ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ДЖУБОНТІ
(JUBBONTI®)
Склад:
діюча речовина: деносумаб;
1 мл розчину містить 60 мг деносумабу;
допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, сорбіт (E 420), полісорбат 20, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико‑хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або злегка жовтуватий, або злегка коричневий розчин з рН від 4,9 до 5,5 та осмоляльністю від 245 до 345 мОсмоль/кг.
Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби для лікування захворювань кісток. Лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.
Код АТХ M05B X04.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Деносумаб – це моноклональне антитіло людини (IgG2), вироблене на клітинній лінії ссавців (Chinese hamster ovary cells) з допомогою технології рекомбінантної ДНК, мішенню для якого є RANKL, з яким препарат зв’язується з високою афінністю та специфічністю, запобігаючи активації його рецептора RANK на поверхні прекурсорів остеокластів та остеокластів. Запобігання взаємодії RANKL/RANK пригнічує утворення остеокластів, їх функціонування та життєздатність, таким чином зменшуючи резорбцію як трубчастих, так і губчастих кісток.
Фармакодинамічні ефекти
Лікування деносумабом швидко зменшує рівень кісткового ремоделювання, досягаючи найнижчого рівня сироваткового маркера резорбції кісток – С‑телопептидів колагену 1 типу (CTX) (85 % зменшення) – через 3 дні. Знижений рівень утримується протягом усього інтервалу між застосуванням доз. В кінці кожного періоду після введення дози препарату ефект зниження рівня CTX був частково послаблений: з максимального зниження більш ніж на 87 % до зниження приблизно більш ніж на 45 % (у діапазоні від 45 до 80 %), що відображає оборотність ефектів деносумабу відносно ремоделювання кісткової тканини після зниження сироваткового рівня препарату. При продовженні терапії ці ефекти зберігалися.
Маркери ремоделювання кісткової тканини загалом досягали рівнів, на яких вони були до початку лікування препаратом, протягом 9 місяців після введення останньої дози. Після повторного ініціювання рівень інгібування CTX деносумабом був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів, які вперше розпочали лікування деносумабом.
Імуногенність
Під час клінічних досліджень не спостерігалося вироблення нейтралізуючих антитіл до деносумабу. Менше 1 % пацієнтів, які лікувалися деносумабом не більше 5 років, мали позитивні тести (за даними чутливого імунологічного методу) на ненейтралізуючі зв’язуючі антитіла без ознак змін фармакокінетики, токсичності або клінічного ефекту.
Клінічна ефективність та безпека у жінок у постменопаузальний період з остеопорозом
Ефективність та безпека деносумабу, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 3 років, досліджувались у жінок у постменопаузальний період (7808 жінок віком 60–91 рік, з яких 23,6 % мали поширені переломи хребців) з вихідними Т‑показниками мінеральної щільності кісток (МЩК) в поперековому відділі хребта або тазостегновому зчленуванні між -2,5 і -4,0 і середньою абсолютною 10‑річною ймовірністю перелому 18,60 % (децили: 7,9–32,4 %) щодо основних остеопоротичних переломів і 7,22 % (децили: 1,4–14,9 %) щодо перелому шийки стегна. Жінки з іншими захворюваннями або ті, хто лікувався препаратами, що можуть впливати на кістки, були виключені з дослідження. Жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Вплив на переломи хребців
Деносумаб значно знижує ризик виникнення нових переломів хребців на 1, 2 і 3 році застосування (р < 0,0001) (див. таблицю 1).
Таблиця 1. Вплив деносумабу на ризик нових переломів хребців
|
Період застосування |
Частка жінок з переломом (%) |
Зниження абсолютного ризику (%) (95 % ДІ) |
Зниження відносного ризику (%) (95 % ДІ) |
|
|
Плацебо n = 3906 |
Деносумаб n = 3902 |
|||
|
0–1 рік |
2,2 |
0,9 |
1,4 (0,8; 1,9) |
61 (42; 74)** |
|
0–2 роки |
5,0 |
1,4 |
3,5 (2,7; 4,3) |
71 (61; 79)** |
|
0–3 роки |
7,2 |
2,3 |
4,8 (3,9; 5,8) |
68 (59; 74)* |
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – розвідувальний аналіз
Вплив на переломи шийки стегна
Деносумаб продемонстрував відносне зниження на 40 % (0,5 % зниження абсолютного ризику) ризику перелому шийки стегна протягом 3 років (р < 0,05). Частота переломів шийки стегна була 1,2 % в групі плацебо в порівнянні з 0,7 % в групі деносумабу через 3 роки.
При апостеріорному аналізі у жінок > 75 років зниження відносного ризику на 62 % спостерігалося при застосуванні деносумабу (1,4 % зниження абсолютного ризику, р < 0,01).
Вплив на всі клінічні переломи
Деносумаб значно знизив виникнення переломів усіх типів/груп (див. таблицю 2).
Таблиця 2. Вплив деносумабу на ризик клінічних переломів протягом 3 років
|
Типи переломів |
Частка жінок з переломом (%)+ |
Зниження абсолютного ризику (%) (95 % ДІ) |
Зниження відносного ризику (%) (95 % ДІ) |
|
|
Плацебо n = 3906 |
Деносумаб n = 3902 |
|||
|
Будь‑який клінічний перелом1 |
10,2 |
7,2 |
2,9 (1,6; 4,2) |
30 (19; 41)*** |
|
Клінічний вертебральний перелом |
2,6 |
0,8 |
1,8 (1,2; 2,4) |
69 (53; 80)*** |
|
Невертебральний перелом2 |
8,0 |
6,5 |
1,5 (0,3; 2,7) |
20 (5; 33)** |
|
Головний невертебральний перелом3 |
6,4 |
5,2 |
1,2 (0,1; 2,2) |
20 (3; 34)* |
|
Головний остеопоротичний перелом4 |
8,0 |
5,3 |
2,7 (1,6; 3,9) |
35 (22; 45)*** |
* p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторинна кінцева точка, включена в регулювання кратності), *** р ≤ 0,0001
+ Частота подій базується на розрахунку згідно з методом Каплана – Мейєра протягом 3 років.
1 Включає клінічні вертебральні та невертебральні переломи.
2 Виключає переломи хребців, черепа, обличчя, нижньої щелепи, п'ясті, фаланг пальців рук і ніг.
3 Включає таз, дистальний відділ стегна, проксимальний відділ великогомілкової кістки, ребра, проксимальний відділ плечової кістки, передпліччя і стегно.
4 Включає клінічні вертебральні переломи, переломи шийки стегна, передпліччя і плечової кістки, як це визначено ВООЗ.
У жінок з вихідним рівнем МЩК шийки стегна ≤ ‑2,5 деносумаб знижує ризик невертебральних переломів (35 % зниження відносного ризику, 4,1 % зниження абсолютного ризику, р < 0,001, розвідувальний аналіз).
