ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БРАМІТОБ
(BRAMITOB®)
Склад:
діюча речовина: тобраміцин;
1 ампула (4 мл) містить 300 мг тобраміцину;
допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота сірчана, натрію гідроксид (для регулювання pH), вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інгаляцій.
Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: прозорий розчин жовтуватого кольору.
Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні аміноглікозиди.
Код АТХ J01G B01.
Фармакологiчнi властивості.
Фармакодинамiка.
Тобраміцин – це аміноглікозидний антибіотик, який продукується мікроорганізмами Streptomyces tenebrarius. Основний механізм дії полягає у порушенні синтезу білка, що призводить до зміни проникності мембрани клітини, прогресуючого руйнування клітинної оболонки і врешті – до загибелі клітини. Препарат чинить бактерицидну дію в концентраціях, рівних або дещо більших, ніж інгібуючі концентрації.
Фармакокінетика.
Системне всмоктування після інгаляційного застосування тобраміцину дуже низьке, а кількість препарату, що після інгаляції потрапляє в системний кровотік, обмежена. За оцінками приблизно 10 % кількості препарату, введеного через небулайзер, потрапляє у легені, а решта 90 % залишається або в небулайзері, або на стінках ротової частини глотки, після чого хворий проковтує препарат або видихає у повітря.
Виведення
Виведення тобраміцину при інгаляційному застосуванні не вивчалося. Неабсорбований після прийому препарату тобраміцин головним чином, вірогідно, виводиться з мокротинням.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування хронічної легеневої інфекції, спричиненої Pseudomonas aeruginosa, у хворих на муковісцидоз.
Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.
Протипоказання.
Застосування Брамітобу протипоказано пацієнтам із підвищеною чутливістю до тобраміцину, інших аміноглікозидів або до будь-якого компонента препарату.
Протипоказане одночасне лікування сильнодіючими діуретиками, наприклад фуросемідом або етакриновою кислотою, які чинять ототоксичну дію.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Інші препарати, що збільшують потенційну токсичність аміноглікозидів при парентеральному введенні: амфотерицин B, цефалотин, циклоспорин, такролімус, поліміксин (ризик посилення нефротоксичності), препарати платини (ризик посилення нефротоксичності та ототоксичності). Слід уникати застосування у комбінації з тобраміцином антихолінестерази та ботулотоксину через їх нейром’язову дію.
Інші: за даними клінічних досліджень, у пацієнтів, які приймали інгаляційний тобраміцин одночасно з дорназою альфа, муколітиками, агоністами групи В, інгаляційними кортикостероїдами та іншими пероральними або парентеральними антипсевдомональними антибіотиками, виявлено аналогічні побічні реакції, як і у пацієнтів контрольної групи.
Особливості застосування.
Тобраміцин слід з обережністю застосовувати хворим зі встановленими або підозрюваними порушеннями функції нирок, функції вестибулярного і слухового апаратів, або нейром’язовою дисфункцією та при гострому активному кровохарканні. Необхідно проводити постійний контроль функції нирок і восьмої пари черепних нервів у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з вихідними показниками функції нирок у межах норми, але з проявами ниркової дисфункції під час проведення лікування. При ознаках ураження функції нирок, вестибулярного та/або слухового апаратів, слід відмінити прийом препарату або відкоригувати дозу. З метою контролю концентрації тобраміцину в сироватці крові, забір крові слід проводити шляхом венопункції, а не проколюванням пальця, оскільки така процедура не є валідованою. Встановлено, що забруднення шкіри пальців від приготування та розпилення тобраміцину може призвести до підвищених помилкових показників рівня препарату в сироватці крові. Миття рук безпосередньо перед проведенням аналізу не дозволяє повністю усунути залишки препарату.
Бронхоспазм
При інгаляційному застосуванні тобраміцину, як і інших лікарських засобів, може розвинутись бронхоспазм. Першу дозу Брамітобу слід вводити під медичним наглядом із призначенням перед інгаляцією бронходилататора, якщо він вже входить у схему лікування хворого. До і після інгаляції слід вимірювати ОФВ1 (об’єм форсованого видиху). При виникненні ознак бронхоспазму внаслідок лікування у пацієнта, який не отримує бронходилататор, слід окремо повторити прийом препарату з призначенням бронходилататора. Розвиток бронхоспазму при терапії бронходилататором може свідчити про алергічну реакцію. При підозрі на алергічну реакцію прийом препарату Брамітоб необхідно відмінити. Для зняття бронхоспазму слід провести належну терапію.
