ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
БРІДЕКС
(BRIDEX)
Склад:
діюча речовина: сугамадекс;
1 мл розчину містить 100 мг сугамадексу (у вигляді сугамадексу натрію);
допоміжні речовини: 1 М розчин натрію гідроксиду або кислоти хлористоводневої, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин.
Фармакотерапевтична група. Антидоти. Код АТХ V03A B35.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Сугамадекс — це модифікований гамма-циклодекстрин, який селективно зв’язує міорелаксанти. Він формує у плазмі крові комплекс із нейром’язовими блокувальними агентами рокуронієм і векуронієм, зменшуючи кількість нейром’язового блокатора, здатного зв’язуватися з нікотиновими рецепторами у нейром’язовому синапсі. Це приводить до реверсії нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм.
У ході досліджень залежності ефекту від дози сугамадекс застосовували в дозах від 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейром’язовій блокаді, спричиненій рокуронієм (0,6, 0,9, 1,0 і 1,2 мг/кг рокуронію броміду з дозою підтримки або без неї) або векуронієм (0,1 мг/кг векуронію броміду з дозою підтримки або без неї). Сугамадекс застосовували в різні моменти часу блокади та при різній глибині блокади. У цих дослідженнях спостерігалася чітка залежність ефекту від дози.
Клінічна ефективність та безпека
Сугамадекс можна застосовувати в різні моменти часу після введення рокуронію або векуронію броміду.
Стандартна реверсія — глибока нейром’язова блокада
Під час основного дослідження пацієнти були рандомізовані у групи, які отримували або рокуроній, або векуроній. Після останньої дози рокуронію або векуронію при рівні 1−2 посттетанічних скорочення вибірково застосовували сугамадекс у дозі 4 мг/кг або неостигмін у дозі 70 мкг/кг. Час від початку застосування сугамадексу або неостигміну до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 становив:
Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при глибокій нейром’язовій блокаді (1–2 посттетанічних скорочення), спричиненій рокуронієм або векуронієм, до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9
|
Нейром’язовий блокувальний агент |
Режим лікування |
|
|
Сугамадекс (4 мг/кг) |
Неостигмін (70 мкг/кг) |
|
|
Рокуроній |
|
|
|
N |
37 |
37 |
|
Середнє значення (хв) |
2,7 |
49 |
|
Діапазон |
1,2–16,1 |
13,3–145,7 |
|
Векуроній |
|
|
|
N |
47 |
36 |
|
Середнє значення (хв) |
3,3 |
49,9 |
|
Діапазон |
1,4–68,4 |
46–312,7 |
Стандартна реверсія — помірна нейром’язова блокада
В іншому основному дослідженні пацієнти були рандомізовані у групи, які отримували або рокуроній, або векуроній. Після останньої дози рокуронію або векуронію, при повторній появі T2 застосовували вибірково сугамадекс у дозі 2 мг/кг або неостигмін у дозі 50 мкг/кг. Час від початку застосування сугамадексу або неостигміну до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 становив:
Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при повторній появі T2 після застосування рокуронію або векуронію до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9
|
Нейром’язовий блокувальний агент |
Режим лікування |
|
|
Сугамадекс (2 мг/кг) |
Неостигмін (50 мкг/кг) |
|
|
Рокуроній |
|
|
|
N |
48 |
48 |
|
Середнє значення (хв) |
1,4 |
17,6 |
|
Діапазон |
0,9–5,4 |
3,7–106,9 |
|
Векуроній |
|
|
|
N |
48 |
45 |
|
Середнє значення (хв) |
2,1 |
18,9 |
|
Діапазон |
1,2–64,2 |
2,9–76,2 |
Реверсію сугамадексом нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, порівнювали з реверсією неостигміном нейром’язової блокади, спричиненої цис-атракуріумом. При повторній появі T2 застосовували 2 мг/кг сугамадексу або 50 мкг/кг неостигміну. Застосування сугамадексу приводило до більш швидкої реверсії нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, порівняно з реверсією нейром’язової блокади, спричиненої цис-атракуріумом, при застосуванні неостигміну.
Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при повторній появі T2 після застосування рокуронію або цис-атракуріуму до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9
|
Нейром’язовий блокувальний агент |
Режим лікування |
|
|
Рокуроній і сугамадекс |
Цис-атракуріум і неостигмін (50 мкг/кг) |
|
|
N |
34 |
39 |
|
Середнє значення (хв) |
1,9 |
7,2 |
|
Діапазон |
0,7–6,4 |
4,2–28,2 |
Негайна реверсія
Час до відновлення після нейром’язової блокади, спричиненої сукцинілхоліном (1 мг/кг), порівнювався з відновленням при застосуванні сугамадексу (16 мг/кг, на 3 хв пізніше) після нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм (1,2 мг/кг).
Час (хв) від застосування рокуронію і сугамадексу або сукцинілхоліну до відновлення T1 до 10 %
|
Нейром’язовий блокувальний агент |
Режим лікування |
|
|
Рокуроній і сугамадекс |
Сукцинілхолін (1 мг/кг) |
|
|
N |
55 |
55 |
|
Середнє значення (хв) |
4,2 |
7,1 |
|
Діапазон |
3,5–7,7 |
3,7–10,5 |
В об’єднаному аналізі були отримані такі дані стосовно часу відновлення при застосуванні 16 мг/кг сугамадексу після введення 1,2 мг/кг рокуронію броміду:
Час (хв) від застосування сугамадексу (через 3 хв після введення рокуронію) до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9, 0,8 або 0,7
|
|
T4/T1 співвідношення до 0,9 |
T4/T1 співвідношення до 0,8 |
T4/T1 співвідношення до 0,7 |
|
N |
65 |
65 |
65 |
|
Середнє значення (хв) |
1,5 |
1,3 |
1,1 |
|
Діапазон |
0,5–14,3 |
0,5–6,2 |
0,5–3,3 |
Порушення функції нирок
Ефективність і безпека застосування сугамадексу при оперативному втручанні у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок або без такої порівнювалися у двох відкритих дослідженнях. У одному дослідженні сугамадекс застосовували після нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, при рівні 1−2 посттетанічних скорочення (4 мг/кг; N = 68); у іншому дослідженні сугамадекс вводили при повторному виникненні T2 (2 мг/кг; N = 30). Відновлення після нейром’язової блокади відбувалося трохи довше у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок в порівнянні з пацієнтами без порушення функції нирок. У цих дослідженнях у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок не спостерігалося залишкової або повторної нейром’язової блокади.
