Пошук ліків

UA/21195/01/01 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дазатинібу моногідрат еквівалентно дазатинібу 70 мг; за рецептом

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА

МНН:

Dasatinib

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 70 мг, по 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці

Інструкція

Термін придатності

рік

Протипоказання

(дивись інструкцію)

Заявник

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Виробник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о.

ATC (ATХ)

L01EA02

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА

(DASATINIB ACCORD HEALTHCARE)

Склад:

діюча речовина: дазатинібу моногідрат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дазатинібу моногідрат еквівалентно дазатинібу 70 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (тип РН 101), натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза-LM, целюлоза мікрокристалічна (тип РН 112), магнію стеарат, Opadry 03K18416 білий в т.ч. гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) (Е 464), титану діоксид (Е 171), триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, двоопуклі, круглі, вкриті плівковою оболонкою таблетки з тисненням «IV3» з одного боку та гладкі з іншого.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Дазатиніб. Код ATХ L01E A02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Дазатиніб пригнічує активність тирозинкінази BCR-ABL, кіназ сімейства SRC, а також низки інших онкогенних кіназ, включно з c-KIT, кінази рецептора ефрину (EPH) та рецептора тромбоцитарного фактора росту β (PDGFβ). Дазатиніб є потужним субнаномолярним інгібітором тирозинкінази BCR-ABL з ефективністю в концентрації 0,6–0,8 нМ. Він зв’язується як з неактивною, так і з активною конформацією ферменту BCR‑ABL.

Механізм дії

У дослідженнях in vitro дазатиніб проявляє активність у лініях клітин лейкозу, які моделюють як чутливі, так і резистентні до іматинібу варіанти захворювання. Ці доклінічні дослідження демонструють, що дазатиніб може долати резистентність до іматинібу, яка виникає внаслідок гіперекспресії тирозинкінази BCR-ABL, мутацій її кіназного домену, активації альтернативних сигнальних шляхів за участю кіназ сімейства SRC (LYN, HCK) та гіперекспресії гена множинної лікарської резистентності. Крім того, дазатиніб інгібує кінази сімейства SRC в субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo, в окремих експериментах з використанням дослідних мишей із хронічним мієлобластнм лейкозом (ХМЛ), дазатиніб запобігав прогресуванню захворювання до бластної фази та подовжував виживання мишей. Експерименти проводилися з використанням клітинних ліній ХМЛ, отриманих від пацієнтів і імплантованих у різні ділянки організму, зокрема в центральну нервову систему.

Клінічна ефективність та безпека

У І фазі клінічного дослідження гематологічні та цитогенетичні відповіді спостерігалися у всіх фазах ХМЛ, а також при гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) із філадельфійською хромосомою (Ph+) у перших 84 пацієнтів, які отримували лікування та перебували під спостереженням протягом 27 місяців. Відповіді були стійкими на всіх фазах ХМЛ та при Ph-позитивному гострому лімфобластному лейкозі (Ph+ ГЛЛ).

Було проведено чотири простих, неконтрольованих, відкритих клінічних дослідження ІІ фази для визначення безпеки та ефективності дазатинібу у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі, у яких спостерігалася резистентність або непереносимість попередньої терапії, включно з іматинібом. Крім того, було проведено одне рандомізоване непорівняльне дослідження у пацієнтів із хронічною фазою захворювання, у яких початкове лікування іматинібом у дозі 400 мг або 600 мг не дало результатів. Початкова доза становила 70 мг дазатинібу двічі на добу. Дозволено було змінювати дозування для підвищення ефективності або контролю токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було проведено два рандомізовані відкриті дослідження III фази для оцінки ефективності дазатинібу, що застосовувався один раз на день, порівняно із застосуванням двічі на день. Крім того, було проведено одне відкрите рандомізоване порівняльне дослідження III фази у дорослих пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі.

Ефективність дазатинібу визначається за показниками гематологічної та цитогенетичної відповіді. Стійкість відповіді та розрахункові коефіцієнти виживання є додатковим доказом клінічної переваги дазатинібу.

Загалом у клінічних дослідженнях брали участь 2 712 пацієнтів; з них 23 % були віком ≥ 65 років і 5 % віком ≥ 75 років.

ХМЛ у хронічній фазі — вперше діагностований

Міжнародне відкрите багатоцентрове рандомізоване порівняльне дослідження III фази проводилося за участю дорослих пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі. Пацієнти були рандомізовані для отримання дазатинібу 100 мг один раз на добу або іматинібу 400 мг один раз на добу. Первинною кінцевою точкою був показник підтвердженої повної цитогенетичної відповіді протягом 12 місяців. Вторинні кінцеві точки включали час до досягнення підтвердженої повної цитогенетичної відповіді (показник тривалості реакції), час до підтвердженої повної цитогенетичної відповіді, показник основної молекулярної відповіді, час до досягнення основної молекулярної відповіді, виживання без прогресування та загальне виживання. Інші релевантні результати ефективності включали показники повної цитогенетичної відповіді та повної молекулярної відповіді. Дослідження триває.

Загалом 519 пацієнтів було рандомізовано в групи лікування: 259 пацієнтів у групу дазатинібу та 260 в групу іматинібу. Вихідні характеристики пацієнтів були добре збалансовані між двома групами лікування за віком (середній вік становив 46 років у групі дазатинібу та 49 років у групі іматинібу з 10 % та 11 % пацієнтів віком від 65 років відповідно), статтю (жінки — 44 % та 37 % відповідно) та расою (європеоїдна — 51 % та 55 %; азійська — 42 % та 37 % відповідно). На початковому етапі розподіл балів за шкалою Гасфорда (Hasford score) був подібним у групах лікування дазатинібом та іматинібом (низький ризик: 33 % та 34 %; проміжний ризик: 48 % та 47 %; високий ризик: 19 % та 19 % відповідно).

Через щонайменше 12 місяців спостереження 85 % пацієнтів, рандомізованих до групи дазатинібу, та 81 % пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу, продовжували отримувати лікування першої лінії. Припинення протягом 12 місяців через прогресування захворювання відбулося у 3 % пацієнтів, які отримували дазатиніб, і у 5 % пацієнтів, які отримували іматиніб.

Через щонайменше 60 місяців спостереження 60 % пацієнтів, рандомізованих до групи дазатинібу, і 63 % пацієнтів, рандомізованих до групи іматинібу, все ще отримували лікування першої лінії.

Припинення лікування протягом 60 місяців через прогресування захворювання відбулося у 11 % пацієнтів, які отримували дазатиніб, та у 14 % пацієнтів, які отримували іматиніб.

За результатами дослідження ІІІ фази щодо ефективності у пацієнтів із хронічною фазою вперше діагностованого ХМЛ, статистично значно більша частка пацієнтів у групі дазатинібу досягла підтвердженої повної цитогенетичної відповіді порівняно з пацієнтами в групі іматинібу протягом перших 12 місяців лікування. Ефективність дазатинібу була послідовно продемонстрована в різних підгрупах, зокрема за віком, статтю та базовою оцінкою за шкалою Гасфорда.

За результатами 60-місячного спостереження, медіана часу до підтвердженої повної цитогенетичної відповіді становила 3,1 місяця в групі дазатинібу та 5,8 місяця в групі іматинібу серед пацієнтів, які досягли цієї відповіді. Медіана часу до основної молекулярної відповіді становила 9,3 місяця в групі дазатинібу і 15,0 місяця в групі іматинібу серед пацієнтів, які досягли відповідного рівня відповіді. Отримані дані узгоджуються з результатами, зафіксованими на 12-му, 24-му та 36-му місяці спостереження.

Час до досягнення основної молекулярної відповіді (за оцінкою методом Каплана — Меєра) був стабільно коротшим у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Показники підтвердженої повної цитогенетичної відповіді у групах лікування дазатинібом та іматинібом відповідно впродовж 3 місяців (54 % та 30 %), 6 місяців (70 % та 56 %), 9 місяців (75 % та 63 %), 24 місяці (80 % та 74 %), 36 місяців (83 % та 77 %), 48 місяців (83 % та 79 % ) та 60 місяців (83 % та 79 %) відповідали первинній кінцевій точці. Показники основної молекулярної відповіді у групах лікування дазатинібом та іматинібом відповідно впродовж 3 місяців (8 % і 0,4 %), 6 місяців (27 % і 8 %), 9 місяців (39 % і 18 %), 12 місяців (46 % і 28 %), 24 місяців (64 % і 46 %), 36 місяців (67 % і 55 %), 48 місяців (73 % і 60 %) і 60 місяців (76 % і 64 %) також відповідали первинній кінцевій точці.

Показники основної молекулярної відповіді (всі рандомізовані пацієнти у дослідженні ІІІ фази з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі) за певними часовими точками були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб.

Частка пацієнтів, які досягли співвідношення BCR-ABL ≤ 0,01% (зниження на 4 ступені) у будь-який час, була вищою у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (54,1 % порівняно з 45 %). Частка пацієнтів, у яких співвідношення BCR-ABL було ≤ 0,0032 % (зниження на 4,5 ступеня) у будь-який час, була вищою у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (44 % порівняно з 34 %).

Показники MR4.5 з плином часу були стабільно вищими у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (всі рандомізовані пацієнти у дослідженні ІІІ фази з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі).

Рівень основної молекулярної відповіді у будь-який час у кожній групі ризику, визначений за шкалою Гасфорда, був вищим у групі дазатинібу порівняно з групою іматинібу (низький ризик: 90 % та 69 %; проміжний ризик: 71 % та 65 %; високий ризик: 67 % та 54 % відповідно).

У додатковому аналізі більше пацієнтів (84 %), які отримували дазатиніб, досягли ранньої молекулярної відповіді (визначеної як рівень BCR-ABL ≤ 10 % через 3 місяці) порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (64 %). Пацієнти з ранньою молекулярною відповіддю мали нижчий ризик трансформації, вищий показник виживання без прогресування та вищу загальну виживаність.

Частота загальної виживаності за певними часовими точками була стабільно вищою у пацієнтів, які отримували дазатиніб і досягли рівня BCR-ABL ≤ 10 % через 3 місяці, ніж у тих, хто цього не досяг (в дослідженні ІІІ фази у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі).

Прогресування захворювання визначалося як підвищення рівня лейкоцитів, незважаючи на відповідне терапевтичне лікування, втрату повної гематологічної відповіді, часткової цитогенетичної відповіді або повної цитогенетичної відповіді, прогресування до фази акселерації або бластної фази, або смерті. За оцінками, 60-місячна виживаність без прогресування становила 88,9 % (ДІ [довірчий інтервал]: 84–92,4 %) в обох групах лікування — дазатинібом та іматинібом. Протягом 60 місяців перехід до фази акселерації або бластної фази відбувався у меншої кількості пацієнтів, які отримували дазатиніб (n = 8; 3 %), порівняно з пацієнтами, які отримували іматиніб (n = 15; 5,8 %). Оцінена через 60 місяців загальна виживаність становила 90,9 % (ДІ: 86,6–93,8 %) у групі дазатинібу та 89,6 % (ДІ: 85,2–92,8 %) у групі іматинібу. Не було виявлено різниці в показниках загального виживання (КР [коефіцієнт ризику] 1,01, 95 % ДІ: 0,58–1,73, р = 0,9800) та виживання без прогресування (КР 1,00, 95 % ДІ: 0,58–1,72, р = 0,9998) між дазатинібом і іматинібом.

У пацієнтів, у яких було зафіксовано прогресування захворювання або припинення терапії дазатинібом чи іматинібом, проводили секвенування BCR-ABL у зразках крові, якщо такі були доступні. В обох групах лікування спостерігалися схожі показники мутацій. У пацієнтів, які отримували дазатиніб, були виявлені мутації T315I, F317I/L та V299L. Інший спектр мутацій був виявлений у групі лікування іматинібом. За даними досліджень in vitro, дазатиніб не виявляє активності проти мутації T315I.

ХМЛ у хронічній фазі — резистентність або непереносимість попередньої терапії іматинібом

Було проведено два клінічних дослідження за участю пацієнтів із резистентністю або непереносимістю іматинібу; первинною кінцевою точкою ефективності в цих дослідженнях була основна цитогенетична відповідь.

Дослідження 1. Відкрите, рандомізоване, непорівняльне багатоцентрове дослідження проводилося за участю пацієнтів, у яких початкове лікування іматинібом 400 мг або 600 мг було неефективним. Вони були рандомізовані (2:1) для отримання дазатинібу (70 мг двічі на добу) або іматинібу (400 мг двічі на добу). Перехід в альтернативну групу лікування дозволявся, якщо у пацієнтів спостерігалися ознаки прогресування захворювання або непереносимості, які не піддавалися лікуванню за допомогою зміни дози. Первинною кінцевою точкою була основна цитогенетична відповідь через 12 тижнів. Доступні дані щодо 150 пацієнтів: 101 пацієнт був рандомізований до групи дазатинібу і 49 — до групи іматинібу (всі були резистентні до іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до рандомізації становив 64 місяці в групі дазатінібу та 52 місяці в групі іматинібу.

Всі пацієнти отримували інтенсивне попереднє лікування. Попередня повна гематологічна відповідь на іматиніб була досягнута у 93 % загальної популяції пацієнтів. Попередня основна цитогенетична відповідь на іматиніб була досягнута у 28 % та 29 % пацієнтів в групах дазатинібу та іматинібу відповідно.

Середня тривалість лікування становила 23 місяці у групі дазатинібу (44 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців) та 3 місяці у групі іматинібу (10 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців). 93 % пацієнтів у групі дазатинібу та 82 % пацієнтів у групі іматинібу досягли повної гематологічної відповіді до перехресного переходу.

Через 3 місяці в групі дазатинібу основна цитогенетична відповідь виникала частіше (36 %), ніж у групі іматинібу (29 %). Слід зазначити, що у 22 % пацієнтів було зафіксовано повну цитогенетичну відповідь у групі дазатинібу, тоді як лише 8 % досягли повної цитогенетичної відповіді у групі іматинібу. При більш тривалому лікуванні та спостереженні (медіана 24 місяці) основна цитогенетична відповідь була досягнута у 53 % пацієнтів, які отримували дазатиніб (повна цитогенетична відповідь у 44 %), і у 33 % пацієнтів, які отримували іматиніб (повна цитогенетична відповідь у 18 %) до перехресного переходу. Серед пацієнтів, які отримували іматиніб у дозі 400 мг до початку дослідження, основна цитогенетична відповідь була досягнута у 61 % пацієнтів в групі дазатінібу та 50 % у групі іматинібу.

На основі оцінки методом Каплана — Меєра, частка пацієнтів, які підтримували основну цитогенетичну відповідь протягом 1 року, становила 92 % (95 % ДІ: 85–100 %) у групі дазатинібу (повна цитогенетична відповідь 97 %, 95 % ДІ: 92–100 %) та 74 % (95 % ДІ: 49–100 %) у групі іматинібу (повна цитогенетична відповідь 100 %). Частка пацієнтів, які підтримували основну цитогенетичну відповідь протягом 18 місяців, становила 90 % (95 % ДІ: 82–98 %) у групі дазатинібу (повна цитогенетична відповідь 94 %, 95 % ДІ: 87–100 %) і 74 % (95 % ДІ: 49–100 %) у групі іматинібу (повна цитогенетична відповідь 100 %).

На основі оцінки методом Каплана — Меєра, частка пацієнтів, які мали виживання без прогресування протягом 1 року, становила 91 % (95 % ДІ: 85–97 %) у групі дазатинібу та 73 % (95 % ДІ: 54–91 %) у групі іматинібу. Частка пацієнтів, які мали виживання без прогресування через 2 роки, становила 86 % (95 % ДІ: 78–93 %) у групі дазатинібу та 65 % (95 % ДІ: 43–87 %) у групі іматинібу.

Загалом для 43 % пацієнтів у групі дазатинібу та 82 % у групі іматинібу лікування було неефективне, що визначається як прогресування захворювання або перехід на інше лікування (відсутність відповіді, непереносимість досліджуваного лікарського засобу тощо).

Швидкість досягнення основної молекулярної відповіді (визначеної як BCR-ABL / контрольні транскрипти ≤ 0,1%, за результатами кількісної полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою в реальному часі у зразках периферичної крові) до моменту кросинговеру становила 29 % у групі дазатинібу та 12 % у групі іматинібу.

Дослідження 2. Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою проводилося за участю пацієнтів із резистентністю або непереносимістю іматинібу (тобто пацієнтів, у яких під час лікування іматинібом спостерігалася значна токсичність, що унеможливлювала подальше лікування).

Загалом 387 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (288 пацієнтів із резистентністю і 99 пацієнтів із непереносимістю). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 61 місяць. Більшість пацієнтів (53 %) отримували попереднє лікування іматинібом понад 3 роки. Більшість пацієнтів із резистентністю (72 %) отримували > 600 мг іматинібу. Окрім іматинібу, 35 % пацієнтів раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію, 65 % отримували інтерферон, а 10 % пацієнтів було проведено трансплантацію стовбурових клітин. Тридцять вісім відсотків пацієнтів мали вихідні мутації, які спричиняють резистентність до іматинібу. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 24 місяці, при цьому 51 % пацієнтів отримували лікування понад 24 місяці. Основна цитогенетична відповідь була досягнута у 55 % пацієнтів із резистентністю до іматинібу і у 82 % пацієнтів із непереносимістю іматинібу. Протягом щонайменше 24 місяців спостереження у 21 з 240 пацієнтів, які досягли основної цитогенетичної відповіді, було зафіксовано прогресування, а медіана тривалості основної цитогенетичної відповіді не була досягнута.

На основі оцінки методом Каплана — Меєра, 95 % (95 % ДІ: 92–98 %) пацієнтів зберігали основну цитогенетичну відповідь протягом 1 року і 88 % (95 % ДІ: 83–93 %) зберігали основну цитогенетичну відповідь протягом 2 років. Частка пацієнтів які зберігали повну цитогенетичну відповідь протягом 1 року становила 97 % (95 % ДІ: 94–99 %) та протягом 2 років — 90 % (95 % ДІ: 86–95 %). Серед пацієнтів, резистентних до іматинібу, які раніше не досягали основної цитогенетичної відповіді на терапію іматинібом (n = 188), 42 % досягли її під час лікування дазатинібом.

У 38 % пацієнтів, залучених до цього дослідження, було виявлено 45 різних мутацій BCR‑ABL. Повна гематологічна відповідь або основна цитогенетична відповідь була досягнута у пацієнтів з різними мутаціями BCR-ABL, асоційованими з резистентністю до іматинібу, за винятком T315I. Показники основної цитогенетичної відповіді через 2 роки були подібними незалежно від того, чи мали пацієнти вихідну мутацію BCR-ABL, мутацію P-петлі або не мали жодної мутації (63 %, 61 % та 62 % відповідно).

Серед пацієнтів, резистентних до іматинібу, оцінений рівень виживання без прогресування становив 88 % (95 % ДІ: 84–92%) через 1 рік та 75 % (95 % ДІ: 69–81%) через 2 роки. Серед пацієнтів з непереносимістю іматинібу оцінений рівень виживання без прогресування становив 98 % (95 % ДІ: 95–100 %) через 1 рік і 94 % (95 % ДІ: 88–99 %) через 2 роки.

Показник основної молекулярної відповіді через 24 місяці становив 45 % (35 % у пацієнтів, резистентних до іматинібу, та 74 % у пацієнтів з непереносимістю іматинібу).

ХМЛ у фазі акселерації

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою проводилося за участю пацієнтів з непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 174 пацієнти отримували дазатиніб по 70 мг двічі на день (161 пацієнт із резистентністю та 13 — із непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 82 місяці. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 14 місяців, при цьому 31 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Показник основної молекулярної відповіді (оцінена у 41 пацієнта з повною цитогенетичною відповіддю) становив 46 % через 24 місяці.

ХМЛ у мієлоїдній бластній фазі

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою проводилося за участю пацієнтів із непереносимістю або резистентністю до іматинібу. Загалом 109 пацієнтів отримували дазатиніб по 70 мг двічі на день (99 пацієнтів із резистентністю до іматинібу та 10 пацієнтів із непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 48 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3,5 місяця, при цьому 12 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Показник основної молекулярної відповіді (визначався у 19 пацієнтів із повною цитогенетичною відповіддю) становив 68 % через 24 місяці.

ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі та Ph+ ГЛЛ

Відкрите багатоцентрове дослідження з однією групою проводилося за участю пацієнтів з ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі або Ph+ ГЛЛ, з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом. Загалом у дослідженні взяли участь 48 пацієнтів з ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі, які отримували дазатиніб по 70 мг двічі на добу (42 пацієнти з резистентністю та 6 — із непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 28 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, при цьому 2 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Показник досягнення основної молекулярної відповіді (у всіх 22 пролікованих пацієнтів з повною цитогенетичною відповіддю) становив 50 % через 24 місяці. Крім того, 46 пацієнтів з Ph+ ГЛЛ отримували дазатиніб по 70 мг двічі на день (44 пацієнти з резистентністю та 2 — із непереносимістю іматинібу). Середній час від встановлення діагнозу до початку лікування становив 18 місяців. Середня тривалість лікування дазатинібом становила 3 місяці, при цьому 7 % пацієнтів отримували лікування протягом > 24 місяців. Показник досягнення основної молекулярної відповіді (всі 25 пролікованих пацієнтів з повною цитогенетичною відповіддю) становив 52 % через 24 місяці. Слід зазначити, що основні гематологічні відповіді були досягнуті швидко (більшість протягом 35 днів після першого введення дазатинібу — у пацієнтів із ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі та протягом 55 днів — у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ). Дані отримані в межах досліджень із застосуванням початкової дози 70 мг двічі на добу. Рекомендовану початкову дозу див. у розділі «Спосіб застосування та дози». Результати пацієнтів, яким було проведено трансплантацію кісткового мозку після лікування дазатинібом, не були повністю оцінені.

Клінічні дослідження ІІІ фази за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або мієлоїдній бластній фазі та Ph+ ГЛЛ, із резистентністю або з непереносимістю іматинібу

Було проведено два рандомізованих, відкритих дослідження для оцінки ефективності дазатинібу, який застосовували один раз на добу, порівняно із застосуванням двічі на добу. Результати, описані нижче, ґрунтуються на спостереженні не менше 2 років та 7 років після початку терапії дазатинібом.

Дослідження 1. У дослідженні за участю пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі первинною кінцевою точкою була основна цитогенетична відповідь у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Головною вторинною кінцевою точкою була основна цитогенетична відповідь за рівнем загальної добової дози у пацієнтів, резистентних до іматинібу. Іншими вторинними кінцевими точками були тривалість основної цитогенетичної відповіді, виживання без прогресування та загальну виживаність. Загалом 670 пацієнтів, з яких 497 мали резистентність до іматинібу, були рандомізовані до груп застосування дазатинібу 100 мг один раз на добу, 140 мг один раз на добу, 50 мг двічі на добу або 70 мг двічі на добу. Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів, які продовжували терапію з мінімальним періодом спостереження 5 років (n = 205), становила 59 місяців (діапазон 28–66 місяців). Середня тривалість лікування для всіх пацієнтів при 7-річному спостереженні становила 29,8 місяця (діапазон <1–92,9 місяця).

Ефективність була досягнута в усіх групах лікування дазатинібом. Режим прийому один раз на добу продемонстрував ефективність, порівнянну з такою режиму прийому два рази на добу, за первинною кінцевою точкою (різниця в основній цитогенетичній відповіді 1,9 %; 95 % ДІ: –6,8—10,6 %). Водночас режим 100 мг один раз на добу показав кращі показники безпеки і переносності.

За оцінкою методом Каплана — Меєра, частка пацієнтів, які отримували дазатиніб по 100 мг один раз на добу, у яких протягом 18 місяців зберігалася основна цитогенетична відповідь, становила 93 % (95 % ДІ: 88–98 %).

Ефективність також оцінювали у пацієнтів із непереносимістю іматинібу. У цій популяції пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу, основна цитогенетична відповідь була досягнута у 77 %, а повна цитогенетична відповідь — у 67 %.

Дослідження 2. У дослідженні за участю пацієнтів із ХМЛ у прогресивній фазі та Ph+ ГЛЛ первинною кінцевою точкою була основна гематологічна відповідь. Загалом 611 пацієнтів були рандомізовані в групи застосування дазатинібу 140 мг один раз на добу або 70 мг двічі на добу. Середня тривалість лікування становила приблизно 6 місяців (діапазон 0,03–31 місяць).

Режим прийому препарату один раз на добу продемонстрував порівнянну ефективність з режимом прийому двічі на добу щодо первинної кінцевої точки ефективності (різниця у показнику основної гематологічної відповіді 0,8 %; 95 % ДІ: –7,1—8,7 %); однак режим прийому 140 мг один раз на добу показав кращу безпеку та переносність.

У пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості основної гематологічної відповіді та медіана загальної виживаності не була досягнута, а медіана виживання без прогресування становила 25 місяців.

У пацієнтів із ХМЛ у мієлоїдній бластній фазі, які отримували лікування за схемою 140 мг 1 раз на добу, медіана тривалості основної гематологічної відповіді становила 8 місяців, медіана виживання без прогресування — 4 місяці, а середня загальна виживаність — 8 місяців. У пацієнтів із ХМЛ у лімфоїдній бластній фазі, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості основної гематологічної відповіді становила 5 місяців, медіана виживання без прогресування — 5 місяців, а середня виживаність — 11 місяців.

У пацієнтів з Ph+ ГЛЛ, які отримували 140 мг один раз на добу, медіана тривалості основної гематологічної відповіді становила 5 місяців, медіана виживання без прогресування — 4 місяці, а загальна середня виживаність — 7 місяців.

Діти

Діти з ХМЛ. Серед 130 пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі (ХМЛ-ХФ), які отримували лікування у двох педіатричних дослідженнях — відкритому нерандомізованому дослідженні I фази та відкритому нерандомізованому дослідженні II фази — 84 пацієнти (виключно з дослідження II фази) мали вперше встановлений діагноз ХМЛ-ХФ, а 46 пацієнтів (17 із дослідження I фази та 29 із дослідження II фази) мали резистентність до іматинібу або непереносимість попереднього лікування іматинібом. Дев’яносто сім зі 130 пацієнтів дитячого віку з ХМЛ-ХФ отримували лікування дазатинібом у дозі по 60 мг/м² один раз на добу (максимальна доза — 100 мг один раз на добу для пацієнтів з великою площею поверхні тіла). Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Ключовими кінцевими точками ефективності були: повна цитогенетична відповідь, основна цитогенетична відповідь та основна молекулярна відповідь.

У педіатричному дослідженні І фази після щонайменше 7 років спостереження серед 17 пацієнтів із ХМЛ-ХФ із резистентністю або непереносимістю іматинібу медіана тривалості виживання без прогресування становила 53,6 місяця, а показник загальної виживаності — 82,4 %.

У педіатричному дослідженні ІІ фази у пацієнтів, які отримували таблетовану форму препарату, оцінена частота 24-місячного виживання без прогресування серед 51 пацієнта з уперше діагностованим ХМЛ-ХФ становила 94,0 % (82,6, 98,0) та 81,7 % (61,4, 92,0) серед 29 пацієнтів із ХМЛ-ХФ із резистентністю/непереносимістю іматинібу. Через 24 місяці спостереження показник загальної виживаності у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ‑ХФ становив 100 %, а у пацієнтів з резистентністю до іматинібу або його непереносимістю — 96,6 %. У педіатричному дослідженні ІІ фази в 1 пацієнта з уперше діагностованим ХМЛ‑ХФ та 2 пацієнтів з резистентністю або непереносимістю іматинібу хвороба прогресувала до бластної фази.

Було 33 пацієнти дитячого віку з уперше діагностованим ХМЛ-ХФ, які отримували дазатиніб у вигляді порошку для оральної суспензії у дозі 72 мг/м². Така доза спричиняє на 30 % нижчу експозицію порівняно з рекомендованою дозою. У цих пацієнтів повна цитогенетична відповідь становила 87,9 % (95 % ДІ: 71,8–96,6), а основна молекулярна відповідь — 45,5 % (95 % ДІ: 28,1–63,6) через 12 місяців.

У дітей, які отримували лікування дазатинібом і раніше отримували іматиніб, наприкінці лікування були виявлені такі мутації: T315A, E255K та F317L. Однак E255K та F317L були

також виявлені до початку лікування. Не було виявлено мутацій наприкінці лікування у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ-ХФ.

Діти з ГЛЛ. Ефективність дазатинібу в комбінації з хіміотерапією оцінювали в основному дослідженні за участю дітей віком від одного року з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ.

У цьому багатоцентровому, відкритому дослідженні ІІ фази, у якому дазатиніб додавали до стандартної хіміотерапії, 106 пацієнтів дитячого віку з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ, з яких у 104 пацієнтів діагноз був підтверджений, отримували дазатиніб у добовій дозі 60 мг/м² при безперервному прийомі протягом 24 місяців у поєднанні з хіміотерапією. Вісімдесят два пацієнти отримували виключно таблетки дазатинібу та 24 пацієнти отримували порошок для оральної суспензії принаймні один раз, із них 8 отримували виключно порошок дазатинібу для оральної суспензії. Основна схема хіміотерапії відповідала стандартному протоколу хіміотерапії з багатьма препаратами. Первинною кінцевою точкою ефективності було 3-річне виживання без наслідків, яке становило 65,5 % (55,5, 73,7).

Мінімальний показник негативної реакції на залишкову хворобу, оцінений методом перегрупування Ig/TCR (імуноглобулін / рецептор Т-клітин), становив 71,7 % до кінця консолідації у всіх пролікованих пацієнтів. Серед 85 пацієнтів, у яких можна було оцінити рівень Ig/TCR, показник негативності становив 89,4 %. Мінімальні показники негативної реакції на залишкову хворобу наприкінці індукції та консолідації, за результатами проточної цитометрії, становили 66,0 % та 84,0 % відповідно.

Фармакокінетика

Фармакокінетика дазатинібу була оцінена у 229 дорослих здорових осіб та у 84 пацієнтів.

Всмоктування

Дазатиніб швидко всмоктується у пацієнтів після перорального прийому, максимальна концентрація досягається через 0,5–3 години. Після перорального застосування збільшення середньої експозиції (AUCτ) приблизно пропорційне збільшенню дози в діапазоні доз від 25 мг до 120 мг двічі на добу. Загальний середній кінцевий період напіввиведення дазатинібу у пацієнтів становить приблизно 5–6 годин.

Згідно з даними, отриманими у здорових добровольців, разове застосування дазатинібу в дозі 100 мг через 30 хвилин після прийому їжі з високим вмістом жирів призводило до збільшення середнього значення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) на 14 %. Вживання їжі з низьким вмістом жиру за 30 хвилин до прийому дазатинібу спричиняло збільшення середнього значення AUC дазатинібу на 21 %. Виявлений вплив їжі не призводить до клінічно значущих змін експозиції. Варіабельність експозиції дазатинібу вища у разі застосування натщесерце (коефіцієнт варіації [КВ] — 47 %) порівняно із застосуванням після прийому їжі з низьким вмістом жиру (КВ 39 %) та їжі з високим вмістом жиру (КВ 32 %).

Аналіз фармакокінетичної популяції пацієнтів показав, що варіабельність експозиції дазатинібу в основному зумовлена внутрішньосуб’єктною варіабельністю біодоступності (КВ 44 %) і, меншою мірою, міжсуб’єктною варіабельністю біодоступності та міжсуб’єктною варіабельністю кліренсу (КВ 30 % і 32 % відповідно). Випадкові коливання експозиції між прийомами, ймовірно, не впливають на кумулятивну експозицію, ефективність або безпеку.

Розподіл

У пацієнтів дазатиніб має великий уявний об’єм розподілу (2 505 л; КВ 93 %), що свідчить про те, що лікарський засіб активно розподіляється у позасудинному просторі. Згідно з дослідженнями in vitro, зв’язування дазатинібу з білками плазми крові у клінічно значущих концентраціях становило приблизно 96 %.

Біотрансформація

Дазатиніб активно метаболізується в організмі людини за участю багатьох ферментів, які сприяють утворенню його метаболітів. У здорових добровольців, які отримували 100 мг дазатинібу, міченого ізотопом вуглецю (¹⁴C), частка незміненого дазатинібу становила 29 % загальної радіоактивності, що циркулювала в плазмі. Дані щодо концентрації та активності в плазмі крові, отримані in vitro, вказують на те, що метаболіти дазатинібу, ймовірно, не мають істотного впливу на досліджувану фармакологічну дію препарату. Ізофермент CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу.

Виведення

Середнє значення термінального періоду напіввиведення дазатинібу становить від 3 до 5 годин. Середнє значення уявного кліренсу після перорального прийому — 363,8 л/год (КВ 81,3 %).

Препарат виводиться переважно з фекаліями, у вигляді метаболітів. Після одноразового перорального прийому дазатинібу, міченого ізотопом вуглецю (¹⁴C), приблизно 89 % дози виводилося протягом 10 днів, при цьому з сечею і калом виводилося 4 % і 85 % радіоактивності відповідно. Частка незміненого дазатинібу, що виводилася з організму із сечею, становила 0,1 % дози, з калом — 19 % дози.

Порушення функції печінки та нирок

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику разової дози дазатинібу оцінювали у 8 пацієнтів із помірним порушенням функцій печінки, які отримували дазатиніб у дозі 50 мг, та у 5 пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки, які отримували дозу 20 мг, порівняно зі здоровими добровольцями, які отримували дозу 70 мг дазатинібу. Середні значення C_max та AUC дазатинібу, скориговані на дозу 70 мг, були знижені на 47 % та 8 % відповідно у пацієнтів з помірним порушенням печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з тяжким порушенням печінки середні значення C_max та AUC, скориговані на дозу 70 мг, були знижені на 43 % та 28 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Дазатиніб та його метаболіти мінімально виводяться нирками.

Діти

Фармакокінетику дазатинібу оцінювали у 104 пацієнтів дитячого віку з лейкозом або солідними пухлинами (72 пацієнти, які отримували таблетовану форму препарату, та 32 пацієнти, які отримували порошок для оральної суспензії).

У фармакокінетичному дослідженні за участю пацієнтів дитячого віку експозиція дазатинібу (C_avg, C_min і C_max) була подібною у 21 пацієнта з ХФ-ХМЛ і 16 пацієнтів з Ph+ ГЛЛ.

Фармакокінетику таблетованої форми дазатинібу оцінювали у 72 пацієнтів дитячого віку з рецидивом або рефрактерним лейкозом чи солідними пухлинами при пероральному застосуванні доз від 60 до 120 мг/м² один раз на добу та від 50 до 110 мг/м² двічі на добу. Об’єднаний аналіз даних двох досліджень показав, що дазатиніб швидко всмоктується. Середнє значення T_max було в межах від 0,5 до 6 годин, а середній період напіввиведення становив від 2 до 5 годин при всіх дозах та в усіх вікових групах. Фармакокінетика дазатинібу у пацієнтів дитячого віку демонструвала дозозалежне збільшення експозиції, що свідчить про пропорційність до дози. Суттєвих відмінностей у фармакокінетичних показниках між дітьми і підлітками не виявлено. Середні геометричні значення C_max, AUC_0‑T та AUC_∞,нормалізовані за дозою дазатинібу, виявилися подібними у дітей і підлітків при різних дозах. На основі популяційного фармакокінетичного моделювання очікується, що рекомендоване дозування таблеток відповідно до маси тіла (див. розділ «Спосіб застосування та дози») забезпечуватиме експозицію, подібну до експозиції при застосуванні таблеток у дозі 60 мг/м². Ці дані слід враховувати у разі переходу пацієнтів з таблеток на порошок для оральної суспензії або навпаки.

Доклінічні дані з безпеки

Неклінічний профіль безпеки дазатинібу оцінювався в серії досліджень in vitro та in vivo на мишах, щурах, мавпах і кролях.

Була виявлена первинна токсичність щодо шлунково-кишкової, кровотворної та лімфоїдної систем. Шлунково-кишкова токсичність була дозообмежувальним чинником у щурів та мавп, оскільки кишечник був постійним органом-мішенню. У щурів мінімальне або помірне зниження рівня еритроцитів супроводжувалося змінами в кістковому мозку; подібні зміни спостерігалися у мавп, але з меншою частотою. Лімфоїдна токсичність у щурів проявлялася лімфоїдним виснаженням лімфатичних вузлів, селезінки й тимуса, а також зменшенням маси лімфоїдних органів. Зміни з боку шлунково-кишкової, кровотворної та лімфоїдної систем були оборотними після припинення лікування.

Зміни з боку нирок у мавп, які отримували лікування протягом 9 місяців, обмежувалися збільшенням фонової мінералізації нирок. Шкірні кровотечі спостерігалися у дослідженні гострої токсичності при пероральному застосуванні одноразової дози у мавп, але не спостерігалися у дослідженнях повторних доз ні у мавп, ні у щурів. У щурів дазатиніб інгібував агрегацію тромбоцитів in vitro та подовжував час кровотечі кутикули in vivo, але не спричиняв спонтанної кровотечі.

Активність дазатинібу in vitro у дослідженнях з використанням hERG-каналів та волокон Пуркіньє вказувала на потенційну можливість подовження реполяризації шлуночків серця (інтервалу QT). Однак у дослідженні in vivo при застосуванні одноразової дози у мавп із телеметрією не було виявлено жодних змін інтервалу QT або форми хвилі ЕКГ (електрокардіограма).

Дазатиніб не виявляв мутагенних властивостей у дослідженнях бактеріальних клітин in vitro (тест Еймса) і не був генотоксичним у дослідженні мікроядер у щурів in vivo. Водночас у дослідженнях in vitro дазатиніб виявляв кластогенну активність щодо клітин яєчників китайського хом’яка, що діляться.

У стандартному дослідженні фертильності та раннього ембріонального розвитку у щурів дазатиніб не впливав на фертильність самців або самок, але спричиняв ембріолетальність при рівнях доз, близьких до клінічних експозицій у людини. У дослідженнях ембріонального розвитку дазатиніб також призводив до загибелі ембріонів, що супроводжувалося зменшенням кількості живих плодів у щурів, а також скелетними аномаліями у плодів щурів і кроликів. Ці ефекти виникали при дозах, які не спричиняли токсичності для матері, що вказує на селективну репродуктивну токсичність дазатинібу в період від моменту імплантації до завершення органогенезу.

У мишей дазатиніб індукував дозозалежну імуносупресію, яка ефективно контролювалася зниженням дози та/або зміною режиму дозування. У дослідженні фототоксичності in vitro дазатиніб продемонстрував фототоксичний потенціал, що проявлявся нейтральним поглинанням червоного світла у фібробластах мишей. Водночас у дослідженні in vivo після одноразового перорального застосування самкам безшерстих мишей при експозиції, що у 3 рази перевищувала клінічну експозицію у людини (на основі AUC), фототоксичність не спостерігалася.

У дворічному дослідженні канцерогенності дазатиніб вводили щурам перорально у дозах 0,3, 1 і 3 мг/кг/добу. Найвища доза забезпечувала системну експозицію (AUC), загалом еквівалентну експозиції у людини при рекомендованому діапазоні початкових доз від 100 мг до 140 мг на добу. Було відзначено статистично значуще збільшення комбінованої частоти виникнення плоскоклітинних карцином і папілом у матці та шийці матки у самок, які отримували високі дози, а також аденом простати у самців, які отримували низькі дози. Релевантність цих результатів для людини залишається невизначеною.

Клінічні характеристики

Показання

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА показаний для лікування дорослих пацієнтів із:

· уперше діагностованим хронічним мієлобластним лейкозом (ХМЛ) із філадельфійською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі;

· ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включно з іматинібом;

· гострим Ph+ лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичним бластним ХМЛ з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії.

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА показаний для лікування дітей із:

· уперше діагностованим Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (Ph+ ХМЛ-ХФ) або Ph+ ХМЛ-ХФ з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включно з іматинібом;

· вперше діагностованим Ph+ гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) у поєднанні з хіміотерапією.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Діючі речовини, які можуть підвищувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові

Дослідження in vitro вказують на те, що дазатиніб є субстратом CYP3A4. Одночасне застосування дазатинібу і лікарських засобів або речовин, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу в плазмі крові. Тому пацієнтам, які отримують дазатиніб, не рекомендується системне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

За даними досліджень in vitro, при клінічно значущих концентраціях зв’язування дазатинібу з білками плазми крові становить приблизно 96 %. Дослідження з оцінки взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами, що зв’язуються з білками, не проводилися. Здатність дазатинібу витісняти інші препарати з місць зв’язування з білками (і навпаки) та клінічне значення таких потенційних взаємодій невідомі.

Діючі речовини, які можуть знижувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові

Коли дазатиніб застосовували після 8 днів щоденного прийому 600 мг рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82 %. Інші лікарські засоби, які індукують активність CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або рослинні препарати, що містять звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), також можуть підвищувати метаболізм і знижувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові. Тому одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 з дазатинібом не рекомендується. Пацієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, слід застосовувати альтернативні лікарські засоби, які меншою мірою індукують цей фермент. Супутнє застосування дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4, з дазатинібом дозволено. Прогнозоване зниження AUC дазатинібу приблизно на 25 % при одночасному застосуванні дексаметазону, ймовірно, не є клінічно значущим.

Антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи

Довготривале пригнічення секреції соляної кислоти антагоністами H₂-рецепторів або інгібіторами протонної помпи (наприклад, фамотидином та омепразолом), ймовірно, зменшить експозицію дазатинібу. У здорових добровольців застосування фамотидину за 10 годин до прийому однієї дози дазатинібу зменшувало експозицію дазатинібу на 61 %. У дослідженні за участю 14 здорових добровольців разова доза дазатинібу 100 мг через 22 години після чотирьох днів прийому омепразолу в дозі 40 мг у стані динамічної рівноваги знизила AUC дазатинібу на 43 %, а C_max дазатинібу — на 42 %. Слід розглянути можливість застосування антацидних засобів замість антагоністів H₂-рецепторів або інгібіторів протонної помпи для пацієнтів, які приймають дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби

Доклінічні дані демонструють, що розчинність дазатинібу залежить від рН. У здорових добровольців одночасне застосування антацидів алюмінію гідроксиду / магнію гідроксиду з дазатинібом знижувало AUC однієї дози дазатинібу на 55 % та C_max на 58 %. Однак, коли антацидні засоби приймали за 2 години до застосування однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрації та експозиції дазатинібу не спостерігалося. Отже, антацидні засоби можна приймати за 2 години до або після застосування дазатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діючі речовини, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися під впливом дазатинібу

Одночасне застосування дазатинібу і субстрату CYP3A4 може збільшити експозицію субстрату CYP3A4. У дослідженнях за участю здорових добровольців одноразова доза 100 мг дазатинібу збільшила AUC та C_max симвастатину, відомого субстрата CYP3A4, на 20 % та 37 % відповідно. Не можна виключити, що ефект буде більшим після застосування декількох доз дазатинібу. Тому субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди, такі як ерготамін, дигідроерготамін) слід призначати з обережністю пацієнтам, які отримують дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»). Результати досліджень in vitro свідчать про існування потенційного ризику взаємодії із субстратами CYP2C8, такими як глітазони.

Діти

Дослідження взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Особливості застосування

Клінічно значущі взаємодії

Дазатиніб є субстратом та інгібітором цитохрому Р450 (CYP) 3А4. Тому існує можливість взаємодії у разі його одночасного застосування з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються переважно за допомогою CYP3A4 або модулюють його активність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу і лікарських засобів або речовин, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік) може підвищити експозицію дазатинібу. Тому пацієнтам, які отримують дазатиніб, не рекомендується одночасне застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу і лікарських засобів, що індукують CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні препарати, що містять звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), може значно зменшити експозицію дазатинібу, що підвищує ризик неефективності лікування. У таких випадках слід обирати альтернативні лікарські засоби з меншим потенціалом індукції CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу і субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дазатинібу із субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди (ерготамін, дигідроерготамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу й антагоністів H₂-рецепторів (наприклад, фамотидину), інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразолу) або алюмінію гідроксиду / магнію гідроксиду може знижувати експозицію дазатинібу. Отже, антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи не рекомендовано застосовувати одночасно, а препарати на основі алюмінію гідроксиду / магнію гідроксиду слід застосовувати за 2 години до або через 2 години після застосування дазатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Згідно з результатами фармакокінетичного дослідження одноразової дози, пацієнти з порушеннями функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу (див. розділ «Фармакокінетика»). Водночас, з огляду на обмеження цього клінічного дослідження, застосування дазатинібу пацієнтам із печінковою недостатністю потребує обережності.

Важливі побічні реакції

Мієлосупресія

Лікування дазатинібом асоціюється з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Вони виникають раніше і частіше у пацієнтів із прогресивною фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ. У дорослих пацієнтів із прогресивною фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, які отримують монотерапію дазатинібом, потрібно проводити загальний аналіз крові щотижня протягом перших 2 місяців, а потім — 1 раз на місяць або відповідно до клінічних показників. У дорослих та дітей із ХМЛ у хронічній фазі слід проводити загальний аналіз крові кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, а потім — кожні 3 місяці або відповідно до клінічних показників. У дітей з Ph+ ГЛЛ, які отримують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією, аналіз крові потрібно проводити перед початком кожного блоку хіміотерапії та відповідно до клінічних показників. Під час консолідаційних блоків хіміотерапії аналіз крові слід проводити кожні 2 дні до відновлення показників (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Мієлосупресія є зазвичай оборотною і здебільшого лікується тимчасовим скасуванням дазатинібу або зменшенням дози препарату.

Кровотеча

У клінічних дослідженнях серед пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ (n = 548) у 5 пацієнтів (1 %), які приймали дазатиніб, виникали кровотечі 3 або 4 ступеня. У пацієнтів із прогресивною фазою ХМЛ, які приймали рекомендовану дозу дазатинібу (n = 304), важкий крововилив у центральну нервову систему (ЦНС) спостерігався у 1 % пацієнтів. Один випадок був летальним і був пов’язаний з тромбоцитопенією 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ).

Шлунково-кишкові кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 6 % пацієнтів із прогресивною фазою ХМЛ і зазвичай потребували переривання лікування та переливання крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 2 % пацієнтів із ХМЛ у прогресивній фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов’язані з тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Крім того, результати досліджень тромбоцитів в умовах in vitro та in vivo свідчать про те, що лікування дазатинібом оборотно впливає на активацію тромбоцитів.

Слід дотримуватися обережності у разі призначення дазатинібу пацієнтам, які повинні приймати лікарські засоби, що пригнічують функцію тромбоцитів, або антикоагулянти.

Затримка рідини

Застосування дазатинібу пов’язано із затримкою рідини. У III фазі клінічного дослідження за участю пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі затримку рідини 3 або 4 ступеня було виявлено у 13 пацієнтів (5 %) групи, яка лікувалася дазатинібом, а також у 2 пацієнтів (1 %) групи, яка лікувалася іматинібом, через щонайменше 60 місяців спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ, яким застосовували дазатиніб, затримка рідини тяжкого ступеня зафіксована у 32 пацієнтів (6 %), які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 548). Під час проведення клінічних досліджень у пацієнтів із прогресивною фазою ХМЛ або з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігалася у 8 % пацієнтів, зокрема плевральний випіт 3 або 4 ступеня — у 7 % пацієнтів та перикардіальний випіт 3 або 4 ступеня — в 1 % пацієнтів. Серед цих пацієнтів набряк легень 3 або 4 ступеня та легеневу гіпертензію зафіксовано в 1 % пацієнтів.

Пацієнтам, у яких з’являються симптоми, що вказують на плевральний випіт, такі як задишка або сухий кашель, слід зробити рентгенографію грудної клітки. Плевральний випіт 3 або 4 ступеня може потребувати проведення торакоцентезу та кисневої терапії. Побічні реакції, пов’язані із затримкою рідини, зазвичай лікували за допомогою підтримувальних заходів, які включають застосування діуретиків та короткі курси стероїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). У пацієнтів віком від 65 років частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникають плевральний випіт, задишка, кашель, перикардіальний випіт і застійна серцева недостатність, тому вони повинні перебувати під ретельним наглядом. Також повідомлялося про випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом (див. розділ «Побічні реакції»).

Легенева артеріальна гіпертензія

Повідомлялося про випадки легеневої артеріальної гіпертензії [ЛАГ] (прекапілярна легенева артеріальна гіпертензія, підтверджена катетеризацією правих відділів серця), пов’язаної з лікуванням дазатинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У цих випадках ЛАГ виникала після початку терапії дазатинібом, у тому числі більш ніж через один рік лікування.

Перед початком терапії дазатинібом пацієнтів слід обстежити на наявність ознак і симптомів основного серцево-легеневого захворювання. Ехокардіографію потрібно проводити на початку лікування кожному пацієнту із симптомами серцевих захворювань, а також пацієнтам із факторами ризику серцевих або легеневих захворювань. Пацієнтів, у яких після початку лікування з’являється задишка та втомлюваність, слід обстежити на наявність поширених етіологічних чинників, включаючи плевральний випіт, набряк легень, анемію або інфільтрацію легень. Відповідно до рекомендацій щодо лікування негематологічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), треба зменшити дозу дазатинібу або перервати терапію на час обстеження. Якщо пояснення не було знайдено, або якщо не спостерігається покращення після зменшення дози чи призупинення лікування, слід розглянути діагноз ЛАГ. Діагностичний підхід повинен відповідати стандартній практиці. Якщо діагноз ЛАГ підтверджено, застосування дазатинібу слід остаточно припинити. Подальше спостереження потрібно проводити відповідно до стандартних рекомендацій. У пацієнтів з ЛАГ, які лікувалися дазатинібом, після припинення терапії дазатинібом спостерігалося покращення гемодинамічних та клінічних показників.

Подовження інтервалу QT

Результати дослідження in vitro свідчать, що дазатиніб може подовжувати реполяризацію шлуночків серця (інтервал QT) (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки» вище). Серед 258 пацієнтів, які отримували дазатиніб, та 258 пацієнтів, які отримували іматиніб у рамках дослідження ІІІ фази при вперше діагностованому хронічному мієлобластному лейкозі в хронічній фазі, через щонайменше 60 місяців спостереження у кожній групі в 1 пацієнта (< 1 %) було зареєстровано подовження інтервалу QTc, яке класифікувалося як побічна реакція. Медіана зміни інтервалу QTcF (скоригованого за формулою Фредеріція) від вихідного рівня становила 3,0 мс у пацієнтів, які отримували дазатиніб, порівняно з 8,2 мс у пацієнтів, які отримували іматиніб. У одного пацієнта (< 1 %) в кожній групі спостерігалося збільшення інтервалу QTcF > 500 мс. У 865 пацієнтів із лейкозом, які отримували дазатиніб у межах клінічних досліджень ІІ фази, середнє відхилення інтервалу QT, скоригованого за формулою Фредеріція (QTcF), від вихідного рівня становило 4–6 мс; найвищий 95 % довірчий інтервал для середніх змін щодо вихідного рівня становив < 7 мс (див. розділ «Побічні реакції»).

З 2 182 пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнях, у 15 (1 %) спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке класифікувалося як побічна реакція. У 21 з цих пацієнтів (1 %) спостерігалося подовження інтервалу QTcF > 500 мс.

Дазатиніб слід з обережністю призначати пацієнтам, у яких існує або може розвинутися подовження інтервалу QTc. До них належать пацієнти з гіпокаліємією або гіпомагніємією, пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби або інші препарати, що призводять до подовження інтервалу QT, та пацієнти, які отримують кумулятивну терапію високими дозами антрациклінів. Гіпокаліємію або гіпомагніємію слід скоригувати до початку застосування дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця

Дазатиніб вивчався у рандомізованому клінічному дослідженні за участю 519 пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, включно з пацієнтами із серцевими захворюваннями в анамнезі. У пацієнтів, які приймали дазатиніб, виникали такі побічні реакції з боку серця, як застійна серцева недостатність / серцева дисфункція, перикардіальний випіт, аритмії, серцебиття, подовження інтервалу QT та інфаркт міокарда (у тому числі з летальним наслідком). Побічні реакції з боку серця спостерігалися частіше у пацієнтів із факторами ризику або серцевими захворюваннями в анамнезі. Пацієнти з факторами ризику (як-от артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань (наприклад, раніше проведене черезшкірне коронарне втручання, встановлена ішемічна хвороба серця) повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення клінічних ознак або симптомів серцевої дисфункції, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділення.

Якщо з’являються ці клінічні ознаки або симптоми, лікарям слід призупинити застосування дазатинібу та розглянути альтернативне лікування ХМЛ. Після усунення симптомів перед поновленням лікування дазатинібом потрібно провести функціональну оцінку. Прийом дазатинібу можна поновлювати у початковій дозі при побічних реакціях легкого/помірного ступеня тяжкості (≤ 2 ступеня) та зі зниженої дози — при тяжких побічних реакціях (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно періодично спостерігати за пацієнтами, які продовжують лікування. Пацієнти з неконтрольованими або тяжкими серцево-судинними захворюваннями не були включені до клінічних досліджень.

Тромботична мікроангіопатія

Застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL було пов’язано з тромботичною мікроангіопатією (ТМА), включно з окремими випадками при застосуванні дазатинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який приймає дазатиніб, виникають лабораторні або клінічні ознаки ТМА, лікування дазатинібом слід припинити та провести ретельне обстеження на наявність ТМА, зокрема визначення активності ADAMTS13 та наявності антитіл до ADAMTS13. Якщо спостерігається підвищення рівня антитіл до ADAMTS13 у поєднанні з низькою активністю АDАМТS13, лікування дазатинібом продовжувати не слід

Реактивація гепатиту В

У пацієнтів, які є хронічними носіями вірусу гепатиту В, виникала реактивація гепатиту В після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. У деяких випадках це призводило до гострої печінкової недостатності або фульмінантного гепатиту і, як наслідок, до необхідності трансплантації печінки або летального результату.

Перед початком лікування дазатинібом пацієнти повинні пройти тестування на інфекцію вірусу гепатиту В. Пацієнтам із позитивними серологічними результатами щодо гепатиту В (включаючи тих, що мають захворювання в активній формі), а також пацієнтам, у яких інфекція вірусу гепатиту В була виявлена під час лікування, рекомендується консультація у спеціалістів щодо ризику розвитку печінкової недостатності та лікування гепатиту В. Носії вірусу гепатиту В, які потребують лікування дазатинібом, повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак та симптомів активної інфекції вірусу гепатиту В протягом лікування препаратом та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на ріст і розвиток у дітей

Під час досліджень дазатинібу у пацієнтів дитячого віку із Ph+ ХМЛ-ХФ, які мали резистентність/непереносимість іматинібу, а також у пацієнтів дитячого віку із Ph+ ХМЛ‑ХФ, які раніше не отримували лікування, спричинені препаратом побічні явища, пов’язані з ростом і розвитком кісток, після принаймні 2 років лікування зареєстровано у 6 (4,6 %) пацієнтів, причому в одного — тяжкого ступеня (затримка росту 3 ступеня). Зазначені випадки включали затримку епіфізарного зрощення, остеопенію, затримку росту та гінекомастію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Отримані результати важко інтерпретувати в контексті хронічних захворювань, таких як ХМЛ, і вони потребують тривалого спостереження.

Під час досліджень застосування дазатинібу в комбінації з хіміотерапією, проведених у пацієнтів дитячого віку з уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ, спричинені препаратом побічні ефекти, пов’язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровані в 1 (0,6 %) пацієнта після щонайбільше 2 років лікування. Це була остеопенія 1 ступеня.

Крім того, під час проведення клінічних досліджень у дітей, які отримували дазатиніб, спостерігалася затримка росту (див. розділ «Побічні реакції»). Після щонайбільше 2 років лікування була зафіксована тенденція до зниження очікуваного зросту тією ж мірою, як і при застосуванні тільки хіміотерапії, без впливу на очікувану масу тіла та індекс маси тіла (ІМТ) і без зв’язку з гормональними факторами порушення або іншими відхиленнями в результатах лабораторних показників. Рекомендується моніторинг росту та розвитку кісток у дітей.

Вміст лактози

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА містить моногідрат лактози. Пацієнтам із такими рідкісними спадковими порушеннями, як непереносимість галактози, повна лактазна недостатність або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід приймати цей лікарський засіб.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто майже вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки з репродуктивним потенціалом / контрацепція у чоловіків і жінок

Чоловіки та жінки з репродуктивним потенціалом, які ведуть статеве життя, під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Вагітність

На основі досвіду застосування дазатинібу людям існує підозра, що він може спричиняти вроджені вади розвитку, зокрема дефекти нервової трубки, а також чинити шкідливий фармакологічний вплив на плід у разі застосування під час вагітності.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дазатиніб не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування дазатинібом. Якщо дазатиніб застосовують у період вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про потенційний ризик для плода.

Період грудного годування

Інформація про проникнення дазатинібу у грудне молоко людини або тварин є недостатньою. Фізико-хімічні та наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані вказують на те, що дазатиніб проникає у грудне молоко, тому ризик для немовляти не може бути виключений. Під час лікування препаратом ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА слід припинити годування грудьми.

Фертильність

Дослідження на тваринах (щурі жіночої та чоловічої статі) показали, що дазатиніб не впливає на фертильність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки потенційний вплив дазатинібу на фертильність у людей не може бути повністю виключений, лікарі та інші медичні працівники повинні проконсультувати чоловіків репродуктивного віку щодо можливих ризиків. Такі консультації можуть включати розгляд доцільності консервації сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Пацієнтів необхідно попередити, що під час лікування дазатинібом можуть виникнути такі побічні реакції, як запаморочення або затуманення зору. Тому слід бути обережними під час керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з лейкозом.

Дозування

Дорослі пацієнти

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)

Дозування для дітей та підлітків визначається з урахуванням маси тіла (див. таблицю 1). Дазатиніб застосовується перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або порошку для оральної суспензії. Дозу слід перераховувати кожні 3 місяці на підставі змін маси тіла або частіше, за необхідності. Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг — таким пацієнтам рекомендовано застосовувати порошок для оральної суспензії. Збільшення або зменшення дози слід здійснювати на основі індивідуальної реакції пацієнта та переносності. Немає досвіду застосування дазатинібу дітям віком до 1 року.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА і дазатиніб у формі порошку для оральної суспензії не є біоеквівалентними. Пацієнти, які можуть ковтати таблетки і бажають перейти від порошку для оральної суспензії на застосування таблеток ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА, або пацієнти, які не можуть ковтати таблетки і потребують переходу від таблеток до застосування оральної суспензії, можуть це зробити за умови дотримання відповідних рекомендацій щодо дозування для обраної лікарської форми.

Передозування

Досвід передозування дазатинібу в клінічних дослідженнях обмежується поодинокими випадками. Максимальне передозування — після приймання дози 280 мг на добу протягом одного тижня — було зафіксовано у двох пацієнтів; в обох випадках згодом спостерігалося значне зниження кількості тромбоцитів. Оскільки дазатиніб асоціюється з мієлосупресією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»), пацієнтів, які отримують дозу, що перевищує рекомендовану, слід ретельно контролювати щодо розвитку мієлосупресії та надавати відповідну підтримувальну терапію.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Дані, наведені нижче, відображають вплив дазатинібу в монотерапії у всіх дозах, які пройшли випробування у клінічних дослідженнях (N = 2900), що включали 324 дорослих пацієнти з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, 2 388 дорослих пацієнтів із резистентністю або непереносимістю іматинібу з ХМЛ у хронічній або прогресивній фазі або із Ph+ ГЛЛ та 188 дітей.

У 2 712 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, з ХМЛ у прогресивній фазі або Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 19,2 місяця (діапазон від 0 до 93,2 місяця). У рандомізованому клінічному дослідженні, проведеному у пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, медіана тривалості лікування становила приблизно 60 місяців. Медіана тривалості лікування 1 618 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон від 0 до 92,9 місяця). Медіана тривалості лікування 1 094 дорослих пацієнтів з ХМЛ у прогресивній фазі або з Ph+ ГЛЛ становила 6,2 місяця (діапазон від 0,1 до 99,6 місяця). Медіана тривалості лікування серед 188 пацієнтів у педіатричних клінічних дослідженнях становила 26,3 місяця (діапазон від 0 до 99,6 місяця). У підгрупі із 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, медіана тривалості лікування становила 42,3 місяця (діапазон від 0,1 до 99,6 місяця).

У більшості пацієнтів, які отримували лікування дазатинібом, у певний момент під час лікування виникали побічні реакції. Серед загальної популяції з 2 712 дорослих пацієнтів, які отримували дазатиніб, у 520 (19 %) виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Загальний профіль безпеки дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ-ХФ був подібним до профілю у дорослих пацієнтів, незалежно від лікарської форми, але без випадків перикардіального випоту, плеврального випоту, набряку легень або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ-ХФ, які отримували дазатиніб, у 2 (1,5 %) пацієнтів виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Перелік побічних реакцій

Нижче наведені побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували дазатиніб як монотерапію у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період, крім змін у результатах лабораторних досліджень. Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою. Частота визначається за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Таблиця 5. Зведений перелік побічних реакцій

Інфекції та інвазії
Дуже часто	інфекції (зокрема бактеріальні, вірусні, грибкові, неуточнені)
Часто	пневмонія (включаючи бактеріальну, вірусну та грибкову), інфекція/запалення верхніх дихальних шляхів, герпесвірусна інфекція (включаючи цитомегаловірусну інфекцію), інфекційний ентероколіт, сепсис (включаючи нечасті випадки з летальними наслідками)
Частота невідома	реактивація гепатиту В
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Дуже часто	мієлосупресія (включаючи анемію, нейтропенію, тромбоцитопенію)
Часто	фебрильна нейтропенія
Нечасто	лімфаденопатія, лімфопенія
Рідко	чиста червоноклітинна аплазія
Порушення з боку імунної системи
Нечасто	гіперчутливість (у тому числі вузлувата еритема)
Рідко	анафілактичний шок
Порушення з боку ендокринної системи
Нечасто	гіпотиреоз
Рідко	гіпертиреоз, тиреоїдит
Порушення обміну речовин та харчування
Часто	порушення апетиту^а, гіперурикемія
Нечасто	синдром лізису пухлини, дегідратація, гіпоальбумінемія, гіперхолестеринемія
Рідко	цукровий діабет
Порушення психіки
Часто	депресія, безсоння
Нечасто	тривожність, сплутаність свідомості, вплив на емоційну нестабільність, зниження лібідо
Порушення з боку нервової системи
Дуже часто	головний біль
Часто	нейропатія (включаючи периферичну нейропатію), запаморочення, дисгевзія, сонливість
Нечасто	крововилив у ЦНС*^б, синкопе, тремор, амнезія, порушення рівноваги
Рідко	порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака, судоми, неврит зорового нерва, параліч VII черепного нерва, деменція, атаксія
Порушення з боку органів зору
Часто	розлади зору (у тому числі порушення зору, нечіткість зору та зниження гостроти зору), сухість очей
Нечасто	порушення зору, кон’юнктивіт, світлобоязнь, підвищена сльозотеча
Порушення з боку органів слуху та рівноваги
Часто	шум у вухах
Нечасто	втрата слуху, вертиго
Порушення з боку серця
Часто	застійна серцева недостатність / серцева дисфункція^в, перикардіальний випіт, аритмія (включаючи тахікардію), пальпітація
Нечасто	інфаркт міокарда (зокрема з летальним наслідком), подовження інтервалу QT на ЕКГ, перикардит, шлуночкова аритмія (включаючи шлуночкову тахікардію), стенокардія, кардіомегалія, аномалія зубця Т на ЕКГ, підвищення рівня тропоніну
Рідко	легеневе серце, міокардит, гострий коронарний синдром, зупинка серця, подовження інтервалу PR на ЕКГ, ішемічна хвороба серця, плевроперикардит
Частота невідома	фібриляція передсердь / тріпотіння передсердь
Порушення з боку судинної системи
Дуже часто	кровотеча*^г
Часто	гіпертензія, припливи
Нечасто	гіпотонія, тромбофлебіт, тромбоз
Рідко	тромбоз глибоких вен, емболія, сітчасте ліведо
Частота невідома	тромботична мікроангіопатія (ТМА)
Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння
Дуже часто	плевральний випіт*, задишка
Часто	набряк легень, легенева гіпертензія, легенева інфільтрація, пневмоніт, кашель
Нечасто	легенева артеріальна гіпертензія, бронхоспазм, астма, хілоторакс*
Рідко	легенева емболія, гострий респіраторний дистрес-синдром
Частота невідома	інтерстиціальне захворювання легень
Порушення з боку травної системи
Дуже часто	діарея, блювання, нудота, біль у животі
Часто	шлунково-кишкова кровотеча*, коліт (зокрема нейтропенічний коліт), гастрит, запалення слизової оболонки (включаючи мукозит/стоматит), диспепсія, здуття живота, запори, ураження м’яких тканин ротової порожнини
Нечасто	панкреатит (включаючи гострий панкреатит), виразка верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, езофагіт, асцит*, анальна тріщина, дисфагія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба
Рідко	гастроентеропатія з втратою білка, кишкова непрохідність, анальна фістула
Частота невідома	летальна шлунково-кишкова кровотеча*
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Нечасто	гепатит, холецистит, холестаз
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	шкірні висипи^д
Часто	алопеція, дерматит (у тому числі екзема), свербіж, акне, сухість шкіри, кропив’янка, гіпергідроз
Нечасто	нейтрофільний дерматоз, фоточутливість, порушення пігментації, панікуліт, виразки шкіри, бульозний епідермоліз, пошкодження нігтів, долонно-підошовна еритродизестезія, пошкодження волосся
Рідко	лейкоцитокластичний васкуліт, фіброз шкіри
Частота невідома	синдром Стівенса — Джонсона^е
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто	скелетно-м’язовий біль^є
Часто	артралгія, міалгія, м’язова слабкість, м’язово-скелетна ригідність, м’язовий спазм
Нечасто	рабдоміоліз, остеонекроз, запалення м’язів, тендиніт, артрит
Рідко	затримка епіфізарного зрощення^ж, затримка росту^ж
Порушення з боку нирок і сечовидільної системи
Нечасто	порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність), підвищена частота сечовипускання, протеїнурія
Частота невідома	нефротичний синдром
Порушення, пов’язані з вагітністю, післяпологовим та перинатальним періодами
Рідко	аборт
Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз
Нечасто	гінекомастія, порушення менструального циклу
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату
Дуже часто	периферичні набряки^з, втома, підвищення температури, набряки обличчя^и
Часто	астенія, біль, біль у грудях, генералізований набряк*^і, озноб
Нечасто	нездужання, інші поверхневі набряки^ї
Рідко	порушення ходи
Порушення за результатами лабораторних досліджень
Часто	зменшення маси тіла, збільшення маси тіла
Нечасто	підвищений рівень креатинфосфокінази, підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Часто	контузії

^а Включає зниження апетиту, швидке відчуття насичення, підвищення апетиту.

^б Включає кровотечу у ЦНС, церебральну гематому, крововилив у мозок, екстрадуральну гематому, внутрішньочерепну кровотечу, геморагічний інсульт, субарахноїдальну кровотечу, субдуральну гематому та субдуральну кровотечу.

^в Включає підвищений рівень натрійуретичного пептиду, шлуночкову дисфункцію, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, хронічну серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність, лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність та гіпокінезію шлуночків.

^г Не включає шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі у ЦНС — ці побічні реакції належать до порушень з боку травної системи та порушень з боку нервової системи відповідно.

^д Включає медикаментозні висипи, еритему, мультиформну еритему, еритроз, ексфоліативний висип, генералізовану еритему, генітальний висип, пітницю, мілії, міліарії, пустульозний псоріаз, висипи, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, свербіж, пустульозний висип, везикулярний висип, лущення шкіри, подразнення шкіри, токсикодермію, везикулярну кропив’янку та васкулітний висип.

^е У післяреєстраційний період були зафіксовані одиничні випадки синдрому Стівенса — Джонсона. Неможливо визначити, чи ця шкірно-слизова побічна реакція була безпосередньо пов’язана із дазатинібом, чи з препаратами, які застосовували одночасно з ним.

^є Скелетно-м’язовий біль, зафіксований під час лікування або після його припинення.

^ж Частота зафіксована як «часто» в дослідженнях пацієнтів дитячого віку.

^з Гравітаційний набряк, локалізований набряк, периферичний набряк.

^и Набряк кон’юнктиви, набряк ока, припухлість очей, набряк повік, набряк обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбітальний набряк, періорбітальний набряк, припухлість обличчя.

^і Перевантаження рідиною, затримка рідини, набряк шлунково-кишкового тракту, генералізований набряк, периферичний набряк, набряк, набряк внаслідок серцевих захворювань, перинефричний випіт, післяпроцедурний набряк, вісцеральний набряк.

^ї Набряк статевих органів, набряк у місці розрізу, генітальний набряк, набряк статевого члена, припухлість статевого члена, набряк мошонки, припухлість шкіри, набряк яєчок, вульвовагінальна припухлість.

* Детально див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Мієлосупресія

Лікування дазатинібом пов’язано з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Ці реакції раніше та частіше виникають у пацієнтів із ХМЛ у прогресивній фазі та у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча

У пацієнтів, які отримували дазатиніб, спостерігалися побічні реакції, пов’язані з геморагічними ускладненнями — від появи петехій та носових кровотеч до шлунково-кишкових кровотеч та кровотеч у ЦНС 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Затримка рідини

Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і перикардіальний випіт (із поверхневим набряком або без нього), узагальнено класифікуються як «затримка рідини». У дослідженні за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, після щонайменше 60 місяців спостереження, зареєстровано такі побічні реакції, пов’язані із затримкою рідини, спричиненою застосуванням дазатинібу: плевральний випіт (28 %), поверхневий набряк (14 %), легенева гіпертензія (5 %), генералізований набряк (4 %) і перикардіальний випіт (4 %).

Застійна серцева недостатність / дисфункція серця та набряк легень спостерігалися у < 2 % пацієнтів. Сукупна частота виникнення плеврального випоту (всіх ступенів тяжкості), пов’язаного з прийомом дазатинібу, збільшувалася з часом: 10 % — через 12 місяців, 14 % — через 24 місяці, 19 % — через 36 місяців, 24 % — через 48 місяців і 28 % — через 60 місяців. Загалом 46 пацієнтів, які приймали дазатиніб, мали повторні випадки плеврального випоту: у 17 пацієнтів зафіксовано 2 окремі епізоди, у 6 пацієнтів — 3 епізоди, у 18 — 4–8 епізодів, а у 5 пацієнтів зафіксовано більше 8 епізодів плеврального випоту.

Медіана часу до виникнення першого плеврального випоту першого або другого ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 114 тижнів (діапазон: від 4 до 299 тижнів). Менш ніж у 10 % пацієнтів із плевральним випотом спостерігалися тяжкі випадки (3 або 4 ступеня), індуковані дазатинібом.

Медіана часу до появи першого плеврального випоту ≥ 3 ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 175 тижнів (діапазон: 114–274 тижні). Медіана тривалості плеврального випоту (усіх ступенів), спричиненого прийомом дазатинібу, становила 283 дні (~ 40 тижнів).

Плевральний випіт зазвичай був оборотним і зникав після тимчасового призупинення прийому дазатинібу та застосування діуретиків або інших відповідних підтримувальних заходів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дазатиніб і мали плевральний випіт, спричинений застосуванням препарату (n = 73), 45 пацієнтам (62 %) було тимчасово припинено застосування препарату, тоді як для 30 пацієнтів (41 %) було зменшено дозу. Крім того, 34 (47 %) пацієнти отримували діуретики, 23 пацієнти — (32 %) кортикостероїди, а 20 пацієнтів (27 %) приймали і кортикостероїди, і діуретики. Дев’яти пацієнтам (12 %) було проведено терапевтичний торакоцентез.

У 6 % пацієнтів, які отримували дазатиніб, лікування було припинено через виникнення плеврального випоту, індукованого препаратом. Плевральний випіт не вплинув на досягнення терапевтичної відповіді. Серед пацієнтів із плевральним випотом, які отримували дазатиніб, 96 % досягли підтвердженої повної цитогенетичної відповіді, 82 % — основної молекулярної відповіді, а 50 % досягли молекулярної відповіді MR 4.5, попри тимчасове припинення прийому препарату або коригування дози.

Щодо пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі і з ХМЛ у прогресивній фазі або Ph+ ГЛЛ див. також розділ «Особливості застосування».

Повідомлялося про випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом. У деяких випадках хілоторакс зникав після остаточного чи тимчасового припинення застосування дазатинібу або після зниження дози дазатинібу, але в більшості випадків потрібне було додаткове лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія

Повідомлялося про виникнення легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), пов’язаної з прийомом дазатинібу. У таких випадках ЛАГ фіксували після початку терапії дазатинібом і навіть після більш ніж року лікування. Пацієнти, у яких виникла ЛАГ під час лікування дазатинібом, часто приймали інші препарати одночасно або мали супутні патології на додаток до основного злоякісного захворювання. Після припинення прийому дазатинібу у пацієнтів з ЛАГ спостерігалося покращення гемодинамічних та клінічних показників.

Подовження інтервалу QT

У III фазі дослідження за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі після мінімум 12 місяців контролю (див. розділ «Особливості застосування») один пацієнт (< 1 %) у групі прийому дазатинібу мав інтервал QTcF > 500 мс. Після мінімум 60 місяців контролю не було більше виявлено пацієнтів із інтервалом QTcF > 500 мс.

У 5 клінічних дослідженнях ІІ фази за участю пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом ЕКГ проводилося перед початком і протягом всього лікування у заздалегідь визначені часові точки, з централізованим зчитуванням результатів у всіх 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтервал QT був скоригований для серцевого ритму за формулою Фредеріція. В усіх часових точках після введення дози на 8 день середні зміни інтервалу QTcF щодо початкового значення становили 4–6 мс з верхньою межею 95 % довірчого інтервалу < 7 мс. З 2 182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнях, у 15 пацієнтів (1 %) подовження інтервалу QTс було зафіксовано як побічна реакція. Двадцять один (1 %) пацієнт мав QTcF > 500 мс (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції з боку серця

Пацієнти з факторами ризику або захворюваннями серця в анамнезі повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів серцевої дисфункції, які потребують своєчасної діагностики та відповідного лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В

Була зафіксована реактивація гепатиту В, пов’язана з інгібіторами тирозинкінази BCR‑ABL. У деяких випадках виникали гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, які вимагали трансплантації печінки або призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом (медіана тривалості лікування становила 30 місяців) частота плеврального випоту та застійної серцевої недостатності / серцевої дисфункції була нижчою у групі пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 100 мг один раз на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Виявлено нижчу частоту виникнення мієлосупресії в групі, яка приймала 100 мг один раз на добу (див. нижче «Відхилення результатів лабораторних досліджень»). Медіана тривалості лікування у групі, яка отримувала дозу 100 мг один раз на добу, становила 37 місяців (діапазон: від 1 до 91 місяця). Загальну частоту окремих побічних реакцій, що спостерігались у групі, яка отримувала рекомендовану початкову дозу 100 мг один раз на добу, наведено в таблиці 6а.

Таблиця 6a. Окремі побічні реакції, виявлені у дослідженні ІІІ фази оптимізації дози (пацієнти з ХМЛ у хронічній фазі з непереносимістю або резистентністю до іматинібу)^а

	Мінімум 2 роки спостереження		Мінімум 5 років спостереження		Мінімум 7 років спостереження
	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів
Діарея	27	2	28	2	28	2
Затримка рідини	34	4	42	6	48	7
Поверхневий набряк	18	0	21	0	22	0
Плевральний випіт	18	2	24	4	28	5
Генералізований набряк	3	0	4	0	4	0
Перикардіальний випіт	2	1	2	1	3	1
Легенева гіпертензія	0	0	0	0	2	1
Кровотеча	11	1	11	1	12	1
Шлунково-кишкова кровотеча	2	1	2	1	2	1
^аРезультати дослідження оптимізації дози у ІІІ фазі представлені в популяції, яку лікували рекомендованою початковою дозою 100 мг 1 раз на добу (n = 165).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у прогресивній фазі та Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселерації, 3 місяці для мієлоїдно-бластної ХМЛ, 4 місяці для лімфоїдно-бластної ХМЛ і 3 місяці для Ph+ ГЛЛ. Окремі побічні реакції, зафіксовані при прийомі рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу, наведені в таблиці 6б. Також був досліджений курс лікування дозою 70 мг двічі на добу. Курс лікування в дозі 140 мг один раз на добу продемонстрував профіль ефективності, подібний до режиму 70 мг двічі на добу, але мав більш прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 6б. Окремі побічні реакції, зафіксовані у дослідженні ІІІ фази оптимізації дози: прогресивна фаза ХМЛ та Ph+ ГЛЛ^а

	140 мг один раз на добу, n = 304
	Усі випадки	3–4 ступеня
Переважний прояв	Відсоток (%) пацієнтів
Діарея	28	3
Затримка рідини	33	7
Поверхневий набряк	15	< 1
Плевральний випіт	20	6
Генералізований набряк	2	0
Застійна серцева недостатність / серцева дисфункція^б	1	0
Перикардіальний випіт	2	1
Набряк легень	1	1
Кровотеча	23	8
Шлунково-кишкова кровотеча	8	6

^а Результати дослідження ІІІ фази оптимізації дози в популяції із застосуванням рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу (n = 304), зафіксовані після дворічного контролю в рамках дослідження.

^б Включає шлуночкову дисфункцію, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність.

Крім того, було проведено два дослідження у 161 педіатричного пацієнта із Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією. В основному дослідженні брали участь 106 пацієнтів дитячого віку, які отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за схемою з безперервним прийомом. У допоміжному дослідженні, в якому брали участь 55 дітей, 35 з них отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з переривчастим режимом прийому (два тижні лікування, потім один-два тижні без лікування), а 20 пацієнтів отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за безперервним режимом прийому. Медіана тривалості лікування 126 дітей з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб за безперервною схемою, становила 23,6 місяця (діапазон від 1,4 до 33 місяців).

Із 126 пацієнтів дитячого віку з Ph+ ГЛЛ, які отримували лікування за безперервною схемою, у 2 (1,6 %) пацієнтів виникли побічні реакції, що призвели до припинення лікування. Побічні реакції зафіксовані у цих двох педіатричних дослідженнях із частотою ≥ 10 % у пацієнтів, які отримували препарат за безперервною схемою, наведені в таблиці 7. Слід зазначити, що плевральний випіт був виявлений у 7 (5,6 %) пацієнтів у цій групі, і тому не був включений до таблиці.

Таблиця 7. Побічні реакції, виявлені у ≥ 10 % дітей із Ph+ ГЛЛ, які отримували дазатиніб у безперервному режимі прийому в поєднанні з хіміотерапією (n = 126)^а

Відсоток (%) пацієнтів
Побічна реакція	Усі випадки	3–4 ступеня
Фебрильна нейтропенія	27,0	26,2
Нудота	20,6	5,6
Блювота	20,6	4,8
Біль у животі	14,3	3,2
Діарея	12,7	4,8
Пірексія (підвищена температура)	12,7	5,6
Головний біль	11,1	4,8
Зниження апетиту	10,3	4,8
Втома	10,3	0

^аУ межах основного дослідження серед 106 пацієнтів 24 пацієнти принаймні раз отримували дазатиніб у формі порошку для пероральної суспензії, тоді як 8 з них приймали лише порошок для пероральної суспензії.

Відхилення результатів лабораторних досліджень

Гематологія

У дослідженні III фази вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження у пацієнтів, які приймали дазатиніб, було виявлено такі відхилення показників лабораторних досліджень 3 і 4 ступеня: нейтропенія (21 %), тромбоцитопенія (19 %) та анемія (10 %). Після мінімум 60 місяців контролю загальна частота появи нейтропенії становила 29 %, тромбоцитопенії — 22 % і анемії — 13 %.

Після принаймні 12 місяців спостереження за пацієнтами з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, що отримували дазатиніб, мієлосупресія 3 або 4 ступеня у них зазвичай регресувала після короткої перерви в терапії та/або після зниження дози препарату, тоді як повне припинення лікування було потрібне 1,6 % пацієнтів. Після мінімум 60 місяців спостереження загальна частота остаточного припинення лікування через мієлосупресію 3 або 4 ступеня становила 2,3 %.

Цитопенії (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія) постійно виявлялися у пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом. Однак виникнення цитопенії також чітко залежало від стадії захворювання. Частота гематологічних відхилень 3 або 4 ступеня представлена в таблиці 8.

Таблиця 8. Гематологічні лабораторні відхилення 3 та 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (ЗКТ) у клінічних дослідженнях у пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом^a

	Хронічна фаза (n = 165)^б	Фаза акселерації (n = 157)^c	Мієлоїдна бластна фаза (n = 74)^в	Лімфоїдна бластна фаза Ph+ ГЛЛ (n = 168)^c
	Відсоток (%) пацієнтів
Гематологічні показники
Нейтропенія	36	58	77	76
Тромбоцитопенія	23	63	78	74
Анемія	13	47	74	44

^а Результати дослідження оптимізації дози ІІІ фази, зафіксовані після 2 років контролю в межах дослідження.

^бРезультати дослідження CA180-034 з рекомендованою початковою дозою в 100 мг один раз на добу.

^в Результати дослідження CA180-035 із рекомендованою початковою дозою в 140 мг один раз на добу.

Ступені ЗКТ:

нейтропенія — 3 ступінь: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/л; 4 ступінь: < 0,5×10⁹/л;

тромбоцитопенія — 3 ступінь: ≥ 25–< 50×10⁹/л; 4 ступінь: < 25×10⁹/л;

анемія —3 ступінь: рівень гемоглобіну ≥ 65–< 80 г/л; 4 ступінь: < 65 г/л.

Загальна частота цитопенії 3 або 4 ступеня серед пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, була подібною через 2 та 5 років, включаючи: нейтропенію (35 % порівняно з 36 %), тромбоцитопенію (23 % порівняно з 24 %) та анемію (13 % порівняно з 13 %).

Мієлосупресія 3 або 4 ступеня, що розвивалася у частини пацієнтів, зазвичай регресувала після короткочасних перерв у прийомі препарату та/або зменшення дозування. Лише у 5 % пацієнтів лікування було припинено остаточно. Більшість пацієнтів продовжували лікування без подальших ознак мієлосупресії.

Біохімічні дослідження

У дослідженні вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 4 % пацієнтів, які приймали дазатиніб, підвищення рівня трансаміназ, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня — у ≤ 1 % пацієнтів. Через мінімум 60 місяців спостереження загальна частота гіпофосфатемії 3 або 4 ступеня становила 7 %, підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня — 1 %, підвищення рівня трансамінази 3 або 4 ступеня — 1 %. Лікування дазатинібом не припинялося через ці зміни у біохімічних лабораторних показниках.

2-річне спостереження

Підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 чи 4 ступеня спостерігалося у 1 % пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентності або непереносимості попередньої терапії іматинібом), і частота підвищувалася від 1 до 7 % у пацієнтів з ХМЛ у прогресивній фазі та Ph+ ГЛЛ. Значення зазвичай повертались до норми після зниження дозування або тимчасового припинення лікування. У дослідженні III фази оптимізації дози підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у ≤ 1 % пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з аналогічно низькою частотою в усіх чотирьох групах лікування. У дослідженні III фази оптимізації дози при ХМЛ у прогресивній фазі і Ph+ ГЛЛ підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося в 1–5 % пацієнтів у всіх групах лікування.

Приблизно у 5 % пацієнтів, які отримували лікування дазатинібом і мали нормальні початкові показники кальцію, в певний час протягом дослідження спостерігалася тимчасова гіпокальціємія 3 або 4 ступеня. Загалом зниження рівня кальцію не було пов’язане з клінічними симптомами. Гіпокальціємія 3 або 4 ступеня часто виліковувалася завдяки пероральному застосуванню препаратів кальцію. Гіпокальціємія, гіпокаліємія та гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалися у пацієнтів на всіх фазах ХМЛ, але частіше у пацієнтів із мієлоїдним або лімфоїдним бластним кризом ХМЛ та Ph+ ГЛЛ. Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня у < 1 % пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, частота підвищувалася від 1 до 4 % у пацієнтів із ХМЛ у прогресивній фазі.

Діти

Профіль безпеки дазатинібу при монотерапії у педіатричних пацієнтів із Ph+ ХМЛ-ХФ був порівнянним із профілем безпеки у дорослих. Профіль безпеки дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей із Ph+ ГЛЛ відповідав відомому профілю безпеки дазатинібу в дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапії, за винятком нижчої частоти плеврального випоту у пацієнтів дитячого віку порівняно з дорослими.

У дослідженнях лікування ХМЛ у педіатричних пацієнтів відхилення лабораторних показників відповідали відомому профілю цих показників у дорослих.

Так само у дослідженнях лікування ГЛЛ у педіатричних пацієнтів відхилення лабораторних показників відповідали таким показникам у дорослих (це стосується пацієнтів із гострим лейкозом, які приймали основний курс хіміотерапії).

Особливі групи населення

Хоча профіль безпеки дазатинібу у пацієнтів літнього віку був подібним до профілю безпеки в групах молодшої популяції, у пацієнтів віком від 65 років існує більша ймовірність побічних реакцій, про які повідомляли часто (таких як втома, плевральний випіт, задишка, кашель, кровотеча в нижньому відділі шлунково-кишкового тракту та порушення апетиту), і більша ймовірність появи рідше фіксованих побічних реакцій (таких як здуття живота, запаморочення, перикардіальний випіт, застійна серцева недостатність та втрата маси тіла). Тому пацієнти літнього віку повинні перебувати під ретельним контролем (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після надання дозволу на застосування лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера, Польща.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera, Poland.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Лутомєрска 50, 95-200 Паб'яніце, Польща.

Ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice, Poland.

Заявник

Аккорд Хелскеа C.Л.У., Іспанія.

Accord Healthcare S.L.U., Spain.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу, питань безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу або рекламації приймаються цілодобово (24/7) за номером телефону: +380993100335

або на електронну пошту: PVUkraine@accord‑healthcare.com.

Місцезнаходження заявника

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barselona, Spain.

Маса тіла (кг)^a	Добова доза (мг)
Від 10 до менше ніж 20 кг	40 мг
Від 20 до менше ніж 30 кг	60 мг
Від 30 до менше ніж 45 кг	70 мг
Від 45 кг	100 мг

	Доза (максимальна добова доза)
	Початкова доза	Підвищена доза
Таблетки	40 мг	50 мг
	60 мг	70 мг
	70 мг	90 мг
	100 мг	120 мг

1. Якщо цитопенія зберігається більше 3 тижнів, з’ясувати, чи не пов’язана цитопенія з лейкозом (пункція або біопсія кісткового мозку). 2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкозом, припинити лікування, доки АКН¹ не досягне ≥ 1,0×10⁹/л, а рівень тромбоцитів ≥ 75×10⁹/л, після чого продовжити лікування початковою дозою або зменшеною дозою. 3. Якщо цитопенія з’явилася знову, повторно провести пункцію або біопсію кісткового мозку та відновити лікування зменшеною дозою.	Доза (максимальна добова доза)
		Вихідна початкова доза	Одно-рівневе зменшення дози	Дво-рівневе зменшення дози
	Таблетки	40 мг	20 мг	*
		60 мг	40 мг	20 мг
		70 мг	60 мг	50 мг
		100 мг	80 мг	70 мг

ДАЗАТИНІБ АККОРД ХЕЛСКЕА

МНН:

Форма випуску

Інструкція

Термін придатності

Протипоказання

Заявник

Виробник

ATC (ATХ)

Склад:

Фармакологічні властивості

Клінічна ефективність та безпека

Клінічні характеристики

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Діючі речовини, які можуть знижувати концентрацію дазатинібу в плазмі крові

Особливості застосування

Тромботична мікроангіопатія

Спосіб застосування та дози

Терапію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з лейкозом.

Дозування

Дорослі пацієнти

Рекомендована початкова доза дазатинібу при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)

Рекомендована початкова добова доза таблеток дазатинібу для дітей наведена у таблиці 1.

Передозування

Побічні реакції

Умови зберігання. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Заявник

Місцезнаходження заявника