Нейром’язові захворювання
Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам із нейром’язовими захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона або інші стани, що характеризуються міастенією, включаючи міастенію гравіс, оскільки аміноглікозиди можуть посилювати м’язову слабкість через потенційну курареподібну дію на нейром’язову функцію.
Нефротоксичність
Незважаючи на те, що нефротоксичність пов’язують із парентеральним прийомом аміноглікозидів, під час проведення клінічних досліджень тобраміцину розвиток нефротоксичності не спостерігався. Препарат слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленою або підозрюваною нирковою дисфункцією, також слід проводити контроль концентрації тобраміцину в сироватці крові, наприклад, визначення кількісного вмісту в сироватці крові слід проводити після прийому двох або трьох доз, з інтервалами у три-чотири дні під час лікування, що у разі необхідності дасть змогу провести корекцію дози. У випадку виявлення змін функції нирок, визначення вмісту тобраміцину в сироватці крові слід проводити частіше та відкоригувати рівень дозування або інтервали між прийомом препарату. Пацієнти із гострою нирковою недостатністю, тобто, якщо показник рівня креатиніну сироватки крові становить >2 мг/дл (176,8 мкмоль/л), не були включені у клінічне дослідження.
Сучасна клінічна практика рекомендує проводити вихідну оцінку функції нирок. Крім того, необхідно періодично проводити повторну оцінку функції нирок шляхом регулярного моніторингу рівнів сечовини та креатиніну, принаймні кожні 6 повних циклів лікування тобраміцином (180 днів лікування інгаляційним тобраміцином).
При появі ознак нефротоксичності лікування тобраміцином слід припинити до досягнення мінімальних концентрацій препарату в сироватці крові менше 2 мкг/мл. Після чого, відповідно до медичних показань, лікування тобраміцином можна відновити. Пацієнти, які отримують супутню парентеральну терапію іншими аміноглікозидами, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом у зв’язку з вірогідністю розвитку кумулятивної токсичності. Особливо важливо проводити моніторинг функції нирок у хворих літнього віку, які можуть мати знижену функцію нирок, що може бути не виявлена за результатами рутинних скринінгових тестів, таких як рівень сечовини або креатиніну у сироватці крові. Доцільніше проводити визначення кліренсу креатиніну. Слід проводити аналіз сечі щодо підвищеної екскреції білка, клітин і циліндрів. Необхідно періодично проводити кількісне визначення креатиніну сироватки або кліренсу креатиніну (більш доцільно, ніж визначення сечовини крові).
Ототоксичність
При парентеральному застосуванні аміноглікозидів відмічали розвиток ототоксичності, яка проявлялась токсичністю як слухового, так і вестибулярного апаратів. Прояви вестибулярної токсичності можуть включати вертиго, атаксію або запаморочення.
За даними контрольованих клінічних досліджень тобраміцину, повідомлялось про розвиток помірної гіпоакузії та вертиго, тоді як під час контрольованих клінічних досліджень інших інгаляційних препаратів, що містять тобраміцин, не відмічалося проявів слухової токсичності, згідно з оцінками скарг на втрату слуху або за аудіометричними оцінками.
За даними відкритих досліджень і постмаркетингового застосування, деякі пацієнти з історією тривалого попереднього прийому або супутньої терапії внутрішньовенними аміноглікозидами перенесли втрату слуху.
Лікар повинен враховувати можливість того, що аміноглікозиди можуть призводити до вестибулярної та слухової токсичності, і тому необхідно оцінювати функцію слуху під час застосування лікарського засобу Брамітоб. Пацієнтам із фактором ризику внаслідок попереднього тривалого системного прийому аміноглікозидів, рекомендується провести аудіометричні дослідження до початку лікування тобраміцином. Слід зважати на виникнення шуму у вухах, оскільки це може бути проявом ототоксичності. Якщо пацієнт повідомляє про виникнення шуму у вухах або втрату слуху під час терапії аміноглікозидами, лікар повинен розглянути можливість проведення аудіологічного обстеження. За можливості, рекомендується проведення періодичних аудіограм у пацієнтів при тривалому лікуванні, оскільки це обумовлює підвищення ризику розвитку ототоксичності. Пацієнти, які отримують супутнє парентеральне лікування аміноглікозидами, мають перебувати під належним клінічним контролем, зважаючи на ризик виникнення кумулятивної токсичності.