Вплив на інтервал QTc
У трьох спеціалізованих клінічних дослідженнях (N = 287) застосування лише сугамадексу, сугамадексу в комбінації з рокуронієм або векуронієм, а також сугамадексу в комбінації з пропофолом або севофлураном не асоціювалося з клінічно значущою пролонгацією QT/QTc. Цей висновок підтверджується результатами інтегрованої ЕКГ та даними про побічні реакції у дослідженнях фази 2–3.
Пацієнти з патологічним ожирінням
У ході клінічного дослідження за участю 188 пацієнтів, у яких діагностовано патологічне ожиріння, досліджувався час відновлення після помірної або глибокої нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм. Пацієнти отримували 2 мг/кг або 4 мг/кг сугамадексу, залежно від рівня блокади, дозованої відповідно за фактичною масою тіла або ідеальною масою тіла випадковим чином, у подвійно засліпленому дослідженнi. Відповідно до об’єднаних даних щодо всієї глибини блокади та нейром’язового блокувального агента, середній період відновлення співвідношення "train-of four " (TOF) ≥ 0,9 у пацієнтів, дозування для яких визначали за фактичною масою тіла (1,8 хв), був статистично достовірно коротшим (p < 0,0001) порівняно з таким у пацієнтів, дозування для яких визначали за ідеальною масою тіла (3,3 хв).
Діти
У дослідженні за участю 288 пацієнтів у віці від 2 до < 17 років вивчали безпеку та ефективність сугамадексу порівняно з неостигміном як засобу для усунення нервово-м’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм. Відновлення після помірної блокади при співвідношенні TOF ≥ 0,9 було значно швидшим у групі сугамадексу у дозі 2 мг/кг порівняно з групою неостигміну (середнє геометричне значення 1,6 хвилини для сугамадексу у дозі 2 мг/кг і 7,5 хвилини для неостигміну, відношення середніх геометричних значень 0,22, 95% ДІ (0,16, 0,32), р < 0,0001). Сугамадекс у дозі 4 мг/кг приводив до відміни глибокої блокади із середнім геометричним значенням 2,0 хвилини, аналогічно результатам, що спостерігаються у дорослих. Ці ефекти були подібними для всіх вікових когортних досліджень (від 2 до < 6; від 6 до < 12; від 12 до < 17 років) і для рокуронію, і для векуронію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з тяжкими системними захворюваннями
В ході дослідження за участю 331 пацієнта, стан яких був оцінений як клас 3 або 4 за класифікацією Американської спільноти анестезіологів (АСА), вивчалася частота аритмій, викликаних лікуванням (синусова брадикардія, синусова тахікардія або інші серцеві аритмії) після введення сугамадексу.
У пацієнтів, які отримували сугамадекс (2 мг/кг, 4 мг/кг або 16 мг/кг), частота аритмій, що раптово виникали при лікуванні, зазвичай була подібною до такої при застосуванні неостигміну (50 мкг/кг до 5 мг максимальної дози) + глікопіролату (10 мкг/кг до 1 мг максимальної дози). Профіль побічних реакцій у пацієнтів зі станом 3 та 4 класу за АСА, як правило, був подібним до профілю у дорослих пацієнтів у зведених дослідженнях фази 1−3; тому коригувати дозу не потрібно (див. розділ «Побічні реакції».)
Фармакокінетика
Фармакокінетичні показники сугамадексу були визначені на підставі загальної суми концентрацій цього препарату, не зв’язаного в комплексі та зв’язаного в комплексі. У пацієнтів, яким проводиться анестезія, такі фармакокінетичні показники, як кліренс і об’єм розподілу, є однаковими для сугамадексу, не зв’язаного в комплексі та зв’язаного в комплексі.
Розподіл
Об’єм розподілу сугамадексу у рівноважному стані становить приблизно 11−14 л у дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок (згідно із загальноприйнятим некомпартментальним фармакокінетичним аналізом). Ні сугамадекс, ні комплекс «сугамадекс — рокуроній» не зв’язуються з білками плазми крові або еритроцитами, що продемонстровано in vitro з використанням плазми і цільної крові людини (чоловічої статі). При внутрішньовенному болюсному введенні в дозах від 1 до 16 мг/кг сугамадекс демонструє лінійну кінетику.
Метаболізм
У доклінічних і клінічних дослідженнях метаболіти сугамадексу виявлені не були; як шлях виведення спостерігалася тільки ниркова екскреція незміненого препарату.
Виведення
У дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, яким проводять анестезію, період напіввиведення (t½) сугамадексу становить приблизно 2 години, а розрахунковий плазмовий кліренс — приблизно 88 мл/хв. Мас-балансове дослідження показало, що більше 90 % дози виводиться впродовж 24 годин. 96 % дози виводиться з сечею, з яких як мінімум 95 % — незмінений сугамадекс. Менше 0,02 % сугамадексу виводиться з калом і повітрям, що видихається. При застосуванні сугамадексу у здорових добровольців спостерігалося посилення виведення нирками рокуронію у складі комплексу.
