БРИЗАЛЬ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БРИЗАЛЬ^®

(BRIZAL)

Склад:

діюча речовина: бринзоламід;

1 мл препарату містить бринзоламіду у перерахуванні на 100 % суху речовину 10 мг;

допоміжні речовини: тилоксапол, карбомер (карбопол 974Р), динатрію едетат, бензалконію хлорид, маніт (Е 421), натрію хлорид, 1 М розчин натрію гідроксиду або 1 М розчин кислоти хлористоводневої, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Краплі очні, суспензія.

Основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла однорідна суспензія.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються в офтальмології. Протиглаукомні препарати та міотичні засоби. Інгібітори карбоангідрази.  Код АТХ S01E C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоангідраза (КA) – це фермент, виявлений у багатьох тканинах організму людини, у тому числі і в тканинах ока. Карбоангідраза каталізує оборотну реакцію гідратації діоксиду вуглецю та дегідратації вугільної кислоти.

Пригнічення карбоангідрази у циліарному тілі ока знижує секрецію внутрішньоочної рідини, головним чином уповільнюючи утворення іонів бікарбонату з наступним зменшенням транспортування натрію та рідини. У результаті відбувається зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ), який є головним фактором ризику у патогенезі ураження зорового нерва та втрати поля зору внаслідок глаукоми. Бринзоламід - інгібітор карбоангідрази ІІ (КА-ІІ),  домінуючого ізоферменту ока, має показники in vitro  IC₅₀ = 3,2 нМ та K_i = 0,13 нМ відносно КА-II.

При застосуванні бринзоломіду з аналогом простагландинів травопростом у складі комбінованої терапії був вивчений ефект зниження ВОТ. Після застосування травопросту протягом 4 тижнів пацієнти з ВОТ ≥ 19 мм рт. ст. додатково рандомізовано отримували бринзоламід або тимолол. Спостерігалося додаткове зниження добового значення середнього ВОТ від 3,2 до 3,4 мм рт. ст. у групі, де застосовували бринзоламід, та від 3,2 до 4,2 мм рт. ст. у групі, де застосовували тимолол. У групах застосування бринзоламід-травопрост найчастіше спостерігалися офтальмологічні побічні реакції легкого ступеня, що головним чином пов’язані з ознаками місцевого подразнення. Побічні ефекти були помірними та загалом не впливали на рішення про припинення участі в дослідженні (див. також розділ «Побічні реакції»).

У 32 дітей віком до 6 років з діагнозом глаукома та очна гіпертензія було проведено клінічне дослідження застосування бринзоламіду. Деякі пацієнти раніше не проходили лікування з приводу ВОТ, тоді як інші пацієнти вже застосовували інші препарати для зниження ВОТ. Пацієнти, які застосовували препарати для зниження ВОТ, не припиняли застосовувати свої лікарські засоби до початку монотерапії бринзоламідом.

За результатами традиційних доклінічних досліджень з безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні, генотоксичності та канцерогенної дії, особливого ризику для людини при застосуванні бринзоламіду не виявлено.

У ході досліджень токсичності на кролях при пероральному введенні  бринзоламіду у дозі до 6 мг/кг/добу (у 125 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування) не було виявлено будь-якого впливу на розвиток плода, незважаючи на значний токсичний вплив на самку. Аналогічні дослідження на щурах виявили незначне зменшення осифікації кісток черепа та груднини плода у самок, які одержували бринзоламід у кількості 18 мг/кг/добу (у 375 разів більше рекомендованої терапевтичної дози для офтальмологічного застосування), але у самок, які одержували 6 мг/кг/добу, цього ефекту не спостерігалось. Ці результати були одержані при дозах, що спричиняли метаболічний ацидоз зі зменшенням приросту маси тіла самок та зменшенням маси плода. Спостерігалося залежне від дози зниження маси плода у самок, які одержували бринзоламід перорально: від незначного зниження (приблизно 5–6 %) при дозі    2 мг/кг/добу і приблизно до 14 % при дозі 18 мг/кг/добу. Під час годування груддю доза, яка не спричиняє негативної дії на плід, становила 5 мг/кг/добу.

