ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БРЕЦЕР

(BRECER)

 

Склад:

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 1,0 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: маса або порошок від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб. Код АТХ L01X G01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і викликає каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жоден із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більше ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t½ 20 хвилин і таким чином показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактору ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² 11 пацієнтам із множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01-1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 82,9 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. У дослідженнях in vitro з мікросомами печінки людини та вираженою кДНК метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи хворих.

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень впродовж першого циклу лікування з участю 61 пацієнта переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Помірний ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середніми та тяжкими порушеннями функцій печінки. Для таких пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування.

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: нормальний (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n=12), середній (CrCL=40-59 мл/хв/1,73м², n=10), помірний (CrCL=20-39 мл/хв/1,73м², n=9) та тяжкий (CrCL < 20 мл/хв/1,73м², n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7-1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах.

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу 2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2-16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м², період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування лікарського засобу в комбінації з іншими лікарськими засобами див. Інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань.

 

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Брецер – це цитотоксичний лікарський засіб. Тому слід дотримуватися обережності при його приготуванні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при поводженні з Брецером, оскільки препарат не містить консервантів.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Перед застосуванням вміст кожного флакона обережно розчинити у 1 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій, використовуючи шприц на 1 мл, при цьому не виймаючи пробку з флакона. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4-7. Приготований розчин слід перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало впливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та оцінки впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI_90 %  [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 17 пацієнтів не  продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу.

У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, з участю 6 пацієнтів, було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні взаємодії оцінка впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не показала суттєвих змін фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) з участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнти, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом повинні контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Особливості застосування.

Якщо Брецер застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування. Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб слід застосовувати тільки внутрішньовенно. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкові ускладнення. Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічні ускладнення. Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам із рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Найменша кількість тромбоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Кількість тромбоцитів поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила близько 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам з множинною мієломою та

50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів із прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % із                 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25×10⁹/л.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ ІІІ ступеня тяжкості спостерігалася у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше ІІІ ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою лікарського засобу Брецер. Слід призупинити терапію бортезомібом, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування Брецером, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії лікарським засобом Брецер необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано.

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Найменша кількість лейкоцитів, як правило, спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Кількість лейкоцитів поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів із нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster. Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються бортезомібом. У ході ІІІ фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %) порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою              R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Брецером слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів із гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та Брецером. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися Брецером. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з Брецером. Більшість випадків ПМЛ діагностувалися протягом перших 12 місяців після початку лікування Брецером. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, яку необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування Брецером слід відмінити.

Периферична нейропатія. Лікування лікарським засобом Брецер дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування лікарським засобом Брецер.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

При появі або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози або режиму застосування. Нейропатію лікували підтримуючими заходами.

Необхідний регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують Брецер у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор із кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми. У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія. Терапія Брецером часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні Брецеру (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням Брецером. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки знепритомнення. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією лікарського засобу Брецер, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний із вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, появи переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES). Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються Брецером. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу проводять сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування Брецером потрібно відмінити.

Серцева недостатність. При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під спостереженням.

Дослідження ЕКГ. Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень. У пацієнтів, які застосовували Брецер, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функції легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікуванням лікарським засобом Брецер.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та лікарським засобом Брецер при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок. У пацієнтів із множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів.

Порушення функцій печінки. Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності.

Реакції з боку печінки. Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися Брецером одночасно з іншими препаратами та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини. У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику у першу чергу входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів. Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції. Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Через генотоксичний потенціал бортезомібу жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час лікування і впродовж 8 місяців після завершення лікування.

Чоловіки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування бортезомібом і впродовж 5 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Бортезоміб не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає у процесі лікування бортезомібом, пацієнтку слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують бортезоміб у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводили. Через генотоксичний потенціал бортезомібу, перед початком лікування пацієнтам-чоловікам слід звернутися за порадою щодо збереження сперми, а жінкам дітородного віку потрібно проконсультуватися щодо кріоконсервації ооцитів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами та уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами при появі зазначених симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Брецером слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів, хворих на рак, проте можливе лікування Брецером під наглядом медичного працівника з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою     10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії Брецером, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування Брецеру як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування Брецером необхідно призупинити.

Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м² зменшити до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни Брецеру, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичного болю, пов’язаного із застосуванням бортезомібу та/або периферичної нейропатії дозу лікарського засобу слід відкоригувати відповідно до таблиці 1. Пацієнтам із важкою нейропатією в анамнезі бортезоміб рекомендується застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення «користь/ризик».

Таблиця 1

Рекомендована* корекція дози при розвитку спричиненої Брецером нейропатії.

Ступінь тяжкості нейропатії	Корекція дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Не потрібна
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірного ступеня тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності (ADL-інструментальні дії)**)	Зменшити дозу препарату до 1,0 мг/м2 Або змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою (ADL-самообслуговування))***	Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після зникнення симптомів токсичності слід поновити терапію бортезомібом, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Відмінити застосування бортезомібу

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді. Ступені важкості визначаються за Загальними критеріями токсичності Національного інституту онкології США (NCI CTCAE), версія 4.0.

** Шкала оцінки інструментальних дій із самообслуговування (ADL-інструментальні дії): включає оцінку здатності пацієнта виконувати такі інструментальні дії як приготування їжі; здійснення покупок, користування телефоном; здатність розпоряджатися грошима тощо.

*** Шкала оцінки здатності пацієнта до самообслуговування (ADL-самообслуговування) включає оцінку здатності пацієнта самостійно купатися, одягатися/роздягатися, споживати їжу, користуватися туалетом, приймати лікарські засоби; пацієнт не прикутий до ліжка.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою
10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування  бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції Брецеру.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у випадку, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Див. також інструкцію для медичного застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою

(12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування  бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз препаратів у складі комбінованої терапії у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб необхідно вводити внутрішньовенно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1-4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

 

Таблиця 2

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом і преднізоном

Бортезоміб, 2 рази на тиждень (1 ˗ 4 цикли)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	1 день	-	-	4 день	8 день	11 день	Перерва	22 день	25 день	29 день	32 день	Перер-ва
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-	-	Перерва	-	-	-	-	Перер-ва
Бортезоміб, 1 раз на тиждень (5 ˗ 9 цикли)
Тиждень	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	1 день	-	-	-	8 день		Перерва	22 день		29 день		Перер-ва
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-		Перерва	-		-		Перер-ва

Б – бортезоміб; М – мелфалан; П – преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

§     кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л,

§     негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Токсичні ефекти	Корекція дози або призупинення терапії
Гематологічна токсичність під час циклу: • якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
• Якщо в день введення бортезомібу (крім 1-го дня) кількість тромбоцитів ≤ 30 × 109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75 × 109/л	Терапію бортезомібом слід відкласти
• Якщо декілька доз бортезомібу в циклі були пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологічні токсичності  ≥ ІІІ ступеня	Лікування бортезомібом слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім застосування бортезомібу можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії, пов’язаних із застосуванням бортезомібу, необхідно призупинити терапію бортезомібом та/або відкоригувати дозу бортезомібу, як зазначено в таблиці 1

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно
2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 17-денною перервою (12-28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз  бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Б + Дкс	Цикли 1–4
	Тиждень	1		2		3
	бортезоміб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерва
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		–
Б + Дкс + Т	Цикл 1
	Тиждень	1	2		3		4
	бортезоміб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т 50 мг	Щоденно	Щоденно		–		–
	Т 100 мга	–	–		Щоденно		Щоденно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		–		–
	Цикли 2–4б
	бортезоміб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т 200 мга	Щоденно	Щоденно		Щоденно		Щоденно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		–		–

Б – бортезоміб; Дкс – дексаметазон; Т – талідомід.

^а Починаючи з третього тижня 1 циклу, дозу талідоміду слід збільшувати до 100 мг, але лише якщо пацієнт добре переносить дозу 50 мг, а з 2 циклу і надалі дозу збільшувати до 200 мг, якщо пацієнт добре переносить дозу 100 мг.

^б Пацієнтам, у яких спостерігається принаймні часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

За необхідності застосовування Брецеру з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою

(12-21-й дні). Цей тритижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз  бортезомібу має проходити не менше 72 годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6 циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у перший день кожного тритижневого циклу лікування бортезомібом: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід – 750 мг/м², доксорубіцин – 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м² у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування  бортезомібом.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 клітин/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 клітин/мкл,
• кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 клітин/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
• рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,
• негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування Брецером при появі будь-якої негематологічної токсичності                    ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Брецеру, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 5

Рекомендації щодо корекції дози при лікуванні пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність	Корекція дози або призупинення терапії
Гематологічна токсичність
•       Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня з підвищенням температури тіла; нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів; кількість тромбоцитів  < 10 000 клітин/мкл	Лікування бортезомібом слід призупинити на термін до 2 тижнів, поки у пацієнта не буде досягнуто показника абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 750 клітин/мкл і кількості тромбоцитів ≥ 25 000 клітин/мкл. •       Якщо після тимчасового припинення лікування бортезомібом прояви токсичності не зникають, тобто не відповідають критеріям, зазначеним вище, застосування бортезомібу слід остаточно відмінити. •       Якщо прояви токсичності зникають, тобто пацієнт має показник абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 750 клітин/мкл і кількості тромбоцитів ≥ 25 000 клітин/мкл, застосування бортезомібу може бути поновлено в дозі, зниженій на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
•       Якщо кількість тромбоцитів становить < 25000 клітин/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить < 750 клітин/мкл в день застосування бортезомібу (крім першого дня кожного циклу лікування)	Терапію бортезомібом слід відкласти
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням бортезомібу	Лікування бортезомібом слід призупинити до полегшення симптомів токсичності до ІІ ступеня тяжкості або нижче. Потім застосування бортезомібу можна поновити в дозі, зменшеній на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При появі нейропатичного болю, пов’язаного із застосуванням бортезомібу, та/або периферичної нейропатії необхідно призупинити застосування бортезомібу та/або відкоригувати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1

Якщо Брецер застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування  бортезомібу пацієнтам з попередньо нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки та 10,4 % ‒     ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування у обох групах (схеми              VcR-CAP та R-CHOP).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування  бортезомібом з дози 0,7 мг/м² впродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо корекції початкових доз бортезомібу у пацієнтів із порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функції печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 × ВМН	> ВМН	Не потрібна
	> 1,0 × – 1,5 × ВМН	Будь-який	Не потрібна
Помірний	> 1,5 × – 3 × ВМН	Будь-який	Зменшити дозу бортезомібу до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Розглянути доцільність збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 у подальших циклах лікування, залежно від переносимості препарату пацієнтом
Тяжкий	> 3 × ВМН	Будь-який

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* Відповідно до класифікації Робочої групи з питань дисфункції органів Національного інституту онкології США (NCI) щодо категоризації ступенів тяжкості порушень функції печінки (легкий, помірний і тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до помірного ступеня (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Брецер застосовувати шляхом внутрішньовенного введення. Випадкові інтратекальні введення лікарського засобу призводили до летального наслідку.

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3-5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72 годин.

Після розчинення лікарський засіб можна зберігати при температурі не вище 25 °С протягом не більше 8 годин за умов зберігання в оригінальному флаконі та/або шприці. Однак після розчинення розчин слід використати одразу. Якщо препарат не було використано негайно, відповідальність за час та умови його зберігання несе пацієнт.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком.

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Серед тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібу нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади та рідко – про вегетативну нейропатію.

Найчастішими побічними реакціями в ході лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Зведена таблиця побічних реакцій

Множинна мієлома.

Побічні реакції, наведені у таблиці 7, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу.

Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від 5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували  бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом  лікарський засіб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), чистота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися в ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 7

Побічні реакції у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували бортезоміб під час клінічних досліджень, та постмаркетингові побічні реакції незалежно від показань

Системи органів	Частота виникнення	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з ускладненнями на органи зору), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, шкірні інфекції*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна-Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
	Часто	Лейкопенія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромботична мікроангіопатія (в тому числі тромбоцитопенічна пурпура)#, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
	Рідко	Гіпотиреоз
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози в крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнта (зниження маси тіла і відставання в рості)ª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини в організмі
	Рідко	Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*, гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
	Рідко	Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у головний мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк головного мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення з боку вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, розлад з боку нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна-Барре#, демієлінізуюча полінейропатія#
З боку органів зору	Часто	Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні кровотечі*, інфекції повік*, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей, халязіон#, блефарит#
	Рідко	Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, порушення з боку очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, погіршення зору різного ступеня (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (у т. ч. відчуття шуму/дзвону у вухах)*, погіршення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівошлуночкова та правошлуночкова)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (у т. ч. кардіогенний шок), поліморфна шлуночкова тахікардія (torsade de pointes), нестабільна стенокардія, порушення з боку клапанів серця*, недостатність коронарних артерій, зупинка синусового вузла
З боку судин	Часто	Артеріальна гіпотензія*, ортостатична артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія*
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневих вен), циркуляторний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, венозна пігментація, венозна недостатність
З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	Часто	Диспное*, носова кровотеча, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, кашель*
	Нечасто	Тромбоемболія легеневої артерії, плевральний випіт, набряк легень (у т. ч. гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів* (ХОЗЛ), гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, ателектаз, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легень, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкої кишки, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, розлади з боку слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль губ, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівнів печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади з боку печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висипання*, свербіння*, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса-Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	Кістково-м’язовий біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, розлади з боку кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, вади розвитку шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, загальна слабкість
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль*, гарячка*
	Нечасто	Погіршення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, розлади з боку слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з катетером*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль, пов’язаний з ін’єкцією*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці ін’єкції*, грижа (у т.ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болісність при пальпації, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудиною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія*, відхилення показників білків від норми*, збільшення маси тіла, відхилення від норми результатів аналізу крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми показників газів у крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. подовження інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, зниження pH у шлунку, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення від норми в аналізі сечі*
Процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, травми обличчя, травми суглобів*, опіки, порізи, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні і медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

* групування більш ніж одного терміну MedDRA (Медичного словника термінології для регуляторної діяльності).

^#  побічні реакції, про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

ª погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням чи синдромом; скоріше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

Мантійноклітинна лімфома.

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою, які отримували  бортезоміб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP) та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів із множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні  бортезомібу у складі комбінованої терапії        (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з  бортезомібом. Застосування  бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося більшою на ≥ 5 % частотою гематологічних побічних реакцій (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам із множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою      VcR-CAP, що можливо або вірогідно були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 8. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників можливо або вірогідно були пов’язані з  бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень з участю пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

Таблиця 8

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
	Часто	Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*,  грибкова інфекція*, простий герпес*
	Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
	Нечасто	Анафілактична реакція
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини в організмі
	Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
	Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*
	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (в т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (в т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
	Нечасто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)
З боку судин	Часто	Артеріальна гіпертензія*, гіпотензія*, ортостатична артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння	Часто	Диспное*, кашель*, гикавка
	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*
	Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
	Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
	Часто	Свербіж*, дерматит*, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, гарячка*
Зміни лабораторних показників	Часто	Гіпербілірубінемія*, відхилення білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

*  Узагальнено декілька термінів MedDRA.

 

Опис вибіркових побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію  бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили у 137 з 240 (57 %) пацієнтів, які застосовували  бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомляли про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон) та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які отримували  бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували у якості індукційного лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), частота виникнення периферичної нейропатії наведена у таблиці 9.

Таблиця 9

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	< 1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	< 1	2	1	5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

Мантійноклітинна лімфома.

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження (LYM-3002) застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 10.

Таблиця 10

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Всі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
Переривання лікування через ПН (%)	2	< 1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин і преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин і преднізон; ПН – периферична нейропатія. Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65-74 роки, а 10,4 % ‒           ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 42 % у групі R-CHOP.

 

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної лімфоми

У дослідженні застосування бортезомібу у якості повторного лікування з участю 130 пацієнтів з рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на режим лікування, що містив бортезоміб, більшість побічних реакцій всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 1 флакону з ліофілізатом у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд, ФТО-7

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дюввада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Індія