БУПІНЕКАЇН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БУПІНЕКАЇН

(BUPINEСAINE)

 

 

 

Склад:

діючі речовини: бупівакаїн, адреналін (епінефрин);

1 мл препарату містить бупівакаїну гідрохлориду у вигляді моногідрату (у перерахуванні на 100 % суху речовину) – 5 мг, адреналіну (епінефрину) (у перерахуванні на 100 % суху речовину) – 0,005 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію метабісульфіт, 0,1 М розчин кислоти хлористоводневої, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

 

Фармакотерапевтична група. Препарати для місцевої анестезії. Аміди. Бупівакаїн, комбінації. Код АТХ N01В В51.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бупінекаїн – комбінований препарат, фармакологічні властивості якого обумовлені активними речовинами, що входять до його складу, – бупівакаїном та епінефрином.

Бупівакаїн – місцевий анестетик амідного типу. Механізм дії обумовлений стабілізацією мембран нейронів та запобіганням виникненню та проведенню нервового імпульсу, підвищенням порога збудливості нервового волокна й зменшенням величини потенціалу дії. Оборотно блокує проведення імпульсу по нервовому волокну за рахунок впливу на натрієві канали. Вираженість анестезії залежить від діаметра, мієлінізації та швидкості проведення імпульсу конкретного нервового волокна.

Потрапляючи в системний кровоток, бупівакаїн впливає на серцево-судинну систему та центральну нервову систему (ЦНС). Вплив на ЦНС проявляється пригніченням центрів довгастого мозку, у тому числі дихального центру (можливе пригнічення дихання та кома) або стимулюючим впливом на кору головного мозку з розвитком психомоторного збудження та тремору, які змінюються генералізованими судомами.

Епінефрин – адреноміметик, який чинить пряму стимулюючу дію на альфа- та бета-адренорецептори. Застосовується для пролонгації дії бупівакаїну та зниження ризику розвитку системних побічних реакцій (це пов’язано зі зменшенням ризику потрапляння бупівакаїну до системного кровотоку), тому додавання вазоконстриктора призводить до зниження швидкості абсорбції анестетика та, як наслідок, – до підсилення та подовження дії препарату.

Тривалість післяопераційної анестезії при міжреберній блокаді становить 7-14 годин, при епідуральній блокаді – 3-4 години.

Фармакокінетика.

Системна абсорбція препарату залежить від методу введення та васкуляризації в ділянці введення. Фармакокінетичні параметри препарату залежать від наявності захворювань нирок та/або печінки, рН сечі, ниркового кровотоку, кількості введеного препарату, віку пацієнта. Після ін’єкції препарату пік концентрації бупівакаїну у плазмі спостерігається через 30-45 хвилин після введення та поступово знижується протягом наступних 3-6 годин. Період напіввиведення бупівакаїну становить 2,7 години, зв’язок з білками плазми – 96 %. Бупівакаїн у незначній кількості проникає в грудне молоко, може проникати в значних кількостях до тканин, які добре кровопостачаються: головний мозок, міокард, печінка, нирки, легені. Проникає у спинномозкову рідину та через плацентарний бар’єр. Біотрансформується в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. Екскретується в основному нирками у вигляді метаболітів, 5 % виводиться у незміненому вигляді. У хворих літнього віку період напіввиведення подовжується.

Епінефрин при парентеральному застосуванні швидко руйнується моноаміноксидазою (МАО) та катехол-О-метилтрансферазою клітин печінки, нирок, шлунково-кишкового тракту. Час досягнення  максимальної концентрації при підшкірному та внутрішньом’язовому введенні – 3-10 хвилин. Проникає через плаценту, але не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізується в крові та у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Період напіввиведення – 1-2 хвилини. Екскретується нирками у вигляді метаболітів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Різноманітні види місцевої анестезії (знеболювання при травмах, хірургічних втручаннях, проведення болісних діагностичних та терапевтичних процедур):

·         люмбальна епідуральна анестезія;

·         каудальна епідуральна анестезія;

·         блокада периферичних нервів.

 

Протипоказання.

·   Підвищена чутливість до бупівакаїну, адреналіну (епінефрину) або до інших компонентів препарату (зокрема до натрію метабісульфіту);

·   підвищена чутливість до будь-якого місцевого анестетика амідного типу;

·   внутрішньовенна регіонарна анестезія за Біром;

·   парацервікальна блок-анестезія при пологах;

·   піогенні інфекції шкіри у місці або поряд з місцем пункції, cептицемія.

Протипоказання для епідуральної анестезії, крім того, включають:

·   захворювання ЦНС в активній стадії, такі як менінгіт, поліомієліт, внутрішньочерепна кровотеча, демієлінізуючі захворювання, підвищення внутрішньочерепного тиску;

·   об’ємні церебральні ураження, пухлина, кіста, абсцес, що можуть при різкій зміні внутрішньочерепного тиску спричинити порушення кровообігу або циркуляції спинномозкової рідини;

·   спінальний стеноз та захворювання хребта в активній стадії (наприклад, артрит, спондиліт, пухлини/метастатичні ураження, туберкульоз), нещодавня травма хребта та інші захворювання, що виключають можливість спинномозкової пункції;

·   підгостра комбінована дегенерація спинного мозку при перніціозній анемії;

 

 

·   виражена артеріальна гіпотензія, наприклад, у випадку кардіогенного або гіповолемічного шоку;

·   коагуляційні порушення або терапія антикоагулянтами.

Додаткові протипоказання для застосування розчинів з адреналіном:

·   декомпенсований тиреотоксикоз та тяжкі захворювання серцево-судинної системи, особливо такі, що супроводжуються тахікардією, тахіаритмія, фібриляція шлуночків, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, тяжкий аортальний стеноз, виражений церебральний атеросклероз;

·   феохромоцитома, закритокутова глаукома, шок (крім анафілактичного);

·   загальна анестезія галогенізованими вуглеводними анестетиками (в т.ч. хлороформом, галотаном, циклопропаном, трихлоретиленом);

·   застосування препарату на ділянках, що кровопостачаються артеріями кінцевого типу (палець, ніс, вушна раковина, пеніс) або на яких кровопостачання порушено з будь-якої причини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні бупівакаїну разом з іншими місцевими анестетиками (наприклад, токаїнідом), з лікарськими засобами, що структурно подібні до місцевих анестетиків амідного типу, наприклад антиаритмічними засобами, такими як лідокаїн, мексилетин, оскільки їхні системні токсичні ефекти є адитивними.

Специфічні дослідження взаємодії між місцевими анестетиками та антиаритмічними препаратами класу ІІІ (наприклад, аміодароном) не проводилися, але рекомендується дотримуватися обережності при такій комбінації.

Антикоагулянти (ардепарин, дальтепарин, еноксапарин, гепарин, варфарин) підвищують ризик розвитку кровотеч.

При застосуванні бупівакаїну з наркотичними аналгетиками при проведенні епідуральної анестезії розвивається адитивний ефект, однак посилюється пригнічення дихання.

Барбітурати посилюють дію анестетиків.

Симпатоміметики: розчини з адреналіном не слід застосовувати одночасно з іншими симпатоміметиками через можливість адитивного ефекту і підвищення токсичності.

Альфа-адреноблокатори (фентоламін): протидія вазоконстрикторному та гіпертензивному ефектам адреналіну. Це може бути корисним при передозуванні адреналіну.

Бета-адреноблокатори (у т.ч. для застосування в офтальмології): можлива виражена артеріальна гіпертензія та рефлекторна брадикардія при застосуванні з неселективними бета-блокаторами, такими як пропранолол, через альфа-опосередковану вазоконстрикцію. Бета-блокатори, особливо неселективні, також можуть протидіяти серцевому та бронхолітичному ефектам адреналіну.

Блокатори кальцієвих каналів: можливе підвищення кардіотоксичного ефекту бупівакаїну.

Анестетики загальної дії (галотан, енфлуран): введення пацієнтам розчинів з адреналіном при проведенні загальної анестезії галогенізованими вуглеводними анестетиками, які підвищують серцеву збудливість і, можливо, чутливість міокарда до адреналіну, може призвести до аритмій, включаючи шлуночкову екстрасистолію, тахікардію або фібриляцію.

Антигіпертензивні препарати: адреналін специфічно змінює антигіпертензивні ефекти клонідину, симпатолітиків, таких як гуанетидин, з ризиком розвитку тяжкої артеріальної гіпертензії. Адреналін підвищує артеріальний тиск і може протидіяти ефектам інших антигіпертензивних препаратів.