Кровохаркання
При вдиханні інгаляційних розчинів можливий прояв кашльового рефлексу. Застосування інгаляційного Брамітобу пацієнтам із гострим активним кровохарканням слід проводити лише у випадку, якщо користь від лікування перевищує ризик виникнення подальшої кровотечі.
Резистентність мікроорганізмів
За даними клінічних досліджень, у деяких пацієнтів, які отримували інгаляції тобраміцином, спостерігали підвищення мінімальної інгібуючої концентрації аміноглікозиду щодо вивчених виділених штамів P. aeruginosa. Існує теоретичний ризик, що у пацієнтів, які отримують інгаляційний тобраміцин, може розвинутись резистентність штамів P. aeruginosa до тобраміцину при внутрішньовенному введенні (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»). У клінічних випробуваннях немає даних щодо пацієнтів, хворих на муковісцидоз.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Не отримано належних даних щодо застосування тобраміцину шляхом інгаляції вагітним жінкам. Результати досліджень на тваринах не виявили тератогенної дії тобраміцину. Однак при досягненні високих системних концентрацій у вагітних жінок аміноглікозиди можуть становити ризик для плода (наприклад, вроджена глухота). У разі застосування Брамітобу під час вагітності або якщо вагітність настала під час лікування Брамітобом, пацієнтку слід попередити про потенційні ризики для плода.
Період годування груддю. При системному застосуванні тобраміцин виділяється у грудне молоко. Не встановлено, чи при інгаляційному застосуванні тобраміцину досягаються достатньо високі концентрації в сироватці крові для його виявлення у грудному молоці. Через можливий ризик розвитку ототоксичності та нефротоксичності у новонароджених, пов’язаний із тобраміцином, слід прийняти рішення щодо відміни годування груддю або відміни лікування Брамітобом.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Не проводилось досліджень впливу на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Виходячи з повідомлень про розвиток побічних реакцій лікарського засобу, тобраміцин, вірогідно, не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Однак хворим, які планують керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами, слід бути обережними через можливість виникнення запаморочення та/або вертиго.
Спосіб застосування та дози.
Брамітоб призначений лише для інгаляцій, а не для парентерального застосування.
Лікування повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід ведення хворих на муковісцидоз.
Рекомендована доза для дорослих і дітей віком від 6 років: по одній ампулі з однократною дозою (300 мг) 2 рази на добу (вранці та ввечері) впродовж 28 днів. Слід дотримуватись інтервалу між прийомами доз у межах 12 годин. Після 28 днів лікування Брамітобом слід зробити перерву у прийомі препарату впродовж наступних 28 днів. Необхідно дотримуватись почергових 28-денних циклів активного лікування з подальшою відміною прийому препарату (28-денний цикл прийому препарату та 28-денний цикл із перервою в прийомі препарату).
Діти віком до 6 років
Ефективність та безпека застосування Брамітобу у пацієнтів віком до 6 років не підтверджена.
Пацієнти літнього віку
Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, які можуть мати знижену функцію нирок (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Тобраміцин слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленою або підозрюваною нирковою дисфункцією. При проявах нефротоксичності лікування Брамітобом слід призупинити до зниження концентрацій тобраміцину в сироватці крові нижче 2 мкг/мл (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Немає необхідності у зміні режиму дозування Брамітобу для пацієнтів із печінковою недостатністю.
Режим дозування не змінюється від маси тіла. Усім пацієнтам призначають по одній ампулі з однократною дозою Брамітобу (300 мг тобраміцину) 2 рази на добу.
Лікування тобраміцином слід продовжувати на циклічній основі, тривалість лікування визначає лікар із урахуванням досягнення у пацієнта покращення клінічної картини унаслідок введення Брамітобу в схему лікування. У разі очевидного клінічного погіршення легеневого статусу слід розглянути можливість застосування додаткової антибактеріальної терапії.
Спосіб застосування
Ампулу з однократною дозою слід відкривати безпосередньо перед застосуванням. Будь-який невикористаний під час прийому дози розчин слід утилізувати і не зберігати для повторного застосування.
Прийом Брамітобу слід проводити, дотримуючись загальних стандартів гігієни. Пристрій, що використовується, повинен бути чистим і в належному робочому стані; небулайзер, який призначений лише для особистого користування, слід тримати в чистоті та регулярно проводити дезінфекцію (дивіться інструкцію для небулайзера для проведення його очистки та дезінфекції).
