ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛІНЕЗОЛІД

(LINEZOLID)

Склад:

діюча речовина: лінезолiд (linezolid);

1 таблетка містить лінезолiду 600 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний,  целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, оболонка (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, пропіленгліколь).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, верхня і нижня поверхні опуклі, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.
Код АТХ J01X X08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Лінезолід — синтетичний антибактеріальний препарат, що належить до нового класу антимікробних засобів — оксазолідинонів. Він виявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S-субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися географічно та у часі, тому бажано спиратися на місцеві відомості стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні стосовно до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи C, стрептококи групи G.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, види Peptostreptococcus.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, види Neisseria, Enterobacteriaceae, види Pseudomonas.

* Клінічна ефективність була продемонстрована щодо чутливих штамів згідно з затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного чи декількох інших класів антимікробних агентів.

Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

Фармакокінетика

Лікарський засіб Лінезолід містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лінезолід можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, а C_max знижується приблизно на 17 % у разі застосування лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0–¥, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

Після багатократного введення концентрацію лінезоліду визначали в різних рідинах в обмеженої кількості учасників-добровольців у дослідженнях фази 1. Відношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1, а відношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові — 0,55:1.

Метаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окислення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (А) і метаболіту гідроксіетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % — у вигляді метаболіту В і 10 % — у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % — у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів із будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з вищим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також була досліджена у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), які знаходяться на гемодіалізі. У цьому дослідженні 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, то для пацієнтів із нирковою недостатністю не потрібно проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам за наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформації про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду немає.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів із порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості (клас А або B за шкалою Чайлда — П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

Діти та підлітки (віком до 18 років). Даних щодо переносності та ефективності лінезоліду у дітей та підлітків (віком до 18 років) недостатньо, щоб рекомендувати застосування лінезоліду цій віковій групі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрібні подальші дослідження для визначення безпечних та ефективних режимів дозування. За даними фармакокінетичних досліджень, кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) після одноразової дози та після багаторазових доз був вищим у дітей (віком від 1 тижня до 12 років), ніж у дорослих, але зменшувався з віком.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років застосування лінезоліду у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при застосуванні препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу.

У новонароджених системний кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) швидко підвищується протягом першого тижня життя. Тому при застосуванні лінезоліду у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно системна експозиція буде найвищою у перший день життя. Однак протягом першого тижня життя не очікується надлишкової кумуляції препарату в такому режимі дозування, оскільки кліренс препарату швидко підвищується протягом означеного періоду.

У підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду була подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Отже, у підлітків, які отримуватимуть препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих осіб при застосуванні такої ж дози.

Після одноразового або багаторазового введення лінезоліду у дітей з вентрикулоперитонеальними шунтами, які отримували 10 мг/кг лінезоліду кожні 12 або кожні 8 годин, спостерігалися різні концентрації лінезоліду в спинномозковій рідині. Терапевтичні концентрації в спинномозковій рідині не досягалися та не підтримувалися постійно. Тому використання лінезоліду для емпіричного лікування дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика лінезоліду в осіб віком від 65 років суттєво не змінюється.

Жінки. Для жінок характерний нижчий об’єм розподілу, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрація лінезоліду в плазмі крові вища у жінок, що частково може пояснюватися різницею у масі тіла. Проте, оскільки середнє значення періоду напіввиведення у чоловіків і жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрація у плазмі крові жінок значно перевищуватиме таку, що добре переноситься, отже корекція дози не потрібна.

Клінічні характеристики

Показання

Нозокоміальна пневмонія.

Негоспітальна пневмонія.

Лінезолід показаний дорослим для лікування негоспітальної пневмонії та нозокоміальної пневмонії, якщо відомо або є підозра, що вони спричинені чутливими грампозитивними бактеріями. При визначенні доцільності лікування лінезолідом слід брати до уваги результати мікробіологічних досліджень або інформацію про поширеність резистентності до антибактеріальних препаратів серед грампозитивних бактерій (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Тому, якщо така інфекція підтверджена або підозрюється, слід одночасно розпочинати специфічну терапію проти грамнегативних мікроорганізмів.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лінезолід показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин тільки тоді, коли мікробіологічні дослідження підтвердили, що інфекція спричинена чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не активний проти інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками. Лікарський засіб слід застосовувати пацієнтам з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із підтвердженою або підозрюваною супутньою інфекцією грамнегативними мікроорганізмами, тільки якщо немає альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). В такому разі потрібно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції.

Застосування лінезоліду слід розпочинати лише в умовах стаціонару та після консультації з відповідним спеціалістом, таким як мікробіолог або інфекціоніст.

Варто брати до уваги офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання

Гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Лінезолід не слід призначати пацієнтам у таких випадках:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- одночасний прийом інгібіторів зворотного захоплення серотоніну,  трициклічних антидепресантів, агоністів 5-НТ₁-рецепторів серотоніну (триптани), прямих та непрямих симпатоміметиків (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресорів (епінефрин, норепінефрин), допамінергічних сполук (допамін, добутамін), петидину або буспірону.

Слід припинити грудне годування на період застосування препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях щодо безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підйом артеріального тиску, спричинений псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду і псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієнтів із гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які виявляють вазопресорний вплив, зокрема дофамінергічних препаратів, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом і декстрометорфаном вивчали у дослідженні з участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід і декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід і декстрометорфан — ці прояви зникли після припинення прийому обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), опіоїди, повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід і тирамін у кількості менш ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про те, що потрібно уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв із великим вмістом тираміну (а саме: зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохрому Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP450.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 дня) у комбінації з рифампіцином (600 мг один раз на добу протягом 8 днів) та без. Рифампіцин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ [довірчий інтервал]: 15–27) та 32 % (90 % ДІ: 27–37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального МНВ (міжнародного нормалізованого відношення) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНВ знижувалась на 5 %. Однак отриманих даних недостатньо для оцінки клінічного значення такої взаємодії.

Особливості застосування

Мієлосупресія

Повідомлялося про виникнення мієлосупресії (включаючи анемію, лейкопенію, панцитопенію і тромбоцитопенію) у пацієнтів, які отримували лінезолід. У тих випадках, де результат був відомий, після припинення прийому лінезоліду спостерігалося відновлення гематологічних показників до рівнів, які були до початку лікування. Ризик розвитку цих ефектів, очевидно, пов’язаний із тривалістю лікування. Пацієнти літнього віку, які отримують лінезолід, мають підвищений ризик розвитку дискразії крові порівняно з молодшими пацієнтами. Тромбоцитопенія частіше спостерігається у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, перебувають вони на діалізі чи ні, та у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Тому рекомендується ретельний моніторинг картини крові у пацієнтів: у яких наявна анемія, гранулоцитопенія або тромбоцитопенія; які отримують супутні лікарські засоби, що можуть знижувати рівень гемоглобіну, пригнічувати кровотворення або негативно впливати на кількість чи функцію тромбоцитів; у яких наявна гостра ниркова недостатність або печінкова недостатність від помірного до тяжкого ступеня; які отримують терапію впродовж більше 10–14 днів. Лінезолід слід призначати таким пацієнтам лише за умови ретельного моніторингу рівня гемоглобіну, показників загального аналізу крові та кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом виникає значна мієлосупресія, лікування потрібно припинити, за винятком випадків, коли продовження терапії вважається абсолютно необхідним; у такому разі слід здійснювати інтенсивний моніторинг показників загального аналізу крові та застосовувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендується проводити щотижневий контроль показників загального аналізу крові (зокрема рівня гемоглобіну, тромбоцитів, загальної та диференційованої кількості лейкоцитів) у пацієнтів, які отримують лінезолід, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою в групі пацієнтів, які отримували лінезолід більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у постмаркетинговий період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід більше 28 днів.

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. У випадках, коли час початку захворювання був відомий, більшість пацієнтів отримували лінезолід  понад 28 днів. Більшість пацієнтів повністю або частково одужали після скасування лінезоліду з лікуванням анемії або без нього.

Дисбаланс летальності в клінічному дослідженні у пацієнтів з інфекціями, спричиненими використанням катетерів

У відкритому дослідженні з участю тяжкохворих пацієнтів із внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів,  у пацієнтів, які отримували лінезолід, спостерігалася підвищена летальність порівняно з групами лікування ванкоміцином / диклоксациліном / оксациліном [78/363 (21,5 %) проти 58/363 (16,0 %)].

Основним фактором, що впливав на летальність, був грампозитивний інфекційний статус на початку дослідження.

Рівень летальності був подібним у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними мікроорганізмами (співвідношення шансів 0,96; 95 % ДІ: 0,58–1,59), але був значно вищим (р = 0,0162) у групі лінезоліду у пацієнтів з будь-яким іншим збудником або без нього на початку дослідження (співвідношення шансів 2,48; 95 % ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів після припинення прийому досліджуваного лікарського засобу. Більшість пацієнтів, які приймали лінезолід, інфікувалися грамнегативними збудниками під час дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та полімікробних інфекцій. Отже, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів із підтвердженою або підозрюваною супутньою інфекцією грамнегативними мікроорганізмами лінезолід слід застосовувати, лише коли немає альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Показання»). В такому разі потрібно одночасно розпочати лікування грамнегативної інфекції.

Антибіотикоасоційована діарея та коліт

Про антибіотикоасоційовану діарею та антибіотикоасоційований коліт, включно із псевдомембранозним колітом і діареєю, спричиненою Clostridium difficile, повідомляли при застосуванні майже всіх антибіотиків, зокрема лінезоліду. Тяжкість проявів може варіюватися від легкої діареї до коліту з летальним наслідком. Тому важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких розвивається серйозна діарея під час або після застосування лінезоліду. Якщо підозрюється або підтверджується антибіотикоасоційована діарея чи антибіотикоасоційований коліт, слід припинити поточне лікування антибактеріальними засобами, зокрема лінезолідом, і негайно розпочати адекватні терапевтичні заходи. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику, у цій ситуації протипоказані.

Лактоацидоз

При застосуванні лінезоліду повідомлялося про розвиток лактоацидозу. Пацієнтам, у яких під час прийому лінезоліду виникають ознаки та симптоми метаболічного ацидозу, зокрема періодична нудота або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонату або гіпервентиляція, потрібно негайно звернутися по медичну допомогу. У разі виникнення лактоацидозу слід зважити переваги від продовження застосування лінезоліду і потенційні ризики.

Мітохондріальна дисфункція

Лінезолід пригнічує синтез мітохондріального білка. Внаслідок цього пригнічення можуть виникати такі побічні ефекти, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (оптична і периферична); ці явища частіше спостерігаються у разі застосування препарату довше
28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду й серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та опіоїди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому одночасне застосування лінезоліду і серотонінергічних засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли лікування лінезолідом та супутніми серотонінергічними засобами є необхідним. У такому разі пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів серотонінового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів.

Якщо виникають вказані симптоми, лікар повинен розглянути можливість припинення застосування одного або обох препаратів; після припинення лікування серотонінергічним засобом можуть виникнути симптоми скасування.

Рабдоміоліз

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу при застосуванні лінезоліду. Лінезолід слід застосовувати з обережністю пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, потрібно припинити застосування лінезоліду та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону

У деяких пацієнтів, які приймали лінезолід, спостерігалися гіпонатріємія та/або синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону (СНАДГ). Рекомендується регулярно контролювати рівень натрію в сироватці крові у пацієнтів із ризиком гіпонатріємії, зокрема у людей літнього віку або інших пацієнтів, які приймали лікарські засоби, що можуть зменшити рівень натрію в крові (наприклад, тіазидні діуретики, такі як гідрохлортіазид).

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії та невриту зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, у яких терапія тривала більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усі пацієнти повинні повідомляти лікарю про виникнення симптомів порушень зору, таких як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, коли є потреба. Якщо пацієнт приймає Лінезолід протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, йому необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва треба зважити користь подальшого лікування Лінезолідом і потенційні ризики.

Можливе підвищення ризику розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду пацієнтам, які проходять або нещодавно проходили терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми

Відомо про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості випадків пацієнти мали такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази

Лінезолід є оборотним неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО); проте у дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. Існують дуже обмежені дані досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами щодо безпеки лінезоліду при застосуванні пацієнтам із супутніми захворюваннями та/або при застосуванні із супутніми препаратами, які можуть створювати ризик через інгібування МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, багатих на тирамін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив терапії лінезолідом на нормальну мікрофлору в клінічних дослідженнях не оцінювався.

Застосування антибіотиків може іноді призвести до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували рекомендовані дози лінезоліду, під час клінічних досліджень спостерігався медикаментозний кандидоз. У разі виникнення суперінфекції під час терапії слід вжити відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю та лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Призначати лінезолід пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю рекомендується лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Порушення фертильності

Лінезолід оборотно знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників сперматозоїдів у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей; про можливість впливу лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомо (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

Контрольовані клінічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичними ураженнями стопи, пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками або гангреною. Тому досвід застосування лінезоліду для лікування цих станів обмежений.

Вміст натрію

Лікарський засіб Лінезолід, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку. Пацієнтам, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію, слід повідомити, що цей лікарський засіб практично не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Застосування у період вагітності. Дані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування у період грудного годування. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, жінці слід припинити  годування грудьми на час лікування препаратом.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем і не працювати з іншими механізмами у разі виникнення цих симптомів.

Спосіб застосування та дози

Лінезолід як початкову терапію можна застосовувати у формі розчину для інфузій, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або суспензії для перорального застосування.

Пацієнтів, які починають лікування парентеральною формою препарату, можна перевести на пероральну форму за наявності клінічних показань. В такому разі корекція дози не потрібна, оскільки біодоступність лінезоліду при пероральному застосуванні становить приблизно 100 %.

Рекомендоване дозування та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту терапії.

Наведені нижче рекомендації щодо тривалості терапії ґрунтуються на результатах клінічних досліджень. Скорочені схеми лікування можуть бути придатними для деяких типів інфекцій, але їх не оцінювали в клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування становить 28 днів. Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні більше 28 днів не встановлені (див. розділ «Особливості застосування»).

Немає потреби збільшувати рекомендовану дозу або тривалість лікування при інфекціях, що супроводжуються бактеріємією.

Рекомендації щодо дозування лінезоліду у формі розчину для інфузій і таблеток / гранул для оральної суспензії є ідентичними і наведені нижче:

Люди літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Порушення функції нирок

Корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Тяжкі порушення функції нирок (тобто CLCr < 30 мл/хв)

Корекція дози не потрібна. Через відсутність даних щодо клінічної значущості підвищеної (до 10 разів) експозиції двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю препарат слід застосовувати з особливою обережністю таким пацієнтам і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Оскільки приблизно 30 % дози лінезоліду виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, пацієнтам, які отримують таке лікування, препарат потрібно призначати після діалізу. Основні метаболіти лінезоліду частково виводяться при гемодіалізі, але концентрації цих метаболітів після процедури залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості.

Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі, і лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

На цей час немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які перебувають на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (АПД) або отримують лікування ниркової недостатності альтернативними методами (окрім гемодіалізу).

Порушення функції печінки

Корекція дози не потрібна. Однак через обмеженість клінічних даних лінезолід рекомендується застосовувати таким пацієнтам лише тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Рекомендовану дозу лінезоліду слід застосовувати перорально двічі на добу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі.  

Діти

Безпека та ефективність застосування лінезоліду дітям (віком до 18 років) не встановлена. Наявні на цей час дані наведені в розділах «Побічні реакції», «Фармакологічні властивості», але жодних рекомендацій щодо дозування надати неможливо.

Передозування

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів для підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози лікарського засобу виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти  лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Побічні реакції

Нижченаведені дані про побічні реакції отримано з клінічних досліджень, у яких більше 6000 дорослих пацієнтів приймали рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,9 %), нудоту (6,9 %), блювання (4,3 %) та головний біль (4,2 %).

Найчастішими побічними реакціями, що призводили до скасування препарату, були: головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених лікарським засобом побічних реакцій.

Додатково до переліку включено побічні реакції, про які повідомлялося у постмаркетинговий період. Оскільки частоту виникнення цих реакцій не можна встановити за наявними даними, вона  зазначена як «частота невідома».

Для визначення  частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) і частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. Під час застосування незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою серед пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430) при лікуванні > 28 днів. Частка зафіксованих випадків тяжкої анемії, спричиненої  застосуванням лікарського засобу, коли було потрібне переливання крові, становила 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

В рідких випадках побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, були тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

Діти

Дані про безпеку лікарського засобу, отримані під час клінічних досліджень за участю понад 500 дітей (від народження до 17 років), не вказують на відмінності у профілі безпеки лінезоліду у дітей порівняно з дорослими пацієнтами.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2,5 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. АТ «Лубнифарм».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності. Україна, 37500, Полтавська обл., м. Лубни, вул. Барвінкова, 16.