотеч спостерігали у 3 (0,41 %) та

11 (1,50 %) пацієнтів відповідно у групі лікування апіксабаном порівняно з 6 (0,83 %) та

13 (1,80 %) пацієнтами у групі лікування гепарином та/або антагоністами вітаміну К.

Проведене пошукове дослідження показало порівнювану ефективність та безпеку між групами лікування апіксабаном та гепарином та/або антагоністами вітаміну К під час кардіоверсії.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА і профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл).

Клінічна програма (AMPLIFY: апіксабан порівняно з еноксапарином / варфарином; AMPLIFY-EXT: апіксабан порівняно з плацебо) була розроблена з метою демонстрації ефективності та безпеки апіксабану для лікування ТГВ та/або ТЕЛА (AMPLIFY) та розширених можливостей препарату у профілактиці рецидивів ТГВ та/або ТЕЛА після

6–12 місяців лікування ТГВ та/або ТЕЛА за допомогою антикоагулянтів (AMPLIFY-EXT). Обидва дослідження були рандомізованими подвійно сліпими міжнародними випробуваннями у паралельних групах, що проводилися з участю пацієнтів із симптоматичним проксимальним ТГВ або симптоматичною ТЕЛА. Усі основні кінцеві точки безпеки та ефективності оцінювалися незалежним комітетом на основі замаскованих даних.

Дослідження AMPLIFY

У дослідженні AMPLIFY 5395 пацієнтів були рандомізовані у: групу лікування апіксабаном перорально по 10 мг 2 рази на добу протягом 7 днів з подальшим застосуванням апіксабану перорально по 5 мг 2 рази на добу протягом 6 місяців або еноксапарином по 1 мг/кг 2 рази на добу підшкірно протягом принаймні 5 днів (до досягнення показника МНС (міжнародне нормалізоване співвідношення)) ³ 2 та групу лікування варфарином (цільовий діапазон значень МНС 2,0–3,0) перорально протягом 6 місяців.

Середній вік пацієнтів становив 56,9 року, і у 89,8 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися неспровоковані явища ВТЕ.

У пацієнтів, які увійшли до групи лікування варфарином, середній відсоток часу перебування у терапевтичному діапазоні показника МНС (2,0–3,0) становив 60,9. Апіксабан продемонстрував зниження частоти виникнення рецидивуючої симптоматичної ВТЕ або летальних випадків, пов’язаних з ВТЕ, при різних значеннях середнього часу терапевтичного вікна МНС. Для найвищого квартилю відносно середнього значення співвідношення ризиків для апіксабану та еноксапарину / варфарину становило 0,79 (95 % ДІ: 0,39, 1,61).

У цьому дослідженні було показано, що апіксабан не поступається еноксапарину / варфарину за такою комбінованою первинною точкою як класифікована рецидивуюча симптоматична ВТЕ (ТГВ або ТЕЛА без летальних наслідків) або летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ (див. таблицю 6).

Таблиця 6

Результати ефективності в дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N=2609 n (%)	Еноксапарин /Варфарин N=2635 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
ВТЕ або летальний наслідок через ВТЕ	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18) *
ТГВ	20 (0,7)	33 (1,2)
ТЕЛА	27 (1,0)	23 (0,9)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	12 (0,4)	15 (0,6)
ВТЕ або летальний наслідок з будь-яких причин	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61;1,08)
ВТЕ або летальний наслідок, пов’язаний із серцево-судинними порушеннями	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
ВТЕ, летальний наслідок пов’язана з ВТЕ, або значна кровотеча	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Не менша ефективність порівняно з еноксапарином / варфарином (значення p <0,0001)

 

Ефективність апіксабану під час початкового курсу лікування ВТЕ була порівнянною у пацієнтів, які одержували препарат з метою лікування ТЕЛА [відносний ризик 0,9; 95 % ДІ (0,5, 1,6)] або ТГВ [відносний ризик 0,8; 95 % ДІ (0,5, 1,3)]. Ефективність для різних підгруп, у тому числі класифікованих за віком, статтю, індексом маси тіла (ІМТ), функцією нирок, величиною показника ТЕЛА, місцем розташування тромбу ТГВ, а також попереднім застосуванням парентерального гепарину, у цілому була подібною.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча. У цьому дослідженні апіксабан виявив статистично вагомі переваги порівняно з еноксапарином / варфарином за первинною кінцевою точкою безпеки [відносний ризик 0,31, 95 % ДІ (0,17, 0,55), величина p <0,0001] (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Результати аналізу кровотеч у дослідженні AMPLIFY

Показник	Апіксабан N=2676 n (%)	Еноксапарин / Варфарин N=2689 n (%)	Відносний ризик (95 % ДІ)
Значна	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Значна + КВНК	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Незначна	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Усі види	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

 

Встановлена значна кровотеча та КВНК (клінічно вагома невелика кровотеча) у будь-якій анатомічній ділянці, як правило, були нижчими у групі апіксабану порівняно з групою еноксапарину / варфарину. Класифікована за системою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча відзначалася у 6 пацієнтів (0,2 %), яким застосовували апіксабан, та у 17 пацієнтів (0,6 %), які приймали еноксапарин / варфарин.

Дослідження AMPLIFY-EXT

У дослідженні AMPLIFY-EXT 2482 пацієнти були рандомізовані в групу лікування апіксабаном по 2,5 мг 2 рази на добу перорально, в групу лікування апіксабаном по 5 мг 2 рази  на добу перорально або в групу лікування плацебо протягом 12 місяців після завершення початкового курсу лікування антикоагулянтами протягом 6–12 місяців. Серед них

836 пацієнтів (33,7 %) брали участь у дослідженні AMPLIFY перед залученням до участі у дослідження AMPLIFY-EXT.

Середній вік пацієнтів становив 56,7 року, і у 91,7 % рандомізованих пацієнтів спостерігалися непровоковані явища ВТЕ.

У цьому дослідженні обидві дози апіксабану виявили статистично вагомі переваги порівняно з плацебо за такою первинною кінцевою точкою як симптоматична рецидивуюча ВТЕ (ТГВ чи ТЕЛА без летальних наслідків) або летальні наслідки з будь-якої причини (див. таблицю 8).

Таблиця 8

Результати оцінки ефективності у дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 % ДІ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=813)	(N=829)	Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Летальний наслідок через рецидив ВТЕ або з будь-яких причин	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40)¥	0,19 (0,11; 0,33)¥
ТГВ *	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
ТЕЛА*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Летальний наслідок з будь-яких причин	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або з ВТЕ	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
Летальний наслідок, пов’язаний з рецидивом ВТЕ або серцево-судинними порушеннями	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
ТГВ † без летального наслідку	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
ТЕЛА † без летального наслідку	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Летальний наслідок, пов’язаний з ВТЕ	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ Значення p <0,0001.