Зниження частоти виникнення нових вертебральних переломів, переломів шийки стегна і невертебральних переломів через застосування деносумабу протягом 3 років були послідовними незалежно від 10‑річного вихідного ризику переломів.
Вплив на мінеральну щільність кісток
Порівняно з плацебо на 1, 2 і 3 році деносумаб значно підвищував МЩК у всіх анатомічних ділянках. Деносумаб підвищив МЩК на 9,2 % в поперековому відділі хребта, на 6,0 % в тазостегновому зчленуванні, на 4,8 % в шийці стегнової кістки, на 7,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 3,5 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,1 % у всьому організмі протягом 3 років (всі р < 0,0001).
У клінічних дослідженнях ефектів припинення застосування деносумабу МЩК повернулась приблизно до рівнів, які спостерігались перед лікуванням, і залишалася вищою, ніж у групі плацебо, протягом 18 місяців після останньої дози. Ці дані вказують на те, що подальше лікування деносумабом необхідне для підтримання ефекту лікарського засобу. Повторне застосування деносумабу призвело до підвищення МЩК, подібного до такого при першому застосуванні деносумабу.
Відкрите розширене дослідження лікування постменопаузального остеопорозу
Загалом 4550 жінок (2343 з яких застосовували деносумаб і 2207 – плацебо), які пропустили не більше однієї дози препарату в базовому дослідженні, описаному вище, і завершили візит, передбачений дослідженням на 36 місяці, брали участь в 7‑річному багатонаціональному багатоцентровому відкритому непорівняльному розширеному дослідженні довгострокової безпеки і ефективності застосування деносумабу. Всі жінки в розширеному дослідженні повинні були отримувати 60 мг деносумабу кожні 6 місяців, а також щоденно кальцій (принаймні 1 г) і вітамін D (принаймні 400 МО). Загалом 2626 пацієнток (58 % жінок, включених в розширене дослідження, тобто 34 % жінок, включених в базове дослідження) завершили розширене дослідження.
У пацієнтів, які отримували деносумаб протягом періоду тривалістю до 10 років, МЩК збільшилась від вихідних даних основного дослідження на 21,7 % в поперековому відділі хребта, на 9,2 % в тазостегновому зчленуванні, на 9,0 % в шийці стегнової кістки, 13,0 % у вертлюзі і на 2,8 % в дистальному 1/3 відділі променевої кістки. Наприкінці дослідження у пацієнтів, які лікувалися протягом 10 років, середній Т‑показник МЩК поперекового відділу хребта становив -1,3.
Частота виникнення переломів оцінювалась як кінцева точка безпеки, однак ефективність запобігання переломам оцінити не можна внаслідок великої кількості випадків припинення лікування та відкритого формату дослідження. У пацієнтів, які приймали деносумаб протягом 10 років (n = 1278), сумарна кількість нових випадків вертебральних та невертебральних переломів становила приблизно 6,8 % та 13,1 % відповідно. У пацієнтів, які з будь‑яких причин не завершили дослідження, частота виникнення переломів протягом періоду лікування була більш високою.
Тринадцять встановлених випадків остеонекрозу щелепи (ОНЩ) і два встановлені випадки атипових переломів стегнової кістки спостерігались в ході розширеного дослідження.
Клінічна ефективність та безпека у чоловіків з остеопорозом
Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 1 року, досліджували у 242 чоловіків у віці 31–84 роки. Суб’єкти з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 були виключені з дослідження. Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 800 МО) щодня.
Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо деносумаб значно збільшив МЩК в усіх анатомічних ділянках протягом 12 місяців: на 4,8 % в поперековому відділі хребта, на 2,0 % в тазостегновому зчленуванні, на 2,2 % в шийці стегнової кістки, на 2,3 % у вертлюзі стегнової кістки і на 0,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки (всі р < 0,05). Деносумаб збільшив показник МЩК поперекового відділу хребта від вихідних даних у 94,7 % чоловіків на кінець 1 року. Значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки спостерігалося через 6 місяців (р < 0,0001).
Гістологія кісток у жінок у постменопаузальний період та чоловіків з остеопорозом
Гістологію кісток оцінювали у 62 жінок в постменопаузальний період з остеопорозом або низькою кістковою масою, які раніше не отримували терапії з приводу остеопорозу або які перейшли з попередньої терапії алендронатом та після 1–3 років лікування із застосуванням деносумабу. П’ятдесят дев’ять жінок взяли участь в піддослідженні кісткової біопсії на 24 місяці (n = 41) і/або 84 місяці (n = 22) розширеного дослідження, проведеного за участю жінок в постменопаузальний період з остеопорозом. Гістологію кісток також оцінювали у 17 чоловіків з остеопорозом після 1 року лікування деносумабом. Результати біопсії кісток показали кістку нормальної форми та якості без ознак дефектів мінералізації, незрілої кістки або фіброзу кісткового мозку. Результати гістоморфометрії в розширеному дослідженні показали, що у жінок в постменопаузальний період з остеопорозом антирезорбтивні ефекти деносумабу, які вимірювались за частотою активації і швидкості формування кісток, підтримувались протягом тривалого часу.
Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової тканини, пов’язаної з андрогенною депривацією
Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз на 6 місяців протягом 3 років, досліджували у чоловіків з гістологічно підтвердженим неметастатичним раком передміхурової залози, які отримували андроген деприваційну терапію (АДТ) (1468 чоловіків віком 48–97 років). Ці пацієнти були схильні до підвищеного ризику перелому (визначається як вік > 70 років або вік < 70 років і Т‑показник МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки < ‑1,0, або наявність остеопоротичного перелому в анамнезі). Всі чоловіки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Порівняно з плацебо деносумаб значно підвищив МЩК в усіх анатомічних ділянках протягом 3 років: на 7,9 % в поперековому відділі хребта, на 5,7 % в тазостегновому зчленуванні, на 4,9 % в шийці стегнової кістки, на 6,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 6,9 % у дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,7 % у всьому організмі (всі р < 0,0001). У проспективно запланованому розвідувальному аналізі спостерігалося значне збільшення МЩК в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні, шийці стегнової кістки і вертлюзі стегнової кістки через 1 місяць після застосування початкової дози.
Деносумаб продемонстрував значне зниження відносного ризику нових переломів хребців: 85 % (1,6 % зниження абсолютного ризику) через 1 рік, 69 % (2,2 % зниження абсолютного ризику) через 2 роки і 62 % (2,4 % зниження абсолютного ризику) через 3 роки (всі р < 0,01).
Клінічна ефективність та безпека у пацієнтів з втратою кісткової маси, пов'язаною з ад’ювантною терапією інгібітором ароматази
Ефективність та безпеку деносумабу, який застосовували 1 раз кожні 6 місяців протягом 2 років, досліджували у жінок з неметастатичним раком молочної залози (252 жінки віком 35–84 роки) і з базовим рівнем Т‑показника МЩК між ‑1,0 та ‑2,5 в поперековому відділі хребта, тазостегновому зчленуванні або шийці стегнової кістки. Всі жінки отримували добавки кальцію (принаймні 1000 мг) і вітаміну D (принаймні 400 МО) щодня.
