ЦИМДУЛОКС®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу 

 

ЦИМДУЛОКС^®

(CYMDULOX^®)

 

Склад:

діюча речовина: дулоксетину гідрохлорид;

1 таблетка містить 30 мг або 60 мг дулоксетину (у вигляді гідрохлориду);

допоміжні речовини: пресований цукор, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат;

склад оболонки: метакрилатного сополімеру дисперсія, триетилцитрат, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону.

 

Лікарська форма. Таблетки гастрорезистентні.

Основні фізико-хімічні властивості:

дозування 30 мг: від білого до майже білого кольору круглі двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки, з одного боку гравіювання «)»;

дозування 60 мг: від білого до майже білого кольору круглі двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Психоаналептики. Антидепресанти. Інші антидепресанти.

Код АТХ N06A X21.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дулоксетин — це комбінований інгібітор зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС) та норадреналіну. Він слабко пригнічує зворотне захоплення дофаміну, не виявляючи значної спорідненості з гістамінергічними, дофамінергічними, холінергічними та адренергічними рецепторами. Дулоксетин дозозалежно підвищує позаклітинні рівні серотоніну та норадреналіну в різних ділянках мозку тварин.

Фармакодинамічні ефекти

Дулоксетин нормалізував больові пороги в кількох доклінічних моделях нейропатичного та запального болю і послабив больову поведінку у моделі постійного болю. Вважається, що гальмівна дія дулоксетину на біль є результатом потенціювання низхідних гальмівних шляхів болю в центральній нервовій системі.

Клінічна ефективність та безпека

Великий депресивний розлад. Дулоксетин досліджували у рамках клінічної програми, в якій брали участь 3158 пацієнтів (1285 пацієнто-років впливу), які відповідали критеріям DSM-IV для тяжкої депресії. Ефективність дулоксетину у рекомендованій дозі 60 мг 1 раз на добу була продемонстрована в трьох із трьох рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих досліджень із застосуванням фіксованих доз у дорослих амбулаторних пацієнтів із великим депресивним розладом. Загалом ефективність дулоксетину була продемонстрована при добових дозах від 60 до 120 мг у п’яти із семи рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих досліджень із фіксованою дозою у дорослих амбулаторних пацієнтів із великим депресивним розладом.

Дулоксетин продемонстрував статистичну перевагу над плацебо за шкалою Гамільтона для оцінки депресії (HAM-D) із 17 пунктів (включаючи як емоційні, так і соматичні симптоми депресії). Оцінка відповіді та ремісії також була статистично достовірно вищою при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Лише невелика частина пацієнтів, включених до ключових клінічних досліджень, мала тяжку депресію (вихідний рівень HAM-D > 25).

У дослідженні щодо запобігання рецидиву пацієнти, які реагували на 12-тижневе лікування дулоксетином 60 мг 1 раз на добу, були рандомізовані для прийому дулоксетину 60 мг 1 раз на добу або плацебо протягом наступних 6 місяців. Дулоксетин у дозі 60 мг 1 раз на добу продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо (p = 0,004) за основним показником результату — запобігання рецидиву депресії, що вимірюється часом до рецидиву. Частота рецидивів протягом 6-місячного подвійно сліпого періоду спостереження становила 17 % та 29 % для дулоксетину та плацебо відповідно.

Протягом 52 тижнів плацебоконтрольованого подвійного сліпого лікування пацієнти з рецидивуючим великим депресивним розладом, які отримували дулоксетин, мали значно довший період без симптомів (p < 0,001) порівняно з пацієнтами, рандомізованими у групу плацебо. Усі пацієнти раніше реагували на дулоксетин під час відкритого лікування дулоксетином (від 28 до 34 тижнів) у дозі від 60 мг до 120 мг на добу. Під час 52-тижневої плацебоконтрольованої фази подвійно сліпого лікування 14,4 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 33,1 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося повернення симптомів депресії (p < 0,001).

Ефект дулоксетину 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з депресією (≥ 65 років) був спеціально вивчений у дослідженні, яке показало статистично значущу різницю у зниженні показника HAM-D17 у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з плацебо. Переносимість дулоксетину у дозі 60 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку була порівнянна з переносимістю у молодих людей. Однак дані про пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, і тому при лікуванні цієї групи населення рекомендується бути обережними.

Генералізований тривожний розлад. Дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо у п’яти з п’яти досліджень, включаючи чотири рандомізовані подвійно сліпі плацебоконтрольовані дослідження гострих епізодів та дослідження профілактики рецидивів у дорослих пацієнтів із генералізованим тривожним розладом.

Дулоксетин продемонстрував статистично значущу перевагу над плацебо, що вимірюється покращенням загального бала за шкалою тривоги Гамільтона (HAM-A) і загальної оцінки функціональних порушень за шкалою Шихана (SDS). Показники відповіді та ремісії також були вищими при застосуванні дулоксетину порівняно з плацебо. Дулоксетин продемонстрував покращення загального бала HAM-A, що можна порівняти з венлафаксином.

У дослідженні щодо запобігання рецидивам пацієнти, які відповіли на 6-місячну невідкладну терапію дулоксетином у відкритому режимі, були рандомізовані до групи дулоксетину або плацебо ще на 6 місяців. Дулоксетин від 60 мг до 120 мг 1 раз на добу продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо (p < 0,001) у запобіганні рецидиву, що вимірюється часом до рецидиву. Частота рецидивів протягом 6-місячного подвійно сліпого періоду спостереження становила 14 % при застосуванні дулоксетину і 42 % у групі плацебо.

Ефективність дулоксетину 30–120 мг (гнучке дозування) 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку (> 65 років) із генералізованим тривожним розладом оцінювали в дослідженні, яке продемонструвало статистично значуще покращення загального бала HAM-A у пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ефективність та безпека дулоксетину в дозі 30–120 мг 1 раз на добу у пацієнтів літнього віку з генералізованим тривожним розладом були подібними до тих, які спостерігалися у дослідженнях з участю молодих дорослих пацієнтів. Однак дані про пацієнтів літнього віку, які отримували максимальну дозу (120 мг на добу), обмежені, тому рекомендується бути обережним при застосуванні цієї дози людям літнього віку.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль. Ефективність дулоксетину для лікування діабетичного нейропатичного болю була встановлена у двох рандомізованих 12-тижневих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях із фіксованою дозою з участю дорослих (від 22 до 88 років), які страждали на діабетичний нейропатичний біль протягом принаймні 6 місяців. Пацієнти, які відповідали діагностичним критеріям великого депресивного розладу, були виключені з цих досліджень. Основним показником результату був середній тиждень середнього болю протягом 24 годин, який був оцінений пацієнтами у щоденнику за 11-бальною шкалою Лайкерта.