^* Для пацієнтів, у яких спостерігалося більше одного явища – складового комплексної кінцевої точки, у звіті зазначали лише перше явище (наприклад, якщо в учасника дослідження спостерігалося спочатку ТГВ, а потім ТЕЛА, до звіту вносили лише ТГВ).

† В окремих осіб могло виникнути більше одного явища, і вони могли бути зазначені в обох класифікаціях.

 

Ефективність апіксабану для профілактики рецидиву ВТЕ залишалася стабільною у різних підгрупах, у тому числі класифікованих за такими ознаками як вік, стать, індекс маси тіла та функція нирок.

Первинною кінцевою точкою безпеки була значна кровотеча протягом періоду лікування. У цьому дослідженні частота значних кровотеч для обох доз апіксабану не мала статистичних відмінностей від плацебо. Не було виявлено статистично вагомої різниці за частотою виникнення значних, незначних кровотеч, КВНК та усіх кровотеч між групами застосування апіксабану по 2,5 мг 2 рази на добу та плацебо (див. таблицю 9).

Таблиця 9

Результати кровотечі в дослідженні AMPLIFY-EXT

Показник	Апіксабан	Апіксабан	Плацебо	Відносний ризик (95 % ДІ)
	2,5 мг (N=840)	5,0 мг (N=811)	(N=826)	Апіксабан 2,5 мг порівняно з плацебо	Апіксабан 5,0 мг порівняно з плацебо
	n (%)
Значна	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Значна + КВНК	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Незначна	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Усі види	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

 

За оцінкою ISTH значна шлунково-кишкова кровотеча виникла в 1 (0,1 %) пацієнта, який отримував апіксабан у дозі 5 мг 2 рази на добу, у жодного пацієнта, який отримував дозу

2,5 мг 2 рази на добу, і в 1 (0,1 %) пацієнта, який отримував плацебо.

Діти

Офіційних показань до застосування лікарського засобу у дітей немає (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Профілактика ВТЕ у дітей з гострим лімфобластним лейкозом або лімфобластною лімфомою (ГЛЛ, ЛЛ)

У дослідженні PREVAPIX-ALL брали участь 512 пацієнтів віком від ≥1 до <18 років із нещодавно діагностованою ГЛЛ або ЛЛ, які проходили індукційну хіміотерапію, що включає аспарагіназу, з використанням пристрою для центрального венозного доступу, рандомізовані 1:1 для відкритої тромбопрофілактики апіксабаном або стандартною терапією (без системних антикоагулянтів). Апіксабан застосовували відповідно до схеми фіксованої дози, залежно від маси тіла, розробленою для отримання експозиції, порівнянної з експозицією, що спостерігалася у дорослих, які отримували 2,5 мг 2 рази на добу (див. таблицю 10). Апіксабан застосовували у вигляді таблеток 2,5 мг, таблеток 0,5 мг або 0,4 мг/мл розчину для перорального застосування. Середня тривалість експозиції апіксабану у групі пацієнтів, які приймали його, становила 25 днів.

Таблиця 10

Дозування апіксабану в дослідженні PREVAPIX-ALL

Діапазон маси тіла	Схема застосування доз
від 6 до < 10,5 кг	0,5 мг 2 рази на добу
від 10,5 до < 18 кг	1 мг 2 рази на добу
від 18 до < 25 кг	1,5 мг 2 рази на добу
від 25 до < 35 кг	2 мг 2 рази на добу
> 35 кг	по 2,5 мг 2 рази на добу

 

Первинною кінцевою точкою ефективності було поєднання встановлених симптоматичного та безсимптомного без летального наслідку тромбозу глибоких вен, емболії легеневої артерії, тромбозу церебрального венозного синуса та летального наслідку, пов’язаного з венозною тромбоемболією. Частота первинної кінцевої точки ефективності становила 31 (12,1 %) у групі апіксабану порівняно із 45 (17,6 %) у групі стандартної терапії. Відносне зниження ризику не досягло статистичної значущості.

Кінцеві точки безпеки оцінювалися відповідно до критеріїв ISTH. Основна кінцева точка безпеки, значна кровотеча, виникла у 0,8 % пацієнтів у кожній групі лікування. Кровотеча КВНК виникла в 11 пацієнтів (4,3 %) у групі апіксабану та 3 пацієнтів (1,2 %) у групі стандартного лікування. Найпоширенішою кровотечею з КВНК, що вплинула на різницю в лікуванні, були носові кровотечі від легкої до помірної інтенсивності. Незначні кровотечі виникли у 37 пацієнтів у групі апіксабану (14,5 %) і у 20 пацієнтів (7,8 %) у групі стандартного лікування.

Профілактика тромбоемболії (ТЕ) у дітей із вродженими або набутими вадами серця SAXOPHONE – це  рандомізоване відкрите багатоцентрове порівняльне дослідження 2:1 з участю пацієнтів віком до <18 років із вродженою чи набутою хворобою серця, які потребують антикоагулянтів. Пацієнти отримували або апіксабан, або стандартну тромбопрофілактику за допомогою антагоніста вітаміну К або низькомолекулярного гепарину. Апіксабан застосовували відповідно до схеми фіксованої дози, залежно від маси тіла, розробленою для отримання експозиції, порівнянної з експозицією, що спостерігається у дорослих, які отримували дозу 5 мг 2 рази на добу (див. таблицю 11). Апіксабан застосовували у вигляді таблеток 5 мг, таблеток 0,5 мг або 0,4 мг/мл розчину для перорального застосування. Середня тривалість експозиції апіксабану у групі пацієнтів, які приймали його, становила 331 день.

Таблиця 11

Дозування апіксабану в дослідженні SAXOPHONE

Діапазон маси тіла	Схема застосування доз
від 6 до < 9 кг	1 мг 2 рази на добу
від 9 до < 12 кг	1,5 мг 2 рази на добу
від 12 до < 18 кг	2 мг 2 рази на добу
від 18 до < 25 кг	3 мг 2 рази на добу
від 25 до < 35 кг	4 мг 2 рази на добу
> 35 кг	по 5 мг 2 рази на добу

 

Первинна кінцева точка безпеки, сукупність кровотеч, визначених ISTH як значна і КВНК, виникла в 1 (0,8 %) із 126 пацієнтів, які отримували апіксабан та 3 (4,8 %) із 62 пацієнтів, які отримували стандартне лікування. Визначення вторинної кінцевої точки безпеки (значної кровотечі, КВНК та всіх кровотеч, що були подібними за частотою в обох групах) було припинено через побічну реакцію, непереносимість або кровотечу, про які повідомлялося у 7 (5,6 %) пацієнтів у групі апіксабану та 1 (1,6 %) пацієнта у групі стандартного лікування. У жодного пацієнта в обох групах лікування не спостерігалося тромбоемболічного явища. В обох групах лікування не було летальних наслідків.

Це дослідження було проспективно розроблено для описової ефективності та безпеки через очікувану низьку частоту ТЕ та кровотеч у цій популяції. Через спостережувану низьку частоту ТЕ в цьому дослідженні не вдалося провести остаточну оцінку ризику та користі.