Фармакокінетика.

Після місцевого застосування в око бринзоламід абсорбується  у  системний кровотік. За рахунок своєї високої спорідненості до  КА-ІІ, бринзоламід активно проникає у червоні кров’яні тільця (еритроцити) і демонструє тривалий період напіврозпаду у  крові                        (у середньому приблизно 24 тижні). У  клінічній практиці відзначено утворення метаболіту N‑дезетилбринзоламіду, який теж зв’язується з КА і накопичується в еритроцитах. Цей метаболіт зв’язується головним чином із КА-І у присутності бринзоламіду. У плазмі крові концентрації як бринзоламіду, так і N-дезетилбринзоламіду низькі, як правило, нижчі за  межі  кількісного визначення (< 7,5 нг/мл).

Зв’язування з протеїнами плазми крові не є повним (приблизно 60 %). Бринзоламід виводиться переважно нирками (приблизно 60 %). Майже 20 % дози виявлено у сечі у вигляді метаболіту. Бринзоламід та N-дезетилбринзоламід є домінуючими компонентами, що виводяться з сечею разом зі слідовими кількостями (< 1 %) метаболітів N-дезметоксипропілу та О-дезметилу.

У ході фармакокінетичних досліджень здорові добровольці отримували бринзоламід перорально по 1 мг  у капсулах 2 рази на добу протягом 32 тижнів. Для оцінки рівня системного пригнічення КА вимірювали активність КА в еритроцитах.

Насичення бринзоламідом КА-ІІ еритроцитів було досягнуто протягом 4 тижнів (концентрація становила приблизно 20 мкМ). N-дезетилбринзоламід накопичувався в еритроцитах до досягнення стабільної концентрації, що перебувала у межах 6-30 мкМ, протягом 20-28 тижнів. Пригнічення загальної активності КА-ІІ еритроцитів у стабільних умовах становило приблизно 70-75 %.

Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв) перорально вводили по 1 мг бринзоламіду 2 рази на добу протягом 54 тижнів. Концентрація бринзоламіду в еритроцитах через 4 тижні перебувала у межах від 20 до 40 мкМ. У стабільних умовах концентрація бринзоламіду та його метаболіту в еритроцитах перебувала у межах від 22 до 46,1 та від 17,1 до 88,6 мкМ відповідно.

При зменшенні кліренсу креатиніну концентрації N-дезетилбринзоламіду в еритроцитах зростали, а загальна активність КА в еритроцитах зменшувалась, але концентрації бринзоламіду в еритроцитах та активність КА-II залишалися незмінними. У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня пригнічення загальної активності КА було більшим, хоча воно становило менше 90 %  у стабільних  умовах.

У дослідженнях при місцевому застосуванні в око концентрації бринзоламіду в еритроцитах за  стабільних умов були такими ж, як концентрації, встановлені при пероральному прийомі, але концентрації N-дезетилбринзоламіду були нижчими. Активність карбоангідрази становила приблизно 40-70 % від її початкового рівня.

Клінічні характеристики.

Показання.

Бризаль^® призначений для зниження підвищеного внутрішньоочного тиску при:

▪   очній гіпертензії,

▪   відкритокутовій глаукомі,

▪  у якості монотерапії  у дорослих пацієнтів, нечутливих до бета-блокаторів,

▪ у дорослих пацієнтів, яким бета-блокатори протипоказані, або як додаткова терапія при застосуванні бета-блокаторів чи аналогів простагландинів.

Протипоказання.

▪   Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

▪   Відома підвищена чутливість до сульфонамідів (див. також розділ «Особливості застосування»).

▪   Ниркова недостатність тяжкого ступеня.

▪   Гіперхлоремічний ацидоз.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальних досліджень взаємодії бринзоламіду з іншими лікарськими засобами не проводили. У ході клінічних досліджень бринзоламід застосовували у комбінації з аналогами простагландинів та тимололом у вигляді очних крапель, доказів несприятливої взаємодії не виявлено. При комбінованій терапії глаукоми взаємодію між бринзоламідом та міотиками, або агоністами адренергічних рецепторів не оцінювали.

Бринзоламід є інгібітором карбоангідрази, і хоча препарат застосовували місцево, він абсорбується системно. Повідомляли про порушення кислотно-лужного балансу при пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази. Слід враховувати такий прояв взаємодії у пацієнтів, які застосовують Бризаль^®.

Ізоферментами цитохрому Р450, що відповідають за метаболізм бринзоламіду, є CYP3A4 (головний), CYP2A6, CYP2С8 та CYP2С9. Очікується, що інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, ітраконазол, клотримазол, ритонавір та тролеандоміцин, будуть пригнічувати метаболізм бринзоламіду ферментом CYP3A4. Слід бути обережними при супутньому застосуванні інгібіторів CYP3A4. Оскільки бринзоламід головним чином виводиться нирками, його накопичення є малоймовірним. Бринзоламід не є інгібітором ізоферментів цитохрому Р450.

Особливості застосування.

Системна дія

Бризаль^® є інгібітором карбоангідрази сульфонамідної групи і, хоча його застосовували місцево, він абсорбується системно. При місцевому застосуванні можуть виникнути ті самі побічні реакції, що характерні для сульфонамідів, що включають синдром Стівенса-Джонсона (ССД) та токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). Під час лікування очними краплями Бризаль ^® пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми побічних реакцій та про необхідність ретельно контролювати реакції шкіри. Якщо виникають ознаки серйозних побічних реакцій або підвищеної чутливості, слід припинити застосування препарату.

Повідомляли про порушення кислотно-лужного балансу при пероральному застосуванні інгібіторів карбоангідрази. Оскільки є ризик виникнення метаболічного ацидозу, препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком ураження нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування бринзоламіду недоношеним новонародженим (менше 36 тижнів вагітності) або новонародженим віком до 1 тижня не вивчали. Пацієнтам зі значним ступенем недорозвиненості ниркових канальців або їх аномаліями можна застосувати бринзоламід тільки після належної оцінки співвідношення між ризиком та користю, оскільки існує можливий ризик виникнення метаболічного ацидозу.

Пероральні інгібітори карбоангідрази можуть погіршити здатність виконувати завдання, що потребують розумової зосередженості та/або фізичної координації. Бризаль^® абсорбується системно, тому такі ефекти можуть виникнути і при місцевому застосуванні.

Одночасне застосування

У пацієнтів, які приймають інгібітори карбоангідрази перорально та Бризаль^®, існує  імовірність посилення відомих системних побічних реакцій інгібіторів карбоангідрази. Одночасне застосування Бризалю^® та інгібіторів карбоангідрази для перорального застосування не досліджували, тому таке застосування не рекомендується (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Бринзоламід головним чином оцінювали при одночасному застосуванні з тимололом при комбінованому лікуванні глаукоми. Крім того, був вивчений ефект зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ) при застосуванні бринзоламіду з аналогом простагландину травопростом при комбінованій терапії. Довгострокові дослідження застосування бринзоламіду з травопростом у якості комбінованої терапії відсутні. (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Існує обмежений досвід застосування бринзоламіду для лікування пацієнтів із псевдоексфоліативною глаукомою та пігментною глаукомою. Рекомендується з обережністю лікувати таких пацієнтів та ретельно контролювати внутрішньоочний тиск. Дослідження застосування бринзоламіду пацієнтам із закритокутовою глаукомою не проводили, тому застосування препарату таким пацієнтам не рекомендоване.

Не проводили дослідження можливого впливу бринзоламіду на функцію ендотелію рогівки у пацієнтів з ушкодженою рогівкою (зокрема у пацієнтів із низькою кількістю ендотеліальних клітин). Безпосереднє вивчення дії препарату у пацієнтів, які носять контактні лінзи, не проводили, тому при застосуванні бринзоламіду за такими пацієнтами рекомендується ретельний нагляд, оскільки інгібітори карбоангідрази можуть впливати на гідратацію рогівки, і застосування при цьому контактних лінз може підвищити ризик ушкодження рогівки. Рекомендується ретельний нагляд за пацієнтами з ушкодженнями рогівки, наприклад, при  цукровому  діабеті або дистрофії рогівки.

Бензалконію хлорид, що зазвичай використовується як консервант в офтальмологічних препаратах, може спричиняти точкову кератопатію та/або токсичну виразкову кератопатію. Оскільки Бризаль^® містить бензалконію хлорид, потрібен ретельний контроль при частому або тривалому лікуванні препаратом хворих із сухістю очей або хворих з ушкодженнями рогівки.

Застосування бринзоламіду пацієнтам, які носять контактні лінзи, не вивчали. Бризаль^® містить бензалконію хлорид, що може спричинити подразнення ока і, як відомо, знебарвлювати м’які контактні лінзи. Слід уникати контакту з м’якими контактними лінзами. Слід попередити пацієнтів про те, що необхідно знімати контактні лінзи перед застосуванням очних крапель Бризаль^® і зачекати 15 хвилин після закапування, перш ніж знову одягнути контактні лінзи.

Ефекти відміни, що потенційно можуть виникати після припинення лікування препаратом Бризаль^® не вивчали; очікується, що зниження внутрішньоочного тиску триватиме протягом 5–7 днів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані щодо офтальмологічного застосування бринзоламіду вагітним жінкам відсутні або їх кількість обмежена. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу на репродуктивну функцію при системному застосуванні (див. також розділ «Фармакологічні властивості»). Бризаль^® не слід призначати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептивні засоби.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бринзоламід/його метаболіти у грудне молоко при місцевому офтальмологічному застосуванні. Дослідження на тваринах показали, що бринзоламід у мінімальній кількості проникає у грудне молоко при пероральному застосуванні.

Не можна виключити ризик для новонароджених та дітей грудного віку. Необхідно прийняти рішення щодо того, чи варто припинити годування груддю, чи припинити/утриматись від терапії препаратом Бризаль^®, враховуючи користь годування груддю для дитини та користь терапії для матері.

Репродуктивна функція

Жодних ефектів бринзоламіду на репродуктивну функцію під час дослідження на тваринах не виявлено. Досліджень щодо можливого впливу бринзоламіду на репродуктивну функцію людини при місцевому застосуванні в офтальмології не проводили.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бризаль^® має мінімальний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Тимчасове затуманення зору або інші розлади зору можуть негативно вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами (див. також розділ «Особливості застосування»). Якщо затуманення зору виникає під час закапування, пацієнт має зачекати, поки зір не відновиться, і лише потім керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Пероральні інгібітори карбоангідрази можуть погіршити здатність виконувати діяльність, що потребує розумової зосередженості та/або фізичної координації (див. також розділи «Особливості застосування»  та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

При застосуванні Бризалю^® в якості монотерапії або додаткової терапії доза становить              1 краплю у  кон’юнктивальний мішок ураженого ока (очей) 2 рази на добу. У деяких пацієнтів можливе досягнення кращих результатів при закапуванні 1 краплі 3  рази  на добу.

У разі заміни іншого офтальмологічного протиглаукомного засобу на Бризаль^® слід припинити застосування іншого засобу і розпочати застосовувати Бризаль ^®  з наступного дня.

Якщо застосовувати більше одного  офтальмологічного засобу місцево, інтервал між їхнім застосуванням повинен становити не менше 5 хвилин. Очні мазі застосовувати в останню чергу.

Якщо доза була пропущена, лікування необхідно продовжити, застосовуючи наступну дозу згідно зі схемою лікування. Доза не повинна перевищувати 1 краплі в уражене око (очі) 3 рази на добу.

Спосіб застосування

Для офтальмологічного застосування.

Рекомендується притиснути у ділянці нососльозового отвору або обережно закрити повіки після закапування. Це знижує системну абсорбцію лікарських засобів, введених в око, що зменшує імовірність системних побічних ефектів.

Слід добре збовтати флакон перед застосуванням препарату. Для попередження забруднення краю крапельниці та вмісту флакона необхідно дотримуватись обережності та не торкатися повік, прилеглих та інших поверхонь краєм флакона-крапельниці. Слід тримати флакон щільно закритим під час його зберігання.

Особливі групи пацієнтів

Застосування людям літнього віку

Немає необхідності у коригуванні дози пацієнтам  літнього віку.

Застосування при порушеннях функції печінки та нирок

Застосування бринзоламіду для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчали, тому препарат не рекомендується для лікування таких пацієнтів. 

Не проводили дослідження застосування бринзоламіду пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) або пацієнтів із гіперхлоремічним ацидозом. Оскільки бринзоламід та його основний метаболіт виводяться переважно нирками, Бризаль^® протипоказаний для лікування таких пацієнтів (див. також розділ «Протипоказання»). 

Діти.

Ефективність та безпека лікування Бризаль^® пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Існуючі на даний час дані щодо застосування цій категорії пацієнтів представлені у розділах «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка». Застосування Бризаль^® дітям не рекомендується.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялось.

Лікування при передозуванні має бути симптоматичним та підтримуючим. Можуть виникнути електролітний дисбаланс, ацидоз, а також можливі прояви з боку нервової системи.  Необхідно контролювати рівні електролітів у сироватці (особливо калію) та рН крові.

Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях з участю 2732 пацієнтів, які застосовували бринзоламід у якості монотерапії або у складі комбінованої терапії одночасно з тимололу малеатом 5 мг/мл, найчастішими побічними ефектами, пов’язаними з застосуванням препарату, про які повідомляли, були: дисгевзія 6,0 % (гіркий або незвичний присмак, див. нижченаведений опис) та тимчасове затуманення зору (5,4 %) після інстиляції, що тривало від кількох секунд до кількох хвилин (див. також розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Нижчезазначені побічні реакції оцінювалися як такі, що пов’язані із призначенням препарату, та були класифіковані таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000), одиничні (<1/10000) або невідомі (оцінка неможлива на основі існуючих даних). У межах кожної групи побічні реакції  представлені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості. Інформація про побічні реакції була отримана із клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у постмаркетинговий період.

У клінічних дослідженнях із застосуванням очних крапель бринзоламіду часто повідомляли про системну побічну реакцію у вигляді дисгевзії (гіркий або незвичний присмак у роті після закапування). Найбільш імовірно, вона була спричинена потраплянням очних крапель у носоглотку через носослізний канал. Притиснення у ділянці нососльозового отвору або щільне закриття повік після закапування може зменшити вірогідність виникнення цієї реакції  (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Бринзоламід є інгібітором карбоангідрази сульфонамідної групи, що абсорбується системно. Як правило, при застосуванні системних інгібіторів карбоангідрази виникають побічні реакції з боку шлунково-кишкової та нервової систем, а також гематологічні, ниркові та метаболічні порушення. Такі ж типи побічних реакцій, що притаманні інгібіторам карбоангідрази при пероральному прийомі, можуть виникнути і при їх місцевому застосуванні.

Не спостерігалося будь-яких непередбачених побічних реакцій при проведенні комбінованої терапії із застосуванням очних крапель бринзоламіду одночасно з травопростом. Побічні реакції, які відзначалися при комбінованому лікуванні, спостерігались і при застосуванні кожного препарату окремо.

Діти

Під час короткотривалих  клінічних досліджень приблизно у 12,5 % дітей спостерігалися прояви побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу, більша частина з яких були несерйозними місцевими офтальмологічними реакціями легкого ступеня, зокрема гіперемія кон’юнктиви, подразнення очей, виділення з очей, підвищена сльозотеча (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлення.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Термін придатності після розкриття флакона – 28 діб.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл у флаконі. По 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ «Фармак».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.