Трициклічні антидепресанти, мапротилін, інгібітори МАО: ризик розвитку вираженої тривалої артеріальної гіпертензії та серцевої аритмії. Якщо неможливо уникнути одночасної терапії, необхідний ретельний моніторинг життєвих функцій організму.

 

 

Фенотіазини та бутирофенони: послаблюють або повністю пригнічують пресорний ефект адреналіну, що може призвести до гіпотензивних реакцій і тахікардії.

Серцеві глікозиди: підвищується ризик розвитку аритмій.

Антигістамінні препарати (наприклад, димедрол, астемізол, терфенадин), гормони щитовидної залози: можливе посилення ефектів адреналіну, особливо на ритм і частоту серцевих скорочень, подовження QТ-інтервалу на ЕКГ.

Блокатори Н₂-рецепторів гістаміну (циметидин, ранітидин): дослідження впливу               H₂-антагоністів на фармакокінетику бупівакаїну дали різні результати. Можливе зниження кліренсу бупівакаїну та підвищення його рівня в плазмі крові.

Допамінергічні препарати, такі як ентакапон, леводопа, дихальні стимулятори (доксапрам), похідні ерготаміну, окситоцин: розчини, що містять адреналін, сприяють стійкому підвищенню артеріального тиску з можливими ускладненнями з боку серцево-судинної системи та виникненням цереброваскулярних порушень.

Кортикостероїди, діуретики, амінофілін, теофілін: посилення гіпокаліємічного ефекту адреналіну, ризик аритмій.

Адреналініндукована гіперглікемія може призвести до втрати контролю над рівнем цукру в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або пероральні гіпоглікемічні засоби.

Нітрати: ослаблення їх терапевтичної дії.

Феноксибензамін: посилення гіпотензивного ефекту і тахікардія.

Фенітоїн: раптове зниження артеріального тиску і брадикардія, що залежать від дози і швидкості введення адреналіну.

Цизаприд: подовження інтервалу QТ на ЕКГ.

Діатризоати, йоталамова або йоксаглова кислоти: посилення неврологічних ефектів.

При обробці місця ін’єкції Бупінекаїну дезінфікуючими розчинами, що містять важкі метали, підвищується ризик розвитку місцевої реакції у вигляді болісності та набряку.

 

Особливості застосування.

Регіонарну та місцеву анестезію повинні проводити досвідчені фахівці, які володіють технікою виконання анестезії, обізнані з діагностикою та лікуванням побічних ефектів препарату, гострої системної токсичності та інших ускладнень, у відповідним чином обладнаному приміщенні, при доступності готових до негайного використання обладнання та медикаментів, необхідних для проведення кардіомоніторингу і реанімаційних заходів. Доступ для внутрішньовенного введення ліків слід забезпечити до початку проведення анестезії.

Шкірні тести з місцевими анестетиками згідно доказів мають проводитися у осіб, що мали підтверджені реакції на ці препарати. Особливу увагу необхідно приділяти при тестуванні місцевих анестетиків, що містять в своєму складі адреналін, внаслідок підвищення частоти хибнонегативних реакцій. Рекомендується проводити провокаційні проби в разі отримання негативних результатів шкірних проб. Тестування пацієнтів із доведеною алергічною реакцією на місцеві анестетики мають проводити тільки алергологи з досвідом діагностики та лікування медикаментозної алергії.

Слід вжити необхідних застережних заходів, щоб запобігти надмірному підвищенню концентрації препарату в плазмі крові, уникнути передозування, інтраваскулярного або інтратекального введення, в т.ч. ретельно проводити пробні аспірації, тест-дози, завжди застосовувати фракційні (зростаючі) дози.

При введенні великих об’ємів розчинів, що містять адреналін, існує ризик розвитку системних ефектів адреналіну.

Пацієнти, у яких запланована велика блокада периферичних нервів або заплановані високі дози анестетика, повинні бути в оптимальному стані, перед проведенням блокади обов’язково слід встановити внутрішньовенний катетер. Лікар повинен бути достатньо підготовлений, мати досвід в діагностиці та лікуванні побічних ефектів, системної токсичності та інших ускладнень (див. розділ «Передозування»).

Проведення великих блокад периферичних нервів може бути пов’язано з введенням великих об’ємів місцевого анестетика, часто при високій васкуляризації місця введення та поблизу великих судин, що підвищує ризик випадкового внутрішньосудинного введення анестетика та/або системної абсорбції великої дози препарату, що може призвести до його високої концентрації у плазмі крові.

Подібно до інших місцевих анестетиків, бупівакаїн може спричиняти гострі токсичні реакції з боку центральної нервової та серцево-судинної систем при високій концентрації препарату в крові (див. розділи «Побічні реакції», «Передозування»).

Повідомлялося про шлуночкову аритмію, фібриляцію шлуночків, раптовий серцево-судинний колапс, зупинку серця і летальний наслідок при застосуванні бупівакаїну для епідуральної анестезії або блокади периферичних нервів. Найчастіше це виникало при випадковому внутрішньосудинному введенні препарату або при високій васкуляризації місця введення. У разі зупинки серця для досягнення успішного результату може знадобитися проведення тривалих реанімаційних заходів. Іноді реанімація була ускладненою або неможливою, незважаючи на належну підготовку та адекватну терапію.

Помилкове інтратекальне введення місцевих анестетиків може призвести до високої спінальної анестезії з розвитком тяжкої артеріальної гіпотензії, втратою свідомості, апное.

Незважаючи на те, що регіонарна анестезія часто є оптимальним методом анестезії, деякі групи пацієнтів потребують особливої уваги для зменшення ризику небезпечних побічних ефектів:

·   пацієнти, які отримують антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон), інші місцеві анестетики або засоби, структурно подібні до амідних анестетиків, повинні знаходитися під пильним наглядом і ЕКГ-моніторингом, оскільки збільшується ймовірність адитивних негативних побічних серцевих ефектів;

·   пацієнти літнього віку, ослаблені пацієнти повинні отримувати більш низькі дози відповідно до їх фізичного стану;

·   пацієнти з порушеннями провідності, частковою або повною блокадою серця, оскільки місцеві анестетики можуть пригнічувати провідність міокарда;

·   пацієнти з епілепсією;

·   пацієнти з захворюваннями печінки або зниженням кровотоку печінки (терапія бета-блокаторами, шок, серцева недостатність), оскільки бупівакаїн метаболізується в печінці;

·   пацієнти з порушенням функції нирок;

·   пацієнти на піздніх стадіях вагітності.

Гіпоксія та гіперкаліємія підвищують ризик кардіотоксичності бупівакаїну, що може вимагати корекції дози. Ацидоз збільшує вільні фракції бупівакаїну і тому, відповідно, може збільшитися його неврологічна та серцева токсичність. Таким самим чином пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю схильні до ризику підвищення токсичності бупівакаїну внаслідок ацидозу, до якого вона може призвести.

Деякі види місцевої анестезії можуть бути пов’язані з серйозними побічними реакціями незалежно від застосованого місцевого анестетика.

·   Епідуральна анестезія, особливо на фоні гіповолемії, може призвести до зниження артеріального тиску та брадикардії, до кардіоваскулярної депресії. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату пацієнтам з порушеннями серцево-судинної системи. Цей ризик можна зменшити шляхом внутрішньовенного введення кристалоїдного або колоїдного розчину. Зниження артеріального тиску слід коригувати негайно, наприклад, шляхом внутрішньовенного введення ефедрину 5-10 мг, яке за потреби повторюють.

·   Епідуральна анестезія може спричинити виникнення паралічу міжреберних м’язів та погіршення дихання у пацієнтів з плевральним випотом.

·   У пацієнтів із септицемією збільшується ризик розвитку інтраспінальних абсцесів, особливо в післяопераційному періоді. Септицемія є протипоказанням для епідуральної анестезії.

·   При ретробульбарних ін’єкціях препарат може випадково потрапити в краніальний субарахноїдальний простір, спричиняючи тимчасову сліпоту, апное, судоми, кардіоваскулярний колапс та інші побічні ефекти. Ці ускладнення необхідно своєчасно діагностувати і пролікувати.

·   При ретробульбарному та перибульбарному введенні місцевих анестетиків існує невеликий ризик виникнення стійкої дисфункції очних м’язів. Основними причинами можуть бути травматичне ушкодження та/або місцева токсична дія на м’язи та/або нервові волокна. Тяжкість подібних реакцій залежить від ступеня травми, концентрації місцевого анестетика та тривалості його впливу на тканини. Вазоконстриктори можуть посилювати негативні реакції з боку тканин і повинні застосовуватися тільки при наявності показань.

·   При проведенні блокади в області шиї або голови випадкове інтраваскулярне введення, навіть у низьких дозах, може спричинити негайні серйозні церебральні симптоми.

·   У постреєстраційному періоді повідомлялося про випадки хондролізу у пацієнтів, які отримували тривалі внутрішньосуглобові інфузії місцевих анестетиків після хірургічних втручань. Більшість зареєстрованих випадків хондролізу були пов’язані з плечовим суглобом. З огляду на чисельні етіологічні чинники та суперечливість інформації у науковій літературі щодо механізму дії, причинно-наслідковий зв’язок не був встановлений. Тривалі внутрішньосуглобові інфузії не є схваленим показанням для препарату.

Слід застосовувати найнижчу дозу, що забезпечує ефективну анестезію. Тривале введення або введення повторних доз бупівакаїну гідрохлориду може призвести до значного збільшення його концентрації в крові через поступове накопичення препарату, до кумулятивної токсичності та тахіфілаксії. Толерантність до підвищеного рівня анестетика в плазмі крові залежить від фізичного стану пацієнта.

Більшість місцевих анестетиків є потенційними тригерами для розвитку злоякісної гіпертермії. Невідомо, чи спричинюють розвиток злоякісної гіпертермії локальні анестезуючі засоби групи амідів.

Якщо пацієнт лікується інгібіторами МАО, рекомендується відмінити їх прийом за 10 днів до застосування Бупінекаїну.

Пацієнти з алергією до складноефірних місцевих анестетиків не показали перехресної чутливості до амідних місцевих анестетиків, таких як бупівакаїн.

Розчини, що містять адреналін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою серця, цереброваскулярною недостатністю, аритміями, тиреотоксикозом, цукровим діабетом (можливе збільшення глікемії, у зв’язку з чим необхідні більш високі дози інсуліну або похідних сульфонілсечовини) або будь-якими іншими патологічними станами, які можуть посилитись ефектами адреналіну.

Можливі серйозні порушення ритму серця при застосуванні препаратів з адреналіном у пацієнтів під час загальної анестезії галогенізованими вуглеводними анестетиками (в т.ч. хлороформом, галотаном, циклопропаном, трихлоретиленом), тому їх одночасне застосування протипоказане.

Тривале застосування адреналіну може призвести до серйозного метаболічного ацидозу через підвищену концентрацію в крові молочної кислоти та до звуження периферичних судин, що може призвести до розвитку некрозу або гангрени.

Рекомендується моніторинг концентрації K⁺ у сироватці крові, артеріального тиску, діурезу, ЕКГ, центрального венозного тиску, тиску в легеневій артерії.

Препарат Бупінекаїн містить метабісульфіт натрію, який може спричиняти алергічні реакції типу анафілаксії та астматичні епізоди аж до небезпечних для життя у деяких чутливих пацієнтів. Загальна поширеність сульфітної чутливості у загальній популяції невідома і, ймовірно, є низькою. Сульфітна чутливість частіше виникає у хворих на бронхіальну астму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час вагітності Бупінекаїн застосовують тільки у виняткових випадках, коли користь від застосування препарату для матері переважає потенційний ризик для плода.

Застосування Бупінекаїну під час пологів (кесарів розтин, знеболювання пологів) можливе тільки шляхом епідуральної анестезії. Застосування при парацервікальній блок-анестезії протипоказано.

За необхідності застосування препарату жінкам, які годують груддю, грудне вигодовування слід припинити.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Залежно від дози та способу застосування Бупінекаїн може тимчасово погіршувати координацію рухів, тому не слід керувати автотранспортом або іншими механізмами до повного відновлення функцій нервової системи.

 

Спосіб застосування та дози.

Шкірні тести з місцевими анестетиками згідно доказів мають проводитися у осіб, що мали підтверджені реакції на ці препарати. Особливу увагу необхідно приділяти при тестуванні місцевих анестетиків, що містять в своєму складі адреналін, внаслідок підвищення частоти хибнонегативних реакцій. Рекомендується проводити провокаційні проби в разі отримання негативних результатів шкірних проб. Тестування пацієнтів із доведеною алергічною реакцією на місцеві анестетики мають проводити тільки алергологи з досвідом діагностики та лікування медикаментозної алергії.

До початку анестезії слід забезпечити доступ для внутрішньовенного введення препаратів. Слід вести постійний ЕКГ-моніторинг.

Для зменшення ризику потенційно серйозних побічних реакцій слід вжити необхідних заходів зі стабілізації стану пацієнта до виконання процедури.

Важливо дотримуватися особливої обережності, включаючи регулярні ретельні пробні аспірації до та під час введення препарату, для запобігання його випадковому внутрішньосудинному або інтратекальному введенню.

При епідуральній анестезії до введення основної дози та після пробної аспірації слід ввести тестову дозу − 3-5 мл Бупінекаїну (шлях введення такий самий, як і основної дози) – для швидкого розпізнавання внутрішньосудинного або інтратекального введення. При потраплянні адреналіну у судинне русло протягом 45 секунд спостерігається підвищення частоти серцевих скорочень та/або систолічного тиску, ціаноз шкіри навколо рота. Випадкове інтратекальне потрапляння препарату можна розпізнати за ознаками субарахноїдальної блокади (парестезія ніг, зменшення чутливості сідниць або, у випадку седації пацієнта, відсутність колінного рефлексу).

Після проведення тест-дози протягом 5 хвилин слід обов’язково підтримувати вербальний контакт з пацієнтом, визначати частоту серцевих скорочень, бажаний ЕКГ-моніторинг.

У пацієнтів, які постійно приймають препарати групи бета-блокаторів, суттєвого підвищення частоти серцевих скорочень може не спостерігатися, тому слід звертати увагу на зміни систолічного тиску.

Тест-дозу слід вводити кожний раз перед введенням нової дози, оскільки можлива міграція катетера в епідуральному просторі та пошкодження судинної стінки або твердої оболонки спинного мозку. Слід пам’ятати, що негативна пробна аспірація та тест-доза не виключають можливості випадкового потрапляння препарату внутрішньосудинно або субарахноїдально під час введення основної дози. При проведенні тест-дози також можуть виникати системні токсичні ефекти, високі спінальні ефекти.

Основна доза вводиться повільно, зі швидкістю 25-50 мг/хв, фракційно, по 3-5 мл з достатніми проміжками часу між ними для вчасного діагностування випадкового внутрішньосудинного або інтратекального введення препарату, при постійному вербальному контакті з пацієнтом та під ретельним контролем основних життєвих функцій пацієнта. При виникненні симптомів інтоксикації введення препарату слід негайно припинити.

Доза будь-якого місцевого анестезуючого засобу залежить від способу введення анестетика, частини тіла, яка потребує анестезії, васкуляризації тканин, кількості нейронних сегментів, які потрібно блокувати, інтенсивності блокади, необхідного ступеня релаксації м’язів, необхідної тривалості анестезії, індивідуальної переносимості і фізичного стану пацієнта.

Зазвичай доза місцевого анестетика, що містить епінефрин, відповідає дозі анестетика без епінефрину.

Слід застосовувати найменші рекомендовані дози препарату, необхідні для забезпечення ефективної анестезії.

Нижче наводяться дози для середнього дорослого (з урахуванням тест-дози):

·   для люмбальної епідуральної анестезії слід вводити 10-20 мл 0,5 % розчину;

·   для каудальної епідуральної анестезії – 15-30 мл 0,5 % розчину;

·   для блокади периферичних нервів – від 5 мл 0,5 % розчину до необхідного максимуму, але не перевищуючи максимальних рекомендованих доз.

Вказані дози є початковими, їх введення за потреби можна повторювати кожні 2-3 години. Доза початкової ін’єкції не повинна перевищувати 150 мг, але пацієнти літнього віку, ослаблені пацієнти, пацієнти з супутньою серцево-судинною патологією, гіповолемією можуть потребувати значно менших доз анестетика, особливо за необхідності повторних ін’єкцій.

Для більшості показань тривалість анестезії бупівакаїном така, що однієї дози зазвичай достатньо для успішної блокади.

 

Максимальні рекомендовані дози

Максимальну дозу визначають після оцінки фізичного статусу, віку та стану пацієнта з урахуванням звичайної швидкості системної абсорбції з конкретного місця ін’єкції.

Максимальна рекомендована разова доза не повинна перевищувати 2 мг/кг маси тіла у перерахуванні на бупівакаїн.

Максимальна рекомендована добова доза становить 400 мг.

При одночасному застосуванні кількох методик анестезії загальна доза бупівакаїну не повинна перевищувати 150 мг.

У випадку застосування комбінації з опіоїдними засобами дозу бупівакаїну слід знизити.

Розчин необхідно застосувати негайно після розкриття ампули, зберігати відкриті ампули не рекомендується. Розчин призначений тільки для одноразового застосування.

 

Діти.

Немає досвіду застосування препарату Бупінекаїн дітям.

 

Передозування.

Системні токсичні реакції головним чином пов’язані з дією на ЦНС, серцево-судинну систему та спричинені високою концентрацією в крові місцевих анестетиків у результаті випадкового внутрішньосудинного введення, передозування або винятково швидкої абсорбції з високоваскуляризованих ділянок. Реакції ЦНС однакові для всіх амідних місцевих анестетиків, тоді як кардіальні ефекти більше залежать від препарату і кількісно, і якісно.

Випадкове внутрішньосудинне введення місцевого анестетика може спричинити негайні (від кількох секунд до кількох хвилин) системні токсичні реакції. У разі передозування ознаки інтоксикації виникають пізніше (через 15-60 хвилин після ін’єкції) у зв’язку з повільним збільшенням в крові концентрації місцевого анестетика.

 

Симптоми.

Прояви інтоксикації з боку ЦНС розвиваються поступово зі збільшенням тяжкості симптомів. Першими симптомами, зазвичай, є легке запаморочення, парестезія періоральної ділянки, оніміння язика, гіперакузія, шум у вухах, порушення зору. Дизартрія, м’язові судоми/тремор є більш серйозними ознаками та передують розвитку генералізованих судом. Ці симптоми не слід помилково розцінювати як невротичну поведінку. Слідом за ними можливі втрата свідомості і розвиток великих судомних нападів, що можуть тривати від кількох секунд до кількох хвилин. Під час судом швидко розвивається гіпоксія та гіперкапнія як наслідок підвищеної активності м’язів та порушення дихання. У тяжких випадках розвивається апное. Ацидоз, гіперкаліємія, гіпокальціємія і гіпоксія збільшують і подовжують токсичну дію місцевих анестетиків.

Відновлення стану відбувається внаслідок перерозподілу препарату за межі ЦНС, подальшого його метаболізму та екскреції. Купірування токсичних реакцій може бути швидким, крім випадків введення дуже високих доз препарату.

Прояви інтоксикації з боку серцево-судинної системи виникають в тяжких випадках передозування. Токсичним серцево-судинним проявам зазвичай передують ознаки токсичного ураження ЦНС. У пацієнтів при глибокій седації бензодіазепінами або барбітуратами, або під загальним наркозом, або в результаті високої системної концентрації місцевого анестетика продромальні симптоми з боку ЦНС можуть бути відсутніми.

Висока системна концентрація препарату спричинює серцево-судинні токсичні ефекти, пов’язані з пригніченням системи провідності серця, що призводить до зменшення серцевого викиду, артеріальної гіпотензії, AV-блокади, брадикардії та іноді – до шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та зупинку серця. Зрідка зупинка серця може виникати без продромальних токсичних ефектів з боку ЦНС. Пригнічення міокарда може розвинутися навіть як перший симптом інтоксикації.

Лікування.

Обладнання та медикаменти, необхідні для спостереження та невідкладної реанімації, повинні бути доступні для негайного застосування.

При появі ознак гострої системної токсичності введення місцевого анестетика слід негайно припинити. Терапія повинна бути спрямована на підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватного зовнішнього дихання із застосуванням допоміжної або примусової апаратної вентиляції легень, оптимізацію оксигенації, купірування судом і підтримку гемодинаміки одночасно з корекцією ацидозу. Якщо судоми не припиняються самостійно протягом 15-20 секунд, слід внутрішньовенно ввести протисудомні препарати: 1-4 мг/кг тіопенталу швидко купірує судоми, замість нього можна ввести 0,1 мг/кг діазепаму, хоча він діє повільніше, або 0,05 мг/кг мідазоламу. У разі повторних нападів слід ввести суксаметоній, який швидко купірує м’язові судоми, однак при його застосуванні потрібна інтубація трахеї і штучна вентиляція легень.

При кардіоваскулярній депресії (артеріальна гіпотензія, брадикардія) слід вводити внутрішньовенно розчини, вазопресорні засоби (наприклад, 5-10 мг ефедрину або 5-10 мкг/кг епінефрину, через 2-3 хвилини введення можна повторити), інотропні препарати. При брадикардії слід вводити внутрішньовенно атропін.

При шлуночковій аритмії слід застосовувати дефібриляцію. При зупинці кровообігу негайно розпочати кардіопульмональні реанімаційні заходи. Зупинка серця, спровокована бупівакаїном, може бути стійкою до електричної дефібриляції, можуть бути потрібні тривалі реанімаційні заходи.

 

Побічні реакції.

Профіль побічних реакцій препарату такий самий, як і інших місцевих анестетиків тривалої дії. Фактори, що впливають на зв’язування з білками плазми крові, а саме ацидоз, захворювання, пов’язані зі зниженням кількості білка, вплив інших лікарських засобів, можуть підвищити чутливість організму до Бупінекаїну.

Найпоширенішими побічними ефектами, що потребують вжиття відповідних заходів, є дозозалежні ефекти, пов’язані з центральною нервовою та серцево-судинною системами.

Побічні реакції, спричинені самим препаратом, може бути складно відрізнити від фізіологічних ефектів блокади нервів (такі як артеріальна гіпотензія, брадикардія, тимчасова затримка сечі), від подій, спричинених безпосередньо процедурою (наприклад, ушкодження нервів) або опосередкованих пункцією (наприклад, епідуральний абсцес, гематома).

Неврологічні ушкодження є рідким, але загальновизнаним наслідком регіонарної та, особливо, епідуральної анестезії, що може бути пов’язано з рядом причин, наприклад з прямою травмою спинного мозку або спинномозкових нервів, синдромом передньої спинномозкової артерії (епідуральна гематома), введенням подразнюючих речовин (хімічні ушкодження консервантами (метабісульфіт), детергентами) або порушенням стерильності при проведенні процедури. Це може призвести до розвитку локалізованої парестезії або анестезії, моторної слабкості, втрати контролю над сфінктерами, параплегії. Іноді ці порушення залишаються постійними.

Нервова система: парестезії, занепокоєння, тривога, нервозність, порушення сну (в т.ч. сонливість), запаморочення, головний біль, симптоми токсичності (озноб, судоми (ризик їх розвитку підвищується при гіперкапнії та ацидозі), навколоротова парестезія, оніміння язика, гіперакузія, порушення зору, втрата свідомості, тремор, запаморочення, шум/дзвін у вухах, дизартрія, посмикування м᾽язів), нейропатія, ушкодження периферичних нервів, арахноїдит, парези, параплегія, синдром «кінського хвоста», м’язові посмикування, у пацієнтів з хворобою Паркінсона можливе підвищення ригідності та тремору. Після епідуральної ін’єкції можлива висока симпатична блокада.

Психічні розлади: психоневротичні розлади, психомоторне збудження, дезорієнтація, порушення пам’яті, агресивна чи панічна поведінка, розлади, подібні до шизофренії, параноя.

Серцево-судинна система: депресія міокарда, зниження серцевого викиду, брадикардія, зупинка серця, аритмії (наприклад, AV-блокада, шлуночкові аритмії, в т.ч. шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків, асистолія), артеріальна гіпотензія/гіпертензія, колапс, периферична вазодилатація, біль у грудній клітці, стенокардія, зміни ЕКГ (включаючи зниження амплітуди зубця Т).

Органи зору: диплопія, косоокість, ністагм, звуження зіниць.

Імунна система: алергічні реакції, в т.ч. шкірні висипи, кропив᾽янка, свербіж, гіперемія шкіри, ангіоневротичні набряки (в т.ч. набряк гортані), тахікардія, чхання, нудота, блювання, запаморочення, синкопе, підвищена пітливість, підвищення температури тіла, мультиформна еритема, анафілактичні реакції/шок.

Дихальна система: респіраторна депресія, бронхоспазм.

Травний тракт: нудота, блювання, анорексія.

Сечовидільна система: утруднене і болісне сечовипускання (при гіперплазії передміхурової залози), затримка сечі, мимовільне сечовиділення.

Гепатобіліарна система: оборотне підвищення АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, білірубіну спостерігалося після повторних ін’єкцій або тривалих інфузій бупівакаїну. При появі ознак порушення функції печінки препарат слід відмінити.

Інші: пролонгація анестезії більше встановленого терміну, зниження чутливості шкіри та слизових оболонок у ділянці промежини, мимовільна дефекація, біль у спині, гіпокаліємія,

гіперглікемія, порушення терморегуляції (відчуття холоду або жару), похолодніння кінцівок, при повторних ін’єкціях адреналіну може відзначатися некроз унаслідок судинозвужувальної дії адреналіну (включаючи некроз печінки або нирок).

Випадкова субарахноїдальна ін’єкція препарату може призвести до дуже високої спінальної анестезії, можливо з апное та тяжкою артеріальною гіпотензією.

Серйозні системні побічні реакції зустрічаються рідко, але можуть виникнути у зв’язку з передозуванням або ненавмисним внутрішньосудинним введенням.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі від 8 °С до 15 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Бупінекаїн несумісний із лужними розчинами, оскільки бупівакаїн малорозчинний при рН вище 6,5, то відбувається утворення преципітату та розпад епінефрину.

Не слід змішувати з іншими препаратами в одному шприці.

Оскільки епінефрин нестабільний, не слід стерилізувати розчини, які його містять.

Слід уникати контакту розчину місцевого анестетика, який містить адреналін (низьке значення рН), з металевими поверхнями через можливість прискорення розпаду адреналіну та розвитку алергічних реакцій в місці введення.

 

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 5 ампул в касеті, по 1 або 2 касети в пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

 

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

БУПИНЕКАИН

(BUPINECAINE)

 

 

 

Состав:

действующие вещества: бупивакаин, адреналин (эпинефрин);

1 мл препарата содержит бупивакаина гидрохлорида в виде моногидрата (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 5 мг, адреналина (эпинефрина) (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 0,005 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия метабисульфит, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной, вода для инъекций.

 

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

 

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для местной анестезии. Амиды. Бупивакаин, комбинации. Код АТХ N01В В51.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бупинекаин – комбинированный препарат, фармакологические свойства котрого обусловлены входящими в его состав активными веществами – бупивакаином и эпинефрином.

Бупивакаин – местный анестетик амидного типа. Механизм действия обусловлен стабилизацией мембран нейронов и предотвращением возникновения и проведения нервного импульса, повышением порога возбудимости нервного волокна и уменьшением величины потенциала действия. Обратимо блокирует проведение импульса по нервному волокну за счет влияния на натриевые каналы. Выраженность анестезии зависит от диаметра, миелинизации и скорости проведения импульса конкретного нервного волокна.

Попадая в системный кровоток, бупивакаин влияет на сердечно-сосудистую систему и центральную нервную систему (ЦНС). Влияние на ЦНС проявляется угнетением центров продолговатого мозга, в том числе дыхательного центра (возможно угнетение дыхания и кома) или стимулирующим влиянием на кору головного мозга с развитием психомоторного возбуждения и тремора, сменяющихся генерализованными судорогами.

Эпинефрин – адреномиметик, оказывающий прямое стимулирующее действие на альфа- и                  бета-адренорецепторы. Применяется для пролонгации действия бупивакаина и снижения риска

 

 

 

развития системных побочных реакций (это связано с уменьшением риска попадания бупивакаина в системный кровоток), поэтому добавление вазоконстриктора приводит к снижению скорости абсорбции анестетика и, как следствие, – к усилению и удлинению действия препарата.

Длительность послеоперационной анестезии при межреберной блокаде составляет 7-14 часов, при эпидуральной блокаде – 3-4 часа.

Фармакокинетика.

Системная абсорбция препарата зависит от метода введения и васкуляризации в области введения. Фармакокинетические параметры препарата зависят от наличия заболеваний почек и/или печени, рН мочи, почечного кровотока, количества введенного препарата, возраста пациента. После инъекции препарата пик концентрации бупивакаина в плазме наблюдается через 30-45 минут после введения и постепенно снижается на протяжении следующих 3-6 часов. Период полувыведения бупивакаина составляет 2,7 часа, связь с белками плазмы – 96 %. Бупивакаин в незначительном количестве проникает в грудное молоко, может проникать в значительных количествах в хорошо кровоснабжаемые ткани: головной мозг, миокард, печень, почки, легкие. Проникает в спинномозговую жидкость и через плацентарный барьер. Биотрансформируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Экскретируется в основном почками в виде метаболитов, 5 % выводится в неизмененном виде. У больных пожилого возраста период полувыведения удлиняется.

Эпинефрин при парентеральном применении быстро разрушается моноаминоксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой клеток печени, почек, желудочно-кишечного тракта. Время наступления максимальной концентрации при подкожном и внутримышечном введении – 3-10 минут. Проникает через плаценту, но не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в крови и в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения – 1-2 минуты. Экскретируется почками в виде метаболитов.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Различные виды местной анестезии (обезболивание при травмах, хирургических вмешательствах, проведение болезненных диагностических и терапевтических процедур):

·         люмбальная эпидуральная анестезия;

·         каудальная эпидуральная анестезия;

·         блокада периферических нервов.

 

Противопоказания.

·   Повышенная чувствительность к бупивакаину, адреналину (эпинефрину) или к другим компонентам препарата (в частности к натрию метабисульфиту);

·   повышенная чувствительность к любому местному анестетику амидного типа;

·   внутривенная регионарная анестезия по Биру;

·   парацервикальная блок-анестезия при родах;

·   пиогенные инфекции кожи в месте или рядом с местом пункции, cептицемия.

Противопоказания для эпидуральной анестезии, кроме того, включают:

·   заболевания ЦНС в активной стадии, такие как менингит, полиомиелит, внутричерепное кровотечение, демиелинизирующие заболевания, повышение внутричерепного давления;

·   объемные церебральные поражения, опухоль, киста, абсцесс, которые могут при резком изменении внутричерепного давления вызвать нарушение кровообращения или циркуляции спинномозговой жидкости;

·   спинальный стеноз и заболевания позвоночника в активной стадии (например, артрит, спондилит, опухоли/метастатические поражения, туберкулез), недавняя травма позвоночника и другие заболевания, исключающие возможность спинномозговой пункции;

·   подострая комбинированная дегенерация спинного мозга при пернициозной анемии;

·   выраженная артериальная гипотензия, например, в случае кардиогенного или гиповолемического шока;

·   коагуляционные нарушения или терапия антикоагулянтами.

Дополнительные противопоказания для применения растворов с адреналином:

·   декомпенсированный тиреотоксикоз и тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, особенно такие, которые сопровождаются тахикардией, тахиаритмия, фибрилляция желудочков, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелый аортальный стеноз, выраженный церебральный атеросклероз;

·   феохромоцитома, закрытоугольная глаукома, шок (кроме анафилактического);

·   общая анестезия галогенизированными углеводными анестетиками (в т.ч. хлороформом, галотаном, циклопропаном, трихлорэтиленом);

·   применение препарата на участках, кровоснабжающихся артериями конечного типа (палец, нос, ушная раковина, пенис) или на которых кровоснабжение нарушено по какой-либо причине.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует соблюдать осторожность при применении бупивакаина вместе с другими местными анестетиками (например, токаинидом), с лекарственными средствами, структурно подобными местным анестетикам амидного типа, например антиаритмическими средствами, такими как лидокаин, мексилетин, поскольку их системные токсические эффекты являются аддитивными.

Специфические исследования взаимодействия между местными анестетиками и антиаритмическими препаратами класса III (например, амиодароном) не проводились, но рекомендуется соблюдать осторожность при такой комбинации.

Антикоагулянты (ардепарин, дальтепарин, эноксапарин, гепарин, варфарин) повышают риск развития кровотечений.

При применении бупивакаина с наркотическими анальгетиками при проведении эпидуральной анестезии развивается аддитивный эффект, однако усиливается угнетение дыхания.

Барбитураты усиливают действие анестетиков.

Симпатомиметики: растворы с адреналином не следует применять одновременно с другими симпатомиметиками из-за возможности аддитивного эффекта и повышения токсичности.

Альфа-адреноблокаторы (фентоламин): противодействие вазоконстрикторному и гипертензивному эффектам адреналина. Это может быть полезным при передозировке адреналина.

Бета-адреноблокаторы (в т.ч. для применения в офтальмологии): возможна выраженная артериальная гипертензия и рефлекторная брадикардия при применении с неселективными бета-блокаторами, такими как пропранолол, из-за альфа-опосредованной вазоконстрикции. Бета-блокаторы, особенно неселективные, также могут противодействовать сердечным и бронхолитическим эффектам адреналина.

Блокаторы кальциевых каналов: возможно повышение кардиотоксического эффекта бупивакаина.

Анестетики общего действия (галотан, энфлуран): введение пациентам растворов с адреналином при проведении общей анестезии галогенизированными углеводными анестетиками, повышающими сердечную возбудимость и, возможно, чувствительность миокарда к адреналину, может привести к аритмиям, включая желудочковую экстрасистолию, тахикардию или фибрилляцию.

Антигипертензивные препараты: адреналин специфически изменяет антигипертензивные эффекты клонидина, симпатолитиков, таких как гуанетидин, с риском развития тяжелой артериальной гипертензии. Адреналин повышает артериальное давление и может противодействовать эффектам других антигипертензивных препаратов.

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, ингибиторы МАО: риск развития выраженной длительной артериальной гипертензии и сердечной аритмии. Если невозможно избежать одновременной терапии, необходим тщательный мониторинг жизненных функций организма.

Фенотиазины и бутирофеноны: ослабляют или полностью подавляют прессорный эффект адреналина, что может привести к гипотензивным реакциям и тахикардии.

Сердечные гликозиды: повышается риск развития аритмий.

Антигистаминные препараты (например, димедрол, астемизол, терфенадин), гормоны щитовидной железы: возможно усиление эффектов адреналина, особенно на ритм и частоту сердечных сокращений, удлинение QТ-интервала на ЭКГ.

Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин): исследования влияния        H₂-антагонистов на фармакокинетику бупивакаина дали различные результаты. Возможно снижение клиренса бупивакаина и повышение его уровня в плазме крови.

Допаминергические препараты, такие как энтакапон, леводопа, дыхательные стимуляторы (доксапрам), производные эрготамина, окситоцин: растворы, содержащие адреналин, способствуют устойчивому повышению артериального давления с возможными осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы и возникновением цереброваскулярных нарушений.

Кортикостероиды, диуретики, аминофиллин, теофиллин: усиление гипокалиемического эффекта адреналина, риск аритмий.

Адреналининдуцированная гипергликемия может привести к потере контроля над уровнем сахара в крови у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства.

Нитраты: ослабление их терапевтического действия.

Феноксибензамин: усиление гипотензивного эффекта и тахикардия.

Фенитоин: внезапное снижение артериального давления и брадикардия, зависящие от дозы и скорости введения адреналина.

Цизаприд: удлинение интервала QT на ЭКГ.

Диатризоаты, йоталамовая или йоксагловая кислоты: усиление неврологических эффектов.

При обработке места инъекции Бупинекаина дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отека.

 

Особенности применения.

Регионарная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами, которые владеют техникой выполнения анестезии, осведомлены в диагностике и лечении побочных эффектов препарата, острой системной токсичности и других осложнений, в соответствующим образом оборудованном помещении, при доступности готовых к немедленному использованию оборудования и медикаментов, необходимых для проведения кардиомониторинга и реанимационных мероприятий. Доступ для внутривенного введения лекарств следует обеспечить до начала проведения анестезии.

Кожные тесты с местными анестетиками согласно доказательствам должны проводиться у лиц, имевших подтвержденные реакции на эти препараты. Особое внимание необходимо уделять при тестировании местных анестетиков, содержащих в своем составе адреналин, в результате повышения частоты ложноотрицательных реакций. Рекомендуется проводить провокационные пробы в случае получения отрицательных результатов кожных проб. Тестирование пациентов с доказанной аллергической реакцией на местные анестетики должны проводить только аллергологи с опытом диагностики и лечения медикаментозной аллергии.

Следует принять необходимые меры предосторожности, чтобы предотвратить чрезмерное повышение концентрации препарата в плазме крови, избежать передозировки, интраваскулярного или интратекального введения, в т.ч. тщательно проводить пробные аспирации, тест-дозы, всегда применять фракционные (возрастающие) дозы.

При введении больших объемов растворов, содержащих адреналин, существует риск развития системных эффектов адреналина.

Пациенты, у которых запланирована большая блокада периферических нервов или запланированы высокие дозы анестетика, должны быть в оптимальном состоянии, перед проведением блокады обязательно следует установить внутривенный катетер. Врач должен быть достаточно подготовлен, иметь опыт в диагностике и лечении побочных эффектов, системной токсичности и других осложнений (см. раздел «Передозировка»).

Проведение больших блокад периферических нервов может быть связано с введением больших объемов местного анестетика, часто при высокой васкуляризации места введения и вблизи крупных сосудов, что повышает риск случайного внутрисосудистого введения анестетика и/или системной абсорбции большой дозы препарата, что может привести к его высокой концентрации в плазме крови.

Подобно другим местным анестетикам, бупивакаин может вызывать острые токсические реакции со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем при высокой концентрации препарата в крови (см. разделы «Побочные реакции», «Передозировка»). Сообщалось о желудочковой аритмии, фибрилляции желудочков, внезапном сердечно-сосудистом коллапсе, остановке сердца и летальном исходе при применении бупивакаина для эпидуральной анестезии или блокады периферических нервов. Чаще всего это возникало при случайном внутрисосудистом введении препарата или при высокой васкуляризации места введения. В случае остановки сердца для достижения успешного результата может потребоваться проведение длительных реанимационных мероприятий. Иногда реанимация была осложнена или невозможна, несмотря на надлежащую подготовку и адекватную терапию.

Ошибочное интратекальное введение местных анестетиков может привести к высокой спинальной анестезии с развитием тяжелой артериальной гипотензии, потери сознания, апноэ.

Несмотря на то, что регионарная анестезия часто является оптимальным методом анестезии, некоторые группы пациентов требуют особого внимания для уменьшения риска опасных побочных эффектов:

·   пациенты, которые получают антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон), другие местные анестетики или средства, структурно подобные амидным анестетикам, должны находиться под тщательным наблюдением и ЭКГ-мониторингом, поскольку увеличивается вероятность аддитивных негативных побочных сердечных эффектов;

·   пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты должны получать более низкие дозы в соответствии с их физическим состоянием;

·   пациенты с нарушениями проводимости, частичной или полной блокадой сердца, поскольку местные анестетики могут подавлять проводимость миокарда;

·   пациенты с эпилепсией;

·   пациенты с заболеваниями печени или снижением кровотока печени (терапия бета-блокаторами, шок, сердечная недостаточность), поскольку бупивакаин метаболизируется в печени;

·   пациенты с нарушением функции почек;

·   пациенты на поздних стадиях беременности.

 

Гипоксия и гиперкалиемия повышают риск кардиотоксичности бупивакаина, что может потребовать коррекции дозы. Ацидоз увеличивает свободные фракции бупивакаина и поэтому, соответственно, может увеличиться его неврологическая и сердечная токсичность. Таким же образом пациенты с тяжелой почечной недостаточностью подвержены риску повышения токсичности бупивакаина вследствие ацидоза, к которому она может привести.

Некоторые виды местной анестезии могут быть связаны с серьезными побочными реакциями независимо от применяемого местного анестетика.

·   Эпидуральная анестезия, особенно на фоне гиповолемии, может привести к снижению артериального давления и брадикардии, к кардиоваскулярной депрессии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями сердечно-сосудистой системы. Этот риск можно уменьшить путем внутривенного введения кристаллоидного или коллоидного раствора. Снижение артериального давления следует корректировать немедленно, например, путем внутривенного введения эфедрина 5-10 мг, которое при необходимости повторяют.

·   Эпидуральная анестезия может вызвать возникновение паралича межреберных мышц и ухудшение дыхания у пациентов с плевральным выпотом.

·   У пациентов с септицемией увеличивается риск развития интраспинальных абсцессов, особенно в послеоперационном периоде. Септицемия является противопоказанием для  эпидуральной анестезии.

·   При ретробульбарных инъекциях препарат может случайно попасть в краниальное субарахноидальное пространство, вызывая временную слепоту, апноэ, судороги, кардиоваскулярный коллапс и другие побочные эффекты. Эти осложнения необходимо своевременно диагностировать и пролечить.

·   При ретробульбарном и перибульбарном введении местных анестетиков существует небольшой риск возникновения устойчивой дисфункции глазных мышц. Основными причинами могут быть травматическое повреждение и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервные волокна. Тяжесть подобных реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и длительности его воздействия на ткани. Вазоконстрикторы могут усиливать негативные реакции со стороны тканей и должны применяться только при наличии показаний.

·   При проведении блокады в области шеи или головы случайное интраваскулярное введение, даже в низких дозах, может вызвать немедленные серьезные церебральные симптомы.

·   В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях хондролиза у пациентов, получавших длительные внутрисуставные инфузии местных анестетиков после хирургических вмешательств. Большинство зарегистрированных случаев хондролиза были связаны с плечевым суставом. Учитывая многочисленные этиологические факторы и противоречивость информации в научной литературе о механизме действия, причинно-следственная связь не была установлена. Длительные внутрисуставные инфузии не являются одобренным показанием для препарата.

Следует применять самую низкую дозу, обеспечивающую эффективную анестезию. Продолжительное введение или введение повторных доз бупивакаина гидрохлорида может привести к значительному увеличению его концентрации в крови из-за постепенного накопления препарата, к кумулятивной токсичности и тахифилаксии. Толерантность к повышенному уровню анестетика в плазме крови зависит от физического состояния пациента.

Большинство местных анестетиков являются потенциальными триггерами для развития злокачественной гипертермии. Неизвестно, вызывают ли развитие злокачественной гипертермии локальные анестезирующие средства группы амидов.

Если пациент лечится ингибиторами МАО, рекомендуется отменить их прием за 10 дней до применения Бупинекаина.

Пациенты с аллергией к сложноэфирным местным анестетикам не показали перекрестной чувствительности к амидным местным анестетикам, таким как бупивакаин.

Растворы, содержащие адреналин, следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, аритмиями, тиреотоксикозом, сахарным диабетом (возможно увеличение гликемии, в связи с чем необходимы более высокие дозы инсулина или производных сульфонилмочевины) или какими-либо другими патологическими состояниями, которые могут усилиться эффектами адреналина.

Возможны серьезные нарушения ритма сердца при применении препаратов с адреналином у пациентов во время общей анестезии галогенизированными углеводными анестетиками (в т.ч. хлороформом, галотаном, циклопропаном, трихлорэтиленом), поэтому их одновременное применение противопоказано.

Длительное применение адреналина может привести к серьезному метаболическому ацидозу из-за повышенной концентрации в крови молочной кислоты и к сужению периферических сосудов, что может привести к развитию некроза или гангрены.

Рекомендуется мониторинг концентрации K⁺ в сыворотке крови, артериального давления, диуреза, ЭКГ, центрального венозного давления, давления в легочной артерии.

Препарат Бупинекаин содержит метабисульфит натрия, который может вызывать аллергические реакции типа анафилаксии и астматические эпизоды вплоть до опасных для жизни у некоторых чувствительных пациентов. Общая распространенность сульфитной чувствительности в общей популяции неизвестна и, вероятно, является низкой. Сульфитная чувствительность чаще возникает у больных бронхиальной астмой.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Во время беременности Бупинекаин применяют только в исключительных случаях, когда польза от применения препарата для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Бупинекаина во время родов (кесарево сечение, обезболивание родов) возможно только путем эпидуральной анестезии. Применение при парацервикальной блок-анестезии противопоказано.

При необходимости применения препарата женщинам, кормящим грудью, грудное вскармливание следует прекратить.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В зависимости от дозы и способа применения Бупинекаин может временно ухудшать координацию движений, поэтому не следует управлять автотранспортом или другими механизмами до полного восстановления функций нервной системы.

 

Способ применения и дозы.

Кожные тесты с местными анестетиками согласно доказательствам должны проводиться у лиц, имевших подтвержденные реакции на эти препараты. Особое внимание необходимо уделять при тестировании местных анестетиков, содержащих в своем составе адреналин, в результате повышения частоты ложноотрицательных реакций. Рекомендуется проводить провокационные пробы в случае получения отрицательных результатов кожных проб. Тестирование пациентов с доказанной аллергической реакцией на местные анестетики должны проводить только аллергологи с опытом диагностики и лечения медикаментозной аллергии.

До начала анестезии следует обеспечить доступ для внутривенного введения препаратов. Следует вести постоянный ЭКГ-мониторинг.

 

 

Для уменьшения риска потенциально серьезных побочных реакций следует принять необходимые меры по стабилизации состояния пациента перед выполнением процедуры.

Важно соблюдать особую осторожность, включая регулярные тщательные пробные аспирации до и во время введения препарата, для предотвращения его случайного внутрисосудистого или интратекального введения.

При эпидуральной анестезии до введения основной дозы и после пробной аспирации необходимо ввести тестовую дозу – 3-5 мл Бупинекаина (путь введения такой же, как и основной дозы) – для быстрого распознавания внутрисосудистого или интратекального введения. При попадании адреналина в сосудистое русло в течение 45 секунд наблюдается повышение частоты сердечных сокращений и/или систолического давления, цианоз кожи вокруг рта. Случайное интратекальное попадание препарата можно распознать по признакам субарахноидальной блокады (парестезии ног, уменьшение чувствительности ягодиц или, в случае седации пациента, отсутствие коленного рефлекса).

После проведения тест-дозы в течение 5 минут следует обязательно поддерживать вербальный контакт с пациентом, определять частоту сердечных сокращений, желателен ЭКГ-мониторинг.

У пациентов, постоянно принимающих препараты группы бета-блокаторов, существенного повышения частоты сердечных сокращений может не наблюдаться, поэтому следует обращать внимание на изменения систолического давления.

Тест-дозу следует вводить каждый раз перед введением новой дозы, поскольку возможна миграция катетера в эпидуральном пространстве и повреждение сосудистой стенки или твердой оболочки спинного мозга. Следует помнить, что негативная пробная аспирация и тест-доза не исключают возможности случайного попадания препарата внутрисосудисто или субарахноидально при введении основной дозы. При проведении тест-дозы также могут возникать системные токсические эффекты, высокие спинальные эффекты.

Основная доза вводится медленно, со скоростью 25-50 мг/мин, фракционно, по 3-5 мл с достаточными промежутками времени между ними для своевременного диагностирования случайного внутрисосудистого или интратекального введения препарата, при постоянном вербальном контакте с пациентом и под тщательным контролем основных жизненных функций пациента. При возникновении симптомов интоксикации введение препарата следует немедленно прекратить.

Доза любого местного анестезирующего средства зависит от способа введения анестетика, части тела, которая требует анестезии, васкуляризации тканей, количества нейронных сегментов, которые нужно блокировать, интенсивности блокады, необходимой степени релаксации мышц, необходимой длительности анестезии, индивидуальной переносимости и физического состояния пациента.

Как правило, доза местного анестетика, содержащего эпинефрин, соответствует дозе анестетика без эпинефрина. Следует применять наименьшие рекомендуемые дозы препарата, необходимые для обеспечения эффективной анестезии.

Ниже приводятся дозы для среднего взрослого (с учетом тест-дозы):

·   для люмбальной эпидуральной анестезии следует вводить 10-20 мл 0,5 % раствора;

·   для каудальной эпидуральной анестезии – 15-30 мл 0,5 % раствора;

·   для блокады периферических нервов – от 5 мл 0,5 % раствора до необходимого максимума, но не превышая максимальных рекомендованных доз.

Указанные дозы являются начальными, введение которых при необходимости можно повторять каждые 2-3 часа. Доза начальной инъекции не должна превышать 150 мг, но пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты, пациенты с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, гиповолемией могут потребовать значительно меньших доз анестетика, особенно при необходимости повторных инъекций.

Для большинства показаний длительность анестезии бупивакаином такая, что одной дозы обычно достаточно для успешной блокады.

 

Максимальные рекомендованные дозы

Максимальную дозу определяют после оценки физического статуса, возраста и состояния пациента с учетом обычной скорости системной абсорбции с конкретного места инъекции.

Максимальная рекомендованная разовая доза не должна превышать 2 мг/кг массы тела в пересчете на бупивакаин.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг.

При одновременном применении нескольких методик анестезии общая доза бупивакаина не должна превышать 150 мг.

В случае применения комбинации с опиоидными средствами дозу бупивакаина следует снизить.

Раствор необходимо использовать сразу после вскрытия ампулы, сохранять открытые ампулы не рекомендуется. Раствор предназначен только для одноразового применения.

 

Дети.

Нет опыта применения препарата Бупинекаин детям.

 

Передозировка.

Системные токсические реакции главным образом связаны с действием на ЦНС, сердечно-сосудистую систему и вызваны высокой концентрацией в крови местных анестетиков в результате случайного внутрисосудистого введения, передозировки или исключительно быстрой абсорбции с высоковаскуляризированных областей. Реакции ЦНС одинаковы для всех амидных местных анестетиков, в то время как кардиальные эффекты больше зависят от препарата и количественно, и качественно.

Случайное внутрисосудистое введение местного анестетика может вызвать немедленные (от нескольких секунд до нескольких минут) системные токсические реакции. В случае передозировки признаки интоксикации возникают позже (через 15-60 минут после инъекции) в связи с медленным увеличением в крови концентрации местного анестетика.

Симптомы.

Проявления интоксикации со стороны ЦНС развиваются постепенно с увеличением тяжести симптомов. Первыми симптомами, как правило, являются легкое головокружение, парестезия периоральной области, онемение языка, гиперакузия, шум в ушах, нарушение зрения. Дизартрия, мышечные судороги/тремор являются более серьезными признаками и предшествуют развитию генерализованных судорог. Эти симтомы не следует ошибочно расценивать как невротическое поведение. Вслед за ними возможна потеря сознания и развитие больших судорожных припадков, которые могут длиться от нескольких секунд до нескольких минут. Во время судорог быстро развивается гипоксия и гиперкапния как следствие повышенной активности мышц и нарушения дыхания. В тяжелых случаях развивается апноэ. Ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия и гипоксия увеличивают и удлиняют токсическое действие местных анестетиков.

Восстановление состояния происходит вследствие перераспределения препарата за пределы ЦНС, дальнейшего его метаболизма и экскреции. Купирование токсических реакций может быть быстрым, кроме случаев введения очень высоких доз препарата.

Проявления интоксикации со стороны сердечно-сосудистой системы возникают в тяжелых случаях передозировки. Токсическим сердечно-сосудистым проявлениям обычно предшествуют признаки токсического поражения ЦНС. У пациентов при глубокой седации бензодиазепинами или барбитуратами, или под общим наркозом, или в результате высокой системной концентрации местного анестетика продромальные симптомы со стороны ЦНС могут отсутствовать.

Высокая системная концентрация препарата вызывает сердечно-сосудистые токсические эффекты, связанные с угнетением системы проводимости сердца, что приводит к уменьшению сердечного выброса, артериальной гипотензии, AV-блокаде, брадикардии и иногда – к желудочковым аритмиям, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и остановку сердца. Изредка остановка сердца может возникать без продромальных токсических эффектов со стороны ЦНС. Угнетение миокарда может развиться даже как первый симптом интоксикации.

Лечение.

Оборудование и медикаменты, необходимые для наблюдения и неотложной реанимации, должны быть доступны для немедленного применения.

При появлении признаков острой системной токсичности введение местного анестетика следует немедленно прекратить. Терапия должна быть направлена на поддержку проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватного внешнего дыхания с применением вспомогательной или принудительной аппаратной вентиляции легких, оптимизацию оксигенации, купирование судорог и поддержку гемодинамики одновременно с коррекцией ацидоза. Если судороги не прекращаются самостоятельно в течение              15-20 секунд, следует внутривенно ввести противосудорожные препараты: 1-4 мг/кг тиопентала быстро купирует судороги, вместо него можно ввести  0,1 мг/кг диазепама, хотя он действует медленнее, или 0,05 мг/кг мидазолама. В случае повторных приступов следует ввести суксаметоний, который быстро купирует мышечные судороги, однако при его применении нужна интубация трахеи и искусственная вентиляция легких.

При кардиоваскулярной депрессии (артериальная гипотензия, брадикардия) следует вводить внутривенно растворы, вазопрессорные средства (например, 5-10 мг эфедрина или 5-10 мкг/кг эпинефрина, через 2-3 минуты введение можно повторить), инотропные препараты. При брадикардии следует вводить внутривенно атропин.

При желудочковой аритмии следует применять дефибрилляцию. При остановке кровообращения следует немедленно начать кардиопульмональные реанимационные мероприятия. Остановка сердца, спровоцированная бупивакаином, может быть устойчивой к электрической дефибрилляции, могут потребоваться длительные реанимационные мероприятия.

 

Побочные реакции.

Профиль побочных реакций препарата такой же, как и других местных анестетиков длительного действия. Факторы, влияющие на связывание с белками плазмы крови, а именно ацидоз, заболевания, связанные со снижением количества белка, влияние других лекарственных средств, могут повысить чувствительность организма к Бупинекаину.

Наиболее распространенными побочными эффектами, требующими принятия соответствующих мер, являются дозозависимые эффекты, связанные с центральной нервной и сердечно-сосудистой системами.

Побочные реакции, вызванные самим препаратом, может быть сложно отличить от физиологических эффектов блокады нервов (такие как артериальная гипотензия, брадикардия, временная задержка мочи), от событий, вызванных непосредственно процедурой (например, повреждение нервов) или опосредованных пункцией (например, эпидуральный абсцесс, гематома).

Неврологические повреждения являются редким, но общепризнанным следствием регионарной и, особенно, эпидуральной анестезии, что может быть связано с рядом причин, например с прямой травмой спинного мозга или спинномозговых нервов, синдромом передней спинномозговой артерии (эпидуральная гематома), введением раздражающих веществ (химические повреждения консервантами (метабисульфит), детергентами) или нарушением стерильности при проведении процедуры. Это может привести к развитию локализованной парестезии или анестезии, моторной слабости, потери контроля над сфинктерами, параплегии. Иногда эти нарушения остаются постоянными.

Нервная система: парестезии, беспокойство, тревога, нервозность, нарушение сна (в т.ч. сонливость), головокружение, головная боль, симптомы токсичности (озноб, судороги (риск их развития повышается при гиперкапнии и ацидозе), околоротовая парестезия, онемение языка, гиперакузия, нарушение зрения, потеря сознания, тремор, головокружение, шум/звон в ушах, дизартрия, подергивание мышц), нейропатия, повреждение периферических нервов, арахноидит, парезы, параплегия, синдром «конского хвоста», мышечные подергивания, у пациентов с болезнью Паркинсона возможно повышение ригидности и тремора. После эпидуральной инъекции возможна высокая симпатическая блокада.

Психические расстройства: психоневротические расстройства, психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, расстройства, подобные шизофрении, паранойя.

Сердечно-сосудистая система: депрессия миокарда, снижение сердечного выброса, брадикардия, остановка сердца, аритмии (например, AV-блокада, желудочковые аритмии, в т.ч. желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия), артериальная гипотензия/гипертензия, коллапс, периферическая вазодилатация, боль в грудной клетке, стенокардия, изменения ЭКГ (включая снижение амплитуды зубца Т).

Органы зрения: диплопия, косоглазие, нистагм, сужение зрачков.

Иммунная система: аллергические реакции, в т.ч. кожная сыпь, крапивница, зуд, гиперемия кожи, ангионевротические отеки (в т.ч. отек гортани), тахикардия, чихание, тошнота, рвота, головокружение, синкопе, повышенная потливость, повышение температуры тела, мультиформная эритема, анафилактические реакции/шок.

Дыхательная система: респираторная депрессия, бронхоспазм.

Пищеварительный тракт: тошнота, рвота, анорексия.

Мочевыделительная система: затрудненное и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы), задержка мочи, непроизвольное мочеиспускание.

Гепатобилиарная система: обратимое повышение АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, билирубина наблюдалось после повторных инъекций или длительных инфузий бупивакаина. При появлении признаков нарушения функции печени препарат следует отменить.

Другие: пролонгация анестезии больше установленного срока, снижение чувствительности кожи и слизистых оболочек в области промежности, непроизвольная дефекация, боль в спине, гипокалиемия, гипергликемия, нарушение терморегуляции (ощущение холода или жара), похолодание конечностей, при повторных инъекциях адреналина может отмечаться некроз вследствие сосудосуживающего действия адреналина (включая некроз печени или почек).

Случайная субарахноидальная инъекция препарата может привести к очень высокой спинальной анестезии, возможно с апноэ и тяжелой артериальной гипотензией.

Серьезные системные побочные реакции встречаются редко, но могут возникнуть в связи с передозировкой или непреднамеренным внутрисосудистым введением.

 

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре от 8 °С до 15 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Несовместимость.

Бупинекаин несовместим со щелочными растворами. Поскольку бупивакаин малорастворим при рН выше 6,5, то происходит образование преципитата и распад эпинефрина.

Не следует смешивать с другими препаратами в одном шприце.

Поскольку эпинефрин нестабилен, не следует стерилизовать растворы, которые его содержат.

Следует избегать контакта раствора местного анестетика, содержащего адреналин (низкое значение рН), с металлическими поверхностями из-за возможности ускорения распада адреналина и развития аллергических реакций в месте введения.

 

Упаковка.

По 5 мл в ампулах, по 5 ампул в кассете, по 1 или 2 кассеты в пачке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

 

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.