Європейське агентство з оцінки лікарських препаратів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування апіксабану з участю пацієнтів, що належать до однієї або більше підгруп пацієнтів дитячого віку (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність апіксабану при застосуванні доз до 10 мг включно становить приблизно 50 %. Апіксабан швидко всмоктується, максимальна концентрація (C_max) препарату досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Прийом із їжею не впливає на AUC або C_max апіксабану при застосуванні дози 10 мг. Апіксабан можна приймати незалежно від прийому їжі.

При пероральному прийомі у дозах, що не перевищують 10 мг, фармакокінетика апіксабану демонструє лінійний характер з дозопропорційним зростанням експозиції. У дозах ³ 25 мг для апіксабану характерне всмоктування, обмежене розчинністю, зі зниженою біодоступністю. Показники експозиції апіксабану демонструють варіабельність від низького до помірного, що відображається внутрішньою варіабельністю в одного учасника у межах ~20 % коефіцієнта варіативності (КВ) та варіабельністю між багатьма учасниками у межах ~30 % КВ.

Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг, суспендованих у 30 мл води, експозиція була порівнянна з експозицією після перорального застосування 2 цільних таблеток по 5 мг. Після перорального застосування 10 мг апіксабану у вигляді 2 подрібнених таблеток по 5 мг з 30 г яблучного пюре показники C_max і AUC були нижчими на 21 % і 16 % відповідно порівняно із застосуванням 2 цільних таблеток по 5 мг.

Зниження експозиції не вважається клінічно значущим.

Після застосування подрібненої таблетки апіксабану по 5 мг, суспендованої в 60 мл 5 % водного розчину глюкози і введеної через назогастральний зонд, експозиція була подібна до експозиції, що спостерігалася в інших клінічних дослідженнях з участю здорових добровольців, яким перорально застосовували одну таблетку апіксабану по 5 мг.

З огляду на прогнозований фармакокінетичний профіль апіксабану, що має пропорційну залежність від дози, результати проведених досліджень біодоступності застосовні до нижчих доз апіксабану.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові у людей становить приблизно 87 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 літр.

Біотрансформація та виведення

Апіксабан виводиться з організму кількома шляхами. Приблизно 25 % введеної в організм людини дози апіксабану виводилось у вигляді метаболітів, при чому більша частина метаболітів виводилася з калом. Нирковий кліренс апіксабану забезпечує приблизно 27 % від загального кліренсу. У клінічних та доклінічних дослідженнях спостерігали додаткову роль біліарного та прямого кишкового шляхів виведення препарату.

Загальний кліренс апіксабану становить приблизно 3,3 л/год, а період напіввиведення приблизно дорівнює 12 годинам.

Основними шляхами біотрансформації є О-деметилювання та гідроксилювання

3-оксопіперидинілового ядра. Метаболізм апіксабану відбувається переважно за рахунок CYP3A4/5. Незначну роль у метаболізації препарату відіграють CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 та 2J2. У плазмі крові людини незмінений апіксабан є основною циркулюючою сполукою, пов’язаною з цим лікарським препаратом. Циркулюючих активних метаболітів препарату у плазмі крові немає. Апіксабан є субстратом транспортних білків, Р-gp та білка резистентності раку молочної залози.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) спостерігали більш високу концентрацію препарату у плазмі крові порівняно з молодшими пацієнтами; середні значення AUC у пацієнтів літнього віку були вищими приблизно на 32 % та без зміни C_max.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не впливало на пікову концентрацію апіксабану. За результатами оцінки кліренсу креатиніну було виявлено, що зростання експозиції апіксабану корелює зі зниженням функцій нирок. В осіб з легким (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) та тяжким (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація апіксабану у плазмі крові порівняно з особами із нормальним кліренсом креатиніну зростала на 16 %, 29 % та 44 % відповідно. Порушення функції нирок не мало вираженого впливу на взаємозв’язок між концентрацією апіксабану у плазмі крові та вираженістю пригнічення фактора Ха.

У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD) AUC апіксабану підвищувалася на 36 %, коли одноразова доза апіксабану 5 мг застосовувалася одразу після гемодіалізу, порівняно з тим, що спостерігалося у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Гемодіаліз, розпочатий через дві години після введення одноразової дози апіксабану 5 мг, зменшив AUC апіксабану на 14 % у цих пацієнтів із ESRD, що відповідає діалізному кліренсу апіксабану 18 мл/хв. Таким чином, гемодіаліз навряд чи буде ефективним засобом лікування передозування апіксабану.

Порушення функції печінки

У дослідженні, де 8 учасників з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда–П’ю з індексом 5 (n = 6) та 6 (n = 2)) та 8 учасників з помірним порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлда–П’ю з індексом 7 (n=6) та 8 (n=2)) порівнювали з

16 здоровими добровольцями з контрольної групи, фармакокінетика та фармакодинаміка разової дози апіксабану (5 мг) не змінювалась при наявності порушення функції печінки. Зміни активності пригнічення фактора Ха та зміни міжнародного нормалізованого співвідношення були порівнянними у здорових добровольців та пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки.

Стать

Рівень експозиції апіксабану у жінок був приблизно на 18 % вищим, ніж у чоловіків.

Етнічне походження та расова приналежність

Результати досліджень I фази свідчать про відсутність помітної різниці між показниками фармакокінетики апіксабану у представників європеоїдної, монголоїдної і негроїдної рас. Результати популяційного аналізу фармакокінетики, проведеного з участю пацієнтів, які отримували апіксабан, узгоджувались із результатами досліджень I фази.

Маса тіла

Якщо порівнювати експозицію апіксабану в осіб з масою тіла від 65 до 85 кг, то при масі тіла понад 120 кг експозиція знижувалась приблизно на 30 %, а для маси тіла нижче 50 кг було характерне зростання експозиції приблизно на 30 %.

Фармакодинамічний / фармакокінетичний взаємозв’язок

Фармакокінетичне / фармакодинамічне (ФК/ФД) співвідношення між концентрацією апіксабану у плазмі крові та деякими ФД кінцевими точками (активність щодо пригнічення фактора Ха, МНС, ПЧ, аЧТЧ) оцінювали після введення різних доз апіксабану в широкому діапазоні від 0,5 до 50 мг. Найкращим чином взаємозалежність між концентрацією апіксабану в плазмі крові та активністю пригнічення фактора Ха описує лінійна модель. Співвідношення фармакокінетичних / фармакодинамічних параметрів, виявлені у пацієнтів узгоджувались із показниками у здорових добровольців.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людини на основі традиційних дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при багатократному застосуванні, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, фертильності та ембріо-фетального розвитку), ювенільної токсичності.

Основні ефекти, що спостерігалися в дослідженнях токсичності при багатократному застосуванні, були пов'язані з фармакодинамічною дією апіксабану на показники згортання крові. Під час досліджень токсичності не було виявлено незначного підвищення схильності до кровотеч. Однак, оскільки це може бути наслідком нижчої чутливості видів для доклінічних досліджень порівняно з людьми, цей результат слід інтерпретувати з обережністю при екстраполяції на людей.

У молоці щурів було виявлено високе співвідношення для молока до материнської плазми (C C_max близько 8, AUC близько 30), можливо, через активний транспорт у молоко.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які мають один або кілька факторів ризику, таких як наявність в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки (ТІА), вік ≥ 75 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, симптоматична серцева недостатність (клас ≥ II за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (інформація стосовно пацієнтів, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, наведена у розділі «Особливості застосування»).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Клінічно значуща активна кровотеча.

Захворювання печінки, пов’язані з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Ураження або стан, що супроводжується значним ризиком сильної кровотечі. Це може включати поточну або нещодавню виразку шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень із високим ризиком кровотечі, нещодавня травма головного або спинного мозку, нещодавно перенесена операція на головному або спинному мозку або офтальмологічні втручання, нещодавній внутрішньочерепний крововилив, діагностоване або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або виражені внутрішньохребтові або внутрішньочерепні судинні аномалії).

Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, дальтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, ривароксабан, дабігатран тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»): введення НФГ у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або введення НФГ під час катетерної абляції при фібриляції передсердь (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4 та Р-gp.

Одночасне застосування апіксабану та кетоконазолу (400 мг 1 раз на добу), який є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-gp, призводило до двократного збільшення середньої AUC та

1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану.

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами CYP3A4 та Р-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) та інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір) (див. розділ «Особливості застосування»).

Активні речовини, які не вважаються потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (наприклад аміодарон, кларитроміцин, дилтіазем, флуконазол, напроксен, хінідин, верапаміл), можуть менш інтенсивно підвищувати концентрацію апіксабану у плазмі крові. Немає потреби у корекції дози апіксабану при його одночасному застосуванні з речовинами, які не є сильними інгібіторами CYP3A4 та/або Р-gp. Наприклад, дилтіазем (у дозуванні 360 мг 1 раз на добу), який вважається помірним інгібітором CYP3A4 та слабким інгібітором Р-gp, призводив до

1,4-разового збільшення середньої AUC та 1,3-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Напроксен (разова доза 500 мг) є інгібітором Р-gp, але не впливає на CYP3A4. Цей препарат призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-разового збільшення середньої C_max апіксабану. Кларитроміцин (500 мг, 2 рази  на добу), інгібітор Р-gp та сильний інгібітор CYP3A4 призводив до 1,6-разового та 1,3-разового збільшення середнього рівня AUC та C_max апіксабану відповідно.

Індуктори CYP3A4 та Р-gp

Одночасне застосування апіксабану та рифампіцину (потужний індуктор CYP3A4 та P-gp) призводило до зниження середнього значення AUC та Cmax апіксабану приблизно на 54 % та 42 % відповідно. Одночасне застосування апіксабану та інших потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та Р-gp (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) також може призвести до зниження концентрації апіксабану у плазмі крові. Корекція дози апіксабану не потрібна у разі його одночасного застосування з подібними препаратами.

Однак для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА пацієнтам, які одночасно застосовують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, апіксабан слід застосовувати з обережністю.

Апіксабан не рекомендований для лікування ТГВ і ТЕЛА у пацієнтів, яким одночасно застосовують системне лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, оскільки його ефективність може бути порушена (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або інгібітори зворотного захоплення серотоніну / норадреналіну і (ІЗЗCН) та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі одночасне застосування пацієнтам будь-яких інших антикоагулянтів протипоказане, за винятком конкретних обставин зміни антикоагулянтної терапії, коли нефракціонований гепарин вводиться в дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного або артеріального катетера, або нефракціонований гепарин вводиться під час катетерної абляції для лікування фібриляції передсердь (див. розділ «Протипоказання»).

Після комбінованого введення еноксапарину (разова доза 40 мг) та апіксабану (разова доза 5 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності фактора анти-Ха.

При одночасному застосуванні апіксабану та ацетилсаліцилової кислоти (325 мг 1 раз на добу) виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії були відсутні.

Одночасне застосування апіксабану з клопідогрелем (75 мг 1 раз на добу) або з комбінацією 75 мг клопідогрелю та 162 мг ацетилсаліцилової кислоти 1 раз на добу, або із прасугрелем (початкова доза – 60 мг, наступне дозування – 10 мг 1 раз на добу) у дослідженнях І фази не виявило значущого збільшення модельного часу кровотечі або подальшого інгібування агрегації тромбоцитів порівняно із застосуванням антитромбоцитарних препаратів без апіксабану. Підвищення показників згортання крові (ПЧ, МНС та аЧТЧ) узгоджувалося з ефектами апіксабану як монотерапії.

Напроксен (500 мг), який є інгібітором Р-gp, призводив до 1,5-разового збільшення середньої AUC та 1,6-кратного збільшення середньої C_max апіксабану. Апіксабан спричиняв відповідне підвищення показників згортання крові. Одночасне застосування напроксену та апіксабану не змінювало ефекту напроксену щодо агрегації тромбоцитів, зумовленої впливом арахідонової кислоти, та не призводило до клінічно значущого збільшення часу кровотечі. Незважаючи на це, в окремих осіб може розвиватися більш виражена фармакодинамічна відповідь на одночасне введення антитромбоцитарних препаратів та апіксабану. Апіксабан слід з обережністю застосовувати у поєднанні з СІЗЗС/ІЗЗСН, НПЗП, ацетилсаліциловою кислотою та/або інгібіторами P2Y12, оскільки ці лікарські засоби зазвичай збільшують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Наявний обмежений досвід одночасного застосування з іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, дипіридамол, декстран або сульфінпіразон) або тромболітичними засобами. Оскільки такі засоби підвищують ризик кровотеч, одночасне їх застосування разом з апіксабаном не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші супутні препарати

При одночасному застосуванні апіксабану та атенололу або фамотидину клінічно виражені фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії не спостерігалися. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 100 мг атенололу не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику апіксабану. Після подальшого прийому двох лікарських засобів одночасно середні значення AUC та C_max апіксабану були нижчими на 15 % та 18 % відповідно порівняно із застосуванням як монотерапії. Одночасне застосування 10 мг апіксабану та 40 мг фамотидину не впливало на значення AUC або C_max апіксабану.

Вплив апіксабану на інші лікарські препарати

Дослідження апіксабану in vitro показали відсутність пригнічувального впливу цього препарату на активність CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4 (ІК50 > 45 мкмоль/л) та наявність слабкого інгібіторного впливу на активність CYP2C19 (ІК50 > 20 мкмоль/л) у концентраціях, значно більших за пікові концентрації препарату у плазмі крові пацієнтів. Апіксабан у концентраціях до 20 мкмоль/л не індукує активність CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4/5. Тому вважається, що апіксабан не змінюватиме показники метаболічного кліренсу супутніх препаратів, метаболізм яких відбувається з участю цих ферментів. Апіксабан не пригнічує значною мірою активність Р-gp.

Як описано нижче, у дослідженнях з участю здорових добровольців апіксабан не призводив до значних змін фармакокінетики дигоксину, напроксену або атенололу.

Дигоксин

Одночасне застосування апіксабану (20 мг 1 раз на добу) та дигоксину (0,25 мг 1 раз на добу), який є субстратом Р-gp, не змінювало AUC або C_max дигоксину. Таким чином, апіксабан не пригнічує транспорт субстратів, зумовлений Р-gp.

Напроксен

Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового НПЗП напроксену (500 мг) не впливало на AUC або C_max напроксену.

Атенолол

Одночасне застосування разових доз апіксабану (10 мг) та типового бета-блокатора атенололу (100 мг) не впливало на фармакокінетику атенололу.

Активоване вугілля

Застосування активованого вугілля знижує рівні експозиції апіксабану (див. розділ «Передозування»).

 

Особливості застосування.

Ризик кровотечі

Як і у разі прийому інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають апіксабан, потребують ретельного нагляду з метою виявлення ознак кровотечі. Препарат необхідно застосовувати з обережністю при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У разі виникнення тяжкої кровотечі застосування апіксабану слід припинити (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»).

Хоча лікування апіксабаном не потребує регулярного контролю рівнів експозиції, у виняткових ситуаціях, коли інформація про рівень експозиції апіксабану може допомогти прийняти клінічне рішення (наприклад при передозуванні та невідкладному оперативному втручанні), може бути використаний метод кількісного визначення активності пригнічення фактора Ха (див. «Фармакодинаміка»).

Існує лікарський засіб для нейтралізації активності інгібітора фактора Ха.

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, що впливають на згортання крові

У зв’язку зі зростанням ризику кровотечі паралельне лікування пацієнтів будь-якими іншими антикоагулянтами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування апіксабану одночасно з антитромбоцитарними препаратами підвищує ризик кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід проявляти обережність, якщо пацієнти паралельно отримують лікування СІЗЗС або ІЗЗСН, або НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту.

Після оперативного втручання не рекомендовано одночасно з апіксабаном призначати інші інгібітори агрегації тромбоцитів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з фібриляцією передсердь та станами, які потребують проведення моно- або подвійної антитромбоцитарної терапії, до початку комбінування такої терапії з ЕЛІЄС, слід ретельно зважити потенційну користь та ризики.

Під час клінічного дослідження з участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти підвищувало ризик виникнення сильної кровотечі, пов’язаної з лікуванням апіксабаном, – з 1,8 % на рік до 3,4 % на рік, а ризик, пов’язаний з варфарином, – з 2,7 % на рік до 4,6 % на рік. У цьому клінічному дослідженні супутнє  застосування подвійної антитромбоцитарної терапії було обмеженим (2,1 %) (див. «Фармакодинаміка»).

У клінічне дослідження були залучені пацієнти із фібриляцією передсердь із ГКС та/або такі, що перенесли ЧКВ із плановим періодом лікування інгібітором P2Y12, із або без АСК, та пероральним антикоагулянтом (апіксабан або антагоніст вітаміну К (АВК)) протягом 6 місяців. Одночасний прийом АСК у пацієнтів, які отримували апіксабан, підвищував ризик масивної або немасивної клінічно значущої кровотечі за критеріями Міжнародного товариства з вивчення проблем тромбозу та гемостазу (ISTH) із 16,4 % до 33,1 % на рік (див. «Фармакодинаміка»).

У ході клінічного дослідження з участю пацієнтів групи високого ризику після перенесеного гострого коронарного синдрому без фібриляції передсердь, які мали одночасно кілька супутніх захворювань кардіологічного та некардіологічного характеру та отримували ацетилсаліцилову кислоту або комбінацію ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю, застосування апіксабану супроводжувалося значним зростанням ризику сильних кровотеч за класифікацією ISTH – 5,13 % на рік порівняно з групою плацебо, для якої цей ризик становив 2,04 % на рік.

Застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту

Досвід застосування тромболітичних препаратів для лікування гострого ішемічного інсульту у пацієнтів, які приймали апіксабан, надзвичайно обмежений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти зі штучним клапаном серця

Безпека та ефективність апіксабану не досліджувались у пацієнтів, які мають штучний клапан серця з або без артеріальної фібриляції. Тому застосування апіксабану не рекомендується у цьому випадку.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Пероральні антикоагулянти прямої дії, включаючи апіксабан, не рекомендовані пацієнтам з тромбозом в анамнезі, у яких діагностовано антифосфоліпідний синдром. Зокрема, у пацієнтів, позитивних за трьома факторами (вовчаковий антикоагулянт, антитіла проти кардіоліпіну та бета-2-глікопротеїну I), лікування пероральними антикоагулянтами прямої дії може бути пов’язане зі збільшенням частоти повторних тромботичних подій порівняно з терапією антагоністами вітаміну К.

Хірургічні втручання та інвазивні процедури

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 48 годин до проведення планової операції або інвазивних процедур з помірним або високим ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, для яких розвиток клінічно значущих кровотеч не може бути виключений, та процедур, для яких ризик розвитку кровотечі є неприйнятним.

Лікування апіксабаном слід припинити щонайменше за 24 години до проведення планової операції або інвазивних процедур з незначним ризиком розвитку кровотечі. Це стосується втручань, під час проведення яких будь-які можливі кровотечі очікуються незначними за обсягом, некритичними для цієї ділянки або легко контрольованими.

Якщо операцію чи інвазивну процедуру неможливо відкласти, необхідно вжити відповідних застережних заходів, враховуючи підвищений ризик кровотечі. Слід зважити ризик виникнення кровотечі та ступінь невідкладності втручання.

Слід відновити лікування апіксабаном якомога швидше після хірургічного втручання або інвазивної процедури, за умови, що це дозволяє клінічна ситуація та було вжито належних заходів для забезпечення гемостазу (для кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам, які проходять катетерну абляцію для лікування фібриляції передсердь, немає потреби переривати лікування апіксабаном (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тимчасове припинення лікування препаратом

Припинення лікування антикоагулянтами (у тому числі апіксабаном) у зв’язку з активною кровотечею, проведенням планової операції або інвазивних процедур підвищує ризик розвитку тромбозу у пацієнтів. Слід уникати перерви у лікуванні, а у разі, коли лікування апіксабаном необхідно тимчасово припинити (з будь-яких причин), слід якомога швидше відновити прийом препарату.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії

Апіксабан не рекомендується застосувати як альтернативу нефракціонованому гепарину пацієнтам, які страждають на тромбоемболію легеневої артерії та мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність апіксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком

Пацієнти з активним раком можуть мати високий ризик розвитку як венозної тромбоемболії, так і кровотеч. Коли апіксабан розглядається для лікування ТГВ або ТЕЛА у хворих на рак, слід ретельно оцінити співвідношення користі та ризику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Деякі клінічні дані свідчать про те, що концентрація апіксабану у плазмі крові підвищена у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв), що може підвищувати ризик кровотеч. Для для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) (див. «Фармакокінетика» і  розділ «Спосіб застосування та дози»).