Окремі групи пацієнтів
Порушення функції нирок та вік
У фармакокінетичному дослідженні, в якому порівнювали показники у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок і у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, рівні сугамадексу в плазмі крові були подібними принаймні протягом першої години після введення, а потім знижувалися з більшою швидкістю в групі контролю. Сумарна експозиція сугамадексу була пролоногованою, що призводило до зростання експозиції приблизно в 17 разів у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок. У пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок низькі концентрації сугамадексу визначаються протягом щонайменше 48 годин після застосування препарату.
У другому дослідженні, де порівнювали дію препарату у пацієнтів із помірною або тяжкою нирковою недостатністю і пацієнтів із нормальною функцією нирок, виведення сугамадексу поступово зменшувалося, а t½ поступово подовжувався зі зниженням функції нирок. Експозиція була в 2 рази і в 5 разів вищою у пацієнтів з помірною і тяжкою нирковою недостатністю відповідно. Концентрація сугамадексу не виявлялася пізніше 7 днів після введення дози у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.
Фармакокінетичні показники сугамадексу залежно від вікової групи і функції нирок представлені у таблиці нижче.
|
Окремі характеристики пацієнта |
Прогнозовані показники фармакокінетики (КВ* %) |
|||||
|
Демогра-фічні показники Вік Маса тіла |
Функція нирок кліренс креатиніну (мл/хв) |
Кліренс, (мл/хв) |
Об’єм розподілу в рівноважному стані (л) |
Період напів-виведення, (год) |
||
|
Дорослі |
Норма |
|
100 |
84 (24) |
13 |
2 (22) |
|
40 років 75 кг |
Порушення |
Легке |
50 |
47 (25) |
14 |
4 (22) |
|
Помірне |
30 |
28 (24) |
14 |
7 (23) |
||
|
Тяжке |
10 |
8 (25) |
15 |
24 (25) |
||
|
Літній вік |
Норма |
|
80 |
70 (24) |
13 |
3 (21) |
|
75 років 75 кг |
Порушення |
Легке |
50 |
46 (25) |
14 |
4 (23) |
|
Помірне |
30 |
28 (25) |
14 |
7 (23) |
||
|
Тяжке |
10 |
8 (25) |
15 |
24 (24) |
||
|
Підлітки |
Норма |
|
95 |
72 (25) |
10 |
2 (21) |
|
15 років 56 кг |
Порушення |
Легке |
48 |
40 (24) |
11 |
4 (23) |
|
Помірне |
29 |
24 (24) |
11 |
6 (24) |
||
|
Тяжке |
10 |
7 (25) |
11 |
22 (25) |
||
|
Діти середнього віку |
Норма |
|
60 |
40 (24) |
5 |
2 (22) |
|
9 років 29 кг |
Порушення |
Легке |
30 |
21 (24) |
6 |
4 (22) |
|
Помірне |
18 |
12 (25) |
6 |
7 (24) |
||
|
Тяжке |
6 |
3 (26) |
6 |
25 (25) |
||
|
Діти раннього віку |
Норма |
|
39 |
24 (25) |
3 |
2 (22) |
|
4 роки 16 кг |
Порушення |
Легке |
19 |
11 (25) |
3 |
4 (23) |
|
Помірне |
12 |
6 (25) |
3 |
7 (24) |
||
|
Тяжке |
4 |
2 (25) |
3 |
28 (26) |
||
* КВ — коефіцієнт варіації.
Стать
Не спостерігалося відмінностей залежно від статі.
Раса
У дослідженні за участю здорових добровольців японського і європейського походження не спостерігалося клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних показників. Обмежені дані не вказують на відмінності фармакокінетичних показників у представників негроїдної раси.
Маса тіла
Популяційний фармакокінетичний аналіз у дорослих і літніх пацієнтів показав відсутність клінічно значущого взаємозв’язку між кліренсом, об’ємом розподілу і масою тіла.
Ожиріння
В ході одного клінічного дослідження з залученням пацієнтів з патологічним ожирінням сугамадекс 2 мг/кг та 4 мг/кг дозували відповідно до фактичної маси тіла (n = 76) або ідеальної маси тіла (n = 74). Експозиція сугамадексу збільшувалася лінійно залежно від дози після введення відповідно до фактичної маси тіла або ідеальної маси тіла. Ніяких клінічно значущих відмінностей у фармакокінетичних параметрах між пацієнтами з патологічним ожирінням і загальною популяцією не спостерігалось.
Клінічні характеристики
Показання
Дорослі: для реверсії нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм.
Діти: сугамадекс рекомендується для застосування дітям і підліткам віком від 2 до 17 років лише для стандартної реверсії блокади, спричиненої рокуронієм.
Протипоказання. Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Інформація, представлена в цьому розділі, ґрунтується на даних про спорідненість у зв’язуванні між сугамадексом і іншими лікарськими засобами, даних доклінічних досліджень, клінічних досліджень і моделювань з використанням моделі, що враховує фармакодинамічний ефект нейром’язових блокаторів і сугамадексу, а також на даних про фармакокінетичну взаємодію між нейром’язовими блокаторами і сугамадексом. З огляду на ці дані, не очікується клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії з іншими препаратами, за винятком нижченаведеного:
- не можна виключити взаємодію за типом заміщення з тореміфеном і фузидовою кислотою (не очікується клінічно значущої взаємодії за типом захоплення);
- не можна виключити взаємодію за типом захоплення з гормональними контрацептивами (не очікується взаємодії за типом заміщення).
