ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕРЕЛЗІ
(ERELZI)
Склад:
діюча речовина: етанерцепт;
1 мл розчину містить 50 мг етанерцепту;
1 попередньо наповнений шприц містить 50 мг етанерцепту;
допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, натрію цитрат дигідрат, натрію хлорид, сахароза, L-лізину гідрохлорид, натрію гідроксид (для регулювання рН), кислота хлористоводнева (для регулювання рН), вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або дещо опалесцентний, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.
Фармакотерапевтична група
Імуносупресанти. Інгібітори фактора-α некрозу пухлин. Етанерцепт.
Код АТХ L04A B01.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Фактор некрозу пухлин (ФНП) – цитокін, що відіграє основну роль у розвитку запального процесу при ревматоїдному артриті. Підвищений рівень ФНП також виявляється у синовіальній оболонці та псоріатичних бляшках пацієнтів із псоріатичним артритом, а також у сироватці крові та синовіальній тканині у пацієнтів із анкілозуючим спондилітом. Інфільтрація псоріатичної бляшки запальними клітинами, включаючи Т-клітини, призводить до підвищення рівня ФНП у місцях псоріатичного ураження порівняно з неураженими ділянками шкіри. Етанерцепт є конкурентним інгібітором зв’язування ФНП із його поверхневими клітинними рецепторами, а отже, він пригнічує біологічну активність ФНП. ФНП та лімфотоксин – прозапальні цитокіни, які зв’язуються із двома окремими клітинними поверхневими рецепторами фактора некрозу пухлин (РФНП): 55 кДа (р55) та 75 кДа (р75). Обидва РФНП існують в організмі в мембранозв’язаній та розчинній формах. Розчинні РФНП регулюють біологічну активність ФНП.
ФНП та лімфотоксин існують переважно у вигляді гомотримерів, а їхня біологічна активність залежить від перехресного зшивання рецепторів ФНП, що знаходяться на поверхні клітини. Димерні розчинні рецептори, такі як етанерцепт, мають більшу афінність до ФНП, ніж мономерні рецептори, а тому є значно потужнішими конкурентними інгібіторами зв’язування ФНП з його клітинними рецепторами. Крім того, використання фрагмента Fc імуноглобуліну як елемента зв’язування у структурі димерного рецептора подовжує період напіввиведення препарату із сироватки крові.
Таким чином, етанерцепт перешкоджає виникненню клітинної відповіді, опосередкованої ФНП, за рахунок біологічної інактивації ФНП. Етанерцепт також здатний модулювати біологічні відповіді, що контролюються додатковими молекулами, які передають сигнал у низхідному напрямку (наприклад, цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), та стимулюються або регулюються ФНП.
Механізм дії
Значна частина патології суглобів при ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті та патології шкіри при бляшковому псоріазі опосередкована прозапальними молекулами, які з’єднані в ланцюги, контрольовані ФНП. Вважається, що механізм дії етанерцепту полягає в його конкурентному інгібуванні зв’язування ФНП з РФНП на поверхні клітини, що запобігає ФНП-опосередкованим клітинним відповідям, роблячи ФНП біологічно неактивним.
Етанерцепт також здатний модулювати біологічні відповіді, що контролюються додатковими молекулами, які передають сигнал у низхідному порядку (наприклад, цитокіни, адгезивні молекули або протеїнази), та стимулюються або регулюються ФНП.
Фармакокінетика
Рівень етанерцепту в сироватці крові визначали методом імуноферментного аналізу (ELISA), який може виявляти як ELISA-реактивні продукти деградації, так і саму вихідну сполуку.
Абсорбція
Етанерцепт повільно абсорбується з місця підшкірної ін’єкції, досягаючи максимальної концентрації приблизно через 48 годин після введення однократної дози. Абсолютна біодоступність становить 76 %. При введенні препарату 2 рази на тиждень очікується, що рівноважні концентрації будуть вдвічі вищі за ті, що спостерігаються після введення разових доз. Після однократного підшкірного введення 25 мг етанерцепту середня максимальна концентрація у плазмі здорових добровольців становила 1,65 ± 0,66 мкг/мл, площа під кривою «концентрація – час» (AUC) – 235 ± 96,6 мкг•год/мл.
Середні профілі концентрації етанерцепту в сироватці крові у рівноважному стані у пацієнтів з РА, які отримували лікування, становили: Cmax — 2,4 мг/л проти 2,6 мг/л, Cmin – 1,2 мг/л проти 1,4 мг/л та часткова AUC – 297 мг•год/л проти 316 мг•год/л при застосуванні дози 50 мг один раз на тиждень (n = 21) порівняно із застосуванням дози 25 мг два рази на тиждень (n = 16) відповідно.
У відкритому дослідженні з одноразовим введенням, двома схемами лікування та перехресним дизайном за участю здорових добровольців було встановлено біоеквівалентність етанерцепту у вигляді однієї ін’єкції 50 мг/мл та етанерцепту у вигляді двох одночасних ін’єкцій по 25 мг/мл.
У популяційному фармакокінетичному аналізі у пацієнтів з анкілозуючим спондилітом рівні AUC етанерцепту в стабільному стані становили 466 мкг•год/мл та 474 мкг•год/мл при застосуванні дози 50 мг етанерцепту один раз на тиждень (N = 154) та 25 мг двічі на тиждень (N =148) відповідно.
Розподіл
Залежність концентрації етанерцепту від часу описується біекспоненціальною кривою. Центральний об’єм розподілу становить 7,6 л, тоді як об’єм розподілу в рівноважному стані становить 10,4 л.
Виведення
Етанерцепт повільно виводиться з організму. Період напіввиведення є тривалим і становить приблизно 70 годин. У пацієнтів з ревматоїдним артритом кліренс становить приблизно 0,066 л/год, що трохи нижче цього показника у здорових добровольців (0,11 л/год). Фармакокінетика етанерцепту в пацієнтів з ревматоїдним артритом, анкілозуючим спондилітом та бляшковим псоріазом є подібною.
Явних відмінностей фармакокінетики етанерцепту в чоловіків і жінок немає.
Лінійність
Офіційно пропорційність доз не досліджувалась, але немає видимого насичення кліренсу для будь-якого дозування.
Особливі популяції
Пацієнти з нирковою недостатністю
Хоча після введення радіоактивно міченого етанерцепту виведення радіоактивної речовини у пацієнтів та здорових добровольців відбувається із сечею, у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю зростання концентрації етанерцепту у плазмі не спостерігалося. Порушення функції нирок не вимагає корекції дози.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Збільшення концентрації етанерцепту не спостерігалося в пацієнтів з гострою печінковою недостатністю. Порушення функції печінки не вимагає корекції дози.
Пацієнти літнього віку
Розраховані показники кліренсу та об’єму розподілу в пацієнтів віком від 65 до 87 років були подібні до таких у пацієнтів віком до 65 років.
Діти з ювенільним ідіопатичним артритом
У дослідженні поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту 69 пацієнтам (віком від 4 до 17 років) вводили етанерцепт у дозі 0,4 мг/кг двічі на тиждень протягом трьох місяців. Профілі концентрації етанерцепту в сироватці крові у дітей з поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом аналогічні таким у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. У наймолодших педіатричних пацієнтів (віком 4 роки) при проведенні досліджень кліренс був зниженим (при стандартизації за масою тіла кліренс був збільшений) порівняно з дітьми старшого віку (12 років) та дорослими. Моделювання дозування дає змогу припустити, що у дітей старшого віку (10–17 років) і дорослих пацієнтів концентрації етанерцепту в плазмі крові приблизно однакові, а у дітей молодшого віку – істотно нижчі.
Діти з псоріазом
Діти з бляшковим псоріазом (віком від 4 до 17 років) отримували етанерцепт із розрахунку 0,8 мг/кг маси тіла (максимальна доза – 50 мг на тиждень) один раз на тиждень впродовж періоду до 48 тижнів. Середня рівноважна концентрація етанерцепту в плазмі крові була в межах від 1,6 до 2,1 мкг/мл на 12-му, 24-му та 48-му тижнях. Вищезазначені середні концентрації у дітей з бляшковим псоріазом були подібні до тих, що спостерігалися в дітей з ювенільним ідіопатичним артритом при застосуванні етанерцепту із розрахунку 0,4 мг/кг 2 рази на тиждень (максимальна доза – 50 мг на тиждень). Ці значення були подібними до таких у дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом, які отримували етанерцепт у дозі 25 мг два рази на тиждень.