Основним показником ефективності була відсоткова зміна показника МЩК поперекового відділу хребта, ефективність щодо переломів не оцінювали. Порівняно з плацебо деносумаб значно збільшив МЩК протягом 2 років: на 7,6 % в поперековому відділі хребта, 4,7 % в тазостегновому зчленуванні, на 3,6 % в шийці стегнової кістки, на 5,9 % у вертлюзі стегнової кістки, на 6,1 % в дистальному 1/3 відділі променевої кістки і на 4,2 % у всьому організмі (всі р < 0,0001).
Лікування втрати кісткової маси, пов'язаної із системною терапією глюкокортикоїдами
Ефективність та безпеку застосування деносумабу досліджували у 795 пацієнтів (70 % становили жінки і 30 % – чоловіки) віком від 20 до 94 років, які отримували ≥ 7,5 мг перорального преднізону щоденно (або його еквівалент).
Були вивчені дві субпопуляції: пацієнти, які продовжують прийом глюкокортикоїдів (≥ 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом ≥ 3 місяців до включення в дослідження; n = 505), та пацієнти, які недавно розпочали приймати глюкокортикоїди (≥ 7,5 мг преднізону на добу або його еквівалент протягом < 3 місяців до включення в дослідження; n = 290). Пацієнти були рандомізовані (1:1) для отримання або деносумабу по 60 мг підшкірно один раз кожні 6 місяців, або ризедронату по 5 мг перорально один раз на добу (активний контроль) протягом 2 років. Пацієнти щодня отримували кальцій (принаймні 1000 мг) і вітамін D (принаймні 800 МО).
Вплив на мінеральну щільність кісток
У субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів, деносумаб продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (деносумаб – 3,6 %, ризедронат – 2,0 %; p < 0,001) та через 2 роки (деносумаб – 4,5 %, ризедронат – 2,2 %; р < 0,001). У субпопуляції, що розпочала прийом глюкокортикоїдів, деносумаб продемонстрував більш значне підвищення МЩК поперекового відділу хребта в порівнянні з ризедронатом через 1 рік (деносумаб – 3,1 %, ризедронат – 0,8 %; p < 0,001) та через 2 роки (деносумаб – 4,6 %, ризедронат – 1,5 %; р < 0,001).
Окрім того, деносумаб продемонстрував значно більший середній відсоток підвищення МЩК від вихідного рівня порівняно з ризедронатом в ділянці тазостегнового зчленування, шийки стегнової кістки і вертлюга стегнової кістки.
Дослідження не було призначене для демонстрації різниці в переломах. Через 1 рік частота виникнення нових рентгенологічних переломів хребців становила 2,7 % (деносумаб) проти 3,2 % (ризедронат). Частота виникнення невертебральних переломів становила 4,3 % (деносумаб) проти 2,5 % (ризедронат). Через 2 роки відповідні цифри становили 4,1 % проти 5,8 % для нових рентгенологічних переломів хребців і 5,3 % проти 3,8 % для невертебральних переломів. Більшість переломів відбулася в субпопуляції, що продовжувала прийом глюкокортикоїдів.
Дитяча популяція
У непорівняльному клінічному дослідженні фази III оцінювали безпеку та ефективність застосування, а також фармакокінетику в дітей з недосконалим остеогенезом віком від 2 до 17 років, з яких 52,3 % були чоловічої статі та 88,2 % належали до європеоїдної раси. Загалом підшкірні ін’єкції деносумабу в дозі 1 мг/кг маси тіла до максимальної 60 мг кожні 6 місяців протягом 36 місяців отримали 153 пацієнти. Шістдесят пацієнтів перейшли на режим введення препарату один раз кожні 3 місяці.
Через 12 місяців у групі прийому кожні 3 місяці зміна отриманого методом найменших квадратів (LS) середнього значення (стандартна помилка – SE) Z-показника МЩК у поперековому відділі хребта щодо вихідного рівня становила 1,01 (0,12).
Найпоширенішими небажаними явищами, зареєстрованими в групі прийому препарату кожні 6 місяців, були: артралгія (45,8 %), біль у кінцівках (37,9 %), біль у спині (32,7 %) і гіперкальціурія (32,0 %). Про гіперкальціємію повідомляли як у групі прийому кожні 6 місяців (19 %), так і в групі прийому кожні 3 місяці (36,7 %). У групі прийому препарату кожні 3 місяці зафіксовані серйозні небажані явища гіперкальціємії (13,3 %).
У розширеному дослідженні (N = 75) серйозні небажані явища гіперкальціємії (18,5 %) спостерігалися в групі прийому препарату кожні 3 місяці.
Дослідження були припинені достроково через виникнення загрозливих для життя небажаних явищ і випадки госпіталізації внаслідок розвитку гіперкальціємії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
В одному багатоцентровому рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельними групами, проведеному за участю 24 пацієнтів дитячого віку з остеопорозом, індукованим глюкокортикоїдами, віком від 5 до 17 років, що оцінювало зміну Z-показника МЩК поперекового відділу хребта порівняно з вихідним рівнем, безпека та ефективність не були встановлені, тому деносумаб не слід застосовувати за цим показанням.
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надавати результати досліджень деносумабу в усіх підмножинах педіатричної популяції при лікуванні втрати кісткової маси, пов’язаної з аблятивною терапією статевими гормонами, і у підмножинах педіатричної популяції віком до 2 років при лікуванні остеопорозу. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування в педіатрії.
Фармакокінетика
Абсорбція
Після підшкірного введення у дозі 1,0 мг/кг, що приблизно відповідає затвердженій дозі 60 мг з огляду на показники AUC, експозиція становила 78 % від рівня, отриманого при внутрішньовенному введенні цієї ж дози деносумабу. Після підшкірного введення 60 мг деносумабу максимальна сироваткова концентрація деносумабу (Cmax), становить 6 мкг/мл (діапазон 1–17 мкг/мл) та досягається за 10 днів (діапазон 2–28 днів).
Біотрансформація
Деносумаб складається виключно з амінокислот та вуглеводів, як і природний імуноглобулін. Тому малоймовірно, що він виводиться шляхом печінкового метаболізму. Вважається, що його метаболізм та виведення відбуваються тими ж шляхами, що і кліренс імуноглобуліну, після розпаду препарату на невеликі пептиди та окремі амінокислоти.
Виведення
Після досягнення Cmax сироватковий рівень знижується протягом 3 місяців (діапазон 1,5–4,5 місяця) у зв’язку з періодом напіввиведення, що становить 26 днів (діапазон 6–52 дні). У 53 % пацієнтів через 6 місяців після застосування деносумаб не виявлявся.