Для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із НФП, у яких наявні тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) або рівень сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у поєднанні з такими факторами як вік від 80 років або маса тіла ≤ 60 кг, потрібно застосовувати нижчу дозу апіксабану 2,5 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування»).

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. «Фармакокінетика» і  розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

З віком може підвищуватися ризик виникнення кровотеч (див. «Фармакокінетика»).

Також апіксабан у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою для лікування пацієнтів літнього віку слід застосовувати з обережністю через підвищення ризику кровотечі.

Маса тіла

Знижена маса тіла (< 60 кг) підвищує ризик виникнення кровотеч (див. «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Апіксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. «Фармакокінетика»).

Препарат слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за Чайлдом–П’ю) (див. «Фармакокінетика» і розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтів з підвищеним рівнем ферментів печінки аланінамінотрансферази / аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ) > 2 верхньої межі норми (ВМН) або загального білірубіну ≥ 1,5 ВМН, не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому апіксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. «Фармакокінетика»). До початку лікування апіксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки.

Взаємодії з інгібіторами як цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), так і Р-глікопротеїну (P-gp).

Апіксабан не рекомендовано призначати пацієнтам, які отримують системне лікування потужними інгібіторами одночасно CYP3A4 та P-gp, такими як азольні антимікотики (наприклад кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та посаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці лікарські засоби можуть збільшити експозицію апіксабану вдвічі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або навіть більше за наявності додаткових чинників підвищення експозиції апіксабану (таких як тяжке порушення функції нирок).

Взаємодія з індукторами CYP3A4 та P-gp

Одночасне застосування апіксабану та потужних препаратів-індукторів CYP3A4 та P-gp (наприклад рифампіцину, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів звіробою) може призвести до зниження експозиції апіксабану приблизно на 50 %. У клінічному дослідженні з участю пацієнтів з фібриляцією передсердь одночасне застосування апіксабану та потужних індукторів CYP3A4 та P-gp знижувало ефективність антикоагулянту та підвищувало ризик кровотечі порівняно із застосуванням апіксабану як монотерапії.

Для пацієнтів, які одночасно отримують лікування потужними індукторами CYP3A4 та P-gp, застосовують нижчезазначені рекомендації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- апіксабан слід застосовувати з обережністю для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП та для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА;

- не слід застосовувати апіксабан для лікування ТГВ та ТЕЛА, оскільки його ефективність може бути порушена.

Лабораторні показники

Механізм дії апіксабану, як і очікувалося, впливає на показники згортання крові (наприклад, протромбіновий час (ПЧ), МНC та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)). Зміни, виявлені у результатах цих аналізів при застосуванні терапевтичних доз, є незначними та надзвичайно варіативними (див. «Фармакодинаміка»).

Інформація про допомiжнi речовини

ЕЛІЄС містить лактозу.

Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози.

ЕЛІЄС містить  натрій.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності

Даних про застосування апіксабану вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах не виявили безпосереднього або опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну токсичність (див. «Доклінічні дані з безпеки»). Як запобіжний захід рекомендовано уникати застосування апіксабану у період вагітності.

Застосування у період годування груддю

Наразі невідомо, чи проникає апіксабан або його метаболіти у грудне молоко людини. Інформація, отримана під час досліджень на тваринах, свідчить про проникнення апіксабану у молоко (див. «Доклінічні дані з безпеки»). Неможливо виключити ризик для дитини, яку годують груддю.

Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення / відмови від лікування апіксабаном, беручи до уваги користь від грудного годування для дитини та користь від лікування для жінки.

Репродуктивна функція

Дослідження на тваринах, яким безпосередньо вводили апіксабан, не виявили впливу цього препарату на фертильність (див. «Доклінічні дані з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ЕЛІЄС не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати  з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

Рекомендована доза препарату ЕЛІЄС становить 5 мг перорально 2 рази на добу.

Зниження дози

Для пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь та щонайменше двома з таких характеристик, як: вік ≥ 80 років, маса тіла ≤ 60 кг або рівень креатиніну сироватки крові ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендована доза препарату ЕЛІЄС становить 2,5 мг перорально 2 рази на добу.

Лікування слід проводити протягом тривалого часу.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА (ВТЕл)

Рекомендована доза препарату ЕЛІЄС для лікування ТГВ та ТЕЛА становить 10 мг перорально 2 рази  на добу протягом перших 7 днів. Потім препарат застосовують у дозуванні 5 мг перорально 2 рази на добу. Згідно з діючими медичними настановами, коротка тривалість лікування (щонайменше 3 місяці) повинна враховувати фактори ризику, що минають (наприклад нещодавнє хірургічне втручання, травма, іммобілізація).

Рекомендована доза препарату ЕЛІЄС для профілактики рецидиву ТГВ та ТЕЛА становить 2,5 мг перорально 2 рази на добу. Якщо пацієнту показана профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА, дозу 2,5 мг 2 рази на добу слід починати приймати після завершення 6-місячного курсу лікування препаратом ЕЛІЄС у дозі 5 мг 2 рази на добу або курсу лікування іншим антикоагулянтом, як зазначено у таблиці 12 (також див. «Фармакодинаміка»).

Таблиця 12

Рекомендації з дозування (ВТЕл)

Показання	Схема застосування	Максимальна добова доза
Лікування ТГВ або ТЕЛА	перші 7 днів – 10 мг 2 рази на добу	20 мг
	подальше застосуванням дози 5 мг 2 рази  на добу	10 мг
Профілактика рецидиву ТГВ та/або ТЕЛА після завершення 6-місячного курсу лікування ТГВ або ТЕЛА	2,5 мг 2 рази на добу	5 мг

 

Тривалість загального курсу лікування слід визначати індивідуально після ретельної оцінки переваг лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропуск прийому дози

Якщо прийом препарату було пропущено, пацієнтові слід негайно прийняти ЕЛІЄС та продовжувати лікування у звичайному режимі 2 рази на добу.

Заміна препаратів

Переведення з парентерального введення антикоагулянтів на лікування ЕЛІЄС (і навпаки) можна проводити в момент прийому наступної запланованої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ці лікарські засоби не слід застосовувати одночасно.

Переведення з лікування антагоністами вітаміну К на лікування препаратом ЕЛІЄС

При переведенні пацієнтів зі схеми лікування антагоністом вітаміну К на лікування препаратом ЕЛІЄС  слід припинити застосування варфарину або іншого антагоніста вітаміну К та розпочати лікування препаратом ЕЛІЄС, коли міжнародне нормалізоване співвідношення становитиме < 2,0.

