ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КАСАРК® А
(CASARK A)
Склад:
діючі речовини: кандесартану цилексетил, амлодипін;
1 капсула 16 мг/5 мг містить 16,00 мг кандесартану цилексетилу та 6,935 мг амлодипіну бесилату, що у перерахуванні на амлодипін становить 5,00 мг;
1 капсула 16 мг/10 мг містить 16,00 мг кандесартану цилексетилу та 13,87 мг амлодипіну бесилату, що у перерахуванні на амлодипін становить 10,00 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кальцію кармелоза, макрогол (тип 8000), гідроксипропілцелюлоза/тип EXF (250–800 cП для 10 % розчину), гідроксипропілцелюлоза/тип LF (65–175 cП для 5 % розчину), магнію стеарат, вода очищена;
склад оболонки капсули:
КАСАРК® А, 16 мг/5 мг: хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), желатин;
КАСАРК® А, 16 мг/10 мг: титану діоксид (Е 171), желатин;
склад чорнила:
КАСАРК® А, 16 мг/5 мг: шелак (Е 904), заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин, концентрований (Е 527), калію гідроксид (E 525).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості:
КАСАРК® А, 16 мг/5 мг: тверді желатинові капсули номером «1» із білим непрозорим корпусом (з написом CAN 16 чорним чорнилом) та світло-жовтою кришкою (з написом AML 5 чорним чорнилом), наповнені гранулами білого або майже білого кольору;
КАСАРК® А, 16 мг/10 мг: тверді желатинові капсули номером «1» із білим непрозорим корпусом та білою непрозорою кришкою, наповнені гранулами білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Блокатори рецепторів ангіотензину II, комбінації. Блокатори рецепторів ангіотензину II та блокатори кальцієвих каналів. Кандесартан та амлодипін.
Код АТХ C09D B07.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Касарк® А містить дві антигіпертензивні діючі речовини із взаємодоповнюючими механізмами контролю артеріального тиску у пацієнтів з есенціальною гіпертензією: кандесартану цилексетил – антагоніст рецепторів ангіотензину II та амлодипін – дигідропіридиновий блокатор кальцієвих каналів. Комбінація цих сполук виявляє адитивний антигіпертензивний ефект, що сприяє більш значному зниженню артеріального тиску, ніж при застосуванні кожної із них окремо.
Кандесартан
Ангіотензин II є основним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і відіграє важливу роль у патофізіологічному механізмі розвитку артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших серцево-судинних захворювань. Він також відіграє роль у патогенезі остаточної гіпертрофії та ураження органів-мішеней. Основні фізіологічні ефекти ангіотензину II, такі як вазоконстрикція, стимуляція альдостерону, регуляція балансу рідини та електролітів і стимуляція росту клітин, опосередковуються рецептором типу 1 (АТ1).
Кандесартану цилексетил є препаратом-попередником, придатним для перорального застосування. Він швидко перетворюється в активну речовину, кандесартан, шляхом ефірного гідролізу під час всмоктування з травного тракту. Кандесартан є антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ), селективним щодо рецепторів АТ1, зі щільним зв’язуванням і повільним від’єднанням від рецептора. Він не має агоністичної активності.
Кандесартан не інгібує АПФ, що перетворює ангіотензин I до ангіотензину II і руйнує брадикінін. Не відзначено впливу на АПФ і потенціювання брадикініну або субстанції Р. У контрольованих клінічних дослідженнях, в яких порівнювали кандесартан з інгібіторами АПФ, частота виникнення кашлю була нижчою у пацієнтів, які отримували кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв’язує та не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, важливі у регуляції серцево-судинної системи. Антагонізм до рецепторів ангіотензину II (АТ1) призводить до дозозалежного підвищення плазмових рівнів реніну, ангіотензину I і ангіотензину II, а також до зменшення плазмової концентрації альдостерону.
Артеріальна гіпертензія
При артеріальній гіпертензії кандесартан спричиняє дозозалежне довготривале зниження артеріального тиску. Антигіпертензивна дія відбувається за рахунок зменшення системного периферичного опору без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Вказівки на серйозну або посилену гіпотензію після прийому першої дози або синдром відміни після припинення лікування відсутні.
Після застосування разової дози кандесартану цилексетилу початок антигіпертензивного ефекту зазвичай спостерігається протягом 2 годин. При тривалому лікуванні основне зменшення артеріального тиску при застосуванні будь-якої дози зазвичай досягається протягом чотирьох тижнів і зберігається впродовж довгострокового лікування. Згідно з даними метааналізу середній додатковий ефект при збільшенні дози від 16 мг до 32 мг 1 раз на добу був незначним. З огляду на міжіндивідуальну варіабельність у деяких пацієнтів можна очікувати більш вираженого, ніж середній, ефекту. Кандесартану цилексетил при застосуванні 1 раз на добу забезпечує ефективне і поступове зниження артеріального тиску протягом 24 годин із незначною відмінністю між максимальним і мінімальним ефектами під час інтервалу дозування.
Антигіпертензивний ефект і переносимість кандесартану та лозартану порівнювали у ході двох рандомізованих подвійно сліпих досліджень за участю загалом 1268 пацієнтів із легкою або помірною гіпертензією. Мінімальне зниження артеріального тиску (систолічного/діастолічного) становило 13,1/10,5 мм рт. ст. при застосуванні 32 мг кандесартану цилексетилу 1 раз на добу і 10,0/8,7 мм рт. ст. при застосуванні 100 мг лозартану калію 1 раз на добу (різниця у зниженні артеріального тиску 3,1/1,8 мм рт. ст., р < 0,0001/р < 0,0001).
При застосуванні кандесартану цилексетилу разом із гідрохлортіазидом спостерігається додаткове зниження артеріального тиску. Посилений антигіпертензивний ефект також відзначається, якщо кандесартану цилексетил комбінувати з амлодипіном або фелодипіном.
Лікарські засоби, які блокують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, мають менш виражений антигіпертензивний ефект у пацієнтів негроїдної раси (які зазвичай складають популяцію з низьким рівнем реніну), ніж у пацієнтів інших рас. Це також характерно для кандесартану.
Кандесартан посилює нирковий кровотік і не впливає або підвищує швидкість клубочкової фільтрації за рахунок зменшення ниркового судинного опору і фракції фільтрації. У тримісячному клінічному дослідженні за участю пацієнтів із артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом 2 типу і мікроальбумінурією антигіпертензивне лікування кандесартану цилексетилом зменшувало виділення альбуміну з сечею. Дотепер даних щодо впливу кандесартану на прогресування діабетичної нефропатії немає.
Вплив кандесартану цилексетилу, застосовуваного у дозах 8–16 мг (середня доза – 12 мг) 1 раз на добу, на серцево-судинну захворюваність і летальність оцінювали у ході рандомізованого плацебоконтрольованого клінічного дослідження за участю 4937 пацієнтів літнього віку (віком 70–89 років; 21 % віком від 80 років) з легкою та помірною гіпертензією із середньою тривалістю 3,7 року.
Не було виявлено статистично значущої різниці у первинній кінцевій точці, кількості великих серцево-судинних явищ (серцево-судинна смертність, нелетальний інсульт та нелетальний інфаркт міокарда) у групі лікування кандесартаном і у контрольній групі.
У ході проведення рандомізованих контрольованих клінічних досліджень ONTARGET та VA NEPHRON-D вивчали переваги застосування комбінації інгібітора АПФ з блокатором рецепторів ангіотензину II. Дослідження ONTARGET проводилося за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. Дослідження VA NEPHRON-D проводили за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією.
Ці дослідження не виявили значущого сприятливого впливу на ниркові та/або серцево-судинні параметри та смертність, водночас спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або артеріальної гіпотензії порівняно з таким при монотерапії. Завдяки подібним фармакодинамічним властивостям вищезазначених лікарських засобів отримані результати є актуальними для інших інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину II.
Тому не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Дослідження ALTITUDE проводилося за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та хронічним захворюванням нирок і/або серцево-судинним захворюванням для перевірки переваг додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину II.
У зв’язку з підвищеним ризиком виникнення побічних реакцій це дослідження було припинено достроково. Смерть від серцево-судинних захворювань та інсульт виникали частіше в групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо. Частота виникнення побічних реакцій, включаючи серйозні побічні реакції (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова недостатність), була вищою у групі аліскірену, ніж у групі плацебо.
Серцева недостатність
Лікування кандесартану цилексетилом знижує летальність, зменшує кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності та полегшує симптоми у пацієнтів із систолічною дисфункцією лівого шлуночка.
Позитивний вплив кандесартану на зниження летальності від серцево-судинних захворювань або частоту першої госпіталізації через хронічну серцеву недостатність (ХСН) був незмінним незалежно від віку, статі та супутнього лікування. Кандесартан був також ефективним у пацієнтів, які одночасно приймали як бета-блокатори, так і інгібітори АПФ, при цьому позитивний ефект був отриманий незалежно від того, чи приймав пацієнт інгібітори АПФ у цільовій дозі, рекомендованій настановами з лікування.
У пацієнтів з ХСН та зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) кандесартан знижує системний судинний опір і тиск заклинювання легеневих капілярів, підвищує активність реніну та концентрацію ангіотензину ІІ у плазмі крові, а також знижує рівень альдостерону.
Амлодипін
Амлодипін є інгібітором потоку іонів кальцію, що належить до групи дигідропіридинів (блокатор повільних кальцієвих каналів або антагоніст іонів кальцію) та блокує трансмембранний потік іонів кальцію до клітин гладких м’язів міокарда і судин.
Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений безпосередньою розслаблюючою дією на гладкі м’язи судин. Точний механізм антиангінального ефекту амлодипіну визначений недостатньо, однак нижчезазначені ефекти відіграють певну роль:
1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує периферичний опір (постнавантаження). Оскільки серцевий ритм залишається стабільним, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби міокарда в кисні.
2. Розширення головних коронарних артерій та коронарних артеріол (нормальних та ішемізованих), можливо, також відіграє роль у механізмі дії амлодипіну. Таке розширення підвищує насиченість міокарда киснем у пацієнтів зі спазмом коронарної артерії (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).
Фармакодинамічні ефекти
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування препарату 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Через повільний початок дії амлодипіну гостра артеріальна гіпотензія зазвичай не спостерігається.
У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну один раз на добу підвищує переносимість фізичних навантажень, збільшує час до появи симптомів стенокардії і час до виникнення депресії сегмента ST на 1 мм, а також зменшує частоту нападів стенокардії і потребу у застосуванні нітрогліцерину.
Амлодипін не асоціюється з будь-якими побічними метаболічними діями або змінами рівня ліпідів у плазмі крові і може застосовуватися пацієнтам з астмою, цукровим діабетом та подагрою.
Застосування пацієнтам з ішемічною хворобою серця (ІХС)
Ефективність амлодипіну в запобіганні клінічним явищам у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) досліджували в незалежному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні за участю 1997 пацієнтів (порівняння амлодипіну та еналаприлу для обмеження випадків тромбозу – CAMELOT). Результати дослідження показують, що лікування амлодипіном було пов’язане з меншою кількістю госпіталізацій з приводу стенокардії та процедур реваскуляризації у пацієнтів із ІХС.
Застосування пацієнтам із серцевою недостатністю
Дослідження гемодинаміки та тестування з фізичним навантаженням, проведені під час контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів із серцевою недостатністю II–IV класів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), показали, що амлодипін не спричиняв жодного клінічного погіршення толерантності до фізичних навантажень, фракції викиду лівого шлуночка та клінічних симптомів.
У плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE), призначеному для оцінки застосування дигоксину, діуретиків та інгібіторів АПФ у пацієнтів із серцевою недостатністю III–IV класу за класифікацією NYHA, амлодипін не підвищував смертність або комбіновану смертність та захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю.
У довгостроковому, плацебо-контрольованому розширеному дослідженні (PRAISE-2) у пацієнтів із серцевою недостатністю III і IV класів за NYHA без клінічних симптомів або ознак, що вказують на ішемічну хворобу, які отримували фіксовані дози інгібіторів АПФ, дигоксину та діуретиків, амлодипін не впливав на показник смертності з будь-якої причини серцево-судинних захворювань. У тій же групі пацієнтів амлодипін асоціювався зі збільшенням кількості повідомлень про набряк легенів.
Профілактика серцевого нападу (ALLHAT)
Рандомізоване подвійне сліпе дослідження захворюваності та смертності під назвою ALLHAT було проведено для порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або лізиноприлу у дозі 10–40 мг на добу (інгібітору АПФ) як першої лінії терапії у порівнянні із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.
Первинною кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або нелетальний інфаркт міокарда. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності була значущо більшою в групі застосування амлодипіну у порівнянні з групою застосування хлорталідону. Однак не було відмічено значущих відмінностей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону.
Фармакокінетика
Кандесартан
Всмоктування і розподіл
Після перорального застосування кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину кандесартан. Абсолютна біодоступність кандесартану становить приблизно 40 % після перорального застосування розчину кандесартану цилексетилу. Відносна біодоступність в лікарській формі таблеток порівняно з такою в лікарській формі розчину для орального застосування становить приблизно 34 % з дуже невеликою мінливістю. Розрахункова абсолютна біодоступність кандесартану у формі таблеток, таким чином, становить 14 %. Середня максимальна сироваткова концентрація (Сmax) досягається через 3–4 години після прийому таблетки. Сироваткові концентрації кандесартану зі збільшенням доз у межах терапевтичного діапазону дозування зростають лінійно. Відмінностей у фармакокінетиці кандесартану, пов’язаних зі статтю пацієнта, не спостерігали. Вживання їжі не впливає на площу під кривою «сироваткова концентрація-час» (AUC) кандесартану.
Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (понад 99 %). Уявний об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.
Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.
Метаболізм та виведення
Кандесартан виводиться переважно у незміненому вигляді із сечею та жовчю і тільки незначною мірою – за рахунок печінкового метаболізму (CYP2С9). Згідно з даними in vitro досліджень, не очікується in vivo взаємодії з препаратами, метаболізм яких залежить від ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 цитохрому P450. Кінцевий період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Кумуляції після застосування багаторазових доз немає.
Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, нирковий кліренс – близько 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбувається як шляхом клубочкової фільтрації, так і за допомогою активної канальцевої секреції. Після перорального застосування міченого радіоізотопом 14С кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться із сечею у вигляді кандесартану і 7 % − у вигляді неактивного метаболіту, тоді як приблизно 56 % дози виявляється у калі у вигляді кандесартану і 10 % − у вигляді неактивного метаболіту.
Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів
У пацієнтів літнього віку (від 65 років) Cmax і AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % і 80 % відповідно порівняно з пацієнтами молодого віку. Однак реакція артеріального тиску і частота побічних явищ після прийому дози кандесартану цилексетилу подібні у пацієнтів молодого і літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого і середнього ступеня Cmax і AUC кандесартану зростали при повторному застосуванні приблизно на 50 % і 70 % відповідно, але t1/2 залишався незмінним порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Відповідні зміни у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня становили приблизно 50 % і 110 % відповідно. Кінцевий t1/2 кандесартану був приблизно подвоєним у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня. AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була близькою до цього показника у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня.
У двох дослідженнях, що включали пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня, спостерігали зростання середньої AUC кандесартану приблизно на 20 % в одному дослідженні і на 80 % − в іншому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досвід застосування препарату пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня відсутній.
Амлодипін
Всмоктування, розподіл, зв’язування з білками плазми
Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується, максимальний рівень концентрації у плазмі крові досягається через 6–12 годин після прийому дози. Абсолютна біодоступність становить приблизно 64–80 %. Об’єм розподілу амлодипіну становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми.
На біодоступність амлодипіну не впливає прийом їжі.
Метаболізм та виведення
Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35–50 годин у разі застосування 1 раз на добу. Амлодипін екстенсивно метаболізується в печінці до неактивних метаболітів, при цьому 10 % вихідної сполуки та 60 % метаболітів виводиться із сечею.
Пацієнти літнього віку
Час досягнення рівноважних концентрацій амлодипіну у плазмі крові подібний у пацієнтів літнього віку та у молодих пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну зазвичай дещо знижений, що призводить до збільшення площі під кривою «концентрація/час» (AUC) та періоду напіввиведення лікарського засобу. Збільшення AUC та періоду напіввиведення були очікуваними для досліджуваної вікової групи пацієнтів із застійною серцевою недостатністю.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із порушенням функції печінки дуже обмежені. Пацієнти з порушенням функції печінки мають знижений кліренс амлодипіну, що призводить до подовження періоду напіввиведення та до збільшення AUC приблизно на 40–60 %.
Клінічні характеристики
Показання
Есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів з артеріальним тиском, адекватно контрольованим комбінацією кандесартану цилексетилу та амлодипіну бесилату, які застосовуються як монопрепарати.
Протипоказання
• Підвищена чутливість до діючих речовин, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Вагітність або планування вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
• Обструктивні захворювання жовчовивідних шляхів та ураження печінки тяжкого ступеня.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Артеріальна гіпотензія тяжкого ступеня.
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
• Одночасне застосування лікарського засобу Касарк® А з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73м2 ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Під час клінічних досліджень не спостерігалося взаємодій між двома компонентами цієї фіксованої комбінації.
Комбінація кандесартану та амлодипіну
Дослідження взаємодії не проводились.
Взаємодії, які слід враховувати при одночасному застосуванні
Інші антигіпертензивні лікарські засоби
При одночасному застосуванні препарату Касарк® А з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами може бути посилений ефект зниження артеріального тиску.
Лікарські засоби, що здатні знижувати артеріальний тиск
З огляду на фармакологічні властивості можна припустити, що баклофен, аміфостин, нейролептики або антидепресанти можуть посилювати гіпотензивний ефект усіх антигіпертензивних засобів, включаючи Касарк® А. Окрім того, під впливом алкоголю може посилюватися ортостатична гіпотензія.
Кортикостероїди (системне застосування)
Знижують антигіпертензивний ефект.
Кандесартан
Сполуки, які вивчали у ході клінічних фармакокінетичних досліджень, включають гідрохлортіазид, варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (тобто етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід, ніфедипін та еналаприл. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з цими лікарськими засобами не виявлено.
Калійзберігаючі діуретики, калієвмісні добавки, замінники солі, що містять калій, або інші лікарські засоби (наприклад гепарин), що можуть підвищувати рівень калію
Одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків, калієвмісних добавок, замінників солі, що містять калій, або інших лікарських засобів (наприклад гепарину) може підвищувати рівні калію. Моніторинг рівня калію слід здійснювати належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).
Літій
Повідомляли про оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і токсичності при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Подібний ефект може спостерігатися при застосуванні АРАII. Не рекомендується застосувати кандесартан з літієм. Якщо підтверджено необхідність застосування комбінації, рекомендований ретельний моніторинг сироваткових рівнів літію.
НПЗП
При одночасному застосуванні АРАII з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (тобто селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) і неселективними НПЗП) можливе послаблення антигіпертензивного ефекту.
Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування АРАII і НПЗП може призводити до підвищення ризику погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність і підвищення рівня калію, особливо у пацієнтів з уже наявною ослабленою функцією нирок. Комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнту необхідно забезпечити належну гідратацію, а також приділити увагу моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та періодично надалі.
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
Дані клінічного дослідження свідчать, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов’язана з більшою частотою побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно із застосуванням тільки лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Амлодипін
Вплив інших лікарських засобів на амлодипін
Інгібітори CYP3A4
Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що також підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.
Індуктори CYP3A4
Концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватись після одночасного застосування відомих індукторів CYP3A4. Тому слід проводити моніторинг артеріального тиску і корегувати дозу з урахуванням одночасного прийому цих лікарських засобів як впродовж, так і після супутнього лікування, особливо це стосується сильних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, звіробою звичайного).
Не рекомендується одночасно приймати амлодипін та грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватися, що, у свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.
Дантролен (інфузії)
У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.
Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби
Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.
Такролімус
Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлено. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну пацієнтам, які приймають такролімус, слід проводити регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та у разі необхідності коригувати дозу такролімусу.
mTOR-інгібітори (mammalian target of rapamycin – мішені рапаміцину у ссавців)
Такі mTOR-інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. Амлодипін у разі одночасного застосування з mTOR-інгібіторами може посилювати вплив останніх.
Циклоспорин
Досліджень лікарської взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або іншим групам пацієнтів не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та у разі необхідності зменшити дозу циклоспорину.
Симвастатин
Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.
У клінічних дослідженнях взаємодії амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.
Особливості застосування
Кандесартан
Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)
Існують докази, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому подвійна блокада РААС за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендована (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»). Якщо терапія подвійною блокадою вважається абсолютно необхідною, її слід здійснювати тільки під наглядом спеціаліста і за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, рівня електролітів та показника артеріального тиску.
Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II не слід застосовувати одночасно пацієнтам із діабетичною нефропатією.
Порушення функції нирок
Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що інгібують ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, можна очікувати зміни функції нирок у чутливих пацієнтів, які отримують кандесартан.
При застосуванні кандесартану пацієнтам з артеріальною гіпертензією і порушенням функції нирок рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію і креатиніну у сироватці крові. Досвід застосування препарату пацієнтам з порушенням функції нирок дуже тяжкого ступеня або на термінальній стадії (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) обмежений. Таким пацієнтам дозу кандесартану слід підбирати обережно, здійснюючи моніторинг артеріального тиску.
Обстеження пацієнтів із серцевою недостатністю має включати періодичну оцінку функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку (від 75 років), а також у пацієнтів із порушенням функції нирок. Під час підбору дози кандесартану рекомендований моніторинг рівнів креатиніну і калію у сироватці крові. Клінічні дослідження серцевої недостатності не включали пацієнтів із рівнем креатиніну у сироватці крові > 265 мкмоль/л (> 3 мг/дл).
Супутня терапія із застосуванням інгібіторів АПФ при серцевій недостатності
Ризик побічних реакцій, особливо артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), може зростати при застосуванні препарату Касарк® А у комбінації з інгібіторами АПФ. Потрійна комбінація інгібітора АПФ, антагоніста рецепторів мінералокортикоїдів і кандесартану також не рекомендована. Застосування цих комбінацій повинно здійснюватися тільки під наглядом спеціаліста і за умови частого ретельного моніторингу функції нирок, електролітів і артеріального тиску.
Гемодіаліз
Під час діалізу артеріальний тиск може бути особливо чутливим до блокування
АТ1-рецепторів у результаті зменшення об’єму плазми крові та активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Тому пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, дозу кандесартану слід підбирати обережно, здійснюючи моніторинг артеріального тиску.
Стеноз ниркової артерії
Лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, включаючи антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРАII), можуть підвищувати рівні сечової кислоти та креатиніну у сироватці крові у пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.
Трансплантація нирки
Досвід застосування кандесартану пацієнтам з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки обмежений.
Артеріальна гіпотензія
У пацієнтів із серцевою недостатністю протягом лікування кандесартаном може виникнути артеріальна гіпотензія. Артеріальна гіпотензія також може виникати у пацієнтів з артеріальною гіпертензією з дефіцитом внутрішньосудинного об’єму, наприклад у тих, хто отримує високі дози діуретиків. На початку лікування слід бути обережними та намагатись коригувати гіповолемію.
Анестезія та хірургічні втручання
У пацієнтів, яких лікують антагоністами ангіотензину II, під час анестезії та хірургічних втручань може виникати артеріальна гіпотензія внаслідок блокади ренін-ангіотензинової системи. Дуже рідко гіпотензія може бути тяжкою і вимагати внутрішньовенного введення рідини та/або застосування судинозвужувальних засобів.
Стеноз аортального та мітрального клапанів (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)
Як і при застосуванні інших вазодилататорів, особлива обережність показана пацієнтам із гемодинамічно значущим стенозом аортального чи мітрального клапана або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.
Первинний гіперальдостеронізм
Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом у більшості випадків не будуть реагувати на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють завдяки пригніченню ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Таким чином, застосування кандесартану цій популяції не рекомендоване.
Гіперкаліємія
Супутнє застосування кандесартану з калійзберігаючими діуретиками, добавками калію, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, що можуть підвищити рівень калію (наприклад, гепарин, ко-тримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Слід проводити контроль рівня калію у плазмі крові залежно від обставин.
У пацієнтів із серцевою недостатністю, які приймають кандесартан, може виникнути гіперкаліємія. Рекомендується періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові. Комбінація інгібіторів АПФ, калійзберігаючих діуретиків, наприклад спіронолактону, та кандесартану не рекомендується; її слід розглядати тільки після ретельної оцінки потенційних користі і ризику.
Ангіоневротичний набряк кишечнику
Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, [включаючи кандесартан] (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування кандесартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.
Загальні відомості
У пацієнтів, чий тонус судин та функція нирок залежать головним чином від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю із застійними явищами або наявністю захворювання нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою гіпотензією, азотемією, олігурією, у поодиноких випадках – з гострою нирковою недостатністю. Можливість подібних ефектів не можна виключати і для АРАІІ. Як і при застосуванні будь-якого антигіпертензивного засобу, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічним цереброваскулярним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Антигіпертензивна дія кандесартану може бути посилена при супутньому застосуванні інших лікарських засобів, які знижують артеріальний тиск, незалежно від того, призначені вони як антигіпертензивне лікування або за іншими показаннями.
Лактоза
Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.
Вагітність
Не слід розпочинати застосування АРАІІ у період вагітності. Якщо продовження прийому АРАІІ вважається необхідним, то пацієнток, які планують завагітніти, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування з визначеним профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. При підтвердженні вагітності прийом АРАІІ необхідно негайно припинити, а у разі потреби розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
У пацієнток після першої менструації можливість вагітності слід оцінювати регулярно. Слід надавати відповідну інформацію та/або вживати відповідних заходів для запобігання ризику негативного впливу кандесартану у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Амлодипін
Гіпертонічний криз
Безпека та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не оцінювалися.
Пацієнти із серцевою недостатністю
Цій категорії пацієнтів амлодипін слід застосовувати з обережністю. У ході довготривалого плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (класи III та IV за класифікацією NYHA) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно із застосуванням плацебо (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних наслідків у майбутньому.
Пацієнти із порушенням функції печінки
Період напіввиведення амлодипіну та параметри AUC вищі у пацієнтів із порушенням функції печінки. Рекомендацій стосовно доз препарату немає. Тому Касарк® А таким пацієнтам слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю протипоказано застосовувати лікарський засіб Касарк® А.
Пацієнти літнього віку
Збільшувати дозу препарату цій категорії пацієнтів слід з обережністю (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти із нирковою недостатністю
Цій категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози амлодипіну. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Застосування лікарського засобу Касарк® А протипоказане у період вагітності.
Застосування лікарського засобу Касарк® А не рекомендоване у період годування груддю.
Вагітність
Кандесартан. Застосування лікарського засобу Касарк® А протипоказане вагітним або жінкам, які планують вагітність. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у період вагітності (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенного впливу внаслідок застосування інгібіторів АПФ протягом І триместру вагітності не переконливі, проте незначне збільшення ризику не може бути виключене. Оскільки немає контрольованих епідеміологічних даних щодо ризику при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, подібні ризики можуть існувати і для цього класу препаратів. За винятком випадків, коли продовження терапії АРАII вважається вкрай необхідним, пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на альтернативне антигіпертензивне лікування, що має встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. При підтвердженні вагітності прийом антагоністів рецепторів ангіотензину II необхідно негайно припинити, а якщо необхідно, слід розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності індукує у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II відбулося з ІІ триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового обстеження функції нирок і стану кісток черепа.
Стан немовлят, матері яких застосовували антагоністи рецепторів ангіотензину II, слід ретельно перевіряти щодо розвитку артеріальної гіпотензії (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Амлодипін. Безпека застосування амлодипіну жінкам у період вагітності не встановлена.
Застосовувати амлодипін у період вагітності рекомендується лише у тих випадках, коли немає безпечнішої альтернативи, а ризик, пов’язаний із самим захворюванням, перевищує можливу шкоду від лікування для матері та плода.
У ході досліджень на тваринах при застосуванні високих доз спостерігалася репродуктивна токсичність.
Годування груддю
Кандесартан. Через відсутність будь-якої інформації щодо застосування кандесартану у період годування груддю прийом кандесартану не рекомендується. Бажано застосовувати альтернативні препарати з краще вивченими профілями безпеки у період годування груддю, особливо при годуванні новонароджених або недоношених немовлят.
Амлодипін. Амлодипін виділяється у материнське молоко. Співвідношення дози, отриманої новонародженим від матері, у міжквартильному діапазоні оцінюють як 3–7 %, максимум 15 %. Дія амлодипіну на немовлят невідома.
При прийнятті рішення про продовження годування груддю або про застосування амлодипіну необхідно оцінювати користь годування груддю для дитини та користь від застосування препарату для матері.
Фертильність
Амлодипін. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. У ході досліджень на тваринах було виявлено несприятливий вплив на фертильність самців.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Даних щодо впливу лікарського засобу Касарк® А на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами немає.
Досліджень впливу кандесартану на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами не проводили. Однак слід враховувати, що під час лікування кандесартаном іноді можуть виникати запаморочення або втома. Амлодипін може чинити незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Швидкість реакції може бути знижена при наявності таких симптомів, як запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості або нудота.
Слід бути обережними, особливо на початку лікування.
Спосіб застосування та дози
Для перорального застосування.
Дозу слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням показання для застосування, перебігу захворювання та показників артеріального тиску.
Дорослим слід призначати 1 капсулу на день одноразово, незалежно від прийому їжі. Капсулу потрібно запивати невеликою кількість рідини. Пацієнти повинні використовувати лікарський засіб у дозуванні, еквівалентному попередньому лікуванню кандесартаном і амлодипіном як окремими препаратами.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Немає необхідності у підборі дози для цієї категорії пацієнтів. Підвищувати дозу слід з обережністю.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»)
Пацієнтам із легким та помірним порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю рекомендується проводити періодичний контроль рівня креатиніну і калію. Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам з порушенням функції нирок дуже тяжкого ступеня або на термінальній стадії (кліренс креатиніну < 15 мл/хв), а також пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі обмежений.
Таким пацієнтам дозу лікарського засобу слід підбирати обережно, здійснюючи моніторинг артеріального тиску.
Амлодипін і кандесартан не виводяться шляхом діалізу.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»)
Відсутні рекомендації щодо дозування для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки, тому підбір дози слід проводити з обережністю. Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом протипоказано застосовувати Касарк® А.
Діти
Лікарський засіб Касарк® А не рекомендується призначати дітям (віком до 18 років) через відсутність досліджень за участю цієї групи пацієнтів.
Передозування
Досвід навмисного передозування лікарського засобу обмежений.
Симптоми передозування. Наявна інформація дає підстави вважати, що значне передозування амлодипіном призведе до надмірної периферичної вазодилатації та, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії, включаючи шок із летальним наслідком.
Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легень внаслідок передозування амлодипіном, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Факторами, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду.
З огляду на фармакологічні властивості препарату основними проявами передозування, імовірно, будуть симптоматична гіпотензія та запаморочення. У деяких випадках передозування (при застосуванні до 672 мг кандесартану цилексетилу) повідомляли про одужання пацієнтів без ускладнень.
Лікування. У разі розвитку симптоматичної гіпотензії слід призначити симптоматичне лікування і проводити моніторинг життєво важливих показників. Пацієнту необхідно надати положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками. Якщо цього недостатньо, необхідно збільшити об’єм плазми крові за допомогою інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симпатоміметичні лікарські засоби. Кандесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає активної підтримки діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функцій серця та дихальної системи, надання пацієнту положення лежачи на спині з припіднятими нижніми кінцівками, моніторинг об’єму циркулюючої рідини та сечовиділення.
Для відновлення тонусу судин та артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальні препарати, якщо відсутні протипоказання до їх застосування. Застосування кальцію глюконату внутрішньовенно може бути корисним для нівелювання ефектів блокади кальцієвих каналів.
У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Застосування активованого вугілля здоровим добровольцям протягом 2-х годин після введення 10 мг амлодипіну значно зменшило рівень його всмоктування.
Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, ефект діалізу незначний.
Побічні реакції
Кандесартан та амлодипін
Клінічні дослідження не проводились. Побічні реакції, які спостерігаються для окремих активних інгредієнтів, описані нижче.
Побічні реакції, про які повідомлялося раніше при застосуванні одного з окремих компонентів (кандесартану або амлодипіну), також можуть бути потенційними побічними реакціями при застосуванні лікарського засобу Касарк® А, навіть якщо вони не спостерігалися під час клінічних досліджень або протягом постмаркетингового періоду.
Кандесартан
Лікування артеріальної гіпертензії
Побічні реакції, які спостерігали у ході контрольованих клінічних досліджень, були легкими і транзиторними. Зв’язку загальної частоти побічних явищ з дозою препарату або віком пацієнта відзначено не було. Кількість випадків відміни лікування через виникнення побічних явищ була подібною при лікуванні кандесартану цилексетилом (3,1 %) і плацебо (3,2 %).
При проведенні узагальненого аналізу даних клінічних досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією побічні реакції при застосуванні кандесартану цилексетилу визначали на основі побічних явищ, пов’язаних із застосуванням кандесартану цилексетилу, частота яких принаймні на 1 % перевищувала частоту побічних явищ при застосування плацебо. Згідно з цим визначенням, найчастішими побічними реакціями, про які повідомляли, були запаморочення/вертиго, головний біль та інфекції дихальних шляхів.
У наведеній нижче таблиці 1 представлено побічні реакції, дані про які отримано під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження. Використано такі визначення частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до ≤ 1/100); рідко (≥ 1/10000 до ≤ 1/1000); дуже рідко (≤ 1/10000); частота невідома (не може бути визначена за наявною інформацією).
Таблиця 1
|
Клас систем органів |
Частота |
Побічні реакції |
|
Інфекції та інвазії |
Часто |
Інфекції дихальних шляхів |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Дуже рідко |
Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз |
|
З боку обміну речовин і харчування |
Дуже рідко |
Гіперкаліємія, гіпонатріємія |
|
З боку нервової системи |
Часто |
Запаморочення/вертиго, головний біль |
|
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення |
Дуже рідко |
Кашель |
|
З боку травної системи |
Дуже рідко |
Нудота, ангіоневротичний набряк кишечнику |
|
Частота невідома |
Діарея |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Дуже рідко |
Підвищення рівня печінкових ферментів, порушення печінкової функції або гепатит |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Дуже рідко |
Ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка, свербіж |
|
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Дуже рідко |
Біль у спині, артралгія, міалгія |
|
З боку нирок і сечовидільної системи |
Дуже рідко |
Порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність у чутливих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування») |
Результати лабораторних аналізів
Як і при застосуванні інших інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, відзначено незначне зниження рівня гемоглобіну. Зазвичай для пацієнтів, які отримують кандесартан, немає необхідності у рутинному моніторингу лабораторних показників. Проте пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується періодичний моніторинг рівнів калію та креатиніну сироватки крові.
Лікування серцевої недостатності
Профіль побічних реакцій кандесартану цилексетилу у пацієнтів із серцевою недостатністю узгоджувався з фармакологічними властивостями препарату та станом здоров’я пацієнтів. У клінічній програмі CHARM, у якій порівнювався кандесартану цилексетил у дозах до 32 мг (n = 3803) із плацебо (n = 3796), 21 % пацієнтів групи кандесартану цилексетилу і 16,1 % пацієнтів групи плацебо припинили лікування через розвиток побічних реакцій. Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія та ниркова недостатність. Ці реакції найчастіше спостерігалися у пацієнтів віком від 70 років, хворих на цукровий діабет, або пацієнтів, які приймали інші лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, зокрема інгібітори АПФ та/або спіронолактон.
У таблиці 2 зазначено дані щодо небажаних реакцій, що спостерігалися під час клінічних досліджень та постмаркетингового спостереження.
Таблиця 2
|
Система організму |
Частота появи |
Побічна реакція |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Дуже рідко |
Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз |
|
З боку метаболізму та травлення |
Часто |
Гіперкаліємія |
|
Дуже рідко |
Гіпонатріємія |
|
|
З боку нервової системи |
Дуже рідко |
Запаморочення, головний біль |
|
З боку судин |
Часто |
Артеріальна гіпотензія |
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Дуже рідко |
Кашель |
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Дуже рідко |
Нудота |
|
Невідомо |
Діарея |
|
|
З боку печінки та жовчовивідних шляхів |
Дуже рідко |
Підвищення рівня печінкових ферментів, порушення печінкової функції або гепатит |
|
З боку шкіри та підшкірних тканин |
Дуже рідко |
Ангіоневротичний набряк, висипання, кропив’янка, свербіж |
|
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини |
Дуже рідко |
Біль у спині, артралгія, міалгія |
|
З боку нирок та сечовивідних шляхів |
Дуже рідко |
Порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування») |
Результати лабораторних аналізів
У пацієнтів, які приймали кандесартан за показанням серцевої недостатності, часто спостерігаються гіперкаліємія та ниркова недостатність. Рекомендується періодичний моніторинг рівнів креатиніну та калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Опис окремих побічних реакцій.
Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику після застосування блокаторів рецепторів ангіотензину II (див. розділ «Особливості застосування»).
Амлодипін
При застосуванні амлодипіну найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як сонливість, запаморочення, головний біль, посилене серцебиття, припливи, біль у черевній порожнині, нудота, набряки гомілок, набряки та підвищена втомлюваність.
Побічні реакції, про які повідомлялося під час застосування амлодипіну, наведено у таблиці 3.
Таблиця 3
|
Клас систем органів |
Частота |
Побічні реакції |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
Дуже рідко |
Лейкоцитопенія, тромбоцитопенія |
|
З боку імунної системи |
Дуже рідко |
Алергічні реакції |
|
З боку метаболізму та аліментарні розлади |
Дуже рідко |
Гіперглікемія |
|
З боку психіки |
Нечасто |
Депресія, зміни настрою (включаючи тривожність), безсоння |
|
Рідко |
Сплутаність свідомості |
|
|
З боку нервової системи |
Часто |
Сонливість, запаморочення, головний біль (головним чином на початку лікування) |
|
Нечасто |
Тремор, дисгевзія, синкопе, гіпестезія, парестезія |
|
|
Дуже рідко |
Гіпертонус, периферична нейропатія |
|
|
Частота невідома |
Екстрапірамідні розлади |
|
|
З боку органів зору |
Нечасто |
Порушення зору (включаючи диплопію) |
|
З боку органів слуху та лабіринту |
Нечасто |
Дзвін у вухах |
|
З боку серця |
Часто |
Посилене серцебиття |
|
Нечасто |
Аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь) |
|
|
Дуже рідко |
Інфаркт міокарда |
|
|
З боку судин |
Часто |
Припливи |
|
Нечасто |
Артеріальна гіпотензія |
|
|
Дуже рідко |
Васкуліт |
|
|
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення |
Часто |
Диспное |
|
Нечасто |
Кашель, риніт |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Часто |
Біль у животі, нудота, диспепсія, порушення перистальтики кишечнику (включаючи діарею та запор) |
|
Нечасто |
Блювання, сухість у роті |
|
|
Дуже рідко |
Панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Дуже рідко |
Гепатити, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів (що найчастіше асоціювалося із холестазом) |
|
З боку шкіри та підшкірної тканини |
Нечасто |
Алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, підвищене потовиділення, свербіж, висип, екзантема, кропив’янка |
|
Дуже рідко |
Ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса – Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість |
|
|
Частота невідома |
Токсичний епідермальний некроліз |
|
|
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин |
Часто |
Набряк гомілок, судоми м’язів |
|
Нечасто |
Артралгія, міалгія, біль у спині |
|
|
З боку нирок та сечовидільного тракту |
Нечасто |
Порушення сечовиділення, ніктурія, підвищена частота сечовипускання |
|
З боку репродуктивної системи та молочних залоз |
Нечасто |
Імпотенція, гінекомастія |
|
Загальні порушення та стани у місці введення |
Дуже часто |
Набряки |
|
Часто |
Підвищена втомлюваність, астенія |
|
|
Нечасто |
Біль у грудях, біль, нездужання |
|
|
Дослідження |
Нечасто |
Збільшення або зменшення маси тіла |
Додаткова інформація щодо амлодипіну
Повідомлялося про виняткові випадки розвитку екстрапірамідного синдрому.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
2,5 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C.
Упаковка
По 10 капсул у блістері; по 3 блістери у пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Адамед Фарма С.А., Польща.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
вул. Маршала Йозефа Пілсудського 5, Пабьяніце, 95-200, Польща
вул. Школьна 33, Ксаверов, 95-054, Польща
Заявник
Корпорація «АРТЕРІУМ», Україна.
Місцезнаходження заявника
Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.