В обох дослідженнях дулоксетин у дозі 60 мг 1 раз на добу та 60 мг 2 рази на добу значно зменшував біль порівняно з плацебо. У деяких пацієнтів ефект був помітний на першому тижні лікування. Різниця в середньому покращенні між двома групами активного лікування була незначною. Повідомляли принаймні про 30 % зменшення болю приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, порівняно з 40 % пацієнтів, які отримували плацебо. Аналогічні показники зменшення болю принаймні на 50 % становили 50 % і 26 % відповідно. Показники клінічної відповіді (зменшення болю на 50 % або більше) були проаналізовані залежно від того, чи відчував пацієнт сонливість під час лікування. У пацієнтів, які не відчували сонливості, клінічна відповідь спостерігалася у 47 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 27 % пацієнтів, які отримували плацебо. Показники клінічної відповіді у пацієнтів, які відчували сонливість, становила 60 % при прийомі дулоксетину і 30 % при прийомі плацебо. Пацієнти, які не відчули зменшення болю на 30 % протягом 60 днів лікування, навряд чи досягли б цього рівня під час подальшого лікування.

У відкритому тривалому неконтрольованому дослідженні зменшення болю у пацієнтів, які відповіли на 8-тижневу невідкладну терапію дулоксетином у дозі 60 мг 1 раз на добу, зберігалося протягом наступних 6 місяців, що визначалося за допомогою Короткого опитувальника шкали болю (BPI) за 24-годинним середнім показником болю.

Діти. Дулоксетин не досліджувався у пацієнтів віком до 7 років.

Два рандомізовані подвійно сліпі паралельні клінічні дослідження були проведені з участю 800 педіатричних пацієнтів віком від 7 до 17 років із великим депресивним розладом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ці два дослідження включали гостру 10-тижневу контрольовану фазу з прийомом плацебо та флуоксетину з подальшим шестимісячним періодом активного контрольованого розширеного лікування. Ні дулоксетин (30–120 мг), ні активна контрольна група (флуоксетин 20–40 мг) не відрізнялися статистично від плацебо щодо зміни загального показника Дитячої шкали оцінки депресії (CDRS-R) від початкового рівня до кінцевої точки. Припинення прийому через небажані явища було вищим у пацієнтів, які приймали дулоксетин, ніж у пацієнтів, які отримували флуоксетин, переважно через нудоту. Протягом 10-тижневого періоду лікування повідомлялося про суїцидальну поведінку (дулоксетин 0/333 [0 %], флуоксетин 2/225 [0,9 %], плацебо 1/220 [0,5 %]). Протягом усього 36-тижневого курсу дослідження 6 з 333 пацієнтів, які спочатку були рандомізовані для отримання дулоксетину, і 3 з 225 пацієнтів, які спочатку були рандомізовані для отримання флуоксетину, мали суїцидальну поведінку (частота скоригована на експозицію 0,039 випадку на пацієнто-рік для дулоксетину і 0,026 для флуоксетину). Крім того, в одного пацієнта, який перейшов з плацебо на дулоксетин, спостерігалася суїцидальна поведінка під час прийому дулоксетину.

Рандомізоване подвійно сліпе плацебоконтрольоване дослідження було проведено з участю 272 пацієнтів віком 7–17 років із генералізованим тривожним розладом. Дослідження включало 10-тижневу плацебоконтрольовану гостру фазу з подальшим продовженням лікування на 18 тижнів. У цьому дослідженні використовувався гнучкий режим дозування, що дозволило повільно підвищувати дозу від 30 мг 1 раз на добу до більш високих доз (максимум 120 мг 1 раз на добу). Лікування дулоксетином показало статистично значущо більше поліпшення симптомів генералізованого тривожного розладу (ГТР), вимірюване за шкалою тяжкості PARS для ГТР (середня різниця між дулоксетином і плацебо 2,7 бала [95 % ДІ 1,3–4,0]), після 10 тижнів лікування. Збереження ефекту не оцінювалося. Протягом 10-тижневої фази гострого лікування не було статистично значущої різниці у припиненні лікування через побічні явища між групами дулоксетину і плацебо. Двоє пацієнтів, які перейшли з плацебо на дулоксетин після гострої фази, мали суїцидальну поведінку під час прийому дулоксетину протягом продовженої фази. Висновок про загальну користь / ризик у цій віковій групі не було зроблено (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Було проведено одне дослідження на педіатричних пацієнтах із синдромом ювенільної первинної фіброміалгії (JPFS), в якому група, яка отримувала дулоксетин, не відрізнялася від групи плацебо при первинному оцінюванні ефективності. Таким чином, немає жодних доказів ефективності у педіатричній популяції пацієнтів. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване паралельне дослідження дулоксетину проводили у 184 дітей віком від

13 до 18 років (середній вік 15,53 року) з JPFS. Дослідження включало 13-тижневий подвійний сліпий період, коли пацієнти були рандомізовані на прийом дулоксетину 30 мг/60 мг або плацебо щодня. Дулоксетин не продемонстрував ефективності у зменшенні болю, виміряної за допомогою первинного показника результату Короткого опитувальника оцінки болю (BPI) середня кінцева точка оцінки болю: середня зміна найменших квадратів (LS) порівняно з вихідним рівнем середньої оцінки болю BPI через 13 тижнів становила -0,97 у групі плацебо, порівняно з -1,62 у групі дулоксетину 30/60 мг (p=0,052). Результати безпеки цього дослідження узгоджувалися з відомим профілем безпеки дулоксетину.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень дулоксетину в усіх підгрупах педіатричної популяції при лікуванні великого депресивного розладу, діабетичного нейропатичного болю та генералізованого тривожного розладу. Див. розділ «Спосіб застосування та дози» для інформації щодо застосування у педіатрії.

Фармакокінетика.