Переведення з лікування препаратом ЕЛІЄС на лікування антагоністами вітаміну К.

Переводячи пацієнтів з лікування препаратом ЕЛІЄС на лікування антагоністом вітаміну К, слід продовжувати прийом ЕЛІЄС  щонайменше протягом 2 днів після початку лікування антагоністом вітаміну К. Після двох днів одночасного прийому апіксабану та антагоніста вітаміну К перед прийомом наступної дози ЕЛІЄС визначають міжнародне нормалізоване співвідношення. Комбіноване лікування ЕЛІЄС та антагоністом вітаміну К продовжують, доки міжнародне нормалізоване співвідношення не досягне рівнів ≥ 2,0.

Пацієнти літнього віку

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози»).

Порушення функції нирок

Щодо пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок існують такі рекомендації:

- для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) корекція дози не потрібна (див. «Фармакокінетика»);

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та рівнем сироваткового креатиніну ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) у комплексі з такими факторами як вік ≥ 80 років або маса тіла ≤ 60 кг, слід застосовувати нижчу дозу апіксабану, як описано вище. У разі відсутності інших критеріїв для зниження дози (вік, маса тіла) корекція дози не потрібна (див. «Фармакокінетика»).

Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15–29 мл/хв) застосовують нижченаведені рекомендації (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»):

-            для лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактики рецидивів ТГВ або ТЕЛА (ВТЕл) апіксабан слід застосовувати з обережністю;

-            для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) слід застосовувати нижчу дозу апіксабану по 2,5 мг 2 рази на добу.

Клінічний досвід застосування апіксабану пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв або пацієнтам, які знаходяться на діалізі, відсутній, тому апіксабан не рекомендований для застосування цій категорії пацієнтів (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

ЕЛІЄС протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Препарат не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»).

ЕЛІЄС слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки (клас А або В за класифікацією Чайлда–П’ю); такі пацієнти не потребують корекції дози препарату (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки АЛТ/АСТ > 2 ВМН або загального білірубіну ≥ 1,5 ВМН не допускали до участі у клінічних дослідженнях. Тому ЕЛІЄС слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»). Перед початком лікування ЕЛІЄС необхідно провести дослідження функцій печінки.

Маса тіла

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у дорослих: немає потреби в корекції дози (див. «Фармакокінетика» та розділ «Особливості застосування»).

Неклапанна фібриляція передсердь: корекція дози не потрібна, за винятком випадків, зазначених вище (див. «Зниження дози»).

Стать

Немає потреби в корекції дози (див. «Фармакокінетика»).

Пацієнти, які проходять процедуру катетерної абляції

Пацієнти можуть продовжувати отримувати апіксабан під час катетерної абляції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Пацієнти з НФП, яким необхідно проводити кардіоверсію, можуть розпочинати або продовжувати прийом апіксабану.

У пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, слід виключити наявність тромбу лівого передсердя за допомогою методів візуалізації (наприклад, черезстравохідна ехокардіографія або комп’ютерна томографія) перед кардіоверсією відповідно до встановлених медичних рекомендацій.

Пацієнтам, які починають лікування апіксабаном, слід призначати 5 мг препарату 2 рази на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз) перед кардіоверсією, щоб забезпечити адекватну антикоагуляцію (див. «Фармакодинаміка»). Якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. «Зниження дози» та «Порушення функції нирок»), дозу потрібно зменшити до 2,5 мг апіксабану 2 рази на добу протягом щонайменше 2,5 дня (5 разових доз).

Якщо необхідна кардіоверсія, перед прийомом 5 доз апіксабану слід призначити навантажувальну дозу 10 мг, потім приймати 5 мг 2 рази на добу. Режим дозування потрібно зменшити до навантажувальної дози 5 мг, а потім 2,5 мг 2 рази на добу, якщо пацієнт відповідає критеріям зменшення дози (див. «Зниження дози» та «Порушення функції нирок»). Навантажувальну дозу слід приймати щонайменше за 2 години до кардіоверсії (див.  «Фармакодинаміка»).

Для всіх пацієнтів, які проходять процедуру кардіоверсії, слід мати підтвердження того, що пацієнт отримував апіксабан згідно з призначенням. Рішення про початок і тривалість лікування необхідно приймати згідно зі встановленими рекомендаціями щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, які проходять процедуру кардіоверсії.

Пацієнти із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) або гострим коронарним синдромом (ГКС) та/або черезшкірним коронарним втручанням (ЧКВ)

Існує обмежений досвід застосування апіксабану у рекомендованій дозі пацієнтам із НФП, у комбінації із антитромбоцитарними засобами – пацієнтам із ГКС та/або тим, хто підлягає ЧКВ після досягнення гемостазу (див. «Фармакодинаміка» та розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Препарат застосовувати перорально.

ЕЛІЄС слід приймати, запиваючи водою, з їжею чи без їжі.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути цілі таблетки, таблетки препарату ЕЛІЄС можна подрібнити та суспендувати у воді або 5 % водному розчині глюкози або у яблучному соку, або змішати з яблучним пюре та одразу застосувати препарат перорально (див. «Фармакокінетика»). Також таблетки препарату ЕЛІЄС можна подрібнити та суспендувати у 60 мл води або 5 % водному розчині глюкози і одразу ввести через назогастральний зонд (див. «Фармакокінетика»). Препарат ЕЛІЄС у формі таблеток після подрібнення є стабільним у воді, 5 % водному розчині глюкози, яблучному соку або яблучному пюре до 4 годин.

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату ЕЛІЄС дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Наявні на даний момент дані щодо профілактики тромбоемболії описані у розділі «Фармакокінетика», але рекомендації щодо дозування не можуть бути зроблені.

 

Передозування.

Передозування апіксабану може призвести до зростання ризику виникнення кровотечі. У разі виникнення геморагічних ускладнень необхідно припинити лікування та провести обстеження джерела кровотечі. Слід розглянути ініціювання відповідного лікування, наприклад проведення хірургічного гемостазу, переливання свіжої замороженої плазми або застосування нейтралізуючого засобу для інгібітора фактора Ха.

У ході контрольованих клінічних досліджень пероральне застосування апіксабану здоровим добровольцям у дозах до 50 мг на добу щоденно протягом 3–7 днів (25 мг 2 рази на добу протягом 7 днів або 50 мг 1 раз на добу протягом 3 днів) не призводило до виникнення клінічно важливих побічних реакцій.

У здорових добровольців застосування активованого вугілля через 2 та 6 годин після прийому 20 мг апіксабану призводило до зниження середньої AUC апіксабану на 50 % та 27 % відповідно і не впливало на C_max препарату. Застосування активованого вугілля через 2 або

6 годин після прийому апіксабану призводило до зниження періоду напіввиведення апіксабану, який при монотерапії становив 13,4 години, до 5,3 та 4,9 години відповідно. Таким чином, застосування активованого вугілля може бути корисним для лікування передозування апіксабану або випадкового прийому цього препарату.