При багаторазовому застосуванні деносумабу в режимі 60 мг підшкірно 1 раз кожні 6 місяців не спостерігалося ані його кумуляції, ані змін його фармакокінетики з часом. На фармакокінетику деносумабу не впливало формування зв’язків антитіл з деносумабом, фармакокінетика деносумабу була однаковою у жінок і чоловіків. Вік (28–87 років) пацієнта, його расова приналежність, стан хвороби (втрата кісткової маси або остеопороз, рак передміхурової залози або рак молочної залози) не мали суттєвого впливу на фармакокінетику деносумабу.
Спостерігалася тенденція до збільшення маси тіла та зменшення експозиції деносумабу з огляду на показники AUC та Cmax. Однак така тенденція не вважається клінічно значущою, оскільки фармакодинамічний ефект оцінюється за маркерами ремоделювання кісток та збільшенням МЩК, що були постійними у різних вагових категоріях хворих.
Лінійність/нелінійність
У ході досліджень дозозалежності був виявлений нелінійний зв’язок фармакокінетики деносумабу з його дозою зі зменшенням кліренсу препарату при збільшенні його дози або концентрації, але приблизне пропорційне дозозалежне зростання експозиції деносумабу спостерігається при застосуванні доз від 60 мг.
Ниркова недостатність
У дослідженні за участю 55 пацієнтів з різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, рівень ниркової недостатності не впливав на фармакокінетику деносумабу.
Печінкова недостатність
Спеціальних досліджень за участю пацієнтів з печінковою недостатністю не проводили. Загалом моноклональні антитіла не виводяться шляхом печінкового метаболізму, тому очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на фармакокінетику деносумабу.
Дитяча популяція
Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого віку (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості»).
У дослідженні фази III в дітей із недосконалим остеогенезом (N = 153) максимальні концентрації деносумабу в сироватці в пацієнтів усіх вікових груп спостерігалися на день 10. У групі прийому деносумабу кожні 3 місяці й кожні 6 місяців середні мінімальні залишкові концентрації деносумабу в сироватці були вищими в дітей віком від 11 до 17 років; найнижчі середні залишкові концентрації реєстрували в дітей віком від 2 до 6 років.
Дані доклінічних досліджень
В дослідженнях токсичності однократної та багатократних доз на яванських макаках дози деносумабу, які призводили до системної відповіді, вищі в 100–150 разів від рекомендованих для людини, не впливали на фізіологію серцево‑судинної системи, репродуктивну функцію самців або самок або на виникнення специфічної токсичності для органів‑мішеней.
Стандартні тести для визначення потенціалу генотоксичності деносумабу не виконувались, оскільки такі тести не є релевантними для цієї молекули. Проте малоймовірно, що деносумаб має будь‑який потенціал генотоксичності.
Канцерогенний потенціал деносумабу не оцінювався в довготривалих дослідженнях на тваринах.
У доклінічних дослідженнях миші із заблокованим геном RANK або RANKL демонстрували порушення утворення лімфовузлів у плода та не мали лактації у зв’язку з пригніченням дозрівання молочних залоз (лобуло-альвеолярний розвиток залоз під час вагітності).
У дослідженні на яванських макакак, яким вводили деносумаб протягом періоду, еквівалентному І триместру вагітності, при дозуванні на рівні AUC, до 99 разів вищому за дозування для людини (60 мг кожні 6 місяців), не було виявлено негативного впливу на організми матері та плода. В цьому досліджені лімфатичні вузли плода не вивчали.
В іншому дослідженні на яванських макакак, яким вводили деносумаб протягом вагітності при дозуванні на рівні AUC, у 119 разів вищому за дозування для людини (60 мг кожні 6 місяців), було виявлено: підвищення рівнів мертвонародження та постнатальної летальності; порушення росту кісток, які проявлялися зниженням міцності кісток, зниженням гематопоезу та затримкою прорізування зубів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів та зниження неонатального росту плода. Максимальна доза, яка не призводила до виникнення спостережуваних небажаних ефектів, не була встановлена. Через 6 місяців після народження зміни, пов’язані з кістками, показали повернення до норми, не відмічалося впливу на прорізування зубів. Однак ефекти з боку лімфатичних вузлів та прикус залишалися, а у однієї тварини спостерігалася мінімальна або середня мінералізація численних тканин (зв’язок з лікуванням не очевидний). Не було доказів шкоди для матері до пологів; небажані реакції у матері нечасто виникали під час пологів. Розвиток молочних залоз макак не відрізнявся від норми.
У доклінічних дослідженнях якості кісток на мавпах при тривалому лікуванні деносумабом уповільнення ремоделювання пов’язувалося з покращенням міцності кісток та нормальними гістологічними параметрами кісток. Рівень кальцію тимчасово знижувався, а рівень гормонів паращитовидної залози тимчасово підвищувався у мавп після оваріектомії, які отримували деносумаб.
У самців мишей, які шляхом генної модифікації мали експресію huRANKL (технологія knock‑in mice) і піддавалися транскортикальному перелому, деносумаб затримував організацію хрящової тканини та ремоделювання кісткового мозоля у порівнянні з контролем, але біохімічна міцність не зазнавала небажаного впливу.
Нокаутні миші (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») із заблокованим геном RANK або RANKL демонстрували зменшення маси тіла, послаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів. Ослаблення росту кісткової тканини, порушення зон росту та відсутність прорізування зубів також відмічалися в дослідженнях на новонароджених щурах, яким вводили інгібітори RANKL, і ці зміни були частково оборотними після відміни інгібітору RANKL.
У новонароджених мишей інгібування RANKL (цільова терапія деносумабом) високими дозами конструкта остеопротегерину, зв’язаного з Fc (OPG Fc), було пов’язано з пригніченням росту кісток та прорізуванням зубів. Ці зміни були частково оборотні в цій моделі, коли дозування інгібіторів RANKL було припинено. У приматів підліткового віку, які отримували деносумаб в дозі, в 27 та 150 разів (доза 10 та 50 мг/кг) вищій за клінічну дозу, були патологічно змінені зони росту. Таким чином, лікування деносумабом може порушувати ріст кісткової тканини у дітей з відкритими зонами росту та може пригнічувати прорізування зубів.
Клінічні характеристики
Показання
Лікарський засіб Джубонті призначений для:
· Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальний період та у чоловіків із підвищеним ризиком переломів. У жінок у постменопаузальний період лікарський засіб Джубонті значно зменшує ризик переломів хребців, переломів нехребцевої локалізації та переломів стегна.
· Лікування втрати кісткової маси у чоловіків з підвищеним ризиком переломів, які отримують гормоносупресивну терапію у зв’язку з раком передміхурової залози (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). У чоловіків з раком передміхурової залози, які отримують гормоносупресивну терапію, лікарський засіб Джубонті значно знижує ризик переломів хребців.