Дулоксетин інтенсивно метаболізується окислювальними ферментами (CYP1A2 та поліморфним CYP2D6) з подальшою кон’югацією. Фармакокінетика дулоксетину демонструє велику варіабельність між суб’єктами (зазвичай 50–60 %), частково через стать, вік, статус куріння та статус метаболізму CYP2D6.

Абсорбція. Дулоксетин добре всмоктується після перорального прийому, C_max досягається через 6 годин після прийому дози. Абсолютна біодоступність дулоксетину при пероральному прийомі коливалася від 32 % до 80 % (у середньому 50 %). Їжа затримує час досягнення піка концентрації з 6 до 10 годин і незначно зменшує ступінь всмоктування (приблизно на 11 %). Клінічного значення ці зміни не мають.

Розподіл. Дулоксетин приблизно на 96 % зв’язується з білками плазми крові людини. Дулоксетин зв’язується як з альбуміном, так і з альфа₁-кислим глікопротеїном. Ниркова або печінкова недостатність не впливають на зв’язування з білками крові.

Біотрансформація. Дулоксетин інтенсивно метаболізується, і метаболіти виводяться в основному із сечею. Обидва цитохроми P450-2D6 і 1A2 каталізують утворення двох основних метаболітів, глюкуронідного кон’югата 4-гідроксидулоксетину та сульфатного кон’югата

5-гідрокси-6-метоксидулоксетину. На основі досліджень in vitro циркулюючі метаболіти дулоксетину вважаються фармакологічно неактивними. Фармакокінетика дулоксетину у пацієнтів, які погано метаболізують CYP2D6, спеціально не досліджувалася. Деякі дані свідчать про те, що рівні дулоксетину у плазмі крові у цих пацієнтів вищі.

Виведення. Період напіввиведення дулоксетину становить від 8 до 17 годин (у середньому 12 годин). Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 22 л/год до 46 л/год (у середньому 36 л/год). Після перорального прийому уявний плазмовий кліренс дулоксетину коливається від 33 до 261 л/год (у середньому 101 л/год).

Особливі групи населення

Стать. У чоловіків і жінок були виявлені фармакокінетичні відмінності: плазмовий кліренс приблизно на 50 % нижчий у жінок. З огляду на подібність діапазону кліренсу фармакокінетичні відмінності на основі статі не виправдовують рекомендації щодо застосування нижчої дози для пацієнтів жіночої статі.

Вік. Між молодими пацієнтками і жінками літнього віку (≥ 65 років) були виявлені фармакокінетичні відмінності: AUC збільшується приблизно на 25 %, а період напіввиведення приблизно на 25 % довший у жінок літнього віку, хоча величина цих змін недостатня для виправдання коригування дози. Згідно з загальними рекомендаціями, слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку.

Ниркова недостатність. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на діалізі, мали у 2 рази вищі значення Cmax та AUC дулоксетину порівняно зі здоровими добровольцями. Дані щодо фармакокінетики дулоксетину у пацієнтів із легкою або помірною нирковою недостатністю обмежені.

Печінкова недостатність. Помірна печінкова недостатність (клас В за класифікацією Чайлда — Пʼю) впливала на фармакокінетику дулоксетину. Порівняно зі здоровими добровольцями кліренс дулоксетину був на 79 % нижчий, період напіввиведення був у 2,3 раза довший і AUC — у 3,7 раза вища у пацієнтів із захворюваннями печінки середнього ступеня тяжкості. Фармакокінетику дулоксетину та його метаболітів не вивчали у пацієнтів з легкою або тяжкою печінковою недостатністю.

Матері, які годують груддю. Дію дулоксетину вивчали у 6 жінок під час лактації впродовж не менше 12 тижнів після пологів. Дулоксетин виявляється у грудному молоці, і його рівноважні концентрації в грудному молоці становлять приблизно одну чверть від концентрації у плазмі крові. Кількість дулоксетину в грудному молоці становить приблизно 7 мкг/добу при дозуванні 40 мг двічі на добу. Лактація не впливала на фармакокінетику дулоксетину.

Діти. Фармакокінетика дулоксетину у дітей віком від 7 до 17 років з тяжким депресивним розладом після перорального прийому від 20 до 120 мг 1 раз на добу була охарактеризована за допомогою аналізу популяційного моделювання на основі даних 3 досліджень. Передбачувані рівні концентрації дулоксетину у плазмі крові у педіатричних пацієнтів переважно були у межах діапазону концентрацій, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великого депресивного розладу.

Лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю.

Лікування генералізованого тривожного розладу.

ЦИМДУЛОКС® показаний для дорослих пацієнтів.

Для додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

Протипоказання.

Протипоказанням для застосування препарату є підвищена чутливість до дулоксетину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Дулоксетин протипоказано призначати разом із неселективними необоротними інгібіторами моноаміноксидази (МАО) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дулоксетин  не можна призначати хворим з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, оскільки це може спровокувати гіпертонічний криз (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Дулоксетин не можна призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну до 30 мл/хв)  (див. розділ «Особливості застосування»).

Дулоксетин не слід призначати пацієнтам із захворюваннями печінки, це може спричинити печінкову недостатність (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дулоксетин не слід призначати у комбінації з флувоксаміном, ципрофлоксацином або еноксацином (сильні інгібітори CYP1A2) через підвищення концентрації дулоксетину у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори МАО. Дулоксетин не слід призначати разом з неселективними необоротними інгібіторами МАО через ризик виникнення серотонінового синдрому та принаймні протягом 14 днів після припинення лікування інгібіторами МАО. З огляду на період напіврозпаду дулоксетину, інгібітори МАО не можна призначати принаймні протягом 5 днів після припинення лікування дулоксетином (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасний прийом дулоксетину з селективними оборотними інгібіторами МАО, наприклад моклобеміду, не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Антибіотик лінезолід - це зворотний неселективний інгібітор МАО, його не слід призначати пацієнтам, які застосовують дулоксетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP1A2. Під час клінічного вивчення у разі одночасного призначення теофіліну, субстрату CYP1A2, із дулоксетином (60 мг двічі на добу щодня) значної фармакокінетичної взаємодії не було.

Інгібітори CYP1A2. Оскільки CYP1A2 бере участь у метаболізмі дулоксетину, сумісне застосування дулоксетину із сильнодіючими інгібіторами CYP1A2, ймовірно, призведе до підвищення концентрації дулоксетину. Флувоксамін (100 мг 1 раз на добу), що є сильнодіючим інгібітором CYP1A2, зменшує кліренс дулоксетину у плазмі крові приблизно до 77 % і AUCo-t – у 6 разів. Тому ЦИМДУЛОКС^® не слід призначати разом з інгібіторами CYP1A2, зокрема з флувоксаміном.

Лікарські засоби, що метаболізуються за допомогою CYP2D6. Дулоксетин – помірний інгібітор CYP2D6. При призначенні дулоксетину в дозі 60 мг двічі на добу з разовою дозою дезипраміну, який є субстратом CYP2D6, значення AUC дезипраміну збільшується в 3 рази. Одночасне призначення дулоксетину (40 мг двічі на добу) збільшує стаціонарну AUC толтеродину (2 мг двічі на добу) на 71 %, але не впливає на фармакокінетику 5-гідроксил метаболіту, тому коригування дози не рекомендується.

Рекомендується з обережністю застосовувати  дулоксетин разом із лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (рисперидон, трициклічні антидепресанти, такі як нортриптилін, амітриптилін та іміпрамін), особливо якщо вони мають вузький терапевтичний індекс (такі як флекаїнід, пропафенон і метопролол).

Лікарські засоби, що діють на ЦНС. При призначенні дулоксетину у комбінації з іншими лікарськими засобами та речовинами, що діють на центральну нервову систему, особливо з подібним механізмом дії, включаючи алкоголь та седативні лікарські засоби (наприклад, бензодіазепіни, опіоїдні анальгетики, антидепресанти, фенобарбітал, седативні антигістамінні препарати), необхідно дотримуватися певних запобіжних заходів.

Серотоніновий синдром. У рідкісних випадках повідомлялося про серотоніновий синдром у пацієнтів, які застосовували селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) одночасно з серотонінергічними препаратами. Рекомендується з обережністю застосовувати ЦИМДУЛОКС^®  разом із серотонінергічними засобами, такими як СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічними антидепресантами, такими як кломіпрамін або амітриптилін, інгібіторами МАО, такими як моклобемід або лінезолід, звіробій (Hypericum perforatum) або триптани, трамадол, пептидин та триптофан (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні контрацептиви та інші стероїдні агенти. Результати досліджень in vitro демонструють, що дулоксетин не індукує каталітичну активність CYP3A. Специфічних досліджень взаємодії лікарських засобів in vivo не проводили.

Антикоагулянти та антитромботичні засоби. Дулоксетин з обережністю призначати разом з пероральними антикоагулянтами та антитромботичними засобами у зв’язку з потенційним підвищенням ризику кровотечі внаслідок фармакодинамічної взаємодії. Повідомляли про збільшення показників міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), коли пацієнти, які застосовували варфарин, почали застосовувати дулоксетин. Проте одночасне застосування дулоксетину та варфарину в умовах стаціонару у здорових добровольців під час дослідження клінічної фармакології не призвело до клінічно значущої зміни в МНВ з початкового рівня або у фармакокінетиці R- або S-варфарину.

Лікарські засоби, що містять дулоксетин. Необхідно уникати супутнього застосування з іншими лікарськими засобами, що містять дулоксетин.

Препарати, що містять траву звіробою. При сумісному застосуванні з дулоксетином часто виникають побічні реакції.

Антациди та антагоністи Н₂. Одночасне застосування дулоксетину з антацидами, що містять алюміній і магній, або дулоксетину з фамотидином не впливає на швидкість або ступінь абсорбції дулоксетину після введення 40 мг пероральної дози.

Індуктори CYP1A2. Фармакокінетичні аналізи показали, що курці мають майже на 50 % нижчу концентрацію дулоксетину у плазмі крові порівняно з некурцями.

 

Особливості застосування.

Судоми та манії. ЦИМДУЛОКС^®  необхідно призначати з обережністю пацієнтам із судомами, манією або біполярними розладами в анамнезі.

Мідріаз. Були повідомлення про прояв мідріазу у зв’язку з прийомом дулоксетину, тому призначати дулоксетин пацієнтам із підвищеним внутрішньоочним тиском або з ризиком гострої вузькокутової глаукоми потрібно з обережністю.

Артеріальний тиск та серцебиття. У деяких пацієнтів прийом дулоксетину призводить до підвищення артеріального тиску. Це може бути пов’язано з норадренергічним ефектом дулоксетину. Зафіксовано випадки гіпертонічного кризу при застосуванні дулоксетину, особливо у пацієнтів з наявною гіпертензією. Тому пацієнтам із відомою артеріальною гіпертензією та/або іншими захворюваннями серця рекомендується моніторинг артеріального тиску, особливо протягом першого місяця лікування. Дулоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких може бути зумовлено підвищення серцевого ритму або збільшення артеріального тиску. Обережно слід також застосовувати дулоксетин з лікарськими засобами, які можуть погіршити його метаболізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам із постійно підвищеним артеріальним тиском потрібно зменшувати дозу або поступово відмінити препарат. У пацієнтів з  неконтрольованою артеріальною гіпертензією  лікування дулоксетином не є доцільним.

Ниркова недостатність. Підвищена концентрація дулоксетину у плазмі крові спостерігалася у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які постійно перебувають на гемодіалізі (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Протипоказання»); для пацієнтів з легкою або середньою нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серотоніновий синдром / злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС). Як і з іншими серотонінергічними агентами, серотоніновий синдром або злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) є потенційно небезпечний для життя, може виникати під час лікування дулоксетином, особливо при одночасному застосуванні інших серотонінергічних засобів (включаючи СІЗЗС, СІЗЗСН, трициклічні антидепресанти або триптани), агенти, які погіршують метаболізм серотоніну, такі як інгібітори МАО, антидепресанти або інші антагоністи допаміну, які можуть впливати на серотонінергічні нейромедіаторні системи (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Симптоми серотонінового синдрому можуть включати зміни психічного стану (наприклад, збудження, галюцинації, кому), вегетативну нестабільність (наприклад, тахікардію, лабільний артеріальний тиск, гіпертермію), нервово-м’язові відхилення (наприклад, гіперрефлексія, порушення координації) та/або шлунково-кишкові симптоми (наприклад, нудоту, блювання, діарею). Серотоніновий синдром у найбільш тяжкій формі може нагадувати ЗНС, який характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, вегетативною нестабільністю з можливим швидким коливання життєво важливих показників і зміни психічного стану.