Для нейтралізації у разі необхідності антикоагуляції через кровотечу, що становить небезпеку для життя, або неконтрольовану кровотечу існує нейтралізуючий лікарський засіб інгібітора фактора Ха (див. розділ «Особливості застосування»).  Можна також розглянути введення концентратів протромбінового комплексу (КПК) або рекомбінантного фактора VIIа. Оборотність фармакодинамічних ефектів апіксабану, підтверджена змінами в аналізі утворення тромбіну, була очевидна наприкінці інфузії та досягала вихідних значень у здорових добровольців протягом 4 годин після початку 30-хвилинної інфузії КПК. Однак клінічний досвід застосування концентрату 4 факторів протромбінового комплексу для усунення кровотечі в осіб, які отримували апіксабан, відсутній. Досвід застосування рекомбінантного фактора VIIa для лікування осіб, які отримують апіксабан, наразі відсутній. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa та підбору дози залежно від нормалізації кровотечі.

У разі значної кровотечі необхідно розглянути можливість консультації лікаря-гематолога.

При однократному застосуванні 5 мг апіксабану перорально гемодіаліз знижував AUC апіксабану на 14 % у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Тому малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним засобом для лікування передозування апіксабану.

 

Побічні реакції.

Безпеку апіксабану досліджували у ході 4 клінічних випробувань фази III з участю понад 15000 пацієнтів: понад 11000 пацієнтів у дослідженнях НФП та понад 4000 пацієнтів у дослідженнях лікування ВТЕ (ВТЕл); середня загальна тривалість застосування становила

1,7 року і 221 день відповідно (див. «Фармакодинаміка»).

Частими побічними реакціями були кровотеча, забій, носова кровотеча та гематома (профіль небажаних явищ та частота, класифіковані за показаннями, наведені у таблиці 13).

У дослідженнях НФП загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 24,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з варфарином та 9,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з ацетилсаліциловою кислотою. У дослідженні порівняння апіксабану з варфарином частота значних шлунково-кишкових кровотеч за класифікацією ISTH (Міжнародне товариство з проблем тромбозу та гемостазу) (у тому числі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, нижніх відділів шлунково-кишкового тракту, а також прямої кишки) у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,76 %/рік. Частота значних внутрішньоочних кровотеч за класифікацією ISTH у пацієнтів, яким застосовували апіксабан, становила 0,18 %/рік.

У дослідженнях ВТЕл загальна частота побічних реакцій, пов’язаних з кровотечами, у групі апіксабану становила 15,6 % у дослідженні порівняння апіксабану з еноксапарином / варфари-ном та 13,3 % у дослідженні порівняння апіксабану з плацебо (див. «Фармакодинаміка»).

У таблиці 13 наведено побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату, за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо встановити з наявної інформації) для НФП та ВТЕл відповідно.

 Таблиця 13

Таблиця побічних реакцій

Клас систем органів	Профілактика інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з НФП, з одним або декількома факторами ризику НФП	Лікування ТГВ і ТЕЛА, а також профілактика рецидиву ТГВ і ТЕЛА (ВТЕл)
Розлади з боку крові та лімфатичної системи
Анемія	Часто	Часто
Тромбоцитопенія	Нечасто	Часто
Розлади з боку імунної системи
Гіперчутливість, алергічний набряк та анафілаксія	Нечасто	Нечасто
Свербіж	Нечасто	Нечасто*
Ангіоневротичний набряк	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку нервової системи
Крововилив у мозок†	Нечасто	Рідко
Розлади з боку органів зору
Крововилив в око (включаючи кон’юнктивальну геморагію)	Часто	Нечасто
Розлади з боку судинної системи
Кровотеча, гематома	Часто	Часто
Гіпотонія (у тому числі гіпотонія під час виконання процедур)	Часто	Нечасто
Внутрішньочеревна кровотеча	Нечасто	Невідомо
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння
Кровотеча з носа	Часто	Часто
Кровохаркання	Нечасто	Нечасто
Кровотечі з дихальних шляхів	Рідко	Рідко
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота	Часто	Часто
Шлунково-кишкова кровотеча	Часто	Часто
Гемороїдальні кровотечі	Нечасто	Нечасто
Кровотечі у ротовій порожнині	Нечасто	Часто
Гематохезія	Нечасто	Нечасто
Кровотеча з прямої кишки, кровотеча з ясен	Часто	Часто
Кровотеча у заочеревинний простір	Рідко	Невідомо
Розлади з боку гепатобіліарної системи
Відхилення у результатах печінкових проб, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення активності лужної фосфатази крові, підвищення рівня білірубіну крові	Нечасто	Нечасто
Підвищення рівня гамма-глутамінотрансферази	Часто	Часто
Підвищення рівня аланінамінотрансферази	Нечасто	Часто
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип на шкірі	Нечасто	Часто
Алопеція	Нечасто	Нечасто
Мультиформна еритема	Дуже рідко	Невідомо
Шкірний васкуліт	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Крововилив у м’язи	Рідко	Нечасто
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи
Гематурія	Часто	Часто
Антикоагулянт-асоційована нефропатія	Невідомо	Невідомо
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Патологічні вагінальні кровотечі, кровотечі з сечостатевого тракту	Нечасто	Часто
Загальні розлади та реакції у місці введення
Кровотеча у місці введення препарату	Нечасто	Нечасто
Лабораторні дослідження
Позитивний результат тесту на приховану кров	Нечасто	Нечасто
Травми, отруєння та ускладнення процедур
Синці	Часто	Часто
Кров’янисті виділення з рани після медичної процедури (включаючи гематому після медичної процедури, кровотечу з післяопераційної рани, гематому в місці проколу судини та кровотечу з місця встановлення катетера), виділення з рани, кровотеча з місця хірургічного розрізу (включаючи гематому у місці хірургічного розрізу), оперативна кровотеча	Нечасто	Нечасто
Травматична кровотеча	Нечасто	Нечасто

* У дослідженні CV185057 (довгострокова профілактика ВТЕ) випадки генералізованого свербежу не спостерігалися.

^† Термін «Крововилив у мозок» об’єднує всі внутрішньочерепні або внутрішньоспінальні крововиливи (наприклад геморагічний інсульт або путаменальний крововилив, мозочкові, внутрішньошлуночкові або субдуральні крововиливи).

 

Застосування апіксабану може бути пов’язане зі збільшенням ризику прихованої або явної кровотечі з будь-якої тканини або органа, що може призвести до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та їх тяжкість будуть відрізнятися залежно від локалізації та вираженості або масштабів кровотечі (див. «Фармакодинаміка» та розділ «Особливості застосування»).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

4 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Препарат зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 5 мг, по 10 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Белупо, ліки та косметика, д.д. / Belupo, pharmaceuticals and cosmetics, Inc.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Даніца 5, 48000 Копривниця, Хорватія / Ulica Danica 5, 48 000 Koprivnica, Croatia.