· Лікування втрати кісткової маси, пов’язаної з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, у дорослих пацієнтів із підвищеним ризиком переломів (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь‑якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
Гіпокальціємія (див. розділ «Особливості застосування»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
У дослідженні взаємодії було встановлено, що деносумаб не впливає на фармакокінетику мідазоламу, що метаболізується за допомогою цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4). Це свідчить про відсутність впливу деносумабу на фармакокінетику лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4.
Клінічних даних стосовно взаємодії деносумабу та гормональної замісної терапії (естрогенів) немає, однак потенційна можливість фармакодинамічної взаємодії вважається низькою.
За даними дослідження (при переході з попередньої терапії алендронатом на лікування деносумабом) у жінок у постменопаузальний період з остеопорозом фармакокінетика та фармакодинаміка деносумабу не змінилися після попереднього застосування алендронату.
Особливості застосування
Простежуваність
Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів має бути чітко зафіксовано назву та номер серії застосованого лікарського засобу.
Поповнення кальцію та вітаміну D
Для всіх пацієнтів дуже важливим є адекватне вживання кальцію та вітаміну D.
Застережні заходи при застосуванні
Гіпокальціємія
Важливо ідентифікувати пацієнтів з ризиком виникнення гіпокальціємії. Корегують гіпокальціємію за допомогою адекватного вживання кальцію та вітаміну D до початку лікування препаратом. Рекомендований клінічний моніторинг рівнів кальцію у крові пацієнтів, схильних до розвитку гіпокальціємії, в перші два тижні після отримання початкової дози. Якщо у будь‑якого пацієнта на тлі лікування препаратом можна запідозрити симптоми гіпокальціємії (див. розділ «Побічні реакції» для ознайомлення з симптомами), слід визначити рівень кальцію. Пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про симптоми, які вказують на гіпокальціємію.
В умовах постмаркетингового спостереження були отримані повідомлення про тяжку симптоматичну гіпокальціємію (що призводила до госпіталізації, загрозливих для життя подій та летальних випадків), яка в більшості випадків виникала в перші тижні після початку лікування, але може також виникати пізніше.
Супутнє лікування глюкокортикоїдами є додатковим фактором ризику гіпокальціємії.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або у тих, хто перебуває на діалізі, збільшується ризик розвитку гіпокальціємії. Ризик розвитку гіпокальціємії та супутнього підвищення рівнів паратиреоїдного гормону зростають зі збільшенням ступеня ниркової недостатності. Повідомлялося про тяжкі та летальні випадки. Для цих пацієнтів особливо важливі адекватне вживання кальцію, вітаміну D та регулярний моніторинг рівня кальцію (див. вище).
Інфекції шкіри
У пацієнтів, які приймають деносумаб, можуть виникнути інфекції шкіри (переважно целюліт), що призводять до госпіталізації (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам необхідно негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являться симптоми целюліту.
Остеонекроз щелепи (ОНЩ)
Отримані рідкісні повідомлення про ОНЩ у пацієнтів, які перебувають на лікуванні остеопорозу деносумабом (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнтам з ураженнями м’яких тканин ротової порожнини, які не загоюються, слід на один місяць відкласти початок / новий курс лікування.
Перед лікуванням деносумабом хворим із супутніми факторами ризику потрібна попередня консультація стоматолога з проведенням відповідних профілактичних заходів та індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Фактори, які слід взяти до уваги при оцінці ризику розвитку у пацієнта ОНЩ:
· сила дії лікарського засобу, який гальмує резорбцію кістки (більший ризик для більш потужних сполук), шлях введення (більший ризик для парентерального введення) та кумулятивна доза препарату для лікування резорбції кістки;
· рак, супутні стани (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції), паління;
· супутня терапія: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, радіотерапія голови та шиї;
· погана гігієна порожнини рота, захворювання періодонту, невідповідне протезування зубів, хвороба зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні процедури (наприклад екстракції зубів).
Всі пацієнти повинні дотримуватися відповідних правил гігієни порожнини рота, проходити регулярні профілактичні огляди у стоматолога та негайно повідомляти про будь‑які симптоми з боку ротової порожнини, включаючи рухливість зубів, біль або набряки, рани, які не загоюються, або виділення з ран протягом лікування деносумабом.
Якщо після уважного розгляду прийнято рішення про необхідність проведення інвазивних стоматологічних процедур, їх не слід проводити у дні безпосередньо перед або відразу після введення деносумабу.
Виникнення ОНЩ потребує ведення лікарем пацієнта разом із стоматологом або хірургом, який має досвід лікування ОНЩ, клінічної оцінки та складання плану лікування пацієнта. Необхідно розглянути можливість тимчасової зупинки лікування, поки остеонекроз щелепи не буде подолано та фактори ризику не будуть пом’якшені.
Остеонекроз зовнішнього слухового каналу
Повідомлялося про випадки остеонекрозу зовнішнього слухового каналу, що виникали при лікуванні деносумабом. До можливих чинників ризику виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового каналу належать застосування стероїдів і хіміотерапія та/або локальні чинники ризику, такі як інфекція або травма. Вірогідність виникнення остеонекрозу зовнішнього слухового каналу необхідно враховувати у разі лікування деносумабом пацієнтів з порушеннями з боку вуха, включаючи хронічні інфекції вуха.
Атипові переломи стегна
У хворих, які лікувались деносумабом, повідомлялось про випадки атипових переломів стегна (див. розділ «Побічні реакції»). Атипові переломи стегна можуть виникати при незначних травмах або при відсутності травм у підвертлюжній або діафізальній ділянці стегна. Ці явища характеризуються специфічними радіографічними показниками. Про атипові переломи стегна також повідомлялось у пацієнтів з певними коморбідними станами (наприклад дефіцитом вітаміну D, ревматоїдним артритом, гіпофосфатазією) та при застосуванні певних медичних препаратів (наприклад біфосфонатів, глюкокортикоїдів, інгібіторів протонної помпи). Такі явища також виникали без антирезорбтивної терапії. Подібні переломи, про які повідомлялося у зв’язку з прийомом біфосфонатів, часто є білатеральними; таким чином, протягом терапії деносумабом необхідно обстежувати протилежне стегно у пацієнтів з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки.
Потрібно розглянути відміну деносумабу для пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегна під час оцінки стану пацієнта на основі індивідуального співвідношення користь/ризик.
Під час лікування деносумабом пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про нові або незвичайні випадки болю у стегновій кістці, стегні або у паховій ділянці. Пацієнтів, які мають такі симптоми, необхідно обстежити на наявність неповних переломів стегна.
Тривале лікування препаратами антирезорбтивної дії
Тривале лікування препаратами антирезорбтивної дії (включаючи як деносумаб, так і біфосфонати) може призводити до підвищення ризику виникнення побічних ефектів, таких як остеонекроз щелепи й атипові переломи стегна, внаслідок суттєвого пригнічення процесу ремоделювання кісткової тканини (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Припинення лікування
Після припинення застосування деносумабу очікується зниження мінеральної щільності кісткової тканини (див. розділ «Фармакологічні властивості»), що призводить до підвищеного ризику переломів. Рекомендується моніторинг мінеральної щільності кісткової тканини, а також слід розглянути альтернативне лікування відповідно до клінічних рекомендацій.