Максимально допустима добова доза
Максимально допустима добова доза Брамітобу не встановлена.
Інструкції щодо відкривання ампули:
- зігнути ампулу з однією дозою в обох напрямках;
- відділити ампулу від полоски, спочатку верхню частину, потім середину;
- відкрити ампулу, повернувши її верхню частину у напрямку, зазначеному стрілкою;
- помірним натисканням на стінки ампули вилити лікарський засіб у скляну трубку небулайзера.
Вміст ампули з однією дозою (300 мг), що перелитий у небулайзер, вводять шляхом інгаляції впродовж 15 хвилин за допомогою небулайзера для багаторазового використання PARI LC PLUS із компресором PARI TURBO BOY (швидкість постачання препарату 6,2 мг/хв, загальний об’єм поставки 92,8 мг, середній аеродинамічний діаметр частинок: D10 0,65 мкм, D50 3,15 мкм, D90 8,99 мкм) або PARI LC SPRINT із компресором PARI BOY Sx (швидкість постачання препарату 6,7 мг/хв, загальний об’єм поставки 99,8 мг, середній аеродинамічний діаметр частинок: D10 0,70 мкм, D50 3,36 мкм, D90 9,41 мкм).
Інгаляції Брамітобом проводять у положенні пацієнта сидячи або стоячи при нормальному диханні через загубник небулайзера. Зажими для носа можуть допомогти пацієнту дихати через рот. Пацієнту слід продовжувати стандартний режим фізіотерапії грудної клітки. Застосування відповідних бронходилататорів слід продовжити у разі клінічної необхідності. При застосуванні декількох методів лікування дихальних порушень рекомендується такий порядок їх використання: бронходилататор, дихальна фізіотерапія, інші інгаляційні лікарські засоби, і на завершення – Брамітоб.
Брамітоб не слід змішувати з іншими інгаляційними лікарськими засобами.
Діти.
Препарат застосовують дітям віком від 6 років.
Передозування.
Симптоми
Введення тобраміцину шляхом інгаляції призводить до низької системної біодоступності. Симптомами передозування може бути тяжка хриплість голосу.
У разі випадкового потрапляння Брамітобу всередину розвиток токсичної дії маловірогідний, оскільки тобраміцин погано всмоктується зі здорового шлунково-кишкового тракту. При випадковому внутрішньовенному введенні Брамітобу можуть розвинутися ознаки й симптоми парентерального передозування тобраміцином, такі як запаморочення, шум у вухах, вертиго, втрата слуху, респіраторний дистрес і/або нейром’язова блокада та ураження функції нирок.
Лікування
При гострій токсичності прийом Брамітобу слід одразу відмінити і провести базову оцінку показників функції нирок. Для контролю передозування може бути корисним визначення рівня тобраміцину в сироватці крові. У випадку будь-якого передозування слід розглянути можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами із почерговим виключенням Брамітобу або інших лікарських засобів.
Побічні реакції.
За результатами контрольованих клінічних досліджень (4) та неконтрольованих клінічних досліджень (1) з оцінки лікарського засобу Брамітоб (565 пацієнтів, які отримували лікування), найпоширеніші реакції відмічалися з боку дихальних шляхів (кашель та дисфонія). Побічні реакції, які відмічались у процесі клінічних досліджень (див. нижче), вказані відповідно до такої класифікації частоти їх виникнення: часто (від ³1/100 до <1/10); нечасто (від ³1/1000 до <1/100); рідко (від ³1/10000 до <1/1000); дуже рідко (до <1/10000).
Таблиця 1
Класи системи органів |
Побічна реакція |
Частота |
|
Інфекції та інвазії |
Грибкова інфекція, кандидоз ротової порожнини |
Нечасто |
|
З боку нервової системи |
Головний біль |
Нечасто |
|
З боку органів слуху та рівноваги |
Вертиго, гіпакузія, нейросенсорна глухота (див. розділ «Особливі заходи безпеки») |
Нечасто |
|
З боку дихальних шляхів, грудної клітки та середостіння |
Кашель, дисфонія |
Часто |
|
Зниження об’єму форсованого видиху, задишка, хрипи, кровохаркання, біль у глотці, продуктивний кашель |
Нечасто |
|
|
З боку травної системи |
Підвищене слиновиділення, глосит, абдомінальний біль у верхній ділянці, нудота |
Нечасто |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Висипання |
Нечасто |
|
Загальні порушення та порушення у місті введення |
Астенія, відчуття дискомфорту у грудях, сухість слизової оболонки |
Нечасто |
|
Діагностичні дослідження |
Підвищений рівень трансаміназ |
Нечасто |
За даними контрольованих клінічних досліджень з іншими інгаляційними препаратами, що містять тобраміцин, дисфонія та шум у вухах були єдиними побічними ефектами, про які повідомлялося у значно більшій кількості пацієнтів, ніж у тих, хто отримував лікування тобраміцином (13 % у групі тобраміцину проти 7 % у групі контролю) та (3 % у групі тобраміцину проти 0 % у групі контролю) відповідно. Такі епізоди появи шуму у вухах були тимчасовими, не потребували відміни лікування тобраміцином і не були пов’язані з постійною втратою слуху за результатами аудіометричних досліджень. Ризик виникнення шуму у вухах не збільшувався при повторних циклах застосування тобраміцину.