Якщо одночасне лікування дулоксетином та іншими серотонінергічними / нейролептичними засобами, які можуть впливати на серотонінергічні та/або дофамінергічні нейромедіаторні системи, є клінічно обґрунтованими, рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом, особливо на початку лікування та при збільшенні дози.

Геморагії. Зафіксовано аномальні кровотечі, такі як екхімози, пурпура, шлунково-кишкові кровотечі та крововиливи при застосуванні СІЗЗС та СІЗЗСН, включаючи дулоксетин. З обережністю призначати препарат пацієнтам, які приймають антикоагулянти та/або лікарські засоби, які, як відомо, впливають на функцію тромбоцитів (наприклад, нестероїдні протизапальні препарати або ацетилсаліцилова кислота), а також пацієнтам із відомою схильністю до кровотечі. Дулоксетин збільшує ризик післяпологової кровотечі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). 

Гіпонатріємія. При застосуванні дулоксетину зафіксовано випадки гіпонатріємії, включаючи випадки з рівнем натрію в сироватці крові нижче 110 ммоль/л. Гіпонатріємія може бути спричинена синдромом порушення секреції антидіуретичного гормону (СПАДГ). Більшість із цих випадків були зареєстровані у людей літнього віку, особливо при поєднанні з анамнезом або станом, що схильні до зміни балансу рідини тіла. Необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам літнього віку, з цирозом та пацієнтам зі зневодненням або пацієнтам, які отримують діуретики.

Синдром відміни. Симптоми синдрому відміни виникають досить часто, особливо при раптовому припиненні лікування (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних випробуваннях побічні реакції,  які спостерігалися при раптовому припиненні лікування, були приблизно у

45 % пацієнтів, які отримували дулоксетин, і у 23 % пацієнтів, які приймали плацебо.

Ризик появи симптомів відміни при застосуванні  СІЗЗС та СІЗЗСН може бути залежним від декількох факторів, включаючи тривалість та дозу терапії, а також швидкість зменшення дози. Зазвичай ці симптоми мають легкий або помірний перебіг, однак у деяких пацієнтів їх інтенсивність може бути тяжкою. Найчастіше вони виникають протягом перших кількох днів після припинення лікування, але були дуже рідкісні повідомлення про те, що такі симптоми спостерігалися у пацієнтів, які випадково пропустили дозу. Зазвичай ці симптоми обмежені і зникають протягом 2 тижнів, хоча в окремих осіб вони можуть бути тривалими (2-3 місяці чи більше). Тому рекомендується поступово зменшувати дозу дулоксетину при припиненні лікування протягом не менше 2 тижнів відповідно до потреб пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Акатизія / психомоторне занепокоєння. Застосування дулоксетину пов’язують із розвитком акатизії, яка характеризується суб’єктивним неприємним або психомоторним занепокоєнням і необхідністю рухатися, часто супроводжується неможливістю сидіти або стояти на місці. Це відбувається протягом перших кількох тижнів лікування. У пацієнтів, у яких розвиваються ці симптоми, збільшення дози може бути шкідливим.

Лікарські засоби, що містять дулоксетин. Дулоксетин під різними торговельними марками застосовують за кількома показаннями (діабетичний нейропатичний біль, головний депресивний розлад, генералізований тривожний розлад та стресове нетримання сечі). Слід уникати застосування кількох із цих лікарських засобів одночасно.

Гепатит / підвищення рівня печінкових ферментів. Повідомляли про випадки ураження печінки, що включали значне підвищення рівня печінкових ферментів (збільшення до 10 разів понад норму), гепатит та жовтяницю (див. розділ «Побічні реакції»). Більшість із них виникали протягом першого місяця лікування. Найчастіший варіант печінкового ураження – гепатоцелюлярний. Необхідно з обережністю призначати дулоксетин пацієнтам, які приймають препарати, що можуть спричинити ушкодження печінки.

Статева дисфункція. СІЗЗС та СІЗЗСН можуть спричиняти симптоми статевої дисфункції (див. розділ «Побічні реакції»). Повідомляли про тривалу статеву дисфункцію, при якій симптоми зберігалися, незважаючи на припинення прийому СІЗЗС та/або СІЗЗСН.

Наявність сахарози. Гастрорезистентні таблетки ЦИМДУЛОКС^®  містять пресований цукор, включно із сахарозою. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, порушенням всмоктування глюкози–галактози або недостатністю сахарози–ізомальтази не слід приймати цей препарат.

Звіробій. Одночасне застосування препарату ЦИМДУЛОКС^®  і рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), зумовлює збільшення частоти небажаних реакцій.

Суїцид. Великий депресивний розлад та генералізований тривожний розлад. Депресія пов’язана із підвищеним ризиком суїцидального мислення, нанесення ушкоджень собі та суїциду (явища, пов’язані з суїцидом). Ризик існує до досягнення значної ремісії. Оскільки покращення може не відбутися протягом перших кількох тижнів лікування чи більше, пацієнти мають перебувати під ретельним наглядом, доки не станеться таке покращення. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик суїциду підвищується на початкових етапах лікування.

Інші психічні розлади, при яких призначають ЦИМДУЛОКС^®, також можуть бути асоційовані з підвищеним ризиком суїцидальних явищ. Окрім того, ці психічні стани можуть бути cупутніми, якщо вони супроводжують великий депресивний розлад. Таким чином, необхідно вживати однакових застережних заходів при лікуванні пацієнтів як із великим депресивним розладом, так і з іншими психічними розладами.

У пацієнтів, які мають в анамнезі суїцидальні явища або значний рівень суїцидального мислення, ризик виникнення суїцидальної поведінки більший, тому необхідний більш ретельний контроль під час лікування. Мета ‒ аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів при психічних розладах виявив підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Під час лікування дулоксетином або одразу після припинення лікування повідомляли про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки.

Застосування лікарського засобу має супроводжуватися ретельним наглядом за пацієнтами, особливо за пацієнтами з високим ризиком, зокрема на початку лікування та після зміни дози. Пацієнтів (та осіб, які здійснюють за ними догляд) слід попередити про необхідність спостерігати за будь-яким клінічним погіршенням, виникнення суїцидальною поведінкою чи думками і незвичними змінами в поведінці та негайно звернутися до лікаря, якщо такі симптоми виникають.

Діабетичний периферичний нейропатичний біль

Повідомляли про поодинокі випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки під час терапії дулоксетином або одразу після її закінчення, як і при прийомі інших лікарських засобів із подібною фармакологічною дією (антидепресанти). Лікарям слід інформувати пацієнтів про необхідність повідомляти про будь-які відчуття занепокоєння.

Застосування дітям віком до 18 років

ЦИМДУЛОКС^® не слід застосовувати для лікування дітей віком до 18 років. Поведінка, пов’язана з самогубством (спроби самогубства та суїцидальні думки), та ворожість (переважно агресія, опозиційна поведінка та гнів) частіше спостерігалися у клінічних випробуваннях серед дітей, які отримували антидепресанти, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Якщо, беручи до уваги клінічну потребу, приймається рішення про лікування, пацієнта слід ретельно контролювати щодо появи суїцидальних симптомів. Крім того, відсутні довготермінові дані про безпеку дітей щодо росту, статевого дозрівання, когнітивного і поведінкового розвитку (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування препарату ЦИМДУЛОКС^® у дозі 120 мг пацієнтам літнього віку з великим депресивним розладом та генералізованим тривожним розладом обмежені. Тому слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів літнього віку максимальною дозою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність, коли системна експозиція (площа під AUC) дулоксетину була меншою за максимальний рівень клінічної експозиції.

Результати двох великих обсерваційних досліджень (одне, проведене у Сполучених Штатах Америки з участю 2500 жінок, і одне, проведене в Європейському Союзі з участю 1500 жінок, які приймали дулоксетин протягом І триместру вагітності) не вказують на збільшення загалом ризику серйозних вроджених вад розвитку дітей. Аналіз окремих вад розвитку, таких як вади розвитку серця, не дав остаточних результатів.

У дослідженні, проведеному в Європейському Союзі, застосування дулоксетину пацієнтками на пізніх термінах вагітності (у будь-який час від 20 тижнів вагітності до пологів) було пов’язане з підвищеним ризиком передчасних пологів (майже у 2 рази, що відповідає приблизно 6 додатковим передчасним пологам на 100 жінок). Більшість передчасних пологів відбулися між 35 і 36 тижнями вагітності. У дослідженні, проведеному у Сполучених Штатах Америки, такого зв’язку не спостерігалося.

Дані спостережень у Сполучених Штатах Америки показують підвищений ризик (майже у

2 рази) післяпологової кровотечі при застосуванні дулоксетину протягом місяця перед пологами.

Епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування СІЗЗС у період вагітності, особливо на пізніх термінах вагітності, збільшує ризик стійкої легеневої гіпертензії у новонароджених.

Хоча жодне дослідження не вивчало зв’язок між ризиком стійкої легеневої гіпертензії і лікуванням СІЗЗСН, цей потенційний ризик не можна виключити при застосуванні дулоксетину, враховуючи пов’язаний механізм дії (пригнічення повторного захоплення серотоніну).

Як і у разі лікування іншими серотонінергічними лікарськими засобами, у новонароджених можуть виникнути симптоми відміни невдовзі після застосування матір’ю дулоксетину. Ці симптоми можуть включати гіпотонію, тремор, збудження, труднощі з годуванням, респіраторний дистрес і судоми. У більшості випадків симптоми відміни виникали або при народженні, або протягом кількох днів після народження.

Лікарські засоби, які містять дулоксетин, слід застосовувати у період вагітності, лише якщо потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода. Жінкам слід порадити повідомити свого лікаря, якщо вони завагітніли або мають намір завагітніти під час терапії.

Застосування у період годування груддю

За даними дослідження, проведеного у 6 жінок під час лактації, дулоксетин дуже слабо екскретується у грудне молоко в організмі людини. Встановлена доза для дитини з розрахунку міліграм на кілограм маси тіла становить 0,14 % від материнської дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Безпека застосування дулоксетину для дітей невідома, тому годування груддю під час прийому дулоксетину не рекомендується.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах дулоксетин не вплинув на чоловічу фертильність, а ефекти у жінок були очевидними лише при дозах, які викликали токсичність для матері.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу дулоксетину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводили. Застосування дулоксетину може бути повʼязане із седацією і запамороченням. Під час лікування пацієнти можуть відчувати седативну реакцію або запаморочення. При виникненні цього слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Дулоксетин призначений для перорального застосування.

Дози

При великому депресивному розладі. Початкова та рекомендована підтримувальна доза становить 60 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

Безпека дозування від 60 мг 1 раз на добу, до максимальної дози ‒ 120 мг на добу, була оцінена у клінічних випробуваннях. Однак немає клінічних доказів того, що пацієнти, які не реагують на початкову рекомендовану дозу, можуть отримати користь від підвищення дози.

Терапевтичний ефект лікування проявляється протягом 2–4 тижнів.

Після консолідації антидепресивної відповіді рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву. У пацієнтів, які реагують на дулоксетин, і при анамнезі повторних епізодів великого депресивного розладу слід розглянути подальше тривале лікування в дозуванні 60-120 мг на добу.

При генералізованому тривожному розладі рекомендована початкова доза становить 30 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі. Пацієнтам із недостатнім ефектом лікування дозу потрібно збільшити до 60 мг на добу, що є звичайною підтримувальною дозою у більшості пацієнтів.

У пацієнтів із супутнім великим депресивним розладом рекомендована початкова та підтримувальна доза становить 60 мг 1 раз на добу (див. також рекомендації щодо дозування вище).

Дози до 120 мг на добу, як було показано, ефективні, оцінюються з точки зору безпеки у клінічних випробуваннях. Тому пацієнтам з недостатньою реакцією на дозу 60 мг можна розглянути підвищення дози до 90 мг або 120 мг. Підвищення дози повинно базуватися на клінічній відповіді та переносимості.

Після отримання терапевтичного ефекту рекомендується продовжувати лікування протягом декількох місяців, щоб уникнути рецидиву.

При діабетичному периферичному нейропатичному болю. Початкова та рекомендована підтримувальна доза становить 60 мг на добу незалежно від прийому їжі. Дози понад 60 мг

1 раз на добу до максимальної дози 120 мг на добу, розподілені рівномірно, були оцінені з точки зору безпеки під час клінічних випробувань. Концентрація дулоксетину у плазмі крові має значну міжіндивідуальну варіабельність (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином деякі пацієнти, які недостатньо реагують на 60 мг, можуть отримати користь від більш високої дози.

Терапевтичний ефект лікування проявляється протягом 2 місяців.

У пацієнтів з неадекватною початковою реакцією додаткове підвищення дози після цього навряд чи може бути виправданим.

Терапевтичні переваги слід оцінювати регулярно (принаймні кожні 3 місяці) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня  тяжкості не потрібна (кліренс креатиніну від 30 до 80 мл/хв). Дулоксетин не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Дулоксетин не слід застосовувати пацієнтам із захворюваннями печінки, що можуть спричинити печінкову недостатність (див. розділи «Фармакокінетика» та «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку не рекомендується регулювати дози лише на основі віку. Проте, як і у випадку з будь-яким лікарським засобом, при лікуванні людей літнього віку, особливо при застосуванні дулоксетину 120 мг на добу при великому депресивному розладі або генералізованому тривожному розладі, для яких дані обмежені (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакокінетика»), препарат слід застосовувати з обережністю.

Припинення лікування. Необхідно уникати раптового припинення застосування лікарського засобу. При припиненні лікування дулоксетином дозу слід поступово зменшувати протягом періоду принаймні від 1 до 2 тижнів, щоб зменшити ризик симптомів відміни (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Якщо після зниження дози або припинення лікування виникають нестерпні симптоми, то можна рекомендувати відновлення попередньо встановленої дози. Згодом лікар може продовжувати поступово зменшувати дозу, але зі зниженим темпом.

 

Діти.

Дулоксетин не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) для лікування великого депресивного розладу через відсутність достатніх даних щодо безпеки та ефективності (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Безпека та ефективність дулоксетину для лікування генералізованого тривожного розладу у дітей віком 7–17 років не встановлені. Поточні доступні дані наведені в розділах «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості».

Безпеку й ефективність дулоксетину для лікування діабетичного периферичного нейропатичного болю не вивчали. Даних немає.

 

Передозування.

Є повідомлення про випадки передозування дулоксетином у дозах 5400 мг, окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами. Декілька летальних випадків зафіксовано насамперед при змішаному передозуванні, але були також летальні випадки після застосування дулоксетину окремо у дозі приблизно 1000 мг. Симптоми передозування (переважно при прийомі у комбінації з іншими препаратами) включали сонливість, кому, серотоніновий синдром, судоми, блювання та тахікардію.

Специфічні антидоти до дулоксетину невідомі, при появі серотонінового синдрому необхідне специфічне лікування (ципрогептадин та/або контроль температури). Необхідно забезпечити прохідність дихальних шляхів. Рекомендується моніторинг серцевої діяльності та контроль основних показників життєдіяльності разом із відповідними симптоматичними та підтримувальними заходами. Промивання шлунка може бути доречним, якщо воно проводиться одразу після прийому препарату або за наявності симптомів. Для обмеження абсорбції можна використати активоване вугілля. Дулоксетин має великий об’єм розподілу в організмі, у зв’язку з чим форсований діурез, гемоперфузія та обмінна перфузія навряд чи будуть корисні.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастіше зареєстрованими небажаними реакціями у пацієнтів, які отримували дулоксетин, були нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість та запаморочення. Проте більшість побічних реакцій були легкого або середнього ступеня, вони зазвичай виникали на початку лікування, більшість із них мали тенденцію до зникнення, навіть при подовженні терапії.

Узагальнена таблиця небажаних реакцій

У таблиці наведено побічні реакції, які спостерігалися при прийомі дулоксетину, відповідно до даних, отриманих зі спонтанних звітів та у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Оцінка частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна встановити за наявними даними) 

 

Дуже часто		Часто	Нечасто		Рідко		Дуже рідко			Невідома
Інфекції та інвазії
			Ларингіт
З боку ендокринної системи
					Гіпотиреоз
З боку імунної системи
					Анафілактичні реакції, гіперчутливість
Метаболічні розлади
		Зниження апетиту	Гіперглікемія, (особливо у пацієнтів із діабетом)		Дегідратація, гіпонатріємія, недостатність антидіуретичного гормону (АДГ)6
З боку психіки
		Безсоння, ажитація, зниження лібідо, тривожність, аномальні сновидіння та аномальний оргазм	Розлади сну, бруксизм, дезорієнтація, апатія, суїцидальне мислення5,7		Манія, галюцинації,  агресія та злість 4, суїцидальна поведінка5,7
З боку нервової системи
Головний біль, сонливість		Тремор, парестезія, запаморочення, летаргія	Міоклонія, акатизія7, нервозність, розлади уваги, дисгевзія, дискінезія,  синдром неспокійних ніг, поганий сон		Серотоніновий синдром6, судоми1, психомоторне занепокоєння6, екстрапірамідні розлади6
З боку органів зору
		Нечіткість зображення	Мідріаз, розлади зору		Глаукома
З боку органів слуху і лабіринту
		Дзвін у вухах1	Запаморочення, біль у вухах
З боку серця
	Серцебиття		Тахікардія, суправентри-кулярна аритмія, фібриляція найчастіше передсердна						Cтресова кардіоміо-патія (кардіоміо-патія Такоцубо)
З боку судин
	Підвищення артеріального тиску3 Припливи		Артеріальна гіпертензія3,7, ортостатична гіпотензія2, втрата свідомості2, відчуття холоду в кінцівках		Гіпертонічний криз3,6
З боку системи дихання
	Позіхання		Відчуття стискання у горлі, носова кровотеча	Інтерстиціальні захворювання легень10, еозинофільна пневмонія6
З боку травного тракту
Нудота, сухість у роті.	Запор, діарея, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі		Шлунково-кишкові кровотечі7, гастроентерит, відрижка, гастрит, дисфагія	Стоматит, неприємний запах з рота, наявність крові у випорожненнях, мікроскопічний коліт9
З боку гепатобіліарної системи
			Підвищення рівнів печінкових ферментів (АЛТ, АСТ, лужної фосфатази), гепатит3, гостре ураження печінки	Жовтяниця6, печінкова недостатність6
З боку шкіри та її похідних
	Підвищене потовиділення, висипання		Нічне потіння, контактний дерматит, кропив’янка, холодний піт, фотосенсибілі-зація, підвищена схильність до утворення гематом	Ангіоневро-тичний набряк6, синдром Стівенса-Джонсона6		Шкірний васкуліт
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
	Кістково-м’язовий біль, м’язовий спазм		Посмикування м’язів, відчуття скутості м’язів	Тризм
З боку нирок та сечового міхура
	Дизурія, полакіурія		Затримка сечі, утруднений початок сечовипускання, ніктурія, поліурія, зниження току сечі	Аномальний запах сечі
З боку репродуктивної системи
	Еректильна дисфункція, порушення еякуляції, затримка еякуляції		Менструальні розлади, статева дисфункція, гінекологічні кровотечі, біль у яєчках	Симптоми менопаузи, галакторея, гіперпролактине-мія, післяпологова кровотеча
Загальні розлади
	Падіння8, втомлюваність		Біль у грудях7, погане самопочуття, відчуття холоду, спрага, озноб, слабкість, відчуття жару, порушення ходи
Проведені дослідження
	Зниження маси тіла		Збільшення маси тіла, підвищення рівня креатинінфос-фокінази в крові, підвищення рівня калію у крові	Підвищення рівня холестеролу в крові

¹          Випадки судом та дзвін у вухах спостерігалися після припинення лікування.

²          Випадки ортостатичної гіпотензії та втрати свідомості спостерігалися переважно на початку лікування.

³          Див. розділ «Особливості застосування».

⁴          Про випадки агресії та злості повідомляли на початку лікування та після припинення лікування.

⁵          Про випадки суїцидального мислення та суїцидальної поведінки повідомляли на початку лікування та одразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

⁶          Встановлена частота побічних реакцій з постмаркетингових досліджень, що не спостерігалися у плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях.

⁷          Статистично значуще не відрізняються від плацебо.

⁸          Випадки падіння були більш частими у пацієнтів літнього віку (≥65 років).

⁹          Розрахункова частота ґрунтується на основі усіх даних клінічних випробувань.

¹⁰        Орієнтовна частота на основі плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

 

Опис окремих побічних реакцій

Припинення застосування дулоксетину (особливо раптове) призводить до симптомів відміни. Запаморочення, сенсорні розлади (такі як парестезія або відчуття, подібні до удару електричним струмом, особливо в голові), порушення сну (такі як безсоння та аномальні сновидіння), втомлюваність, сонливість, ажитація або тривожність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, міалгія, дратівливість, діарея, гіпергідроз та запаморочення - це найпоширеніші реакції.

Зазвичай для СІЗЗС та СІЗЗСН ці явища мають легкий чи помірний перебіг і зникають самостійно, однак у деяких пацієнтів вони можуть бути тяжкими та/або тривалими. Тому, якщо лікування дулоксетином більше не потрібно, рекомендується поступове припинення застосування через зменшення дози (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

У 12-тижневій гострій фазі трьох клінічних випробувань дулоксетину у пацієнтів з діабетичним невропатичним болем спостерігалось невелике, але статистично значуще підвищення рівня глюкози в крові натще, у пацієнтів, які отримували лікування дулоксетином. Рівень HbA1c був стабільним як у пацієнтів, які лікувались дулоксетином, так і у тих, які отримували плацебо. У розширеній фазі цих досліджень, яка тривала до 52 тижнів, спостерігалося підвищення рівня HbA1c як у групі дулоксетину, так і в групі рутинної терапії, але середнє збільшення було на 0,3% більше у групі, що лікувалась дулоксетином. Також спостерігалося невелике підвищення рівня глюкози в крові натще та загального холестерину у пацієнтів, які отримували дулоксетин, тоді як ці лабораторні дослідження показали незначне зменшення у групі рутинної терапії.

Інтервал QT з корекцією серцевого ритму у пацієнтів, які лікувалися дулоксетином, не відрізнявся від показника у пацієнтів, які отримували плацебо. Ніяких клінічно значущих відмінностей не спостерігалося для вимірювань QT, PR, QRS або QTcB між пацієнтами, які отримували дулоксетин та плацебо.

Діти

У клінічних дослідженнях дулоксетином лікували 509 педіатричних пацієнтів віком від 7 до 17 років із великим депресивним розладом і 241 педіатричного пацієнта віком від 7 до 17 років із генералізованим тривожним розладом. Загалом профіль побічних реакцій дулоксетину у дітей був подібним до такого, що спостерігався у дорослих.

Загалом у 467 педіатричних пацієнтів, спочатку рандомізованих для прийому дулоксетину у клінічних випробуваннях, спостерігалося середнє зниження маси тіла на 0,1 кг через 10 тижнів порівняно із середнім збільшенням на 0,9 кг у 353 пацієнтів, які отримували плацебо. Згодом, протягом періоду продовження від чотирьох до шести місяців, у пацієнтів у середньому спостерігалася тенденція до відновлення до очікуваного вихідного відсотка маси тіла на основі популяційних даних щодо однолітків того ж віку та статі.

У дослідженнях тривалістю до 9 місяців у дітей, які отримували дулоксетин, спостерігалося загальне середнє зниження процентилю росту на 1 %: зниження на 2 % у дітей (7–11 років) і збільшення на 0,3 % у дітей

(12–17 років) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Припинення терапії (особливо різке переривання) часто супроводжується синдромом відміни. Найчастішими побічними реакціями у такому випадку є: запаморочення, сонливість, порушення чутливості (включаючи парестезію), порушення сну (включаючи безсоння та сильні марення), слабкість, занепокоєння або агресивність, нудота та/або блювання, тремор, головний біль, дратівливість, діарея, гіпергідроз та запаморочення. Рекомендується поступове припинення терапії.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та/або відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Адамед Фарма С.А. 

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Маршалка Йозефа Пілсудського 5, Пабьяніце, 95-200, Польща.

 

Заявник.

ТОВ «ЗДРАВО».

 

Місцезнаходження заявника.

Україна, 04114, м. Київ, вул. Автозаводська, 54/19, Літ. А, офіс.