Супутнє застосування з іншими лікарськими засобами, що містять деносумаб
Пацієнти, які лікуються Джубонті, не повинні одночасно приймати інші лікарські засоби, що містять деносумаб (для профілактики уражень кісткової системи у дорослих хворих з метастазами у кістки із солідних новоутворень).
Гіперкальціємія в пацієнтів дитячого віку
Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого віку (до 18 років). Повідомлялося про тяжкі випадки гіперкальціємії. Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів виникали такі ускладнення, як гостра ниркова недостатність.
Застереження щодо допоміжних речовин
Цей лікарський засіб містить 47 мг сорбіту в 1 мл розчину.
Необхідно враховувати адитивну дію одночасно застосовуваних препаратів, що містять сорбіт (або фруктозу), і прийом сорбіту (або фруктози), який отримують з їжею.
Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 60 мг, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Існують обмежені дані щодо застосування деносумабу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах вказують на наявність репродуктивної токсичності (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень»).
Лікарський засіб Джубонті не рекомендований до застосовування вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції. Жінкам слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування лікарським засобом Джубонті та протягом щонайменше 5 місяців після цього. Будь‑які ефекти лікарського засобу Джубонті, ймовірно, будуть сильнішими в другому і третьому триместрах вагітності, оскільки моноклональні антитіла транспортуються через плаценту лінійно з розвитком вагітності, причому найбільша кількість переноситься протягом третього триместру.
Годування груддю
Невідомо, чи екскретується деносумаб у грудне молоко людини. Дослідження на генетично модифікованих мишах, у яких RANKL відключено через видалення гена (нокаутних мишах), дають змогу припустити, що відсутність RANKL (мішень для деносумабу, див. підрозділ «Фармакодинаміка») впливає на дозрівання молочних залоз, що призводить до порушень годування груддю після пологів (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень»). Рішення про відмову від грудного вигодовування або від лікування лікарським засобом Джубонті слід приймати, зважуючи переваги грудного вигодовування для немовляти та лікування лікарським засобом Джубонті для матері.
Фертильність
Даних про вплив деносумабу на фертильність людини немає. Дослідження на тваринах не вказують на наявність прямих або непрямих негативних ефектів щодо фертильності (див. підрозділ «Дані доклінічних досліджень»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Лікарський засіб Джубонті не має або має дуже незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Дозування
Рекомендована доза – одна підшкірна ін’єкція 60 мг деносумабу 1 раз кожні 6 місяців, що вводиться у стегно, живіт або зовнішню поверхню плеча.
Пацієнти як доповнення до лікування повинні отримувати препарати та харчові добавки, що містять кальцій та вітамін D (див. розділ «Особливості застосування»).
Оптимальна загальна тривалість лікування остеопорозу шляхом застосування препаратів антирезорбтивної дії (включаючи як деносумаб, так і біфосфонати) не була визначена. Необхідно періодично переглядати питання щодо потреби у безперервному лікуванні, враховуючи користь і потенційний ризик від застосування деносумабу для кожного окремого пацієнта, особливо через 5 або більше років лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку (віком ≥ 65 років)
Змінювати дозу препарату для лікування пацієнтів літнього віку не потрібно.
Ниркова недостатність
Змінювати дозу препарату для лікування хворих з нирковою недостатністю не потрібно (див. розділ «Особливості застосування» щодо рекомендацій стосовно контролю за вмістом кальцію).
Немає даних щодо пацієнтів із тривалою системною терапією глюкокортикоїдами і тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв).
Печінкова недостатність
Безпека та ефективність застосування деносумабу для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалися (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Для підшкірного введення.
Введення лікарського засобу має проводити особа, яка пройшла належний інструктаж з техніки ін’єкційного введення. Інструкції щодо застосування, поводження та утилізації наведені нижче.
Особливі запобіжні заходи при поводженні з лікарським засобом і його утилізації:
· Перед введенням розчин необхідно перевірити. Не вводьте розчин, якщо він каламутний або містить видимі частинки.
· Не струшувати.
· Для запобігання дискомфорту у місці ін’єкції необхідно дати попередньо наповненому шприцу нагрітися до кімнатної температури (до 25 °C) перед ін’єкцією та вводити лікарський засіб повільно.
· Потрібно ввести весь вміст попередньо наповненого шприца.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Вказівки щодо застосування лікарського засобу Джубонті та проведення ін’єкції Обов’язково прочитайте та зрозумійте цю інформацію із застосування перед тим, як робити ін’єкції за допомогою попередньо наповненого шприца.
Нижче представлена схема шприца (рис. 1).
Рис. 1
|
Важлива інформація, яку потрібно знати перед введенням лікарського засобу Джубонті. · Цей лікарський засіб призначено лише для підшкірних ін’єкцій (вводиться безпосередньо в жировий прошарок під шкірою). · Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо будь-яку із захисних пломб на зовнішній коробці або ущільнення пластикового лотка пошкоджено. · Не струшуйте попередньо наповнений шприц ні в якому разі. · Не використовуйте, якщо попередньо наповнений шприц упав на тверду поверхню або впав після зняття ковпачка голки. · Попередньо наповнений шприц має запобіжник, який активується, щоб закрити голку після завершення ін’єкції. Запобіжник допомагає запобігти травмам від уколу голкою в будь-кого, хто працює з попередньо наповненим шприцом після ін’єкції. · Не торкайтеся крилець запобіжника перед використанням. Це може призвести до передчасної активації запобіжника. · Не намагайтеся повторно використовувати або розбирати попередньо наповнений шприц. · Не тягніть поршень назад. |
|
Зберігання лікарського засобу Джубонті. |
|
· Зберігайте у холодильнику при температурі 2–8 °С. · Не заморожуйте. · За потреби попередньо наповнений шприц можна зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °C не більше 30 діб. · Через 30 днів викиньте попередньо наповнений шприц, якщо він зберігався при кімнатній температурі. · До початку використання зберігайте попередньо наповнений шприц в оригінальній упаковці для захисту від світла. · Зберігайте у недоступному для дітей місці. Підготовка до введення лікарського засобу Джубонті Крок 1. Доведіть до кімнатної температури Дістаньте коробку з попередньо наповненим шприцом із холодильника та залиште її невідкритою приблизно на 15–30 хвилин для досягнення кімнатної температури (рис. 2).
Рис. 2 Крок 2. Підготуйте витратні матеріали Переконайтеся, що у вас є наведені нижче витратні матеріали (рис. 3), що не входять до упаковки. · Спиртова серветка. · Ватний диск або марлевий тампон. · Контейнер для утилізації гострих предметів. · Пластир.
Рис. 3 Крок 3. Розпакуйте Відкрийте блістер, відклеївши кришку (рис. 4). Вийміть попередньо наповнений шприц, тримаючи його посередині, як показано. Не знімайте ковпачок із голки, доки не будете готові до виконання ін’єкції. Рис. 4 Крок 4. Виконайте перевірку безпеки Подивіться через оглядове вікно попередньо наповненого шприца (рис. 5). Рідина всередині повинна являти собою прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або злегка жовтуватий чи злегка коричневий розчин. Ви можете побачити бульбашки повітря в рідині, що є нормальним явищем. Не намагайтеся видалити повітря. · Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо рідина каламутна або містить видимі частинки. · Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо є підозра, що він пошкоджений або протікає. · Не використовуйте попередньо наповнений шприц після завершення терміну придатності, який зазначено на етикетці попередньо наповненого шприца та на коробці. У всіх цих випадках зверніться до лікаря, медсестри або фармацевта. Рис. 5 Крок 5. Виберіть місце ін’єкції Ін’єкцію слід робити в передню частину стегон або нижню частину живота (рис. 6), але не в ділянку 5 см навколо пупка. Не виконуйте ін’єкцію в ніжну, червону, злущену, тверду, вкриту синцями шкіру або в ділянки зі шрамами чи розтяжками. Якщо ваш опікун, лікар або медсестра робить вам ін’єкцію, вони також можуть виконати її у плече.
Рис. 6 Введення лікарського засобу Джубонті Крок 6. Очистьте місце ін’єкції Вимийте руки водою з милом. Очистьте вибране місце для ін’єкції спиртовою серветкою (рис. 7). Перш ніж виконувати ін’єкцією, зачекайте поки воно висохне. Не торкайтеся очищеної ділянки перед ін’єкцією та не дуйте на неї повітрям.
Рис. 7 Крок 7. Зніміть ковпачок голки Міцно потягніть прямо, щоб зняти ковпачок голки з попередньо наповненого шприца (рис. 8). Ви можете побачити краплю рідини на кінці голки. Це нормально. Не надягайте ковпачок голки назад. Викиньте ковпачок голки.
Рис. 8 Крок 8. Введіть голку Обережно затисніть шкіру в місці ін’єкції і утримуйте її протягом усієї ін’єкції. Іншою рукою введіть голку в шкіру під кутом приблизно 45 градусів, як показано (рис. 9). Не натискайте на поршень під час введення голки.
Рис. 9 Крок 9. Почніть виконувати ін’єкцію Продовжуйте утримувати шкіру затисненою. Повільно натискайте на поршень до упору. Це забезпечить введення повної дози (рис. 10).
Рис. 10 Крок 10. Завершіть ін’єкцію Переконайтеся, що голова поршня перебуває між крильцями запобіжника, як показано (рис. 11). Це гарантуватиме, що запобіжник було активовано, а голку буде закрито після завершення ін’єкції.
Рис. 11 Крок 11. Відпустіть поршень Тримаючи попередньо наповнений шприц у місці ін’єкції, повільно відпускайте поршень, доки голку не буде закрито запобіжником (рис. 12). Вилучіть попередньо наповнений шприц із місця ін’єкції та відпустіть затиснуту шкіру. У місці ін’єкції може проступити кров. Ви можете притиснути ватний диск або марлевий тампон до місця ін’єкції до зупинки кровотечі. Не тріть місце ін’єкції. У разі необхідності заклейте місце ін’єкції невеликим пластиром.
Рис. 12 Після ін’єкції Крок 12. Утилізуйте попередньо наповнений шприц Помістіть попередньо наповнений шприц у контейнер для утилізації гострих предметів відразу після використання (рис. 13). Не викидайте попередньо наповнений шприц разом із побутовими відходами. Дізнайтесь у свого лікаря або фармацевта щодо правильної утилізації контейнера для утилізації гострих предметів. Можуть застосовуватися місцеві правила утилізації.
Рис. 13 |
Діти
Лікарський засіб Джубонті не можна призначати дітям (віком до 18 років) через ризик розвитку тяжкої гіперкальціємії, можливе інгібування росту кісток та затримка прорізування зубів (див. розділ «Особливості застосування» і підрозділ «Дані доклінічних досліджень»). Актуальні дані щодо дітей віком від 2 до 17 років наведено у підрозділах «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика».
Передозування
В ході клінічних досліджень не було отримано даних стосовно передозування препарату. У клінічних дослідженнях деносумаб застосовували в дозах до 180 мг кожні 4 тижні (кумулятивна доза – до 1080 мг за 6 місяців) і не спостерігалося інших, окрім уже наведених, побічних ефектів.
Побічні реакції
Резюме профілю безпеки
Найбільш поширені побічні ефекти при застосуванні деносумабу (які спостерігались в більш ніж одного пацієнта з десяти) є скелетно‑м’язовий біль і біль в кінцівках. Нечасті випадки целюліту; рідкісні випадки гіпокальціємії, гіперчутливості, остеонекрозу щелепи й атипових переломів стегнової кістки (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»: Опис окремих побічних реакцій) спостерігалися у пацієнтів, які приймають деносумаб.
Табличний список побічних реакцій
В таблиці 3 описано побічні реакції, щодо яких були повідомлення в ході клінічних випробувань фази II і III при застосуванні хворим з остеопорозом і раком молочної залози або раком простати, які отримують гормональну терапію, і/або спонтанні повідомлення.
Побічні реакції класифіковані у такі групи відповідно до частоти їх виникнення (див. таблицю 3): дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У межах кожної групи побічні реакції вказані за частотою та класом систем органів та представлені в порядку зменшення частоти виникнення.
Таблиця 3. Побічні реакції у пацієнтів з остеопорозом і раком молочної залози або раком простати, які отримують гормоносупресивну терапію
|
Клас системи органів за MedDRA |
Категорія частоти |
Побічна реакція |
|
Інфекційні та паразитарні захворювання |
Часто |
Інфекції сечовидільної системи |
|
Часто |
Інфекції верхніх дихальних шляхів |
|
|
Нечасто |
Дивертикуліт1 |
|
|
Нечасто |
Целюліт1 |
|
|
Нечасто |
Інфекції вуха |
|
|
Розлади з боку імунної системи |
Рідко |
Медикаментозна гіперчутливість1 |
|
Рідко |
Анафілактична реакція1 |
|
|
Метаболічні та аліментарні розлади |
Рідко |
Гіпокальціємія1 |
|
Розлади з боку нервової системи |
Часто |
Ішіас |
|
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту |
Часто |
Запор |
|
Часто |
Дискомфорт у животі |
|
|
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини |
Часто |
Висипання |
|
Часто |
Екзема |
|
|
Часто |
Алопеція |
|
|
Нечасто |
Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом1 |
|
|
Дуже рідко |
Алергічний васкуліт |
|
|
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини |
Дуже часто |
Біль у кінцівках |
|
Дуже часто |
Біль у м’язах та кістках1 |
|
|
Рідко |
Остеонекроз щелепи1 |
|
|
Рідко |
Атипові переломи стегна1 |
|
|
Частота невідома |
Остеонекроз зовнішнього слухового каналу2 |
1 Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій».