Додатковими побічними ефектами, деякі з яких є частим наслідком основного захворювання, але для яких причинно-наслідковий зв’язок з прийомом тобраміцину не може бути виключеним, були: знебарвлене мокротиння, інфекції дихальних шляхів, міалгія, поліпи у носовій порожнині та отит середнього вуха.
Побічні реакції (зазначені з частотою відповідно до вищевказаної класифікації), про які відомо з кумулятивних даних постмаркетингового застосування препаратів, що містять інгаляційний тобраміцин.
Таблиця 2
|
Класи системи органів |
Побічна реакція |
Частота |
|
Інфекції та інвазії |
Ларингіт |
Рідко |
|
Грибкова інфекція, кандидоз ротової порожнини |
Дуже рідко |
|
|
З боку крові і лімфатичної системи |
Лімфаденопатія |
Дуже рідко |
|
З боку імунної системи |
Підвищена чутливість |
Дуже рідко |
|
З боку метаболізму та харчування |
Анорексія |
Рідко |
|
З боку нервової системи |
Запаморочення, головний біль, афонія |
Рідко |
|
Сонливість |
Дуже рідко |
|
|
З боку органів слуху та рівноваги |
Шум у вухах, втрата слуху (див. розділ «Особливі заходи безпеки») |
Рідко |
|
Хвороби вуха, вушний біль |
Дуже рідко |
|
|
З боку дихальних шляхів, грудної клітки та середостіння |
Кашель, фарингіт, дисфонія, диспное |
Нечасто |
|
Бронхоспазм, дискомфорт у грудях, погіршення легеневої функції, кровохаркання, носова кровотеча, риніт, астма, продуктивний кашель |
Рідко |
|
|
Гіпервентиляція, гіпоксія, синусит |
Дуже рідко |
|
|
З боку травної системи |
Дизгевзія, виразки в роті, блювання, нудота |
Рідко |
|
Діарея, абдомінальний біль |
Дуже рідко |
|
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Висипання |
Рідко |
|
Кропив’янка, свербіж |
Дуже рідко |
|
|
З боку кістково-м’язової системи, сполучної тканини |
Біль у спині |
Дуже рідко |
|
Загальні порушення та порушення у місті введення |
Астенія, гарячка, біль у грудях, біль, нудота |
Рідко |
|
Слабкість |
Дуже рідко |
|
|
Діагностичні дослідження |
Зниження легеневої функції |
Рідко |
У відкритих дослідженнях та даних постмаркетингового досвіду деякі пацієнти з тривалим попереднім або супутнім застосуванням внутрішньовенних аміноглікозидів в анамнезі зазнавали втрати слуху (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Парентеральні аміноглікозиди були пов’язані з гіперчутливістю, ототоксичністю та нефротоксичністю (див. розділи «Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Після першого відкриття ампули розчин використовують відразу.
Термін придатності під час застосування: стрипи з ампулами (закриті або відкриті) можна зберігати впродовж 3 місяців при температурі не вище 25 ºC.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику (2-8 ºС) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Розчин в ампулі, як правило, жовтуватого кольору; можуть відмічатись деякі зміни кольору, що жодним чином не вказує на втрату ефективності препарату за умов його зберігання згідно з інструкцією.
Упаковка.
По 4 мл в ампулі, по 4 ампули в герметично запаяному стрипі; по 16, 28 або 56 ампул у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
К’єзі Фармацеутиці С.п.А./Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віа Сан Леонардо 96, 43122, Парма, Італія/Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Italy.
Заявник.
К’єзі Фармас’ютікелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.
Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.
вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.