Взаємодії, що потенційно впливають на ефективність сугамадексу (взаємодії за типом заміщення)
Оскільки деякі препарати застосовуються після введення сугамадексу, теоретично рокуроній або векуроній можуть витіснятися з комплексу з сугамадексом. В результаті може спостерігатися відновлення нейром’язової блокади. У цій ситуації необхідно підтримувати штучну вентиляцію легенів у пацієнта. Введення лікарського препарату, що викликав заміщення, у разі інфузії слід припинити. У ситуаціях, коли може виникати взаємодія за типом заміщення, стан пацієнта слід ретельно контролювати для виявлення ознак відновлення нейром’язової блокади (приблизно впродовж 15 хвилин) після парентерального введення інших препаратів, які застосовуються впродовж 7,5 години після введення сугамадексу.
При застосуванні тореміфену, що має відносно високу спорідненість із сугамадексом стосовно зв’язування, а також концентрація у плазмі крові якого може бути відносно високою, існує вірогідність витіснення векуронію або рокуронію з комплексу із сугамадексом. Лікарі повинні пам’ятати, що з цієї причини відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 може бути сповільнене у пацієнтів, які отримали тореміфен у день операції.
Внутрішньовенне введення фузидової кислоти
Застосування фузидової кислоти в передопераційний період може призвести до деякої затримки відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9. Не очікується повторення нейром’язової блокади в післяопераційний період, оскільки період введення фузидової кислоти становить декілька годин, а рівні в крові зберігаються впродовж 2−3 днів.
Взаємодії, що потенційно впливають на ефективність інших препаратів (взаємодії за типом захоплення)
Внаслідок введення сугамадексу деякі лікарські препарати можуть стати менш ефективними через зниження (вільної) концентрації в плазмі крові. Якщо виникає така ситуація, лікареві рекомендовано розглянути можливість повторного введення того ж препарату, терапевтично еквівалентного препарату (переважно іншого хімічного класу) і/або, у відповідних випадках, провести нефармакологічні процедури.
Взаємодія між сугамадексом в дозі 4 мг/кг і прогестероном може призвести до зниження сили дії прогестерону (34 % AUC), аналогічного зниженню, яке спостерігалося при застосуванні добової дози перорального контрацептиву на 12 годин пізніше, що може призвести до зниження ефективності контрацептиву. Для естрогенів очікується зниження ефекту. Тому застосування болюсної дози сугамадексу розглядається як еквівалентне одній пропущеній добовій дозі стероїдного перорального контрацептиву (комбінованого або одного прогестогену). Якщо пероральний контрацептив був застосований у день введення сугамадексу, необхідно звернутися до розділу інструкції для медичного застосування перорального контрацептиву, що описує дії у разі пропуску дози.
У разі застосування гормональних контрацептивів, які не приймаються перорально, пацієнт повинен використовувати додатковий негормональний контрацептивний метод протягом наступних 7 днів і дотримуватись рекомендацій, вказаних в інструкції із застосування контрацептиву.
Взаємодії, спричинені тривалим ефектом рокуронію чи векуронію
При застосуванні в післяопераційний період препаратів, що посилюють нейром’язову блокаду, необхідно приділяти особливу увагу можливому відновленню нейром’язової блокади. Потрібно звернутися до інструкції для медичного застосування рокуронію чи векуронію для отримання переліку специфічних лікарських засобів, які посилюють нейром’язову блокаду. У разі відновлення нейром’язової блокади пацієнт може потребувати механічної вентиляції легень чи повторного введення сугамадексу.
У цілому сугамадекс не впливає на лабораторні тести, за винятком, можливо, кількісного визначення прогестерону в сироватці крові. Вплив на результат цього тесту спостерігався при плазмовій концентрації сугамадексу 100 мкг/мл (максимальний рівень у плазмі крові після болюсної ін’єкції 8 мг/кг).
У дослідженні за участю здорових добровольців введення сугамадексу в дозах 4 мг/кг і 16 мг/кг призводило до максимальної середньої пролонгації AЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу) на 17 та 22 % відповідно і ПЧ (протромбінового часу) (МНС) (міжнародного нормалізованого співвідношення) — на 11 та 22 % відповідно. Ці граничні середні значення пролонгації АЧТЧ та ПЧ (МНС) спостерігалися протягом короткого часу (≤ 30 хв).
В дослідженнях in vitro спостерігалася фармакодинамічна взаємодія (пролонгація АЧТЧ і ПЧ) при застосуванні з антагоністами вітаміну К, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепариноїдами, ривароксабаном і дабігатраном.
Офіційні дослідження взаємодій не проводилися. При лікуванні дітей слід брати до уваги вказані вище взаємодії у дорослих пацієнтів, а також застереження розділу «Особливості застосування».
Особливості застосування
Згідно зі стандартною практикою в період постанестезії після нейром’язової блокади рекомендовано проводити моніторинг стану пацієнта в післяопераційний період для виявлення небажаних ускладнень, включаючи відновлення нейром’язової блокади.
Моніторинг дихальної функції під час відновлення
Штучна вентиляція легень обов’язкова до відновлення адекватного самостійного дихання після реверсії нейром’язової блокади.
Навіть якщо нейром’язова провідність відновилася повністю, інші препарати, що застосовувались під час і після операції, можуть пригнічувати дихальну функцію; з цієї причини може бути потрібне продовження штучної вентиляції.
Якщо після екстубації повторно виникає нейром’язова блокада, необхідно забезпечити адекватну вентиляцію легень.
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували рокуроній або векуроній, де сугамадекс вводили в стандартній рекомендованій дозі для досягнення нейром’язової блокади, спостерігалася 0,20 % частота рецидиву нейром’язової блокади, що базується на нейром’язовому моніторингу або клінічних доказах. Застосування в нижчих дозах, ніж рекомендовано, підвищує ризик рецидиву нейром’язової блокади після первинного введення і тому не бажане.
Вплив на гемостаз
У ході досліджень за участю добровольців введення сугамадексу в дозах 4 мг/кг та 16 мг/кг спричинило максимальну середню пролонгацію активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) на 17 та 22 % відповідно, а протромбінового часу (міжнародного нормалізованого співвідношення) [ПЧ (МНС)] — на 11 та 22 % відповідно. Ці граничні середні значення пролонгації АЧТЧ та ПЧ (МНС) спостерігалися протягом короткого часу (≤ 30 хвилин). За клінічної даними (N = 3519) і спеціальним дослідженням за участю 1184 пацієнтів, які перенесли операцію з перелому стегна / великої заміни суглоба, не спостерігалося клінічно значущого впливу виключно сугамадексу в дозі 4 мг/кг чи його комбінації з антикоагулянтами на частоту виникнення такого ускладнення, як кровотеча, під час або після оперативного втручання.
В дослідженнях in vitro спостерігалася фармакодинамічна взаємодія (пролонгація АЧТЧ і ПЧ) при застосуванні препарату з антагоністами вітаміну К, нефракціонованим гепарином, низькомолекулярними гепариноїдами, ривароксабаном і дабігатраном. У пацієнтів, які отримували стандартне профілактичне лікування антикоагулянтами в післяопераційний період, така фармакодинамічна взаємодія не була клінічно значущою. Слід з обережністю застосовувати сугамадекс пацієнтам, які отримують антикоагулянти для лікування вже наявного або супутнього захворювання.
Не можна виключити підвищений ризик кровотечі у пацієнтів:
- із вродженим дефіцитом К-вітамінозалежних факторів згортання крові;
- з уже наявними коагулопатіями;
- при застосуванні похідних кумарину, а також коли МНС вище 3,5;
- при застосуванні антикоагулянтів і сугамадексу в дозі 16 мг/кг.
У разі існування медичних показань до застосування сугамадексу у таких пацієнтів анестезіолог повинен проаналізувати переваги лікування і можливий ризик кровотечі, враховуючи анамнез пацієнта щодо кровотеч та тип запланованого хірургічного втручання. При застосуванні сугамадексу у таких пацієнтів рекомендовано проводити моніторинг гемостазу і показників згортання крові.
Рецидив нейром’язової блокади
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували рокуроній або векуроній, де сугамадекс вводили в стандартній рекомендованій дозі для досягнення нейром’язової блокади (N = 2022), спостерігалася 0,20 % частота рецидиву нейром’язової блокади, що базується на нейром’язовому моніторингу або клінічних доказах. Застосування в нижчих дозах, ніж рекомендовано, підвищує ризик рецидиву нейром’язової блокади після первинного введення і тому не бажане.
Повторне застосування рокуронію або векуронію після стандартної реверсії (до 4 мг/кг сугамадексу):
|
Мінімальний час очікування |
Нейром’язові блокатори і доза |
|
5 хвилин |
1,2 мг/кг рокуронію |
|
4 години |
0,6 мг/кг рокуронію або 0,1 мг/кг векуронію |
Початок нейром’язової блокади може подовжитись приблизно на 4 хвилини, а тривалість нейром’язової блокади може бути скороченою приблизно до 15 хвилин після повторного застосування рокуронію в дозі 1,2 мг/кг протягом 30 хвилин після введення сугамадексу.
З огляду на результати фармакокінетичного моделювання, для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості рекомендований проміжок часу до повторного введення рокуронію в дозі 0,6 мг/кг або векуронію в дозі 0,1 мг/кг після стандартного відновлення нейром’язової провідності сугамадексом становить 24 години. Якщо необхідний більш короткий проміжок часу, доза рокуронію для нової нейром’язової блокади повинна становити 1,2 мг/кг.
Повторне введення рокуронію або векуронію після негайної реверсії (16 мг/кг сугамадексу)
В дуже рідких випадках, коли виникає така необхідність, час очікування становить 24 години.
Якщо виникає необхідність нейром’язової блокади раніше, ніж закінчився рекомендований час очікування, слід застосовувати нестероїдні нейром’язові блокатори. Початок дії деполяризувального нейром’язового блокатора може наступати дещо пізніше, ніж очікується, оскільки основна частина постсинаптичних нікотинових рецепторів все ще може бути зайнята нейром’язовим блокатором.
Порушення функції нирок
Застосування сугамадексу не рекомендоване пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок, включаючи пацієнтів, яким необхідне проведення діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Анестезія легкого ступеня
Коли в клінічних дослідженнях нейром’язова блокада навмисно знімалася в середині дії анестезії, іноді спостерігалися ознаки легкої анестезії (рух, кашель, гримаси або смоктання ендотрахеальної трубки). У разі якщо нейром’язова блокада знята, а анестезія продовжує діяти, відповідно до клінічних показань слід ввести пацієнтові додаткові дози анестетика та/або опіоїда.
В окремих випадках виражена брадикардія спостерігалася протягом декількох хвилин після введення сугамадексу для реверсії нейром’язової блокади. Іноді брадикардія може призводити до зупинки серця. Слід проводити ретельний моніторинг змін гемодинаміки у пацієнта під час і після реверсії нейром’язової блокади. Якщо спостерігається клінічно значуща брадикардія, слід призначити антихолінергічні препарати, наприклад атропін.
Порушення функції печінки
Сугамадекс не метаболізується і не виводиться печінкою; з цієї причини не проводились цільові дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки необхідно проводити з великою обережністю. У разі порушення функції печінки, що супроводжується коагулопатією, див. вищенаведену інформацію стосовно впливу на гемостаз.
Застосування в інтенсивній терапії
Застосування сугамадексу пацієнтам, які отримували рокуроній або векуроній в умовах інтенсивної терапії, не вивчалось.
Застосування для реверсії нервово-м’язових блокувальних засобів, крім рокуронію або векуронію
Сугамадекс не слід застосовувати для реверсії блокади, спричиненої нестероїдними нейром’язовими блокувальними агентами, такими як сукцинілхолін або сполуки бензилізохіноліну.
Сугамадекс не слід застосовувати для реверсії нейром’язової блокади, спричиненої стероїдними нейром’язовими блокувальними агентами, за винятком рокуронію та векуронію, оскільки немає інформації щодо ефективності та безпеки для таких випадків.
Сугамадекс не рекомендується застосовувати для реверсії нейром’язової блокади, спричиненої панкуронієм, оскільки інформації щодо його застосування в таких випадках недостатньо.
При станах, пов’язаних зі сповільненим кровотоком, таких як захворювання серцево-судинної системи, літній вік (див. розділ «Спосіб застосування та дози» про час відновлення у людей літнього віку), набряки (наприклад, при тяжкій формі порушення функції печінки), час відновлення може подовжуватися.
Реакції підвищеної чутливості до препарату
Лікар повинен бути готовий до можливого розвитку реакцій підвищеної чутливості до препарату (включаючи анафілактичні реакції) і вжити необхідних запобіжних заходів (див. розділ «Побічні реакції»).
Натрій
Цей лікарський засіб містить до 9,7 мг натрію на мілілітр, що еквівалентно 0,5 % від рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію для дорослої людини.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність. Клінічна інформація щодо застосування сугамадексу в період вагітності відсутня.
Дослідження на тваринах не показали безпосереднього чи опосередкованого шкідливого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи чи постнатальний розвиток.
Слід з обережністю застосовувати сугамадекс вагітним жінкам.
Грудне годування. Невідомо, чи проникає сугамадекс у грудне молоко людини.
Дослідження на тваринах показали, що сугамадекс проникає у грудне молоко. Оральна абсорбція циклодекстрину є, як правило, низькою; не передбачається впливу на дитину при одноразовому введенні сугамадексу жінці, яка годує грудьми.
Необхідно прийняти рішення про припинення грудного годування або припинення/утримання від терапії сугамадексом, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.
Фертильність. Вплив сугамадексу на фертильність людини не досліджувався. Дослідження на тваринах щодо оцінки фертильності не виявили негативних наслідків.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Під час клінічних досліджень введення сугамадексу здійснювалося лише у вигляді одноразової болюсної ін’єкції.
Брідекс можна вводити в одну систему для внутрішньовенної інфузії разом з такими розчинами: 0,9 % розчин натрію хлориду (9 мг/мл); 5 % розчин глюкози (50 мг/мл); 0,45 % розчин натрію хлориду (4,5 мг/мл) та 2,5 % розчин глюкози (25 мг/мл); розчин Рінгера з лактатом; розчин Рінгера; 5 % розчин глюкози (50 мг/мл) у 0,9 % розчині натрію хлориду (9 мг/мл).
Інфузійну систему слід ретельно промити (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду) після введення лікарського засобу Брідекс перед введенням інших препаратів.
Застосування дітям
Для застосування дітям Брідекс можна розводити 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації 10 мг/мл.
Невикористаний розчин слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.
Лікарський засіб застосовується тільки лікарем-анестезіологом чи під його наглядом.
Рекомендується використання відповідної техніки нейром’язового моніторингу для спостереження за відновленням після нейром’язової блокади.
Рекомендована доза сугамадексу залежить від рівня нейром’язової блокади, яка повинна бути реверсована і не залежить від режиму анестезії.
Сугамадекс можна застосовувати для реверсії різних ступенів глибини нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм.
Стандартна реверсія нейром’язової блокади
Рекомендована доза сугамадексу при відновленні, що досягає щонайменше рівня 1–2 посттетанічних скорочення при блокаді, спричиненій рокуронієм або векуронієм, становить 4,0 мг/кг. Середній час відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 — близько 3 хв (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Рекомендована доза препарату у разі спонтанного відновлення повторної появи Т2 при блокаді, спричиненій рокуронієм або векуронієм, становить 2 мг/кг маси тіла. Середній час відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 — близько 2 хв (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
При застосуванні рекомендованих доз для стандартної реверсії відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 відбувається за дещо коротший середній час, якщо нейром’язова блокада спричинена рокуронієм, а не векуронієм (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Негайна реверсія нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм
При виникненні необхідності негайної реверсії нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, рекомендована доза сугамадексу становить 16 мг/кг. При застосуванні 16 мг/кг сугамадексу через 3 хв після болюсної дози 1,2 мг/кг рокуронію броміду можна очікувати, що середній час до відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 становить близько 1,5 хв (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Немає даних щодо застосування сугамадексу для негайної реверсії блокади, спричиненої векуронієм.
Повторне введення сугамадексу
Повторне введення сугамадексу в дозі 4 мг/кг рекомендується у виняткових ситуаціях поновлення нейром’язової блокади в післяопераційний період (див. розділ «Особливості застосування») після початкової дози сугамадексу 2 мг/кг або 4 мг/кг. Після застосування другої дози сугамадексу необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта, щоб упевнитись у повному відновленні нейром’язової функції.
Повторне введення рокуронію або векуронію після застосування сугамадексу
Стосовно інтервалу між повторним введенням рокуронію або векуронію після застосування сугамадексу див. у розділі «Особливості застосування».
Застосування сугамадексу пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, включаючи пацієнтів, що потребують діалізу (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня не дали достатніх даних щодо безпеки застосування сугамадексу пацієнтам цієї категорії (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
При порушенні функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥ 30 мл/хв та < 80 мл/хв) рекомендовані дози є такими ж, як і для дорослих з нормальною функцією нирок.
Пацієнти літнього віку
Після введення сугамадексу при повторній появі Т2 при блокаді, спричиненій рокуронієм, середній час відновлення співвідношення T4/T1 до 0,9 у дорослих (18–64 роки) становив 2,2 хв, у пацієнтів літнього віку (65–74 роки) — 2,6 хв, у дуже літніх пацієнтів віком (від 75 років) — 3,6 хв. Незважаючи на те, що у пацієнтів літнього віку час відновлення уповільнюється, рекомендована доза сугамадексу є такою самою, як і для дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з ожирінням
Для пацієнтів з ожирінням, включаючи пацієнтів з патологічним ожирінням (індекс маси тіла ≥ 40 кг/м2), дозу сугамадексу слід визначати, зважаючи на фактичну масу тіла. Слід дотримуватись рекомендацій щодо дозування препарату для дорослих пацієнтів.
Дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводилися. Слід з обережністю застосовувати сугамадекс пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки, а також при порушенні функції печінки з супутньою коагулопатією (див. розділ «Особливості застосування»).
Необхідності в корекції дози при порушенні функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості немає, оскільки сугамадекс переважно екскретується нирками.
Діти
Діти і підлітки (від 2 до 17 років)
Лікарський засіб Брідекс у дозі 100 мг/мл можна розвести до концентрації 10 мг/мл з метою оптимізації точності дозування для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Стандартна реверсія
Рекомендована доза сугамадексу для реверсії блокади, спричиненої рокуронієм, що досягає щонайменше рівня 1–2 посттетанічних скорочень, становить 4 мг/кг. Рекомендована доза сугамадексу для реверсії блокади, спричиненої рокуронієм, при повторній появі Т2 становить 2 мг/кг (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Негайна реверсія
Негайна реверсія у дітей і підлітків не вивчалась.
Новонароджені доношені діти і діти віком до 2 років
Досвід застосування сугамадексу дітям (віком від 30 днів до 2 років) обмежений, а застосування препарату новонародженим доношеним дітям (віком до 30 днів) не вивчалось. З цієї причини застосування сугамадексу новонародженим доношеним дітям і дітям віком до 2 років не рекомендується до отримання додаткових даних.
Передозування
У ході клінічних досліджень повідомлялося про один випадок ненавмисного передозування сугамадексу (40 мг/кг) без розвитку значимих побічних реакцій. Під час досліджень щодо толерантності у людини сугамадекс застосовували у дозах до 96 мг/кг, при цьому не повідомлялося ні про розвиток дозозалежних побічних реакцій, ні про розвиток серйозних побічних реакцій.
Сугамадекс можна виводити з організму за допомогою гемодіалізу з використанням високопоточного фільтра, але не з використанням низькопоточного фільтра. За даними клінічних досліджень, концентрація сугамадексу в плазмі зменшувалася до 70 % після 3–6 годин діалізу.
Побічні реакції
Брідекс вводять одночасно з нейром’язовими блокувальними агентами та анестетиками при оперативному втручанні у пацієнтів. Тому причинно-наслідковий зв’язок побічних явищ оцінити важко.
При оперативному втручанні у пацієнтів найчастіше повідомлялось про такі побічні реакції, як кашель, ускладнення з боку дихальних шляхів під час анестезії, анестетичні ускладнення, гіпотензія, що виникла під час процедури, та ускладнення, пов’язані з проведенням процедури (часто — від ≥ 1/100 до < 1/10).
Перелік побічних реакцій
Безпека застосування сугамадексу вивчалася у 3519 суб’єктів за зведеними даними досліджень фази І–ІІІ.
У плацебоконтрольованих дослідженнях, де суб’єкти отримували анестезію та/або нейром’язову блокаду (1078 суб’єктів отримували сугамадекс у порівнянні з 544, які отримували плацебо), повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції.
Частота визначається таким чином: дуже часто — ≥ 1/10, часто — від ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто — від ≥ 1/1000 до < 1/100, рідко — від ≥ 1/10000 до < 1/1000, дуже рідко — < 1/10000, частота невідома — не можна оцінити з наявних даних.
|
Системи органів |
Частота |
Побічні реакції |
|
Порушення з боку імунної системи |
Нечасто |
Реакції підвищеної чутливості до препарату (див. розділ «Особливості застосування») |
|
Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Часто |
Кашель |
|
Поранення, отруєння та ускладнення, пов’язані з проведенням процедур |
Часто |
Ускладнення з боку дихальних шляхів при анестезії, анестетичні ускладнення (див. розділ «Особливості застосування»), гіпотензія, що виникла під час процедури, ускладнення, пов’язані з проведенням процедури |
Реакції підвищеної чутливості до препарату
Реакції підвищеної чутливості (включаючи анафілаксію) відзначалися у деяких пацієнтів та добровольців (стосовно добровольців див. нижче підрозділ «Дані досліджень у здорових добровольців»). У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які потребують хірургічного втручання, про ці реакції повідомлялося нечасто, а у постмаркетингових звітах — частота невідома.
Ці реакції були різними: від ізольованих шкірних реакцій до серйозних системних реакцій (тобто, анафілаксія, анафілактичний шок) — і розвивалися у пацієнтів без попереднього застосування сугамадексу.
Симптоми, пов’язані з цими реакціями, можуть включати: приливи жару, кропив’янку, еритематозне висипання, (тяжку) гіпотензію, тахікардію, набряк язика, набряк глотки, бронхоспазм і легеневі обструктивні ускладнення. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть призвести до летального наслідку.
Ускладнення з боку дихальних шляхів при анестезії
Ускладнення з боку дихальних шляхів при анестезії включають опір ендотрахеальній трубці, кашель, помірний опір, реакція збудження під час операції, кашель під час процедури анестезії чи під час самої операції або cпонтанне дихання пацієнта, пов’язане з процедурою анестезії.
Ускладнення анестезії
Ускладнення при анестезії, що вказують на відновлення нейром’язової функції, включають рухи кінцівок або тіла, кашель під час процедури анестезії або під час самої операції, гримаси або смоктання ендотрахеальної трубки (див. розділ «Особливості застосування. Анестезія легкого ступеня»).
Ускладнення під час процедури
Ускладнення під час процедури включають кашель, тахікардію, брадикардію, рухливість тіла та збільшення частоти серцевих скорочень.
У постмаркетинговий період окремі випадки вираженої брадикардії і брадикардії із зупинкою серця спостерігалися впродовж декількох хвилин після введення сугамадексу (див. розділ «Особливості застосування»).
Відновлення нейром’язової блокади
У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували рокуроній або векуроній, де сугамадекс вводили в стандартній рекомендованій дозі для досягнення нейром’язової блокади (N = 2022), спостерігалася 0,20 % частота рецидиву нейром’язової блокади, що базується на нейром’язовому моніторингу або клінічних доказах (див. розділ «Особливості застосування»).
Дані досліджень у здорових добровольців
У ході рандомізованого подвійно сліпого дослідження було вивчено частоту побічних реакцій гіперчутливості на препарат у здорових добровольців, яким застосовували до 3 повторних доз плацебо (N = 76), сугамадексу 4 мг/кг (N = 151) або сугамадексу 16 мг/кг (N = 148). Повідомлення щодо підозрюваних реакцій гіперчутливості були ідентифіковані комітетом, що отримував засліплені дані. Кількість випадків підозрюваних реакцій гіперчутливості становила 1,3 %, 6,6 % та 9,5 % у групі плацебо, сугамадексу 4 мг/кг та сугамадексу 16 мг/кг відповідно. Не було жодних повідомлень про випадки анафілаксії при застосуванні плацебо або сугамадексу 4 мг/кг. Повідомлялося про один випадок підозрюваної анафілаксії після введення першої дози сугамадексу 16 мг/кг (кількість випадків 0,7 %). Не було виявлено доказів підвищення частоти або посилення тяжкості реакцій гіперчутливості при повторній дозі сугамадексу.
У попередньому дослідженні з аналогічним дизайном повідомлялося про 3 випадки підозрюваної анафілаксії, всі після застосування сугамадексу 16 мг/кг (кількість випадків 2,0 %).
У зведеній базі даних фази 1 часті (≥ 1/100 до < 1/10) або дуже часті (≥ 1/10) побічні ефекти, які частіше зустрічалися серед пацієнтів, що отримували сугамадекс, ніж у групі плацебо, включали: дисгевзію (10,1 %) , головний біль (6,7 %), нудоту (5,6 %), кропив’янку (1,7 %), свербіж (1,7 %), запаморочення (1,6 %), блювання (1,2 %) і біль у животі (1,0 %).
Додаткова інформація щодо окремих популяцій
Пацієнти із захворюванням легень
У постмаркетинговий період і під час одного цільового клінічного дослідження за участю пацієнтів з легеневими ускладненнями в анамнезі повідомлялося про бронхоспазм як побічну реакцію, що, можливо, пов’язана із застосуванням препарату.
Призначаючи лікарський засіб пацієнтам з легеневими ускладненнями в анамнезі, лікар повинен пам’ятати про можливий розвиток бронхоспазму.
Діти
У дослідженнях дітей віком від 2 до 17 років профіль безпеки сугамадексу (до 4 мг/кг) був загалом подібним до профілю, що спостерігався у дорослих.
Пацієнти з патологічним ожирінням
Відповідно до даних, отриманих у ході одного спеціалізованого клінічного дослідження з залученням пацієнтів з патологічним ожирінням, профіль безпеки, як правило, був подібний до профілю у дорослих пацієнтів у дослідженнях фази 1–3.
Пацієнти з тяжкими системними захворюваннями
В ході дослідження у пацієнтів, стан яких був оцінений як клас 3 або 4 за АСА (пацієнти з тяжким системним захворюванням або пацієнти з тяжким системним захворюванням, яке є постійною загрозою для життя), профіль побічних реакцій, як правило, був подібний до профілю у дорослих пацієнтів у дослідженнях фази 1–3 (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 ºС. Не заморожувати.
Після першого відкриття хімічна та фізична стабільність розчину була продемонстрована протягом 48 годин при температурі від 2 ºС до 8 ºС та при 25 ºC. З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу, відповідальність за час і умови зберігання в процесі застосування покладається на споживача — зазвичай тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 години при температурі від 2 ºС до 8 ºС, якщо тільки розведення розчину не проходить у контрольованих достовірно асептичних умовах.
Несумісність
Повідомлялося про фізичну несумісність з верапамілом, ондансетроном і ранітидином.
Брідекс не можна змішувати з будь-якими препаратами і розчинами, за винятком тих, що вказані у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка. По 2 мл у флаконі, по 5 флаконів у контурній чарунковій упаковці, по 2 упаковки в картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом. Застосовувати тільки в умовах стаціонару.
Виробник. К.Т. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
вул. Ероілор № 1А, м. Отопень, 075100, округ Ілфов, Румунія – будівля Ромфарм 1 і Ромфарм 2.