2 Див. розділ «Особливості застосування».
В узагальненому аналізі даних усіх плацебо‑контрольованих досліджень II і III фази повідомлялося про захворюваність грипом, яка становила 1,2 % при застосуванні деносумабу і 0,7 % при застосуванні плацебо. Однак цей дисбаланс був встановлений в узагальненому аналізі даних і не виявлений при стратифікованому аналізі.
Опис окремих побічних реакцій
Гіпокальціємія
У двох плацебо‑контрольованих клінічних дослідженнях III фази, проведених за участю жінок в постменопаузі з остеопорозом, приблизно 0,05 % (2 з 4050) пацієнток мали зниження сироваткових рівнів кальцію (менше 1,88 ммоль/л) після введення деносумабу. Зниження сироваткових рівнів кальцію (менше 1,88 ммоль/л) не повідомлялось ні в двох плацебо‑контрольованих клінічних дослідженнях фази III у пацієнтів, які отримують гормональну терапію, ні в плацебо‑контрольованому клінічному дослідженні фази III у чоловіків з остеопорозом.
За даними постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкісні випадки тяжкої симптоматичної гіпокальціємії, що призводила до госпіталізації, загрозливих для життя подій та летальних випадків, переважно у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення гіпокальціємії, які приймали деносумаб, та переважно у перші тижні після початку терапії.
Випадки клінічних проявів тяжкої симптоматичної гіпокальціємії включали пролонгацію інтервалу QT, тетанію, судоми і зміни психічного стану (див. розділ «Особливості застосування»). Симптоми гіпокальціємїї, які було виявлено у ході клінічних досліджень із застосуванням деносумабу, включали парестезії або жорсткість м’язів, посмикування, спазми і м’язові cудоми.
Шкірні інфекції
У плацебо‑контрольованих клінічних дослідженнях фази III загальна частота інфекцій шкіри була подібною у групі плацебо і групі, де приймали деносумаб: у жінок в постменопаузі з остеопорозом (плацебо [1,2 %, 50 з 4041] у порівнянні з деносумабом [1,5 %, 59 з 4050]); у чоловіків з остеопорозом (плацебо [0,8 %, 1 з 120] у порівнянні з деносумабом [0 %, 0 з 120]); у пацієнтів з раком грудної залози або простати, які отримують гормональну терапію (плацебо [1,7 %, 14 з 845] у порівнянні з деносумабом [1,4 %, 12 з 860]). Шкірні інфекції, що призвели до госпіталізації, становили 0,1 % (3 з 4041) у жінок в постменопаузі з остеопорозом, які отримували плацебо, в порівнянні з 0,4 % (16 з 4050) у жінок, які приймали деносумаб. У більшості випадків це був целюліт. Інфекції шкіри, які повідомлялись як серйозні побічні реакції, були подібними у групі плацебо (0,6 %, 5 з 845) та групі, в якій приймали деносумаб (0,6 %, 5 з 860), в дослідженнях раку грудної залози і простати.
Остеонекроз щелепи (ОНЩ)
Про випадки виникнення ОНЩ повідомлялося рідко, у 16 хворих, під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з остеопорозом та раком грудної залози або раком простати, які отримували гормональну терапію, загалом 23148 пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). 13 із цих випадків сталися у жінок в постменопаузі з остеопорозом під час клінічного випробування фази III з продовженням подальшого лікування деносумабом до 10 років. Частота випадків виникнення остеонекрозу щелепи становила 0,04 % через 3 роки, 0,06 % через 5 років та 0,44 % через 10 років лікування деносумабом. Ризик виникнення остеонекрозу щелепи зростав зі збільшенням періоду лікування деносумабом.
Ризик розвитку ОНЩ був оцінений в ретроспективному когортному дослідженні за участю 76192 жінок у постменопаузальний період, які вперше розпочали лікування деносумабом. Частота виникнення ОНЩ становила 0,32 % (95 % довірчий інтервал [ДІ]: 0,26; 0,39) у пацієнток, які застосовували деносумаб до 3 років, та 0,51 % (95 % ДІ: 0,39; 0,65) у пацієнток, які застосовували деносумаб до 5 років спостереження.
Атипові переломи стегна
У пацієнтів, яким застосовували деносумаб згідно з програмою клінічних випробувань лікування остеопорозу, рідко повідомлялося про атипові переломи стегна (див. розділ «Особливості застосування»).
Дивертикуліт
У фазі III одного плацебо‑контрольованого клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком простати, які отримували андроген-деприваційну терапію, спостерігали дисбаланс щодо дивертикуліту як побічної реакції (1,2 % – у групі деносумабу, 0 % – у групі плацебо). Частота виникнення дивертикуліту була порівнянна між групами лікування у жінок в постменопаузальний період або чоловіків з остеопорозом і у жінок з лікуванням неметастатичного раку молочної залози інгібітором ароматази.
Медикаментозна гіперчутливість
При постмаркетингових спостереженнях у пацієнтів, що отримували лікування деносумабом, спостерігалися рідкісні явища медикаментозної гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку, набряк обличчя, еритему та анафілактичні реакції.
М’язово‑скелетний біль
При постмаркетингових спостереженнях у хворих, які отримували лікування деносумабом, повідомляли про м’язово‑скелетний біль, включаючи тяжкі випадки. У клінічних випробуваннях м’язово‑скелетний біль спостерігали дуже часто в обох групах дослідження: лікування деносумабом та плацебо. Нечасто повідомляли про м’язово‑скелетний біль, що призводив до припинення лікування, у клінічному дослідженні.
Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом
Лишаєподібні висипання, викликані лікарським засобом (наприклад реакції, подібні до плескатого лишаю), відмічались у пацієнтів у постмаркетинговий період.
Інші спеціальні групи пацієнтів
Дитяча популяція
Лікарський засіб Джубонті не можна призначати пацієнтам дитячого віку (до 18 років). Повідомлялося про тяжкі випадки гіперкальціємії (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів виникали такі ускладнення, як гостра ниркова недостатність.
Ниркова недостатність
У клінічних дослідженнях пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або пацієнти, які отримують діаліз, піддаються більшому ризику гіпокальціємії за відсутності добавок кальцію. Адекватне споживання кальцію і вітаміну D має важливе значення для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які отримують діаліз (див. розділ «Особливості застосування»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі 2–8 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Лікарський засіб дозволяється зберігати при температурі не вище 25 °C, не більше 30 діб, в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Несумісність
Через відсутність досліджень сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка
По 1 мл (60 мг) у попередньо наповненому шприцу із захисним пристроєм; по 1 шприцу в блістері у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Новартіс Фармасьютікал Мануфактурінг ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Біохеміштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрія.