Empagliflozin
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг; по 10 таблеток в блістері; по 3 блістери у картонній пачці
рік
(дивись інструкцію)
ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "ДНІПРОФАРМ
ФармаПас С.А.
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Гліаф
(Gliaf)
Склад:
діюча речовина: емпагліфлозин;
1 таблетка містить емпагліфлозину 10 мг або 25 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (тип РН 101), гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна (тип РН 102), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;
плівкове покриття для таблеток 10 мг: Opadry Yellow 03B220113-гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) (тип 2910), тальк, поліетиленгліколь (тип 400), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);
плівкове покриття для таблеток 25 мг: Opadry Yellow 03B220114-гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) (тип 2910), тальк, поліетиленгліколь (тип 400), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 10 мг: блідо-жовті, круглі (діаметром приблизно 9,1 мм), двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «10» з одного боку;
таблетки по 25 мг: блідо-жовті, овальні (приблизно 11,1 мм × 5,6 мм), двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «25» з одного боку.
Фармакотерапевтична група
Препарати, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2). Код ATХ A10B К03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Емпагліфлозин є оборотним сильнодіючим (IC50 1,3 нмоль) і селективним конкурентним інгібітором натрійзалежного котранспортера глюкози 2 (НЗКТГ-2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які відіграють важливу роль у доставці глюкози у периферичні тканини, і є в 5000 разів більш селективним відносно НЗКТГ-2 порівняно з НЗКТГ-1, основним транспортером, відповідальним за поглинання глюкози в кишечнику. НЗКТГ-2 експресується на високому рівні в нирках, тоді як експресія в інших тканинах відсутня або дуже низька. Як основний транспортер він відповідає за реабсорбцію глюкози з просвіту канальців назад до кровотоку. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією фільтрується і поглинається більша кількість глюкози.
Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу за рахунок зниження реабсорбції глюкози нирками. Кількість глюкози, що виводиться нирками шляхом цього глюкуретичного механізму, залежить від концентрації глюкози в крові і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Інгібування НЗКТГ-2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією призводить до підвищеної екскреції глюкози з сечею. Крім того, емпагліфлозин збільшує екскрецію натрію, що призводить до осмотичного діурезу та зменшує інтраваскулярний об’єм.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу екскреція глюкози збільшувалась одразу після першої дози емпагліфлозину і зберігалась протягом 24-годинного інтервалу дозування. Збільшення екскреції глюкози з сечею зберігалось в кінці 4-тижневого періоду лікування і в середньому становило близько 78 г/добу. Збільшення екскреції глюкози з сечею призводило до негайного зниження рівнів глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції β-клітин та шляху дії інсуліну, що сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Було відзначено покращення маркерів функції β-клітин, в тому числі гомеостатичної моделі оцінки функції β-клітин (HOMA-β). Крім того, виділення глюкози з сечею спричиняє втрату калорій, пов’язану зі зниженням жирів і зменшенням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігалась при застосуванні емпагліфлозину, супроводжується діурезом, що може сприяти довготривалому і помірному зниженню артеріального тиску.
Емпагліфлозин також зменшує реабсорбцію натрію і збільшує доставку натрію до дистальних канальців. Це може впливати на декілька фізіологічних функцій, включаючи збільшення канальцево-клубочкового зворотного зв’язку та зниження внутрішньоклубочкового тиску, зниження перед/постнавантаження серця та попередження симпатичної активності, а також зниження навантаження на стінки лівого шлуночка, про що свідчать нижчі значення NT-proBNP, які можуть мати сприятливий вплив на ремоделювання серця, тиск наповнення та діастолічну функцію, а також збереження структури та функції нирок. Інші ефекти, такі як збільшення гематокриту, зниження маси тіла та артеріального тиску, можуть додатково сприяти отриманню користі для серця та нирок.
Клінічна ефективність та безпека
Цукровий діабет 2 типу
Покращення глікемічного контролю і зниження рівня серцево-судинних захворювань та смертності є невід’ємною частиною лікування цукрового діабету 2 типу.
Лікування емпагліфлозином окремо та в комбінації з метформіном, піоглітазоном, сульфонілсечовиною, інгібіторами ДПП-4 та інсуліном призводило до клінічно значущого покращення рівнів HbAlc, глюкози в плазмі крові натще, маси тіла, систолічного та діастолічного артеріального тиску. При застосуванні емпагліфлозину в дозі 25 мг підвищилася частка пацієнтів, які досягли цільового рівня HbA1c менше ніж 7 %, і знизилася кількість пацієнтів, які потребували глікемічної терапії, у порівнянні із застосуванням емпагліфлозину в дозі 10 мг і плацебо. Чим вищим був рівень HbA1c на вихідному рівні, тим більшим було його зниження під дією препарату.
Крім того, емпагліфлозин як доповнення до стандартної терапії знижує рівень серцево-судинної смертності та серцево-судинних захворювань у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.
Серцево-судинні прогнози
Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження EMPA-REG OUTCOME порівнювало ефективність застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг та застосування плацебо, як доповнення до стандартної терапії пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями.
Емпагліфлозин переважав плацебо у запобіганні смерті після серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Ефект був обумовлений значним зниженням ризику серцево-судинної смерті без суттєвих змін щодо нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту. Зниження рівня смертності при серцево-судинних захворюваннях було порівнянним у разі застосування емпагліфлозину в дозах 10 мг та 25 мг (див. рис. 1–4 нижче) і підтверджено покращенням загального виживання (див. табл. 1).
Вплив емпагліфлозину на таку первинну комбіновану кінцеву точку, як смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, значною мірою не залежить від глікемічного контролю або функції нирок, яка, як правило, у всіх категорій пацієнтів характеризувалася показником рШКФ 30 мл/хв/1,73 м2 та вище в досліджені EMPA-REG OUTCOME.
Ефективність щодо запобігання серцево-судинній смерті не була остаточно встановлена у пацієнтів, які застосовували емпагліфлозин одночасно з інгібіторами ДПП-4, та у пацієнтів негроїдної раси, оскільки представлення цих груп у дослідженні EMPA-REG OUTCOME було обмеженим.
Таблиця 1
Ефект лікування за основними критеріями оцінки, їхніми компонентами та рівнем смертностіа
|
Показник ефективності |
Плацебо N = 2333 |
Емпагліфлозинb N = 4687 |
|
Час до виникнення першого летального випадку внаслідок серцево-судинних захворювань, нелетального інфаркту міокарда або нелетального інсульту, N (%) |
282 (12,1) |
490 (10,5) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95,02 % довірчий інтервал (ДІ))* |
|
0,86 (0,74; 0,99) |
|
p-значення для переваги |
|
0,0382 |
|
Смерть внаслідок серцево-судинних захворювань, N (%) |
137 (5,9) |
172 (3,7) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,62 (0,49; 0,77) |
|
p-значення |
|
< 0,0001 |
|
Нелетальний інфаркт міокарда, N (%) |
121 (5,2) |
213 (4,5) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,87 (0,70; 1,09) |
|
p-значення |
|
0,2189 |
|
Нелетальний інсульт, N (%) |
60 (2,6) |
150 (3,2) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
1,24 (0,92; 1,67) |
|
p-значення |
|
0,1638 |
|
Загальна смертність, N (%) |
194 (8,3) |
269 (5,7) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,68 (0,57; 0,82) |
|
p-значення |
|
< 0,0001 |
|
Смертність, не пов’язана із серцево-судинними захворюваннями, N (%) |
57 (2,4) |
97 (2,1) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,84 (0,60; 1,16) |
a Дані, отримані у пацієнтів, що проходили лікування (тобто пацієнтів, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу).
b Об’єднані дози емпагліфлозину 10 мг і 25 мг.
* Оскільки результати дослідження були включені в проміжний аналіз, застосовується двобічний довірчий інтервал 95,02 %, який відповідає значенням p < 0,0498 для значущості.
Рис. 1. Час до настання смерті внаслідок серцево-судинних захворювань у дослідженні EMPA-REG OUTCOME
Серцева недостатність, що вимагає госпіталізації
В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME емпагліфлозин знижував ризик розвитку серцевої недостатності, яка потребувала госпіталізації, порівняно з плацебо (група емпагліфлозину – 2,7 %; група плацебо – 4,1 %; ВР 0,65; 95 % ДІ 0,50; 0,85).
Нефропатія
В ході дослідження EMPA-REG OUTCOME при визначенні часу до настання першого епізоду нефропатії ВР становило 0,61 (95 % ДІ 0,53; 0,70) в групі емпагліфлозину (12,7 %) порівняно з групою плацебо (18,8 %).
Крім цього, емпагліфлозин підвищував ризик (ВР 1,82; 95 % ДІ 1,40; 2,37) розвитку стійкої нормо- або мікроальбумінурії (49,7 %) у пацієнтів з макроальбумінурією на початку дослідження порівняно з плацебо (28,8 %).
Серцева недостатність
Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду
Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження (EMPEROR-reduced) було проведено за участю 3730 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (класи II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA)) та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ ≤ 40 %) з метою оцінки ефективності та безпеки застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної терапії серцевої недостатності. Первинною кінцевою точкою був час до першого епізоду підтвердженої серцево-судинної (СС) смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності. Виникнення нахилу зміни підтвердженої госпіталізації (першої та повторної) та рШКФ (ХХН-EPI) відносно вихідних значень були включені до підтверджувального випробування. Лікування серцевої недостатності на початку дослідження включало застосування інгібіторів АПФ / блокаторів рецепторів ангіотензину II / інгібіторів рецепторів ангіотензину-неприлізину (88,3 %), бета-блокаторів (94,7 %), антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (71,3 %) та діуретиків (95,0 %).
1863 пацієнтів було рандомізовано в групу емпагліфлозину 10 мг (плацебо – 1867). Медіана тривалості лікування становила 15,7 місяця. 76,1 % досліджуваної популяції становили чоловіки та 23,9 % – жінки, середній вік яких дорівнював 66,8 року (діапазон 25–94 років); 26,8 % пацієнтів були віком понад 75 років. 70,5 % досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 18,0 % – монголоїдної раси та 6,9 % – негроїдної раси / афро-американці. На момент рандомізації 75,1 % пацієнтів мали серцеву недостатність II класу за класифікацією NYHA, 24,4 % серцеву недостатність ІII класу за класифікацією NYHA та 0,5 % – серцеву недостатність IV класу за класифікацією NYHA. Середнє значення ФВЛШ становило 27,5 %. На початку дослідження середня рШКФ становила 62,0 мл/хв/1,73 м2, а середнє співвідношення альбумін / креатинін сечі (UACR) – 22 мг/г. У близько половини пацієнтів (51,7 %) рШКФ була ≥ 60 мл/хв/1,73 м2, у 24,1 % – від 45 до < 60 мл/хв/1,73 м2, у 18,6 % – від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м2 та у 5,3 % – від 20 до < 30 мл/хв/1,73 м2.
Емпагліфлозин продемонстрував найбільшу ефективність щодо зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки – СС смерті або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик госпіталізації з приводу СН (першої та повторної), а також значно знижував швидкість зменшення рШКФ (таблиця 2).
Таблиця 2
Ефект лікування щодо первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування
|
Показник |
Плацебо |
Емпагліфлозин 10 мг |
|
N |
1867 |
1863 |
|
Час до підтвердженого першого епізоду СС смерті або госпіталізації з приводу СН, N (%) |
462 (24,7) |
361 (19,4) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)* |
|
0,75 (0,65, 0,86) |
|
p-значення для найбільшої ефективності |
|
< 0,0001 |
|
СС смерть, N (%)* |
202 (10,8) |
187 (10,0) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,92 (0,75, 1,12) |
|
Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%) |
342 (18,3) |
246 (13,2) |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,69 (0,59, 0,81) |
|
Госпіталізація з приводу СН (перша та повторна), кількість подій |
553 |
388 |
|
Співвідношення ризиків у порівнянні з плацебо (95 % ДІ)* |
|
0,70 (0,58, 0,85) |
|
p-значення |
|
0,0003 |
|
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниження (мл/хв/1,73м2/рік) |
-2,28 |
-0,55 |
|
Різниця між методами лікування порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
1,73 (1,10, 2,37) |
|
p-значення |
|
p < 0,0001 |
СС – серцево-судинний, СН – серцева недостатність, рШКФ – розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ХХН EPI – епідеміологічне вирівнювання при хронічній хворобі нирок
* Смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серцевої недостатності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору.
** Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації проаналізовано на основі обробленого набору. Затримка становила -0,95 мл/хв/1,73 м2 при застосуванні плацебо та -3,02 мл/хв/1,73 м2 при застосуванні емпагліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, тоді як нахил являє собою довгостроковий ефект.
Рис. 2. Час до першої підтвердженої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатність
Результати щодо первинної об’єднаної кінцевої точки загалом відповідали відношенню ризиків (ВР) нижче 1 у всіх попередньо визначених підгрупах, включаючи пацієнтів з серцевою недостатністю з цукровим діабетом 2 типу або без нього та з порушенням функції нирок або без нього (не нижче розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) 20 мл/хв/1,73 м2).
Застосування емпагліфлозину пацієнтам із серцевою недостатністю та збереженою фракцією викиду
Рандомізоване сліпе плацебо-контрольоване дослідження (EMPEROR-Preserved) було проведено за участю 5 988 пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (NYHA II–IV) і збереженою фракцією викиду (ФВЛШ > 40 %) для оцінки ефективності та безпеки застосування емпагліфлозину у дозі 10 мг 1 раз на добу як доповнення до стандартної терапії. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку смерті від серцево-судинного захворювання або підтвердженої госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН). Підтверджена госпіталізація з приводу СН (перша та повторна) та нахил зміни рШКФ (CKD-EPI) від вихідного рівня були включені в підтверджувальне тестування. Базова терапія включала інгібітори АПФ / блокатори рецепторів ангіотензину / інгібітор рецепторів ангіотензину/неприлізину (80,7 %), бета-блокатори (86,3 %), антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (37,5 %) та діуретики (86,2 %).
Емпагліфлозин продемонстрував найбільшу ефективність щодо зниження ризику первинної кінцевої точки – смерті від серцево-судинного захворювання або госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з плацебо. Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик виникнення госпіталізації з приводу СН (первинної та повторної) та значно уповільнював швидкість зниження рШКФ.
Таблиця 3
Ефект лікування щодо первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та двох ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування
|
Показник |
Плацебо |
Емпагліфлозин, 10 мг |
|
N |
2991 |
2997 |
|
Час до підтвердженого першого епізоду СС смерті або госпіталізації з приводу СН, N (%) |
511 (17,1) |
415 (13,8) |
|
Співвідношення ризиків порівняно з таким при застосуванні плацебо (95 % ДІ)* |
|
0,79 (0,69, 0,90) |
|
p-значення для найбільшої ефективності |
|
0,0003 |
|
СС смерть, N (%)* |
244 (8,2) |
219 (7,3) |
|
Співвідношення ризиків порівняно з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ) |
|
0,91 (0,76, 1,09) |
|
Госпіталізація з приводу СН (перший епізод), N (%) |
352 (11,8) |
259 (8,6) |
|
Співвідношення ризиків порівняно з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ) |
|
0,71 (0,60, 0,83) |
|
Госпіталізація з приводу СН (перша та повторна), кількість подій |
541 |
407 |
|
Співвідношення ризиків у порівняно з такими при застосуванні плацебо (95 % ДІ)* |
|
0,73 (0,61, 0,88) |
|
p-значення |
|
0,0009 |
|
Нахил зміни рШКФ (ХХН EPI)cr, швидкість зниження (мл/хв/1,73 м2/рік) |
-2,62 |
-1,25 |
|
Різниця між методами лікування порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
1,36 (1,06, 1,66) |
|
p-значення |
|
р < 0,0001 |
СС – серцево-судинний, СН – серцева недостатність, рШКФ – розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ХХН EPI – епідеміологічне вирівнювання при хронічній хворобі нирок.
* Смерть від серцево-судинного захворювання та госпіталізація з приводу серцевої недостатності визначались незалежним комітетом з клінічних подій та контролювались на основі рандомізованого набору.
** Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації проаналізовано на основі обробленого набору. Затримка становила -0,95 мл/хв/1,73 м2 при застосуванні плацебо та -3,02 мл/хв/1,73 м2 при застосуванні емпагліфлозину. Затримка являє собою гострий ефект на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, тоді як нахил являє собою довгостроковий ефект.
Рис. 3 Час до першої підтвердженої події серцево-судинної смерті або госпіталізації через серцеву недостатність
Результати первинної комбінованої кінцевої точки були узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікованих, наприклад, за ФВЛШ, статусом цукрового діабету або функцією нирок (до 20 мл/хв/1,73 м2).
Хронічна хвороба нирок
Рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг один раз на добу (EMPA-KIDNEY) як доповнення до стандартної терапії проводилось за участю 6609 пацієнтів із хронічною хворобою нирок (рШКФ ≥ 20 ‒ < 45 мл/хв/1,73 м2 або рШКФ ≥ 45 ‒ < 90 мл/хв/1,73 м2 при співвідношенні альбумін / креатинін сечі (UACR) ≥ 200 мг/г) для оцінки серцево-ниркових результатів. Первинною кінцевою точкою був час до першого випадку прогресування захворювання нирок (стійке зниження ≥ 40 % рШКФ з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м², термінальна стадія хвороби нирок або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання. Перший випадок госпіталізації з приводу серцевої недостатності чи смерті від СС захворювання, госпіталізація з будь-якої причини (перша та повторна) та смерть з усіх причин були включені до підтверджувального тестування.
Лікування на початку дослідження включало застосування інгібітора РАС (85,2 % інгібітора АПФ / блокатора рецепторів ангіотензину II).
3304 пацієнти були рандомізовані в групу застосування емпагліфлозину в дозі 10 мг (плацебо ‒ 3305). Медіана тривалості лікування становила 24,3 місяця. 66,8 % досліджуваної популяції становили чоловіки та 33,2 % – жінки, середній вік яких становив 63,3 року (діапазон 18‒94 роки), 23,0 % пацієнтів були віком понад 75 років. 58,4 % досліджуваної популяції становили пацієнти європеоїдної раси, 36,2 % – монголоїдної раси та 4,0 % – негроїдної раси (афро-американці).
На початку дослідження середня рШКФ становила 37,3 мл/хв/1,73 м2, у 21,2 % пацієнтів рШКФ становила ≥ 45 мл/хв/1,73 м2, у 44,3 % – від 30 до < 45 мл/хв/1,73 м2 та у 34,5 % – < 30 мл/хв/1,73 м2, включаючи 254 пацієнтів з рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м2. Середнє співвідношення альбумін / креатинін сечі (UACR) становило 329 мг/г, у 20,1 % пацієнтів UACR становило < 30 мг/г, у 28,2 % – від 30 до ≤ 300 мг/г, у 51,7 % – > 300 мг/г та у 41,1 % – < 200 мг/г. Основними причинами ХХН були діабетична нефропатія / діабетична хвороба нирок (31 %), гломерулярна хвороба (25 %), гіпертонічна хвороба / реноваскулярна хвороба (22 %) та інші/невідомі причини (22 %).
Емпагліфлозин переважав плацебо у зниженні ризику первинної комбінованої кінцевої точки, що включала прогресування захворювання нирок або смерть від СС захворювання (див. таблицю 4). Крім того, емпагліфлозин значно знижував ризик госпіталізації з будь-якої причини (першої та повторної).
Таблиця 4
Ефекти лікування для первинної комбінованої кінцевої точки та ключових вторинних кінцевих точок, включених до попередньо визначеного підтверджувального випробування, та їхніх складових
|
|
Плацебо |
Емпагліфлозин, 10 мг |
|
N |
3 305 |
3 304 |
|
Час до першого прояву прогресування хвороби нирок (стійке зниження рШКФ ≥ 40 % з моменту рандомізації, стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м2, термінальна стадія хвороби нирок* (ТСХН) або смерть від хвороби нирок) чи смерть від СС захворювання, N (%) |
558 (16,9) |
432 (13,1) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,83 % ДІ) |
|
0,72 (0,59; 0,89) |
|
р-значення для доведення не нижчої ефективності |
|
< 0,0001 |
|
Стійке зниження рШКФ ≥ 40 % з моменту рандомізації, N (%) |
474 (14,3) |
359 (10,9) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,70 (0,61; 0,81) |
|
р-значення |
|
< 0,0001 |
|
ТСХН* або стійка рШКФ < 10 мл/хв/1,73 м2, N (%) |
221 (6,7) |
157 (4,8) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,69 (0,56; 0,84) |
|
р-значення |
|
0,0003 |
|
Смерть від захворювання нирок, N (%)** |
4 (0,1) |
4 (0,1) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
|
|
р-значення |
|
|
|
Смерть від СС захворювання, N (%) |
69 (2,1) |
59 (1,8) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,84 (0,60; 1,19) |
|
р-значення |
|
0,3366 |
|
ТСХН* або смерть від СС захворювання, N (%)# |
217 (6,6) |
163 (4,9) |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (95 % ДІ) |
|
0,73 (0,59; 0,89) |
|
р-значення |
|
0,0023 |
|
Частота госпіталізації з усіх причин (перша та повторна), N подій |
1895 |
1611 |
|
Співвідношення загроз порівняно з плацебо (99,03 % ДІ) |
|
0,86 (0,75; 0,98) |
|
р-значення |
|
0,0025 |
СС ‒ серцево-судинний, рШКФ ‒ розрахована швидкість клубочкової фільтрації.
* Термінальна стадія хвороби нирок (ТСХН) визначається як початок підтримуючого діалізу або отримання трансплантата нирки.
** Зафіксовано замало випадків смерті від хвороби нирок, щоб розрахувати належне співвідношення загроз.
# Попередньо визначено як один із двох критеріїв зупинки в попередньо запланованому проміжному аналізі.
Рис. 4. Час до першого епізоду прогресування захворювання нирок або передбачуваної смерті від СС подій, розрахункова кумулятивна функція захворюваності
Результати первинної комбінованої кінцевої точки були узгоджені в кожній із попередньо визначених підгруп, класифікованих за рШКФ, основною причиною хвороби нирок, статусом цукрового діабету або застосуванням інгібіторів РАС. Переваги лікування були більш очевидними у пацієнтів з високим рівнем альбумінурії.
Під час лікування рШКФ з часом знижувалася повільніше в групі застосування емпагліфлозину порівняно з групою плацебо. Емпагліфлозин уповільнив річну швидкість зниження рШКФ порівняно з плацебо на 1,37 мл/хв/1,73 м2/рік (95 % ДІ 1,16, 1,59), що ґрунтується на результатах попереднього аналізу всіх вимірювань рШКФ, зроблених у період від 2-місячного візиту до заключного контрольного візиту. У пацієнтів які отримували емпагліфлозин, спостерігалося початкове зниження показника рШКФ, який повернувся до початкового рівня після припинення лікування, як було продемонстровано в кількох дослідженнях емпагліфлозину на підтвердження того, що гемодинамічні зміни відіграють роль у гострому впливі емпагліфлозину на рШКФ.
Діти
Цукровий діабет 2 типу
Клінічна ефективність та безпека застосування емпагліфлозину (10 мг з можливим збільшенням дози до 25 мг) та лінагліптину (5 мг) 1 раз на добу вивчалися у дітей і підлітків віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу в плацебо-контрольованому дослідженні (DINAMO) протягом 26 тижнів з подовженням безпечного періоду до 52 тижнів.
Основне лікування як доповнення до дієти та фізичних вправ включало метформін (51 %), комбінацію метформіну та інсуліну (40,1 %), інсулін (3,2 %) або не включало жодного з них (5,7 %).
Скорегована середня зміна HbA1c на 26 тижні між емпагліфлозином (N=52) та плацебо (N=53), яка становила -0,84 %, була клінічно та статистично значущою (95 % ДІ -1,50, -0,19; p = 0,0116).
Крім того, лікування емпагліфлозином порівняно з плацебо призвело до клінічно значущої скоригованої середньої зміни рівня глюкози в плазмі крові натще -35,2 мг/дл (95 % ДІ -58,6, -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25, - 0,65)).
Серцева недостатність та хронічна хвороба нирок
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилось від зобов’язання щодо надання результатів досліджень референтного лікарського засобу в усіх підгрупах дітей з хронічною хворобою нирок та серцевою недостатністю (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика
Всмоктування
Фармакокінетика емпагліфлозину детально описана у здорових добровольців та пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Після прийому перорально емпагліфлозин швидко поглинався, пікова концентрація в плазмі крові відзначалася при середньому tmax 1,5 години після прийому препарату. Після цього концентрація в плазмі знижувалась двофазно, зі швидкою фазою розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середні показники площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) в плазмі крові у стані спокою становили 1870 нмоль/год і 259 нмоль/л при застосуванні емпагліфлозину у дозі 10 мг та 4740 нмоль/год і 687 нмоль/л при застосуванні емпагліфлозину у дозі 25 мг 1 раз на добу. Системна дія емпагліфлозину збільшувалась пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри емпагліфлозину у стані спокою після введення одноразової дози були подібними, що вказує на лінійну фармакокінетику відносно часу. Клінічно достовірної різниці щодо фармакокінетики емпагліфлозину між здоровими добровольцями та пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу не було.
Введення 25 мг емпагліфлозину після прийому висококалорійної їжі з високим вмістом жирів обумовило деяке зниження його впливу: AUC знизилась приблизно на 16 %, а Cmax – приблизно на 37 % – порівняно з прийомом натще. Цей вплив прийому їжі на фармакокінетику емпагліфлозину не вважається клінічно значущим. Емпагліфлозин можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Об’єм розподілу у стані спокою становить 73,8 л. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям розподіл еритроцитів становив приблизно 37 %, а зв’язування з білками плазми – 86 %.
Біотрансформація
Основні метаболіти емпагліфлозину у плазмі крові людини не виявлялись. Найбільш поширеними метаболітами були три кон’югати глюкуроніду (2-, 3- та 6-O глюкуронід). Системна експозиція кожного метаболіту складала менше ніж 10 % від загальної експозиції препарату. Дослідження іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфо-глюкуронілтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 та UGT1A9.
Виведення
Термінальний період напіввиведення емпагліфлозину становить 12,4 години, а очевидний пероральний кліренс – 10,6 л/год. Міжсуб’єктна та залишкова варіабельність кліренсу перорального емпагліфлозину складала 39,1 % та 35,8 % відповідно. При застосуванні один раз на добу концентрації емпагліфлозину в плазмі крові у стані спокою досягались до прийому 5-ї дози. Відповідно до періоду напіввиведення до 22 % накопичення (відносно AUC у плазмі крові) спостерігалось у стані спокою. Після введення перорального розчину [14C]-емпагліфлозину здоровим добровольцям приблизно 96 % міченої речовини виводилося з калом (41 %) та сечею (54 %). Більша частина міченої речовини у незміненому вигляді виводилася з калом та близько половини міченої речовини у незміненому вигляді виводилося з сечею.
Спеціальні категорії пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з легкими, помірними або тяжкими порушеннями функцій нирок (рШКФ < 30–< 90 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з нирковою недостатністю / термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 18 %, 20 %, 66 % та 48 % відповідно порівняно з суб’єктами з нормальною нирковою функцією. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були подібними у пацієнтів з помірними порушеннями функцій нирок та у пацієнтів з нирковою недостатністю / ТСХН порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Пікові рівні емпагліфлозину у плазмі крові були приблизно на 20 % вищими у пацієнтів з легкими та тяжкими порушеннями функцій нирок порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що очевидний пероральний кліренс емпагліфлозину зменшувався зі зниженням рШКФ, що обумовлює підсилення дії препарату.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно до класифікації Чайлда – П’ю AUC емпагліфлозину збільшилась приблизно на 23 %, 47 % та 75 %, а Cmax − приблизно на 4 %, 23 % та 48 % відповідно порівняно з суб’єктами з нормальною функцією печінки.
Індекс маси тіла
Індекс маси тіла не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину. AUC була на 5,82 %, 10,4 % та 17,3 % меншою у пацієнтів з ІМТ 30, 35 та 45 кг/м2 відповідно порівняно з пацієнтами з індексом маси тіла 25 кг/м2.
Стать
Стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.
Раса
AUC була на 13,5 % більшою у пацієнтів монголоїдної раси з індексом маси тіла 25 кг/м2 порівняно з пацієнтами інших рас з індексом маси тіла 25 кг/м2.
Пацієнти літнього віку
Вік пацієнта не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику емпагліфлозину.
Діти
Розпочато клінічні дослідження застосування емпагліфлозину дітям віком 10–18 років з цукровим діабетом 2 типу. Отримані на сьогодні дані з фармакокінетики та фармакодинаміки є порівнянними з такими у дорослих.
Педіатричне дослідження фази 3 вивчало фармакокінетику та фармакодинаміку (зміна HbA1c від вихідного рівня) 10 мг емпагліфлозину з можливим збільшенням дози до 25 мг у дітей та підлітків віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу. Спостережуване співвідношення експозиція-реакція було загалом порівнянним у дорослих, дітей і підлітків. Пероральне застосування емпагліфлозину призвело до експозиції в межах діапазону, що спостерігається у дорослих пацієнтів.
Спостережувані середні геометричні мінімальні концентрації та середні геометричні концентрації через 1,5 години після введення в рівноважному стані становили 26,6 нмоль/л і 308 нмоль/л при прийомі 10 мг емпагліфлозину одноразово щодня та 67,0 нмоль/л і 525 нмоль/л з емпагліфлозином 25 мг один раз на день.
Клінічні характеристики
Показання
Цукровий діабет 2 типу
Гліаф показаний дорослим та дітям віком від 10 років для лікування недостатньо контрольованого цукрового діабету 2 типу як доповнення до дієти та фізичних навантажень:
- як монотерапія, коли застосування метформіну вважається неможливим через непереносимість лікарського засобу;
- на додаток до інших лікарських засобів для лікування цукрового діабету.
Результати досліджень щодо комбінованої терапії, впливу на глікемічний контроль, серцево-судинних та ниркових подій та досліджуваних популяцій дивіться у розділах «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка».
Серцева недостатність
Гліаф показаний дорослим для лікування симптоматичної хронічної серцевої недостатності.
Хронічна хвороба нирок
Гліаф показаний дорослим для лікування хронічної хвороби нирок.
Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Фармакодинамічні взаємодії
Діуретики
Емпагліфлозин може посилювати сечогінний ефект тіазидних та петльових діуретиків і збільшити ризик зневоднення і гіпотонії (див. розділ «Особливості застосування»).
Інсулін та стимулятори секреції інсуліну
Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, можуть збільшити ризик гіпоглікемії. Для зниження ризику гіпоглікемії може бути рекомендоване зниження дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при застосуванні в комбінації з емпагліфлозином (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Фармакокінетичні взаємодії
Вплив інших лікарських засобів на емпагліфлозин
Дані іn vitro вказують на те, що основним шляхом метаболізму емпагліфлозину у людини є глюкуронідація уридин-5’-дифосфо-глюкуронілтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 і UGT2B7. Емпагліфлозин є субстратом транспортерів поглинання у людини OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, але не OAT1 і OCT2. Емпагліфлозин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Супутнє застосування емпагліфлозину з пробенецидом, інгібітором ферментів уридин- дифосфо-глюкуронілтрансферази (uridine-diphospho-glucuronyltransferase (UGT)) і OAT3, призвело до підвищення піка концентрації емпагліфлозину в плазмі крові на 26 % і збільшення AUC на 53 %. Ці зміни не вважалися клінічно значущими.
Вплив індукції UGT ( в тому числі індукції рифампіцином або фенітоїном) на емпагліфлозин не вивчався. Супутнє лікування з відомими індукторами ферментів UGT не рекомендується через потенційний ризик зменшення ефективності. Якщо індуктор ферментів UGT повинен бути одночасно введений, моніторинг глікемічного контролю для оцінки відповіді на Гліаф є доцільним.
Дослідження взаємодії з гемфіброзилом, інгібітором транспортерів OAT3 та OATP1B1/1B3 in vitro, показало, що після супутнього застосування Cmax емпагліфлозину підвищувалася на 15 %, а AUC підвищувалась на 59 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.
Інгібування транспортерів OATP1B1/1B3 при супутньому застосуванні з рифампіцином обумовило підвищення на Cmax 75 % та підвищення AUC емпагліфлозину на 35 %. Ці зміни не вважались клінічно значущими.
Вплив емпагліфлозину при супутньому застосуванні з верапамілом, інгібітором P-gp, та окремо був подібним. Це вказує на те, що інгібування P-gp не має клінічно значущого впливу на емпагліфлозин.
Дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців, вказують на те, що на фармакокінетику емпагліфлозину не впливає супутнє введення метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, варфарину, верапамілу, раміприлу, симвастатину, торасеміду і гідрохлоротіазиду.
Вплив емпагліфлозину на інші лікарські засоби
Емпагліфлозин може збільшувати виведення літію нирками та знижувати рівень літію у крові. Після початку прийому емпагліфлозину та зміни дози слід частіше контролювати концентрацію літію в сироватці крові. Пацієнта потрібно направити до лікаря, який призначив препарати літію, для контролю концентрації літію в сироватці крові.
За даними досліджень in vitro, емпагліфлозин не інгібує, не інактивує та не індукує ізоформи CYP450. Емпагліфлозин не інгібує UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 або UGT2B7. Міжлікарські взаємодії за участю основних ізоформ CYP450 або UGT з емпагліфлозином і супутньо введеними субстратами цих ферментів вважаються малоймовірними.
Емпагліфлозин не інгібує P-gp у терапевтичних дозах. За даними досліджень in vitro, малоймовірно, що емпагліфлозин спричинить взаємодію з діючими речовинами, що є субстратами P-gp. Супутнє застосування дигоксину, субстрату P-gp, і емпагліфлозину обумовило до 6 % збільшення AUC та 14 % збільшення Cmax дигоксину. Ці зміни не вважалися клінічно значущими.
Емпагліфлозин не інгібує транспортери поглинання у людини, такі як OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, in vitro у клінічно значущих концентраціях в сироватці крові, тобто міжлікарська взаємодія з субстратами цих транспортерів поглинання вважається малоймовірною.
Дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців, вказують на те, що емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптину, лінагліптину, симвастатину, варфарину, раміприлу, дигоксину, діуретиків та пероральних контрацептивів.
Діти
Дослідження взаємодії проводилося лише у дорослих.
Особливості застосування
Емпагліфлозин не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу (див. нижче «Кетоацитоз»).
Кетоацидоз
У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосували інгібітори НЗКТГ-2 (включаючи емпагліфлозин), повідомлялося про випадки кетоацидозу, зокрема загрозливі для життя та летальні. У кількох випадках кетоацидоз проявлявся атипово, з лише помірним збільшенням рівня глюкози в крові (нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Невідомо, чи впливає підвищення дози емпагліфлозину на ймовірність виникнення кетоацитозу. Хоча кетоацидоз менш ймовірний у пацієнтів без цукрового діабету, випадки були зареєстровані і в таких пацієнтів.
Необхідно враховувати ризик кетоацитозу у разі таких неспецифічних симптомів, як нудота, блювання, відсутність апетиту, біль у животі, надмірна спрага, ускладнення дихання, сплутаність свідомості, незвичайна втома або сонливість. При виникненні цих симптомів пацієнтів потрібно негайно обстежити щодо розвитку кетоацидозу незалежно від рівня глюкози в крові.
Якщо у пацієнта підозрюється або діагностовано кетоацидоз, слід негайно припинити застосування емпагліфлозину.
У разі госпіталізації пацієнта для значних хірургічних процедур або у разі виникнення серйозних гострих хвороб лікування емпагліфлозином потрібно перервати. У цих пацієнтів рекомендується моніторинг кетонів. Вимірювання рівня кетонів в сечі є пріорітетнішим, ніж визначення їх у крові. Лікування емпагліфлозином можна відновити, коли рівень кетонів нормалізується і стан пацієнта стабілізується.
Перед початком застосування емпагліфлозину в анамнезі пацієнта слід розглянути чинники, які можуть свідчити про схильність до кетоацидозу.
При застосуванні емпагліфлозину спостерігалися тривалий кетоацидоз і тривала глюкозурія.
З огляду на період напіввиведення емпагліфлозину кетоацидоз може тривати також після припинення прийому цього препарату. Фактори, які не залежать від прийому емпагліфлозину (такі як дефіцит інсуліну), можуть подовжувати періоди кетоацидозу.
Високий ризик кетоацидозу можуть мати пацієнти з низькою функцією β-клітин (наприклад, у випадку цукрового діабету 2 типу з низьким рівнем С-пептиду, латентного аутоімунного діабету у дорослих або панкреатиту в анамнезі); пацієнти зі станами, які призводять до обмеження прийому їжі або сильного зневоднення; пацієнти, для яких дозу інсуліну знижують, та пацієнти з підвищеною потребою в інсуліні у зв’язку з гострою хворобою, хірургічним втручанням або зловживанням алкоголем. Цим пацієнтам інгібітори НЗКТГ-2 слід застосовувати з обережністю.
Відновлення терапії інгібіторами НЗКТГ-2 для пацієнтів з кетоацитодозом, який спостерігався раніше під час лікування інгібіторами НЗКТГ-2, не рекомендується, якщо точно не встановлено та не усунено інший фактор, що провокує кетоацидоз.
Гліаф не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1-го типу. Дані програми клінічного дослідження у пацієнтів з цукровим діабетом 1-го типу показали збільшення частоти кетоацидозу у разі застосування емпагліфлозину у дозах 10 мг та 25 мг як доповнення до інсуліну порівняно з плацебо.
Ниркова недостатність
Через обмежений досвід застосування не рекомендується розпочинати лікування емпагліфлозином пацієнтам з рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м2.
Для пацієнтів з рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 добова доза емпагліфлозину становить 10 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Ефективність емпагліфлозину щодо зниження рівня глюкози залежить від функції нирок і знижується у пацієнтів з рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 та, ймовірно, відсутня у пацієнтів з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2 (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).
Моніторинг функцій нирок
Рекомендується проводити оцінку функцій нирок таким чином:
– до початку застосування емпагліфлозину та періодично під час лікування, тобто принаймні 1 раз на рік (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»);
– до початку застосування будь-якого супутнього лікарського засобу, що може мати несприятливий вплив на функції нирок.
Застосування пацієнтам із ризиком зменшення об’єму міжклітинної рідини
Зважаючи на механізм дії інгібіторів НЗКТГ-2, осмотичний діурез, що супроводжує глюкозурію, може призвести до незначного зниження артеріального тиску (див. розділ «Фармакодинаміка»). Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких зниження артеріального тиску, обумовлене емпагліфлозином, може становити небезпеку, наприклад пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями, пацієнтам, які застосовують антигіпертензивні лікарські засоби та мають гіпотонію в анамнезі, або пацієнтам віком від 75 років.
У разі розвитку станів, що можуть призвести до втрати рідини (таких як шлунково-кишкові захворювання), пацієнтам, які отримують емпагліфлозин, рекомендується ретельний моніторинг ступеня зменшення об’єму міжклітинної рідини (наприклад фізичний огляд, вимірювання артеріального тиску, лабораторні тести, включаючи рівень гематокриту) і застосування електролітів. Слід розглянути необхідність тимчасового припинення лікування емпагліфлозином до усунення втрати рідини.
Пацієнти літнього віку
Вплив емпагліфлозину на виведення глюкози з сечею пов’язаний з осмотичним діурезом, що може вплинути на стан гідратації. Пацієнти віком від 75 років мають підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини. Більшість таких пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, мали побічні реакції, пов’язані зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини, у порівнянні з пацієнтами групи плацебо (див. розділ «Побічні реакції»). Тому необхідна спеціальна увага до об’єму міжклітинної рідини у разі одночасного застосування лікарських засобів, які можуть призвести до його зменшення (наприклад діуретиків, АПФ-інгібіторів).
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів
Були виявлені випадки ускладнень у вигляді інфекцій сечостатевих шляхів, включаючи пієлонефрит та уросепсис, у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути необхідність тимчасового припинення лікування емпагліфлозином пацієнтів з ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів.
Некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурн’є)
Були виявлені випадки некротизуючого фасціїту промежини (також відомої як гангрена Фурн’є) у жінок та чоловіків з цукровим діабетом, які приймали інгібітори НЗКГТ-2, включаючи емпагліфлозин. Гангрена Фурн’є – це рідкісна, але серйозна та потенційно небезпечна для життя інфекція, яка вимагає невідкладного хірургічного втручання та призначення антибіотиків.
Пацієнтів слід повідомляти про необхідність терміново звернутись до лікаря, якщо у них виникають такі симптоми, як біль, чутливість, еритема чи набряк в ділянці статевих органів або промежини, що супроводжуються лихоманкою або нездужанням. Слід відмітити, що урогенітальна інфекція або абсцес промежини може передувати некротичному фасціїту. У разі підозри на гангрену Фурн’є препарат Гліаф слід відмінити та швидко розпочати лікування (включаючи призначення антибіотиків та хірургічну обробку ураженої зони).
Ампутація нижніх кінцівок
В дослідженні з іншим інгібітором НЗКТГ-2 спостерігалося збільшення випадків ампутації нижніх кінцівок (в першу чергу пальця ноги). Невідомо, чи є цей ефект загальним для відповідного класу лікарських засобів. Необхідно порадити пацієнтам з цукровим діабетом проводити профілактичне лікування захворювань стоп.
Ураження печінки
Під час клінічних досліджень були повідомлення про ураження печінки при застосуванні емпагліфлозином. Причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням емпагліфлозину і ураженням печінки не встановлений.
Підвищений гематокрит
Підвищення гематокриту спостерігається під час лікування емпагліфлозином (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти з вираженим підвищенням гематокриту повинні перебувати під наглядом і обстежуватися на наявність основного гематологічного захворювання.
Хронічна хвороба нирок
Пацієнти з альбумінурією можуть отримати більше користі від лікування емпагліфлозином.
Інфільтративна хвороба або кардіоміопатія такоцубо
Застосування емпагліфлозину пацієнтам з інфільтративною хворобою або з кардіоміопатією такоцубо спеціально не вивчалося. Тому ефективність для таких пацієнтів не встановлена.
Лабораторні аналізи сечі
У пацієнтів, що приймають Гліаф, тест на глюкозу в сечі буде позитивним у зв’язку з механізмом дії препарату.
Інтерференція з вмістом 1,5-ангідроглюцитолу (1,5-АГ)
Моніторинг глікемічного контролю з вмістом 1,5-АГ не рекомендується, оскільки вимірювання 1,5-АГ недостовірні при оцінці глікемічного контролю у пацієнтів, які приймають інгібітори НЗКТГ-2. Рекомендується використовувати альтернативні методи глікемічного контролю.
Лактоза
Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, загальною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.
Натрій
Одна таблетка лікарського засобу містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто цей лікарський засіб майже вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані щодо застосування емпагліфлозину вагітними жінками відсутні. Дослідження на тваринах показують, що емпагліфлозин проникає через плаценту на пізніх термінах вагітності дуже обмежено, але не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на ранній ембріональний розвиток. Однак дослідження на тваринах показали несприятливий вплив на постнатальний розвиток. Як запобіжний захід бажано уникати застосування препарату Гліаф під час вагітності.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає емпагліфлозин у грудне молоко людини. Препарат Гліаф не слід застосовувати під час годування груддю.
Репродуктивна функція
Дослідження впливу препарату Гліаф на фертильність людини не проводились.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Препарат Гліаф має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами. Проте пацієнтів слід інформувати про ризик гіпоглікемії, якщо Гліаф застосовують у поєднанні з препаратами сульфонілсечовини та/або інсуліном.
Спосіб застосування та дози
Дозування
Цукровий діабет 2 типу
Рекомендована початкова доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу як монотерапія або у складі комбінованої терапії з іншими лікарськими засобами, що застосовуються при цукровому діабеті. Для пацієнтів, які добре переносять емпагліфлозин у дозі 10 мг 1 раз на добу та які мають рШКФ ≥ 60 мл/хв/1,73 м2 і потребують більш суворого глікемічного контролю, дозу можна збільшити до 25 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 25 мг (див. інформацію нижче і розділ «Особливості застосування»).
Серцева недостатність
Рекомендована доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу.
Хронічна хвороба нирок
Рекомендована доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу.
Всі показання
Коли емпагліфлозин застосовують у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном, слід розглянути можливість застосування сульфонілсечовини або інсуліну в низьких дозах, для того щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).
У разі пропуску дози її слід прийняти, як тільки пацієнт згадає, проте не слід приймати подвійну дозу препарату в один і той же день.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
Через обмежений досвід не рекомендується розпочинати лікування емпагліфлозином пацієнтів з рШКФ < 20 мл/хв/1,73 м2.
Для пацієнтів з рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м2 добова доза емпагліфлозину становить 10 мг.
У пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу ефективність емпагліфлозину щодо зниження рівня глюкози знижується при рШКФ < 45 мл/хв/1,73 м2 та, ймовірно, відсутня при рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2. Таким чином, якщо рШКФ нижче 45 мл/хв/1,73 м2, у разі необхідності слід розглянути питання про додаткове цукрознижувальне лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам з печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Дія емпагліфлозину підсилюється у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Досвід застосування емпагліфлозину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю обмежений, тому препарат не рекомендується застосовувати цій категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Пацієнти літнього віку
Коригування дози, обумовлене віком пацієнта, не потрібне. У пацієнтів віком від 75 років слід враховувати підвищений ризик зменшення об’єму міжклітинної рідини (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції»).
Спосіб застосування
Таблетки можна приймати з їжею або без їжі, запиваючи водою, не розжовуючи.
Діти
Рекомендована початкова доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу. Для пацієнтів, які добре переносять емпагліфлозин у дозі 10 мг 1 раз на добу і потребують додаткового контролю глікемії, доза може бути збільшена до 25 мг 1 раз на добу (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Немає даних щодо застосування дітям із рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м² і дітям віком до 10 років.
Безпека та ефективність застосування емпагліфлозину для лікування серцевої недостатності або хронічної хвороби нирок дітям (віком до 18 років) не вивчалися. Препарат не застосовують цій категорії пацієнтів.
Передозування
Симптоми
В ході контрольованих клінічних досліджень разові дози до 800 мг емпагліфлозину у здорових добровольців і декілька щоденних доз до 100 мг емпагліфлозину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу не обумовили жодної токсичної дії. Емпагліфлозин збільшував виведення глюкози з сечею, що призводило до збільшення об’єму сечі. Виявлене збільшення об’єму сечі не залежало від дози і не було клінічно значущим. Досвіду застосування людині доз вище 800 мг немає.
Лікування
У разі передозування слід розпочати лікування відповідно до клінічного стану пацієнта. Виведення емпагліфлозину шляхом гемодіалізу не вивчалось.
Побічні реакції
Цукровий діабет 2 типу
Найбільш частою побічною реакцією була гіпоглікемія при застосуванні емпагліфлозину з сульфонілсечовиною або інсуліном.
Серцева недостатність
В дослідженнях EMPEROR взяли участь пацієнти з серцевою недостатністю та зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (N = 3 726) і збереженою фракцією викиду (N = 5 985), які приймали емпагліфлозин у дозі 10 мг або плацебо. Приблизно половина з цих пацієнтів мали цукровий діабет 2 типу. Найчастішою побічною реакцією за об’днаними даними досліджень EMPEROR-Reduced та EMPEROR-Preserved була гіповолемія (емпагліфлозин 10 мг – 11,4 %, плацебо – 9,7 %).
Хронічна хвороба нирок
У дослідження EMPA-KIDNEY були включені пацієнти з хронічною хворобою нирок (N = 6 609), які отримували 10 мг емпагліфлозину або плацебо. Близько 44 % хворих мали цукровий діабет 2-го типу.
Найбільш частими побічними реакціями у дослідженні EMPA-KIDNEY були подагра (емпагліфлозин – 7,0 %, плацебо – 8,0 %) та гостре ураження нирок (емпагліфлозин –2,8 %, плацебо – 3,5 %), про які частіше повідомлялося у пацієнтів, які приймали плацебо.
Загальний профіль безпеки лікарського засобу Гліаф, як правило, відповідав всім досліджуваним показанням до застосування.
Побічні реакції класифіковані за системами органів (згідно з MedDRA) та частотою виникнення. Частота виникнення визначається як дуже часті (> 1/10), часті (> 1/100 – < 1/10), нечасті (> 1/1000 – < 1/100), поодинокі (> 1/10 000 – < 1/1000) або рідкісні (< 1/10000) та невідомі (не можна оцінити на основі наявних даних).
Побічні реакції (за даними плацебо-контрольованих досліджень)
Інфекції та інвазії
Часті: вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органівa, інфекції сечовивідних шляхів (включаючи пієлонефрити та уросепсис)a.
Поодинокі: некротизуючий фасціїт промежини (гангрена Фурн’є)*.
Порушення обміну речовин і системи травлення
Дуже часті: гіпоглікемія (при застосуванні з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном)a.
Часті: відчуття спраги.
Нечасті: кетоацидоз*.
Шлунково-кишкові розлади
Часті: запор.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часті: свербіж (загальний), висип.
Нечасті: кропив’янка, ангіоедема.
Розлади з боку судин
Дуже часті: зменшення об’єму міжклітинної рідиниa.
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів
Часті: підвищене виділення сечіa.
Нечасті: дизурія.
Рідкісні: тубулоінтерстиціальний нефрит.
Дослідження
Часті: збільшення ліпідів сироватки кровіa.
Нечасті: підвищення рівня креатиніну в крові / зниження швидкості клубочкової фільтраціїa, збільшення гематокритуa.
a Додаткову інформацію див. у підрозділах нижче.
* Див. розділ «Особливості застосування».
Опис деяких побічних реакцій
Гіпоглікемія
Частота гіпоглікемії залежала від фонової терапії під час відповідних досліджень та була подібною у разі застосування емпагліфлозину і плацебо як монотерапії, як доповнення до метформіну, як доповнення до піоглітазону з метформіном або без нього, як доповнення до лінагліптину та метформіну, а також у разі застосування комбінації емпагліфлозину з метформіном пацієнтам, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метформін як окремі компоненти раніше. Підвищення частоти легкої гіпоглікемії спостерігалось при введенні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до метформіну та сульфонілсечовини (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 16,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 11,5 %, плацебо – 8,4 %) та як доповнення до базального інсуліну з метформіном або без нього та з препаратом сульфонілсечовини або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 19,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 28,4 %, плацебо – 20,6 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати, емпагліфлозин у дозі 10 мг – 36,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 36,1 %, плацебо – 35,3 % у ході 78-тижневого дослідження), а також як доповнення до інсуліну у дозованому шприці з метформіном або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 39,8 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 41,3 %, плацебо – 37,2 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати, емпагліфлозин у дозі 10 мг – 51,1 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 57,7 %, плацебо – 58 % у ході 52-тижневого дослідження).
У дослідженнях EMPEROR щодо серцевої недостатності подібну частоту гіпоглікемії відзначали при додаванні препарату до сульфонілсечовини або інсуліну (емпагліфлозин 10 мг – 6,5 %, плацебо – 6,7 %).
Тяжка гіпоглікемія (гіпоглікемія, що потребує лікування)
Підвищення частоти тяжкої гіпоглікемії не спостерігалось при застосуванні емпагліфлозину порівняно з плацебо як монотерапії, як доповнення до метформіну, як доповнення до метформіну та препарату сульфонілсечовини і доповнення до піоглітазону з метформіном або без нього, як доповнення до лінагліптину та метформіну, а також, як доповнення до стандартної терапії, у разі застосування комбінації емпагліфлозину з метформіном пацієнтам, що вперше отримували лікування, порівняно з пацієнтами, які застосовували емпагліфлозин і метформін як окремі компоненти раніше. Підвищення частоти тяжкої гіпоглікемії спостерігалось при введенні емпагліфлозину і плацебо як доповнення до базального інсуліну з метформіном або без нього та з препаратом сульфонілсечовини або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 1,3 %, плацебо – 0 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати; емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 1,3 %, плацебо – 0 % у ході 78-тижневого дослідження) та як доповнення до інсуліну у дозованому шприці з метформіном або без нього (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,5 %, плацебо – 0,5 % під час перших 18 тижнів лікування, коли дозу інсуліну не можна було скоригувати; емпагліфлозин у дозі 10 мг – 1,6 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,5 %, плацебо – 1,6 % у ході 52-тижневого дослідження).
У дослідженнях EMPEROR щодо серцевої недостатності спостерігалася схожа частота гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет при лікуванні емпагліфлозином та плацебо як доповненні до сульфонілсечовини або інсуліну (емпагліфлозин 10 мг – 2,2 %, плацебо – 1,9 %).
Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів
Вагінальний кандидоз, вульвовагініт, баланіт та інші інфекції статевих органів виникали частіше у разі застосування емпагліфлозину (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 4,0 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 3,9 %) порівняно з плацебо (1,0 %). Ці інфекції виникали частіше у жінок, що отримували емпагліфлозин, порівняно з такими у групі плацебо; у чоловіків різниця у частоті була менш вираженою. Інфекції статевих шляхів були легкими або помірними за інтенсивністю.
У дослідженнях EMPEROR щодо серцевої недостатності частота зазначених інфекцій була більш вираженою у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (емпагліфлозин 10 мг – 2,3 %, плацебо – 0,8 %), ніж у пацієнтів без цукрового діабету (емпагліфлозин 10 мг – 1,7 %, плацебо – 0,7 %), при лікуванні емпагліфлозином порівняно з плацебо.
Повідомлялося про випадки фімозу / набутого фімозу, які супроводжувалися інфекціями статевих органів, і в деяких випадках було необхідним обрізання.
Підвищене виділення сечі
Підвищене виділення сечі (включаючи попередньо визначені терміни − полакіурія, поліурія і ніктурія) частіше спостерігалось у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 3,5 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 3,3 %), порівняно з пацієнтами групи плацебо (1,4 %). Підвищене виділення сечі було здебільшого легким або помірним за інтенсивністю. Частота випадків ніктурії була схожою при прийомі плацебо та емпагліфлозину (< 1 %).
У дослідженнях EMPEROR щодо серцевої недостатності посилене сечовипускання спостерігалося з подібною частотою у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин та плацебо (емпагліфлозин 10 мг – 0,9 %, плацебо – 0,5 %).
Інфекції сечовивідних шляхів
Загальна частота інфекцій сечовивідних шляхів, про які повідомлялося як про небажані явища, була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин у дозі 25 мг, та пацієнтів групи плацебо (7,0 % та 7,2 %) та вищою при застосуванні емпагліфлозину у дозі 10 мг (8,8 %). У порівнянні із застосуванням плацебо, інфекції сечовивідних шляхів частіше виникали при застосуванні емпагліфлозину у пацієнтів з хронічними або рецидивуючими інфекціями сечовивідних шляхів в анамнезі. Інтенсивність (легка, помірна, тяжка) інфекцій сечовивідних шляхів була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин, та пацієнтів групи плацебо. Інфекції сечовивідних шляхів виникали частіше у жінок, що отримували емпагліфлозин, порівняно з жінками групи плацебо; у чоловіків різниці не було.
Зменшення об’єму міжклітинної рідини
Загальна частота зменшення об’єму міжклітинної рідини (включаючи попередньо визначені терміни − зниження артеріального тиску (амбулаторно), зниження систолічного артеріального тиску, зневоднення, артеріальна гіпотензія, гіповолемія, ортостатична гіпотонія і непритомність) була подібною у пацієнтів, що отримували емпагліфлозин (емпагліфлозин у дозі 10 мг – 0,6 %, емпагліфлозин у дозі 25 мг – 0,4 %), та пацієнтів групи плацебо (0,3 %). Частота випадків зменшення об’єму міжклітинної рідини була підвищеною у пацієнтів віком від 75 років, що отримували емпагліфлозин у дозі 10 мг (2,3 %) або емпагліфлозин у дозі 25 мг (4,3 %), порівняно з тими, хто отримував плацебо (2,1 %).
Підвищення рівня креатиніну в крові / зниження швидкості клубочкової фільтрації
Загальна частота підвищення рівня креатиніну в крові і зниження швидкості клубочкової фільтрації була подібною у разі застосування емпагліфлозину і плацебо (підвищення рівня креатиніну в крові: емпагліфлозин в дозі 10 мг – 0,6 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг – 0,1 %, плацебо – 0,5 %; зниження швидкості клубочкової фільтрації: емпагліфлозин в дозі 10 мг – 0,1 %, емпагліфлозин в дозі 25 мг – 0 %, плацебо – 0,3 %).
Як правило, у пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, при тривалому лікуванні початкове підвищення рівня креатиніну і зниження швидкості клубочкової фільтрації були тимчасовими або оборотними після припинення терапії.
У ході дослідження EMPA-REG OUTCOME у пацієнтів, які приймали емпагліфлозин, спостерігалось початкове зниження рШКФ (середнє значення 3 мл/хв/1,73 м2). Після цього рШКФ залишалась стабільною протягом безперервного лікування. Середня рШКФ поверталась до початкових значень після припинення лікування, що свідчить про те, що тяжкі порушення гемодинаміки можуть відігравати певну роль у цих змінах функції нирок. Це явище також спостерігається у дослідженні щодо серцевої недостатності EMPEROR та дослідженні EMPA-KIDNEY.
Підвищення рівня ліпідів у сироватці крові
Середній відсоток збільшення від вихідного рівня при застосуванні емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з плацебо відповідно становив: загальний холестерин 4,9 % та 5,7 % проти 3,5 %; холестерин ЛПВЩ 3,3 % та 3,6 % проти 0,4 %; холестерин ЛПНЩ 9,5 % та 10,0 % проти 7,5 %, тригліцериди 9,2 % та 9,9 % проти 10,5 %.
Збільшення гематокриту
Середні зміни гемокриту від вихідного рівня становили 3,4 % та 3,6 % при застосуванні емпагліфлозину 10 мг та 25 мг порівняно з 0,1 % при застосуванні плацебо. У дослідженні EMPA-REG OUTCOME показники гематокриту повернулися до вихідних значень через 30 днів після припинення лікування.
Діти
У дослідженні DINAMO лікували 157 дітей віком від 10 років із цукровим діабетом 2 типу, з яких 52 пацієнти отримували емпагліфлозин, 52 пацієнти отримували лінагліптин та 53 пацієнти отримували плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час плацебо-контрольованої фази найчастішою побічною реакцією на лікарський засіб була гіпоглікемія з вищим загальним показником у пацієнтів групи емпагліфлозину порівняно з пацієнтами групи плацебо (емпагліфлозин 10 мг і 25 мг сукупно – 23,1 %, плацебо – 9,4 %). Жоден з цих випадків не був обтяжений та не потребував лікування.
Загалом профіль безпеки у дітей був аналогічним тому, що спостерігався у дорослих з цукровим діабетом 2 типу.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання
Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 таблеток в блістері; по 3 блістери у картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ФармаПас С.А. / PharmaPath S.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
28 Октовріу 1, Агія Варвара, 123 51, Греція / 28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.