Клінічні характеристики
Показання
Ревматоїдний артрит
Ерелзі у комбінації з метотрексатом показаний для лікування активного ревматоїдного артриту від помірного до тяжкого ступеня в дорослих у випадках, коли відповідь на базові протиревматичні препарати, включаючи метотрексат (за відсутності протипоказань), є недостатньою.
Ерелзі може призначатися як монотерапія у разі непереносимості метотрексату або у випадках, коли тривале лікування метотрексатом є недоцільним.
Також Ерелзі показаний для лікування тяжкого активного і прогресуючого ревматоїдного артриту в дорослих пацієнтів, які раніше не отримували терапію метотрексатом.
Етанерцепт, окремо або у комбінації з метотрексатом, уповільнює динаміку прогресування ураження суглобів (згідно з даними рентгенографії) та поліпшує функцію суглобів.
Ювенільний ідіопатичний артрит
Лікування поліартриту (ревматоїдний фактор позитивний або негативний) та поширеного олігоартриту в дітей віком від 2 років, у яких спостерігається відома непереносимість або недостатня відповідь на терапію метотрексатом.
Лікування псоріатичного артриту в дітей віком від 12 років у разі відомої непереносимості або недостатньої відповіді на терапію метотрексатом.
Лікування ентезитасоційованого артриту в дітей віком від 12 років у разі відомої непереносимості або недостатньої відповіді на традиційну терапію.
Псоріатичний артрит
Лікування активного та прогресуючого псоріатичного артриту в дорослих у разі недостатньої відповіді на терапію базовими протиревматичними препаратами. Етанерцепт продемонстрував здатність покращувати фізичний стан пацієнтів із псоріатичним артритом та уповільнювати динаміку прогресування ураження периферичних суглобів (згідно з даними рентгенографії) у пацієнтів з поліартикулярними симетричними підтипами захворювання.
Аксіальний спондилоартрит
Анкілозуючий спондиліт
Лікування дорослих з тяжким активним анкілозуючим спондилітом у разі недостатньої ефективності традиційної терапії.
Нерентгенологічний аксіальний спондилоартрит
Лікування дорослих пацієнтів з тяжкою стадією нерентгенологічного аксіального спондилоартриту з об’єктивними симптомами запалення, на що вказує підвищений рівень С- реактивного білка та/або результати МРТ, які мають недостатню відповідь на лікування нестероїдними протизапальними лікарськими засобами.
Бляшковий псоріаз
Лікування дорослих пацієнтів з бляшковим псоріазом помірного або тяжкого ступеня та протипоказанням до застосування або непереносимістю іншої системної терапії, що включає циклоспорин, метотрексат, псорален та ультрафіолетове опромінення А (PUVA-терапія), або якщо це лікування було неефективним.
Бляшковий псоріаз у дітей
Лікування хронічного тяжкого бляшкового псоріазу в дітей віком від 6 років, у яких при застосуванні інших методів системної терапії або фототерапії не було досягнуто достатнього контролю за захворюванням або спостерігалась непереносимість такого лікування.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Сепсис або ризик виникнення сепсису.
Наявність у пацієнтів активних інфекційних процесів, включаючи хронічні або локальні інфекції, на момент початку терапії лікарським засобом Ерелзі.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Супутнє застосування анакінри
У дорослих пацієнтів на фоні одночасного лікування етанерцептом та анакінрою спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки етанерцепт або анакінру (за даними анамнезу).
Крім цього, у подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю дорослих пацієнтів, які на фоні лікування метотрексатом отримували етанерцепт та анакінру, спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжких інфекцій (7 %) та нейтропенії порівняно із такою у пацієнтів, які отримували лише етанерцепт (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Комбінація етанерцепту та анакінри не продемонструвала підвищеної клінічної користі, тому вона не рекомендується до застосування.
Супутнє застосування абатацепту
У клінічних дослідженнях супутнє застосування абатацепту і етанерцепту призводило до підвищення частоти виникнення тяжких побічних реакцій. Така комбінація не продемонструвала підвищеної клінічної користі і тому не рекомендується до застосування (див. розділ «Особливості застосування»).
Супутнє застосування сульфасалазину
У клінічному дослідженні із залученням дорослих пацієнтів, які на фоні лікування стандартними дозами сульфасалазину отримували етанерцепт, спостерігалося статистично значуще зниження середньої кількості лейкоцитів у пацієнтів, які застосовували комбінацію препаратів, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки етанерцепт або сульфасалазин. Клінічне значення застосування цієї комбінації невідоме. Лікарі повинні бути обережними, призначаючи вищезазначену комбінацію.
Відсутність взаємодії
У клінічних дослідженнях не спостерігалося жодних взаємодій при одночасному застосуванні етанерцепту з глюкокортикостероїдами, саліцилатами (за винятком сульфасалазину), нестероїдними протизапальними препаратами, анальгетиками або метотрексатом. Рекомендації щодо вакцинації наведено в розділі «Особливості застосування».
Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій під час досліджень з метотрексатом, дигоксином або варфарином.
Особливості застосування
Для полегшення відстеження біологічних лікарських засобів слід чітко записати (або зазначити) торговельну назву та номер серії введеного препарату в медичній документації пацієнта.
Інфекції
Необхідно оцінити наявність інфекції в пацієнтів перед призначенням препарату Ерелзі, під час лікування і після закінчення курсу терапії, враховуючи, що середній період напіввиведення етанерцепту становить приблизно 70 годин (7–300 годин).
При застосуванні етанерцепту повідомлялося про розвиток тяжких інфекцій, сепсису, туберкульозу та опортуністичних інфекцій, включаючи інвазивні грибкові інфекції, лістеріоз, легіонельоз (див. розділ «Побічні реакції»), які були спричинені бактеріями, мікобактеріями, грибами, вірусами та паразитами (включаючи найпростіші). У деяких випадках специфічний вид грибкової або іншої опортуністичної інфекції не був визначений, що призводило до затримки призначення необхідного лікування, а іноді – до смерті. При обстеженні пацієнтів щодо наявності інфекцій слід брати до уваги ризик певних опортуністичних інфекцій (наприклад, вплив ендемічних мікозів).
Пацієнти, у яких на фоні лікування препаратом Ерелзі виникають нові інфекційні захворювання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. У разі розвитку тяжкої інфекції застосування препарату Ерелзі слід відмінити. Ефективність та безпеку застосування етанерцепту пацієнтам із хронічними інфекційними захворюваннями не оцінювали. Слід з обережністю призначати Ерелзі пацієнтам з рецидивними чи хронічними інфекціями в анамнезі або пацієнтам, основні захворювання яких (наприклад ускладнений або погано контрольований цукровий діабет) можуть сприяти розвитку інфекції.
Туберкульоз
Повідомлялося про випадки виникнення активного туберкульозу, в тому числі міліарного туберкульозу та туберкульозу позалегеневої локалізації, у пацієнтів, які отримували етанерцепт.
Перед початком лікування препаратом Ерелзі усіх пацієнтів потрібно обстежити щодо наявності як активного, так і неактивного (латентного) туберкульозу. Це обстеження повинно включати детальне вивчення медичного анамнезу, в тому числі індивідуального анамнезу захворювання на туберкульоз або можливих контактів з хворими на туберкульоз у минулому, і даних щодо проведеної раніше або поточної імуносупресивної терапії. Всім пацієнтам слід провести необхідні скринінгові тести, тобто туберкулінову шкірну пробу і рентгенографію легень (можна керуватися місцевими рекомендаціями). Рекомендовано відображати проведення цих тестів в медичній документації пацієнта. Лікарям слід пам’ятати про ризик отримання хибно негативних результатів туберкулінової шкірної проби, особливо у тяжкохворих пацієнтів або осіб з ослабленим імунітетом.
У разі діагностування активного туберкульозу не можна розпочинати терапію препаратом Ерелзі. У разі діагностування неактивного (латентного) туберкульозу перед початком застосування препарату Ерелзі необхідно провести протитуберкульозну терапію згідно з місцевими рекомендаціями. У такій ситуації слід ретельно проаналізувати співвідношення користь/ризик терапії препаратом Ерелзі.
Усіх пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність звернутися до лікаря у разі появи під час або після лікування препаратом Ерелзі ознак або симптомів, характерних для туберкульозу (таких як постійний кашель, виснаження / втрата маси тіла, субфебрильна температура тіла).
Реактивація гепатиту В
Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів, які були раніше інфіковані вірусом гепатиту В і отримували супутнє лікування антагоністами ФНП, у тому числі етанерцептом. Також повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які мали позитивний результат тесту на наявність анти-НВс антитіл, але негативний на наявність HBsAg. Перед початком лікування препаратом Ерелзі пацієнтів слід обстежувати щодо наявності інфікування вірусом гепатиту В. Пацієнтам із позитивним результатом тесту щодо інфікування вірусом гепатиту В рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Етанерцепт слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які були раніше інфіковані вірусом гепатиту В. Необхідний ретельний моніторинг стану таких пацієнтів щодо ознак і симптомів гострої інфекції, викликаної вірусом гепатиту В, протягом усього лікування та впродовж декількох тижнів після його закінчення. Достатніх даних щодо лікування пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, комбінацією противірусних засобів та антагоністів ФНП немає. У разі розвитку інфекції, спричиненої вірусом гепатиту В, застосування препарату Ерелзі слід припинити та розпочати ефективне противірусне лікування разом із належною підтримуючою терапією.
Загострення гепатиту С
Зареєстровано випадки загострення гепатиту С у пацієнтів, які застосовують етанерцепт. Тому його слід із обережністю призначати пацієнтам з гепатитом С в анамнезі.
Супутнє застосування анакінри
Супутнє застосування етанерцепту та анакінри супроводжувалося підвищеним ризиком виникнення тяжких інфекцій і нейтропенії порівняно із монотерапією етанерцептом. Така комбінація не продемонструвала збільшення клінічних переваг, тому застосування такої комбінації не рекомендується (див. розділи «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Супутнє застосування абатацепту
У клінічних дослідженнях супутнє застосування етанерцепту і абатацепту призвело до збільшення частоти виникнення серйозних побічних реакцій. Ця комбінація не показала збільшення клінічних переваг, тому таке застосування не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Алергічні реакції
Введення етанерцепту часто супроводжувалося виникненням алергічних реакцій. Алергічні реакції включали ангіоневротичний набряк та кропив’янку; були випадки виникнення тяжких реакцій.
При виникненні будь-яких тяжких алергічних або анафілактичних реакцій терапію препаратом Ерелзі слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування.
Імуносупресія
Не виключено, що антагоністи ФНП, включаючи Ерелзі, впливають на захисні механізми організму людини проти інфекцій і злоякісних новоутворень, оскільки ФНП бере участь у процесах запалення і модулює клітинну імунну відповідь. У дослідженні за участю 49 дорослих пацієнтів із ревматоїдним артритом, які застосовували етанерцепт, не було виявлено випадків пригнічення реакцій гіперчутливості уповільненого типу, зниження рівня імуноглобуліну або зміни чисельності популяції клітин-ефекторів.
У двох пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом виникла вітряна віспа та ознаки і симптоми асептичного менінгіту, які минули без ускладнень. Пацієнтам, які були у контакті з хворими на вітряну віспу, слід тимчасово припинити терапію препаратом Ерелзі та призначити профілактичне лікування імуноглобуліном проти вірусу Varicella Zoster.
Ефективність та безпеку застосування етанерцепту пацієнтам з пригніченим імунітетом або хронічними інфекціями не оцінювали.
Злоякісні та лімфопроліферативні захворювання
Солідні та онкогематологічні злоякісні новоутворення (за винятком раку шкіри)
У постмаркетинговий період (див. розділ «Побічні реакції») повідомлялося про виникнення різних злоякісних новоутворень (включаючи карциному молочних залоз та легень, а також лімфому).
Під час контрольованих клінічних досліджень антагоністів ФНП у пацієнтів, які отримували інгібітори ФНП, спостерігалося більше випадків розвитку лімфоми порівняно з контрольною групою пацієнтів. Однак ці випадки були поодинокими, а період спостереження за пацієнтами, які отримували плацебо, був коротшим, ніж за пацієнтами, які отримували лікування інгібіторами ФНП. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки розвитку лейкемії у пацієнтів, які отримували терапію антагоністами ФНП. У хворих на ревматоїдний артрит з довготривалим високоактивним запальним захворюванням існує підвищений вихідний ризик виникнення лімфоми або лейкемії, що ускладнює оцінку ризику.
З огляду на актуальну на сьогодні інформацію не можна виключати можливий ризик розвитку лімфом, лейкемії або інших онкогематологічних або солідних злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримують антагоністи ФНП. Необхідно проявляти обережність, аналізуючи необхідність терапії антагоністами ФНП для пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі або продовження терапії для пацієнтів, у яких виникли злоякісні новоутворення.
У постмаркетинговий період були отримані повідомлення про виникнення злоякісних новоутворень, іноді з летальним наслідком, у дітей та дорослих пацієнтів молодого віку (до 22 років), які отримували лікування антагоністами ФНП (лікування розпочато у віці до 18 років), включаючи етанерцепт. Приблизно у половині випадків повідомлялося про розвиток лімфоми. Інші отримані повідомлення стосувалися виникнення ряду різних злоякісних новоутворень та включали поодинокі випадки типових злоякісних новоутворень, пов’язаних з імуносупресією. Ризик розвитку злоякісних новоутворень у дітей та підлітків, що отримують лікування антагоністами ФНП, не можна виключити.
Рак шкіри
У пацієнтів, які отримували лікування антагоністами ФНП, включаючи етанерцепт, зареєстровано випадки розвитку меланоми та немеланомного раку шкіри. У постмаркетинговий період повідомлялося досить часто про розвиток карциноми клітин Меркеля у пацієнтів, яких лікували етанерцептом. Рекомендується періодично проводити обстеження шкіри всім пацієнтам, особливо з факторами ризику виникнення раку шкіри.
Об’єднані результати контрольованих клінічних випробувань показали, що випадків розвитку немеланомного раку шкіри спостерігалося більше у пацієнтів, які отримували етанерцепт, особливо у хворих на псоріаз, порівняно із контрольною групою.
Вакцинації
Не слід застосовувати живі вакцини одночасно з препаратом Ерелзі. Немає даних щодо вторинної передачі інфекції через живу вакцину пацієнтам, які отримують етанерцепт. У подвійно сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому клінічному дослідженні із залученням дорослих пацієнтів із псоріатичним артритом 184 пацієнти також отримали на 4-му тижні дослідження пневмококову полівалентну полісахаридну вакцину. Більшість пацієнтів, які отримували етанерцепт, змогла сформувати ефективну гуморальну імунну відповідь на введення пневмококової полісахаридної вакцини, але титри загалом були дещо нижчими, і лише у декількох пацієнтів титри антитіл були вдвічі вищі за ті, що спостерігалися у пацієнтів, які не отримували етанерцепт. Клінічне значення цього факту невідоме.
Утворення аутоімунних антитіл
Лікування препаратом Ерелзі може призвести до утворення аутоімунних антитіл (див. розділ «Побічні реакції»).
Гематологічні реакції
У пацієнтів, які отримували етанерцепт, були зафіксовані випадки панцитопенії (поодинокі) та апластичної анемії (рідкісні), у тому числі летальні. Слід із обережністю призначати препарат Ерелзі пацієнтам, що мають в анамнезі гематологічні порушення (дискразію крові). Всіх пацієнтів та осіб, які доглядають за хворими, слід проінформувати про необхідність негайного звернення по медичну допомогу, якщо під час лікування препаратом Ерелзі у пацієнта виникають ознаки та симптоми, характерні для патологічних змін крові або інфекцій (наприклад стійке підвищення температури, біль у горлі, утворення синців, кровотеча, блідість). Необхідно негайно провести обстеження таких пацієнтів, включаючи повний аналіз крові; у разі підтвердження гематологічного порушення лікування препаратом слід припинити.
Неврологічні розлади
У поодиноких випадках повідомлялося про виникнення демієлінізуючих захворювань ЦНС у пацієнтів, які отримували етанерцепт (див. розділ «Побічні реакції»). Також зрідка повідомлялося про периферичні демієлінізуючі полінейропатії (включаючи синдром Гійєна – Барре, хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію, демієлінізуючу полінейропатію та мультифокальну моторну нейропатію). Хоча клінічні дослідження етанерцепту за участю пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, не проводилися, клінічні випробування інших інгібіторів ФНП показали підвищення активності захворювання (розсіяного склерозу). Перед призначенням препарату Ерелзі пацієнтам з раніше діагностованим або із нещодавно діагностованим демієлінізуючим захворюванням, а також пацієнтам, які входять до групи підвищеного ризику розвитку такого захворювання, рекомендується ретельно оцінити співвідношення користь/ризик, включаючи неврологічний статус.
Комбінована терапія
У контрольованому клінічному дослідженні застосування комбінації етанерцепту і метотрексату тривалістю два роки, проведеному із залученням пацієнтів з ревматоїдним артритом, не було отримано неочікуваних результатів щодо безпеки. Профіль безпеки етанерцепту (при застосуванні у комбінації з метотрексатом) був подібним до профілів, що спостерігалися при дослідженнях цих препаратів окремо. Довгострокові дослідження безпеки застосування цієї комбінації все ще тривають. Безпека довготривалого застосування етанерцепту в комбінації з іншими антиревматичними засобами, що модифікують захворювання, не встановлена.
Застосування етанерцепту в комбінації з іншими системними методами лікування псоріазу або фототерапією не досліджувалося.
Ниркова та печінкова недостатність
Фармакокінетичні дані свідчать про те, що необхідності коригувати дозу для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки немає; досвід клінічного застосування препарату таким пацієнтам обмежений.
Застійна серцева недостатність
Лікарям слід бути обережними при застосуванні препарату Ерелзі пацієнтам із застійною серцевою недостатністю (ЗСН). У постмаркетинговий період надходили повідомлення про погіршення перебігу ЗСН у пацієнтів, які отримували етанерцепт, при цьому провокуючі фактори не завжди були виявлені. Повідомлялося про поодинокі випадки (< 0,1 %) вперше виявленої ЗСН, включаючи ЗСН у пацієнтів без відомого фонового серцево-судинного захворювання. Деякі з цих пацієнтів були у віці до 50 років. Два великих клінічних дослідження, що оцінювали застосування етанерцепту для лікування ЗСН, були достроково припинені через недостатню ефективність. Дані, отримані в одному з цих випробувань, хоча і не остаточні, свідчать про можливу тенденцію до погіршення перебігу ЗСН у пацієнтів, яким призначали лікування етанерцептом.
Алкогольний гепатит
У II фазі рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження із залученням 48 госпіталізованих пацієнтів, які отримували етанерцепт або плацебо для лікування помірного та тяжкого алкогольного гепатиту, етанерцепт виявився неефективним, і через 6 місяців смертність серед пацієнтів, які отримували етанерцепт, була значно вищою. Таким чином, Ерелзі не слід застосовувати пацієнтам як засіб для лікування алкогольного гепатиту. Слід із обережністю застосовувати Ерелзі пацієнтам із помірним та тяжким алкогольним гепатитом.
Гранулематоз Вегенера
Плацебо-контрольоване дослідження, в якому 89 дорослих пацієнтів отримували етанерцепт додатково до стандартної терапії (у тому числі циклофосфамідом або метотрексатом і глюкокортикоїдами) впродовж у середньому 25 місяців, не продемонструвало ефективності етанерцепту при лікуванні гранулематозу Вегенера. Частота розвитку злоякісних пухлин різного типу нешкірної локалізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували етанерцепт, порівняно із пацієнтами контрольної групи. Тому Ерелзі не рекомендується застосовувати для лікування гранулематозу Вегенера.
Гіпоглікемія у пацієнтів, які отримують лікування протидіабетичними препаратами
Повідомлялось про випадки розвитку гіпоглікемії після початку застосування етанерцепту пацієнтам, які отримували препарати для лікування цукрового діабету, що вимагає зменшення дози протидіабетичних препаратів деяким з цих пацієнтів.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку
У третій фазі досліджень із залученням хворих на ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит та анкілозуючий спондиліт загалом не спостерігалось різниці у розвитку побічних реакцій, тяжких побічних реакцій та тяжких інфекцій у пацієнтів віком від 65 років, які отримували етанерцепт. Спостережувані побічні реакції були подібними до тих, які спостерігались у пацієнтів молодшого віку. Однак необхідно бути обережним при лікуванні пацієнтів літнього віку; особливу увагу слід приділяти контролю за виникненням інфекцій.
Педіатрична популяція
Вакцинації
Рекомендується, щоб за можливості до початку лікування препаратом Ерелзі пацієнти дитячого віку отримали всі щеплення відповідно до чинного національного календаря щеплень (див. вище підрозділ «Вакцинації»).
Вміст натрію
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одиницю дозування. Пацієнти, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, можуть бути проінформовані про те, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку
Жінкам репродуктивного віку слід використовувати належні засоби контрацепції з метою уникнення вагітності під час застосування препарату Ерелзі та протягом 3 тижнів після закінчення терапії.
Вагітність
Дослідження токсичного впливу на розвиток плода, що проводилися на тваринах, не виявили ознак шкідливого впливу етанерцепту на плід або новонароджених тварин. Вплив етанерцепту на перебіг вагітності вивчали у двох обсерваційних когортних дослідженнях. У одному обсерваційному дослідженні, в якому порівнювались вагітні пацієнтки, які отримували етанерцепт впродовж першого триместру (n = 370), з вагітними пацієнтками, які не отримували етанерцепт або інші антагоністи ФНП (n = 164), була зареєстрована підвищена частота серйозних вроджених вад розвитку (скориговане співвідношення шансів – 2,4, 95 % ДІ: 1,0–5,5). Типи серйозних вроджених вад розвитку відповідали найбільш поширеним у загальній популяції, та особливого характеру аномалій виявлено не було. Жодних змін частоти спонтанних викиднів, випадків мертвонародження або незначних вад розвитку не спостерігалося. У іншому обсерваційному міжнародному реєстровому дослідженні з порівняння ризиків небажаних результатів вагітності у жінок, які отримували етанерцепт протягом перших 90 днів вагітності (n = 425), та тих, хто отримував небіологічні препарати (n = 3497), не було зафіксовано підвищеного ризику тяжких вроджених патологій (загальне відношення шансів (ВШ) 1,22; 95 % ДІ: 0,79–1,90; після коригування вибірки відповідно до країни, захворювання жінок, кількості пологів у анамнезі, віку жінок і паління у ранній період вагітності ВШ = 0,96; 95 % ДІ: 0,58–1,60). У цьому дослідженні у жінок, які отримували етанерцепт під час вагітності, також не виявлено підвищеного ризику незначних вроджених дефектів, передчасних пологів, мертвонародження або інфекцій на першому році життя немовлят. Ерелзі можна застосовувати під час вагітності тільки у разі нагальної потреби.
Етанерцепт проникає крізь плаценту та виявляється в сироватці крові немовлят, матері яких отримували лікування етанерцептом під час вагітності. Клінічна значущість цього спостереження невідома, однак немовлята можуть мати підвищений ризик розвитку інфекції. Загалом немовлятам не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами протягом 16 тижнів після отримання їхніми мамами останньої дози препарату Ерелзі.
Годування груддю
Повідомлялося про виділення етанерцепту із грудним молоком людини після підшкірного застосування. Під час доклінічних досліджень після підшкірного введення тваринам у період лактації етанерцепт виділявся в молоко та виявлявся у плазмі крові щурят. Оскільки імуноглобуліни, як і багато інших лікарських засобів, можуть виділятися з грудним молоком людини, слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення застосування препарату Ерелзі. Приймаючи рішення, слід брати до уваги користь від грудного годування для дитини та користь від терапії для матері.
Хоча очікується, що системна експозиція у немовлят, яких годують груддю, буде низькою, оскільки етанерцепт значною мірою розпадається в шлунково-кишковому тракті, наявні обмежені дані щодо системного впливу на немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні. Тому можливість введення живих вакцин (наприклад БЦЖ) немовлятам, матері яких отримують етанерцепт, може бути розглянута через 16 тижнів після припинення грудного вигодовування (або раніше, якщо рівень етанерцепту в сироватці немовляти не визначається).
Фертильність
Доклінічні дані стосовно пери- та постнатальної токсичності етанерцепту та його впливу на фертильність та загальну репродуктивну здатність відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Ерелзі не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Лікування препаратом Ерелзі повинен призначати та контролювати лікар, який має досвід у діагностиці та лікуванні ревматоїдного артриту, ювенільного ідіопатичного артриту, псоріатичного артриту, анкілозуючого спондиліту, нерентгенологічного аксіального спондилоартриту, бляшкового псоріазу та бляшкового псоріазу в дітей.
Пацієнтам, які отримують лікування препаратом Ерелзі, слід надати картку пацієнта.
Препарат Ерелзі доступний у дозуванні 50 мг.
Дозування
Ревматоїдний артрит
Можна застосовувати дозу 50 мг 1 раз на тиждень, яка має доведену безпеку та ефективність.
Псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт та нерентгенологічний аксіальний спондилоартрит
Рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на тиждень.
Для всіх вищезазначених показань наявні дані дають змогу припустити, що клінічна відповідь на застосування препарату зазвичай з’являється протягом 12 тижнів від початку лікування. Якщо у пацієнта відсутня відповідь на лікування протягом цього періоду часу, необхідно уважно переглянути доцільність продовження такої терапії.
Бляшковий псоріаз
Рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на тиждень. Альтернативно етанерцепт можна застосовувати по 50 мг 2 рази на тиждень впродовж не більше 12 тижнів. Надалі у разі необхідності лікування можна застосовувати дозу 50 мг 1 раз на тиждень.
Терапію препаратом Ерелзі слід продовжувати до досягнення ремісії впродовж періоду не більше 24 тижнів. Для деяких дорослих пацієнтів може бути доцільним лікування, що триває понад 24 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). Терапію слід відмінити при відсутності ефекту через 12 тижнів від початку застосування. У разі необхідності повторного призначення препарату слід дотримуватися рекомендацій стосовно тривалості лікування, зазначених вище. Доза повинна становити 50 мг 1 раз на тиждень.
Особливі популяції
Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю
Потреби у корекції дози немає.
Пацієнти літнього віку
Потреби у корекції дози немає. Доза та спосіб застосування такі ж самі, як і для пацієнтів віком 18–64 роки.
Діти
Препарат Ерелзі доступний лише у попередньо наповненому шприці, що містить 50 мг етанерцепту. Таким чином, введення препарату Ерелзі пацієнтам дитячого віку, яким потрібна доза, менша за повну дозу 50 мг, є неможливим. Пацієнтам дитячого віку, яким потрібна доза, відмінна від 50 мг, не слід отримувати препарат Ерелзі. Якщо потрібна інша доза, слід використовувати інші препарати, діючою речовиною яких є етанерцепт, що забезпечують таку можливість.
Дозу препарату Ерелзі для дітей розраховують з урахуванням маси тіла дитини. Пацієнтам, маса тіла яких менше 62,5 кг, необхідно застосовувати точну дозу (розраховану у мг/кг) етанерцепту у формі ліофілізату з розчинником (інформація щодо дозування при певних захворюваннях наведена нижче). Дітям з масою тіла від 62,5 кг можна застосовувати фіксовану дозу препарату Ерелзі у формі розчину для ін’єкцій у попередньо наповнених шприцах.
Безпека та ефективність застосування Ерелзі для дітей віком до 2 років не встановлені. Дані відсутні.
Ювенільний ідіопатичний артрит
Рекомендована доза становить 0,8 мг/кг (максимальна доза – 50 мг) 1 раз на тиждень. За відсутності ефекту від лікування через 4 місяці від початку застосування препарату слід розглянути доцільність його відміни.
Офіційні клінічні дослідження застосування етанерцепту дітям віком від 2 до 3 років не проводились. Однак обмежені дані з безпеки, отримані з реєстру пацієнтів, дають змогу припустити, що профіль безпеки у дітей віком від 2 до 3 років подібний до профілю безпеки у дорослих пацієнтів та дітей віком від 4 років при застосуванні 1 раз на тиждень підшкірно у дозі 0,8 мг/кг (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Лікарський засіб Ерелзі не застосовується дітям віком до 2 років при ювенільному ідіопатичному артриті.
Бляшковий псоріаз у дітей (діти віком від 6 років)
Рекомендована доза становить 0,8 мг/кг (максимальна разова доза – 50 мг) 1 раз на тиждень протягом періоду не більше 24 тижнів. За відсутності ефекту через 12 тижнів лікування слід припинити.
У разі необхідності повторного призначення препарату слід дотримуватися рекомендацій стосовно тривалості лікування, зазначених вище. Рекомендована доза становить 0,8 мг/кг (максимальна разова доза – 50 мг) 1 раз на тиждень.
Лікарський засіб Ерелзі не застосовується дітям віком до 6 років при бляшковому псоріазі.
Спосіб застосування
Препарат вводять підшкірно.
Перед ін’єкцією ПОВНІСТЮ прочитайте цю інструкцію.
Важливо не намагатися робити ін’єкції самостійно, доки вас не навчить цьому ваш лікар, медсестра чи фармацевт. Коробка містить попередньо наповнений(-і) шприц(-и) Ерелзі, запакований(-і) у блістер(и).
|
НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ
|
У цій конфігурації (Рис. 1) захисний пристрій голки АКТИВОВАНО – НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ попередньо наповнений шприц |
|
ГОТОВИЙ ДО ВИКОРИСТАННЯ |
У цій конфігурації (Рис. 2) захисний пристрій голки НЕ АКТИВОВАНО і попередньо наповнений шприц готовий до використання |
Рис. 2
Ваш попередньо наповнений шприц Ерелзі із захисним пристроєм голки й упором для пальців (рис. 3)
Рис. 3
Після введення лікарського засобу захисний пристрій голки активується й закриває голку. Така конструкція убезпечує медичних працівників, пацієнтів, які самостійно вводять призначені лікарем ліки, і осіб, що допомагають таким пацієнтам, від випадкових уколів голкою.
Що ще потрібно для ін’єкції (Рис. 4):
|
· Спиртова серветка · Ватна кулька або марля · Контейнер для утилізації гострих предметів |
Рис. 4 |
Важлива інформація з техніки безпеки
Увага! Зберігайте шприц у недоступному й непомітному для дітей місці.
1. Не відкривайте зовнішню коробку, доки не будете готові використати цей лікарський засіб.
2. Не використовуйте цей лікарський засіб, якщо пломбу на блістері порушено, оскільки його застосування може бути небезпечним.
3. Не струшуйте шприц.
4. Ніколи не залишайте шприц без нагляду, де інші особи можуть мати до нього доступ.
5. Попередньо наповнений шприц має захисний пристрій голки, який активується й закриває її після завершення ін’єкції. Захисний пристрій голки допоможе запобігти пораненням голкою під час виконання будь-яких дій з попередньо наповненим шприцом.
Не торкайтеся крилець запобіжника до використання. Це може призвести до передчасної активації захисного пристрою голки.
6. Знімайте ковпачок голки лише безпосередньо перед ін’єкцією.
7. Шприц не підлягає повторному використанню. Викиньте шприц одразу після його використання в контейнер для гострих предметів.
8. Не використовуйте шприц, якщо він впав на тверду поверхню або знято ковпачок з голки.
Зберігання попередньо наповненого шприца Ерелзі
1. Зберігати цей лікарський засіб закритим у зовнішній коробці для захисту від світла. Зберігати в холодильнику за температури від +2 °C до +8 °C. НЕ ЗАМОРОЖУВАТИ.
2. Не забудьте дістати блістер iз холодильника, щоб він досягнув кімнатної температури перед тим, як готувати його до ін’єкції (15–30 хвилин).
3. Не використовуйте шприц після терміну придатності, зазначеного на зовнішній коробці або маркуванні шприца після «Терм. прид.». Якщо термін придатності сплив, поверніть всю упаковку до аптеки.
Місце введення ін’єкції
|
Рис. 5 |
Місце введення ін’єкції (рис. 5) – це ділянка на тілі, куди ви збираєтеся ввести вміст попередньо наповненого шприца. · Рекомендоване місце – передня частина стегон. Препарат можна вводити також у нижню частину живота, оминаючи ділянку радіусом 5 см навколо пупка. · Щоразу вибирайте інше місце для ін’єкції. · Не робіть ін’єкції в ділянки, де шкіра є чутливою, має синці, почервоніння, лущення або ущільнення. Уникайте ділянок зі шрамами чи розтяжками. |
|
Рис. 6 |
Якщо ін’єкцію робить особа, яка за вами доглядає, можна також використовувати зовнішню частину передпліччя (Рис. 6). |
Підготовка попередньо наповненого шприца Ерелзі
1. Дістаньте блістер із холодильника й залиште його, не відкриваючи, приблизно на 15–30 хвилин до досягнення ним кімнатної температури.
2. Коли ви будете готові використовувати шприц, відкрийте блістер і ретельно вимийте руки з милом.
3. Протріть місце ін’єкції спиртовим тампоном.
4. Вийміть шприц із блістера.
5. Огляньте шприц. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або злегка жовтуватим і може містити дрібні білі чи напівпрозорі частинки білка. Такий зовнішній вигляд є нормальним для Ерелзі. Не використовуйте, якщо рідина каламутна, змінила колір або має великі грудочки, розшарування чи кольорові частинки. Не використовуйте препарат, якщо шприц зламаний або спрацював захисний пристрій голки. У всіх цих випадках поверніть всю упаковку до аптеки.
Як користуватися попередньо наповненим шприцом Ерелзі
|
Рис. 7 |
Обережно зніміть ковпачок із голки шприца. Викиньте ковпачок голки. Ви можете побачити краплю рідини на кінці голки. Це нормальне явище. (Рис. 7) |
|
Рис. 8 |
Обережно затисніть шкіру в місці ін’єкції та введіть голку, як показано на рисунку. Просуньте голку до кінця, щоб забезпечити повне введення лікарського засобу. (Рис. 8) |
|
Рис. 9 |
Тримайте шприц за упор для пальців, як показано на рисунку. Повільно натисніть на поршень до упору так, щоб головка поршня повністю опинилася між крильцями запобіжника. Тримайте поршень повністю натиснутим, утримуючи шприц на місці протягом 5 секунд. (Рис. 9) |
|
Рис. 10 |
Тримайте поршень повністю натиснутим, обережно витягуючи голку з місця ін’єкції. (рис. 10) |
|
|
Повільно відпустіть поршень і зачекайте, доки захисний пристрій автоматично накриє оголену голку. У місці ін’єкції може проступити трохи крові. Притисніть до місця ін’єкції ватну кульку чи марлеву серветку й потримайте її протягом 10 секунд. Не тріть місце ін’єкції. За потреби можна заклеїти місце ін’єкції невеликим лейкопластиром. (Рис. 11) |
Рис. 11
Інструкція з утилізації
|
Рис. 12 |
Викиньте використаний шприц у контейнер для гострих предметів (контейнер зі стійкого до проколів матеріалу із кришкою). Для власної безпеки та захисту оточуючих ніколи не використовуйте шприци й голки повторно. (Рис. 12) |
Якщо у вас виникли запитання, зверніться до лікаря, медсестри чи фармацевта, які мають досвід використання Ерелзі.
Діти
Безпека та ефективність застосування препарату Ерелзі дітям віком до 2 років не встановлені. Дані відсутні.
Препарат застосовують для лікування ювенільного ідіопатичного артриту в дітей віком від 2 років, для лікування бляшкового псоріазу – в дітей віком від 6 років.
Ерелзі доступний лише у попередньо наповненому шприці по 50 мг. Таким чином, введення Ерелзі пацієнтам дитячого віку, яким потрібна доза, менша 50 мг, є неможливим. Пацієнти дитячого віку, яким потрібна інша доза, ніж 50 мг, не повинні отримувати Ерелзі. У разі необхідності альтернативної дози слід використовувати інші препарати, діючою речовиною яких є етанерцепт, що надають таку можливість.
Передозування
Під час проведення клінічних випробувань із залученням пацієнтів з ревматоїдним артритом не було зареєстровано жодних токсичних явищ, які б вимагали обмеження дози. Найвищою дозою серед тих, що оцінювалися, була доза навантаження 32 мг/м2 (внутрішньовенно) з подальшим введенням 16 мг/м2 (підшкірно) 2 рази на тиждень. Один пацієнт з ревматоїдним артритом помилково самостійно вводив по 62 мг етанерцепту підшкірно два рази на тиждень протягом 3 тижнів, при цьому жодних побічних ефектів у нього не виникло. Специфічний антидот для етанерцепту невідомий.
Побічні реакції
Найчастіше повідомлялося про розвиток побічних реакцій у вигляді реакцій у місці введення (таких як кровотеча у місці проколювання, почервоніння, свербіж, набряк, біль), інфекцій (таких як інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, інфекції шкіри, інфекції сечового міхура), головного болю, алергічних реакцій, свербежу, лихоманки та утворення антитіл.
Також повідомлялося про виникнення тяжких побічних реакцій. Антагоністи фактора некрозу пухлин (ФНП), такі як етанерцепт, впливають на імунну систему, і їх застосування може впливати на імунний захист проти інфекцій та раку. Тяжкі інфекції на фоні застосування препарату Ерелзі виникали менше ніж в 1 пацієнта зі 100. Звіти включали повідомлення про виникнення сепсису, летальних інфекцій та інфекцій, що загрожують життю. При застосуванні етанерцепту повідомлялося про виникнення різних злоякісних пухлин, включаючи злоякісні пухлини грудної залози, легень, шкіри, лімфатичних вузлів (лімфома).
Повідомлялося про розвиток тяжких гематологічних, неврологічних та аутоімунних реакцій, включаючи панцитопенію (поодинокі) та апластичну анемію (рідкісні). При застосуванні етанерцепту повідомлялося про випадки центральної та периферичної демієлінізації (поодинокі та рідкісні відповідно). Існують повідомлення про розвиток вовчака, патологічних станів, пов’язаних з вовчаком, васкуліту.
Наведений нижче перелік побічних реакцій ґрунтується на результатах клінічних випробувань, а також на даних післяреєстраційного нагляду.
У кожному класі органів та систем побічні реакції наведено відповідно до частоти їх виникнення (кількості пацієнтів, у яких очікується розвиток цієї реакції) згідно із такими категоріями: дуже часті (≥ 1/10); часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10 000), частота невідома (не можна розрахувати за наявними даними).
Інфекції та інвазії
Дуже часті: інфекції (включаючи інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, цистит, шкірні інфекції)*;
нечасті: тяжкі інфекції (включаючи пневмонію, целюліт, бактеріальний артрит, сепсис, паразитарні інфекції)*;
рідкісні: туберкульоз, опортуністичні інфекції (включаючи інвазивні грибкові, протозойні, бактеріальні, атипові мікобактеріальні, вірусні інфекції та інфекції, викликані Legionella)*;
частота невідома: реактивація гепатиту В, listeria.
Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Нечасті: немеланомний рак шкіри* (див. розділ «Особливості застосування»);
поодинокі: злоякісна меланома (див. розділ «Особливості застосування»), лімфома, лейкоз;
частота невідома: карцинома клітин Меркеля (див. розділ «Особливості застосування»), саркома Капоші.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нечасті: тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, нейтропенія;
поодинокі: панцитопенія*;
рідкісні: апластична анемія*;
частота невідома: гемофагоцитарний синдром (зокрема синдром активації макрофагів)*.
Порушення з боку імунної системи
Часто: алергічні реакції (див. «Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин»), утворення аутоантитіл*;
нечасті: васкуліти (включаючи васкуліти, позитивні до антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл);
поодинокі: тяжкі алергічні/анафілактичні реакції (включаючи ангіоневротичний набряк, бронхоспазм), саркоїдоз;
частота невідома: погіршення симптомів дерматоміозиту.
Порушення з боку нервової системи
Дуже часті: головний біль;
поодинокі: явища демієлінізації ЦНС, подібні до тих, що спостерігаються при розсіяному склерозі або станах локалізованої демієлінізації, таких як неврит зорового нерва та поперечний мієліт (див. розділ «Особливості застосування»), випадки периферичної демієлінізації, включаючи синдром Гійєна – Барре, хронічну запальну демієлінізуючу полінейропатію, демієлінізуючу полінейропатію та мультифокальну моторну нейропатію (див. розділ «Особливості застосування»), судоми.
Порушення з боку органів зору
Нечасті: увеїт, склерит.
Серцеві порушення
Нечасті: погіршення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Особливості застосування»);
поодинокі: вперше виявлена застійна серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Поодинокі: інтерстиціальне захворювання легень (включаючи пневмоніт та фіброз легень)*.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нечасті: запальні захворювання кишечнику.
Гепатобіліарні порушення
Нечасті: підвищення рівнів печінкових ферментів*;
поодинокі: аутоімунний гепатит*.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Часті: свербіж, висип;
нечасті: ангіоневротичний набряк, псоріаз (включаючи виникнення або погіршення захворювання та пустульозний псоріаз, переважно на долонях та підошвах), кропив’янка, псоріазоформний висип;
поодинокі: синдром Стівенса – Джонсона, шкірні форми васкуліту (включаючи гіперсенситивний васкуліт), мультиформна еритема, ліхеноїдні реакції;
рідкісні: токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини
Поодинокі: шкірний червоний вовчак, підгострий шкірний червоний вовчак, вовчакоподібний синдром.
Порушення функції нирок і сечовидільної системи
Поодинокі: гломерулонефрит.
Загальні розлади та реакції у місці введення
Дуже часті: реакції у місці введення (включаючи кровотечу, утворення підшкірної гематоми, еритему, свербіж, біль, набряк*);
часті: пірексія.
*Див. опис окремих побічних реакцій нижче.
Опис окремих побічних реакцій
Злоякісні утворення та лімфопроліферативні порушення
129 випадків утворення нових злоякісних пухлин різного типу було виявлено у 4114 пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували етанерцепт під час клінічних випробувань впродовж періоду приблизно до 6 років, в тому числі у 231 пацієнта, які отримували етанерцепт у комбінації з метотрексатом протягом 2-річного клінічного дослідження з активним контролем. Частота виникнення таких явищ та їх поширеність у вищезазначених клінічних дослідженнях були подібними до тих, що очікуються для популяції, яка брала участь у дослідженнях. У клінічних випробуваннях тривалістю приблизно 2 роки за участю 240 пацієнтів із псоріатичним артритом, які отримували етанерцепт, загалом було зафіксовано 2 випадки виникнення злоякісних новоутворень. У клінічних дослідженнях застосування етанерцепту тривалістю більше 2 років за участю 351 пацієнта з анкілозуючим спондилітом було зареєстровано 6 випадків виникнення злоякісних новоутворень. Повідомлялося про 30 випадків розвитку злоякісних новоутворень і 43 випадки немеланомного раку шкіри під час подвійно сліпих і відкритих досліджень тривалістю до 2,5 року із залученням 2711 пацієнтів із бляшковим псоріазом, які отримували лікування етанерцептом.
Повідомлялося про 18 випадків виникнення лімфоми під час клінічних досліджень застосування етанерцепту із залученням 7416 пацієнтів з ревматоїдним артритом, псоріатичним артритом, анкілозуючим спондилітом та псоріазом.
Також було отримано повідомлення про виникнення різних злоякісних новоутворень (у тому числі карциноми молочної залози, легень та лімфоми) у постмаркетинговий період (див. розділ «Особливості застосування»).
Реакції в місці введення
У пацієнтів з ревматичними захворюваннями, які застосовували етанерцепт, частота виникнення реакцій в місці ін’єкції була значно вищою у порівнянні з тими, хто отримував плацебо (36 % проти 9 %). Реакції в місці ін’єкції зазвичай виникали впродовж першого місяця. Середня тривалість становила приблизно 3–5 днів. У більшості випадків лікування реакцій у місці ін’єкції не проводилося; більшість із тих пацієнтів, кому надавали лікування, отримувала препарати для місцевого застосування, такі як кортикостероїди, або пероральні антигістамінні препарати. Окрім того, у деяких пацієнтів виникали рецидиви реакції в місці ін’єкції, які характеризувалися появою шкірної реакції у місці здійснення останньої ін’єкції з одночасним виникненням реакцій на тих ділянках, де проводилися попередні ін’єкції. Ці реакції, як правило, мали тимчасовий характер та не виникали повторно під час подальшого лікування.
Під час контрольованих досліджень із залученням пацієнтів з бляшковим псоріазом протягом перших 12 тижнів лікування реакції в місці ін’єкції виникли приблизно у 13,6 % пацієнтів, які отримували етанерцепт, порівняно з 3,4 % пацієнтів, які отримували плацебо.
Тяжкі інфекції
У плацебо-контрольованих дослідженнях не спостерігалося збільшення частоти виникнення тяжких інфекцій (летальних, загрозливих для життя або тих, що вимагали госпіталізації чи внутрішньовенного введення антибіотиків). Тяжкі інфекції виникли у 6,3 % пацієнтів з ревматоїдним артритом, що отримували етанерцепт впродовж періоду до 48 місяців. До таких інфекцій належали абсцес (різної локалізації), бактеріємія, бронхіт, бурсит, целюліт, холецистит, діарея, дивертикуліт, ендокардит (підозрюваний), гастроентерит, гепатит В, оперізуючий лишай, трофічні виразки нижніх кінцівок, інфекції ротової порожнини, остеомієліт, отит, перитоніт, пневмонія, пієлонефрит, сепсис, септичний артрит, синусит, інфекції шкіри, виразкове ураження шкіри, інфекції сечовивідних шляхів, васкуліт та ранова інфекція. Частота виникнення серйозних інфекцій під час 2-річного дослідження з активним контролем в усіх групах була аналогічною (пацієнти отримували етанерцепт чи метотрексат як монотерапію або етанерцепт у комбінації з метотрексатом). Однак не можна виключати, що застосування комбінації етанерцепту з метотрексатом може бути пов’язане зі збільшенням частоти виникнення інфекцій.
Під час плацебо-контрольованих випробувань тривалістю до 24 тижнів не було виявлено різниці у частоті виникнення інфекційних захворювань у пацієнтів з бляшковим псоріазом, які застосовували етанерцепт або плацебо. Тяжкі інфекції, що спостерігалися у пацієнтів, яких лікували етанерцептом, включали целюліт, гастроентерит, пневмонію, холецистит, остеомієліт, гастрит, апендицит, асцит, зумовлений стрептококами, міозит, септичний шок, дивертикуліт та абсцес. Один пацієнт повідомив про виникнення тяжкої інфекції (пневмонії) під час проведення подвійно сліпих та відкритих досліджень застосування цього лікарського засобу при псоріатичному артриті.
Під час застосування етанерцепту було зареєстровано тяжкі та летальні інфекції бактеріальної, мікобактеріальної (включаючи мікобактерії туберкульозу), вірусної та грибкової етіології. Деякі з них виникали протягом декількох тижнів від початку застосування етанерцепту у пацієнтів, які, крім ревматоїдного артриту, мали основні захворювання (наприклад цукровий діабет, застійну серцеву недостатність, активні або хронічні інфекції в анамнезі) (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування етанерцепту може збільшити смертність у пацієнтів з діагностованим сепсисом.
Повідомлялося про виникнення опортуністичних інфекцій, у тому числі інвазивних грибкових, паразитарних (включаючи протозойних), вірусних (включаючи оперізуючий герпес), бактеріальних (включаючи інфекції, викликані такими збудниками, як Listeria та Legionella) і атипових мікобактеріальних інфекцій, пов’язаних із застосуванням етанерцепту. Згідно із сукупними даними, отриманими у клінічних випробуваннях, для 15402 учасників досліджень, які отримували етанерцепт, загальна частота виникнення опортуністичних інфекцій становила 0,09 %. Цей показник, скоригований з урахуванням експозиції, становив 0,06 випадку на 100 пацієнто-років. За даними постмаркетингового спостереження приблизно половину повідомлень з усього світу про розвиток опортуністичних інфекцій становили повідомлення про інвазивні грибкові інфекції, найбільш поширеними з яких були інфекції, спричинені Candida, Pneumocystis, Aspergillus та Histoplasma. Причиною більше ніж половини всіх випадків смерті пацієнтів, у яких розвинулися опортуністичні інфекції, були інвазивні грибкові інфекції. Більшість випадків з летальними наслідками сталися у пацієнтів з пневмоцистною пневмонією, невстановленою системною грибковою інфекцією та аспергільозом (див. розділ «Особливості застосування»).
Аутоантитіла
Зразки сироватки крові дорослих пацієнтів досліджували на наявність аутоантитіл у кількох контрольних часових точках. Серед пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких оцінювали наявність антинуклеарних антитіл, відсоток осіб, які вперше стали позитивними стосовно утворення антинуклеарних антитіл (≥ 1:40), був вищим у групі застосування етанерцепту (11 %) порівняно із групою плацебо (5 %). Відсоток пацієнтів, які вперше стали позитивними щодо утворення антитіл до нативної дволанцюгової ДНК, також був вищим у групі застосування етанерцепту (за даними радіоімунного аналізу: 15 % пацієнтів, які отримували етанерцепт, та 4 % пацієнтів, які отримували плацебо; за даними тесту з Crithidia luciliae: 3 % та 0 % відповідно). Аналогічно кількість пацієнтів, які отримували лікування препаратом та у яких утворились антикардіоліпінові антитіла, була більшою порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Вплив тривалого лікування етанерцептом на розвиток аутоімунних захворювань невідомий.
Надходили поодинокі повідомлення про пацієнтів, у тому числі із позитивним ревматоїдним фактором, у яких утворилися інші аутоантитіла із одночасним виникненням вовчакоподібного синдрому або висипів, що за своєю клінічною картиною та результатами біопсії нагадували підгострий шкірний вовчак або дискоїдний вовчак.
Панцитопенія та апластична анемія
У постмаркетинговий період було отримано повідомлення про випадки панцитопенії та апластичної анемії, деякі з яких мали летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»).
Інтерстиціальне захворювання легень
У контрольованих клінічних дослідженнях етанерцепту для всіх показань частота (відносна частота виникнення) інтерстиціального захворювання легень у пацієнтів, які отримували етанерцепт без одночасного застосування метотрексату, становила 0,06 % (частота: поодинокі). У контрольованих клінічних дослідженнях, в яких дозволялось одночасне застосування етанерцепту та метотрексату, частота (відносна частота виявлення) інтерстиціального захворювання легень становила 0,47 % (частота: нечасті). У постмаркетинговий період було отримано повідомлення про випадки інтерстиціального захворювання легень (включаючи пневмоніт та фіброз легень), деякі з яких мали летальний наслідок.
Супутнє лікування анакінрою
У дослідженнях, під час яких дорослі пацієнти одночасно отримували етанерцепт та анакінру, частота виникнення тяжких інфекцій була вищою порівняно із такою при монотерапії етанерцептом. У 2 % пацієнтів (3 зі 139) розвинулася нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів < 1000/мм3). На фоні нейтропенії у одного пацієнта розвинувся целюліт, який вилікували в умовах стаціонару (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Підвищення рівнів печінкових ферментів
Протягом подвійно сліпих періодів контрольованих клінічних досліджень етанерцепту для всіх показань частота (частка випадків) побічних реакцій у формі підвищення рівнів печінкових ферментів у пацієнтів, які отримували етанерцепт без одночасного застосування метотрексату, становила 0,54 % (нечасті). Протягом подвійно сліпих періодів контрольованих клінічних досліджень, в яких було дозволено одночасне застосування етанерцепту та метотрексату, частота (частка випадків) побічних реакцій у формі підвищення рівнів печінкових ферментів становила 4,18 % (часті).
Аутоімунний гепатит
У контрольованих клінічних дослідженнях етанерцепту для всіх показань частота (відносна частота виникнення) аутоімунного гепатиту в пацієнтів, які отримували етанерцепт без одночасного застосування метотрексату, становила 0,02 % (частота: поодинокі). У контрольованих клінічних дослідженнях, у яких було дозволено одночасне застосування етанерцепту та метотрексату, частота (відносна частота виявлення) аутоімунного гепатиту становила 0,24 % (частота: нечасті).
Педіатрична популяція
Побічні ефекти у дітей з ювенільним ідіопатичним артритом
Загалом побічні ефекти у дітей з ювенільним поліартикулярним ідіопатичним артритом були подібними за частотою і типом до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів. Відмінності від дорослих та інші специфічні дані, які потребують урахування, наведено нижче.
Інфекції, що спостерігалися під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом віком від 2 до 18 років, як правило, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, а за типом відповідали тим, що зазвичай зустрічаються у дітей, які лікуються амбулаторно. До зафіксованих тяжких побічних реакцій належали вітряна віспа з ознаками та симптомами асептичного менінгіту, які минали без будь-яких ускладнень (див. також розділ «Особливості застосування»), апендицит, гастроентерит, депресія/ розлад особистості, виразкове ураження шкіри, езофагіт/гастрит, септичний шок, викликаний стрептококом групи А, цукровий діабет 1-го типу та інфекція м’яких тканин і післяопераційних ран.
У одному дослідженні із залученням дітей з ювенільним ідіопатичним артритом віком від 4 до 17 років під час застосування етанерцепту протягом 3 місяців (перша відкрита частина дослідження) інфекція виникла у 62 % дітей (43 з 69). Частота виникнення і тяжкість інфекцій у 58 пацієнтів, які завершили раніше розпочате лікування під час 12-місячного відкритого клінічного дослідження, були аналогічними. Види і співвідношення побічних явищ у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом були подібними до тих, що спостерігалися в дослідженнях етанерцепту із залученням дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом. Більшість із них були легкими. Деякі побічні реакції спостерігалися частіше у 69 пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували лікування етанерцептом протягом 3 місяців, порівняно з 349 дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом. До них належать головний біль (19 % пацієнтів, 1,7 випадку на одного пацієнта на рік), нудота (9 %, 1,0 випадку на одного пацієнта на рік), біль у животі (19 %, 0,74 випадку на одного пацієнта на рік) і блювання (13 %, 0,74 випадку на одного пацієнта на рік).
Під час проведення клінічних випробувань у пацієнтів з ювенільним ідіопатичним артритом зареєстровано 4 випадки виникнення синдрому активації макрофагів.
Побічні ефекти у дітей з бляшковим псоріазом
У 48-тижневому дослідженні за участю 211 дітей з бляшковим псоріазом віком від 4 до 17 років виявлені побічні ефекти були подібними до тих, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із залученням дорослих пацієнтів із бляшковим псоріазом.
Звітування про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.
Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці. Препарат зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.
Препарат у межах терміну придатності можна зберігати при температурі не вище 25 °С однократно протягом 4 тижнів, після чого препарат не можна повторно зберігати в холодильнику. Препарат потрібно утилізувати, якщо він не був використаний протягом 4 тижнів після зберігання поза холодильником.
Несумісність
Не слід змішувати Ерелзі з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження сумісності етанерцепту не проводились.
Упаковка
По 1 мл розчину у попередньо наповненому шприці; 4 попередньо наповнених шприци у блістерах у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник
Новартіс Фармасьютікал Мануфактурінг ГмбХ
або
Сандоз ГмбХ – Виробнича дільниця Асептичні Лікарські Засоби Шафтенау (Асептичні ЛЗШ)
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Біохеміштрассе 10, Унтерлангкампфен, Лангкампфен, 6336, Австрія
або
Біохеміштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрія