АЛІКВАЛ®

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АЛІКВАЛ^®

(АLIKVAL^®)

 

Склад:

діюча речовина: вілдагліптин;

1 таблетка містить вілдагліптину 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, натрію стеарилфумарат, целюлоза мікрокристалічна рН 102
(E 460), натрію кроскармелоза 711 (Е 468).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки білого або майже білого кольору. Діаметр: 8,0 мм ± 0,5 мм

 

Фармакотерапевтична група. Гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Інгібітори дипептидилпептидази-4. Вілдагліптин. Код АТХ A10B H02.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Вілдагліптин належить до класу речовин, що посилюють роботу β-клітин острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором дипептидилпептидази-4 (DPP-4).

Механізм дії

Застосування вілдагліптину призводить до швидкого та повного припинення активності
DPP-4. Інгібування вілдагліптином DPP-4 спричиняє підвищення ендогенного рівня гормонів інкретину ГПП-1 (глюкагоноподібний пептид 1) та ГІП (глюкозозалежний інсулінотропний пептид) натще та після прийому їжі.

Фармакодинамічні ефекти

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів цих гормонів інкретину вілдагліптин покращує чутливість β-клітин до глюкози, що призводить до посилення секреції глюкозозалежного інсуліну. Лікування пацієнтів із діабетом типу II вілдагліптином у дозах від 50 до 100 мг на добу суттєво покращувало дію маркерів функції β-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції β-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості β-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їжі. У пацієнтів, не хворих на цукровий діабет (з нормальним рівнем глюкози у крові), вілдагліптин не спричиняє стимуляції секреції інсуліну або зниження рівня глюкози.

Внаслідок підвищення ендогенних рівнів ГПП-1 вілдагліптин також посилює чутливість
α-клітин до глюкози, що призводить до підвищення глюкозозалежної секреції глюкагону. Значне зростання співвідношення інсулін-глюкагон під час гіперглікемії, спричиненої підвищеними рівнями гормону інкретину, призводить до зниження продукування глюкози натще та після прийому їжі, що спричиняє зниження глікемії.

Відомий вплив підвищеного рівня ГПП-1, що полягає у подовженні евакуації вмісту шлунка, не спостерігається під час лікування вілдагліптином.

 

Клінічна ефективність і безпека

Понад 15000 пацієнтів із цукровим діабетом II типу брали участь у подвійних сліпих плацебо- або активно-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю лікування понад 2 роки. У цих дослідженнях вілдагліптин застосовували понад 9000 пацієнтів у добових дозах 50 мг 1 раз на добу, 50 мг 2 рази на добу або 100 мг 1 раз на добу. Понад 5000 пацієнтів чоловічої статі та понад 4000 пацієнтів жіночої статі отримували вілдагліптин у дозі 50 мг 1 раз на добу або 100 мг на добу. Понад 1900 пацієнтів віком ≥ 65 років отримували вілдагліптин у дозі 50 мг 1 раз на добу або 100 мг на добу. У цих дослідженнях вілдагліптин застосовували як монотерапію пацієнтам із цукровим діабетом II типу, які раніше не отримували лікарських засобів, або в комбінації у пацієнтів, які не контролювали належним чином іншими протидіабетичними лікарськими засобами.

Загалом вілдагліптин покращував глікемічний контроль при застосуванні як монотерапії, так і при застосуванні в комбінації з метформіном, сульфонілсечовиною та тіазолідиндіоном, що показано клінічно значущим зниженням HbA_1c від початкового рівня в кінцевій точці дослідження (див. таблицю 1).

У клінічних дослідженнях величина зниження HbA_1c при застосуванні вілдагліптину була більшою у пацієнтів із вищим початковим рівнем HbA_1c.

У 52-тижневому подвійному сліпому контрольованому дослідженні вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) зменшив початковий рівень HbA_1c на -1 % порівняно з -1,6 % для метформіну (з титруванням до 2 г/добу), статистично значуща неінферіорність не була досягнута. Пацієнти, які отримували вілдагліптин, повідомляли про значно нижчу частоту шлунково-кишкових побічних реакцій порівняно з пацієнтами, які отримували метформін.

У 24-тижневому подвійному сліпому контрольованому дослідженні вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з розиглітазоном (8 мг 1 раз на добу). Середнє зниження становило -1,20 % для вілдагліптину та -1,48 % для розиглітазону у пацієнтів із середнім початковим рівнем HbA_1c 8,7 %. У пацієнтів, які отримували розиглітазон, спостерігали середнє збільшення маси тіла (+1,6 кг), в той час у пацієнтів, які отримували вілдагліптин, не спостерігали збільшення маси тіла (‑0,3 кг). Частота периферичних набряків була нижчою в групі вілдагліптину, ніж у групі розиглітазону (2,1 % проти 4,1 % відповідно).

У клінічному дослідженні, яке тривало 2 роки, вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з гліклазидом (до 320 мг/добу). Через 2 роки середнє зниження HbA_1c становило -0,5 % для вілдагліптину та -0,6 % для гліклазиду порівняно із середнім початковим рівнем HBA_1c 8,6 %. Статистично значуща неінферіорність не була досягнута. Вілдагліптин асоціювався з меншою кількістю гіпоглікемічних подій (0,7 %), ніж гліклазид (1,7 %).

У 24-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з піоглітазоном (30 мг 1 раз на добу) у пацієнтів, які не досягли достатнього контролю рівня глікемії при застосуванні метформіну (середня добова доза 2020 мг). Середнє зниження HbA_1c від початкового 8,4 % становило -0,9 % при додаванні вілдагліптину до метформіну та -1,0 % при додаванні піоглітазону до метформіну. Середній приріст маси тіла на +1,9 кг спостерігався у пацієнтів, які отримували піоглітазон, доданий до метформіну, порівняно з +0,3 кг у тих, хто отримував вілдагліптин, доданий до метформіну.

У клінічному дослідженні, яке тривало 2 роки, вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з глімепіридом (до 6 мг/добу, середня доза за 2 роки – 4,6 мг) у пацієнтів, які отримували метформін (середня добова доза 1894 мг). Через 1 рік середнє зниження рівня HbA_1c становило -0,4 % при додаванні вілдагліптину до метформіну та -0,5 % при додаванні глімепіриду до метформіну від середнього початкового HbA_1c 7,3 %. Зміна маси тіла при застосуванні вілдагліптину становила -0,2 кг проти +1,6 кг при застосуванні глімепіриду. Частота гіпоглікемії була значно нижчою в групі вілдагліптину (1,7 %), ніж у групі глімепіриду (16,2 %). У кінцевій точці дослідження (2 роки) HbA_1c був подібним до початкових значень в обох групах лікування, а зміни маси тіла та відмінності у гіпоглікемії зберігалися.

У 52-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг 2 рази на добу) порівнювали з гліклазидом (середня добова доза 229,5 мг) у пацієнтів, які не досягли достатнього контролю рівня глікемії при застосуванні метформіну (початкова доза метформіну 1928 мг/добу).

Через 1 рік середнє зниження HbA_1c становило ‑0,81 % при додаванні вілдагліптину до метформіну (середній початковий рівень HbA_1c 8,4 %) і -0,85 % при додаванні гліклазиду до метформіну (середній початковий рівень HbA_1c 8,5 %); була досягнута статистично значуща неінферіорність (95 % ДІ -0,11-0,20). Зміна маси тіла при застосуванні вілдагліптину становила +0,1 кг порівняно зі збільшенням маси тіла на +1,4 кг при застосуванні гліклазиду.

У 24-тижневому дослідженні оцінювали ефективність фіксованої комбінації вілдагліптину та метформіну (з поступовим титруванням до дози 50 мг/500 мг 2 рази на добу або 50 мг/1000 мг 2 рази на добу) як початкової терапії у пацієнтів, які раніше не отримували препарати. Вілдагліптин / метформін 50 мг/1000 мг 2 рази на добу знижував HbA_1c на -1,82 %, вілдагліптин / метформін 50 мг/500 мг 2 рази на добу на -1,61 %, метформін 1000 мг 2 рази на добу до -1,36 % і вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу до ‑1,09 % від середнього початкового HbA_1c 8,6 %. Зниження рівня HbA_1c, що спостерігали у пацієнтів із початковим рівнем ≥ 10,0 %, було більшим.

Було проведено 24-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження для оцінки ефекту лікування вілдагліптином у дозі 50 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо у 515 пацієнтів із цукровим діабетом II типу та помірною нирковою недостатністю (N=294) або тяжкою нирковою недостатністю (N=221). 68,8 % і 80,5 % пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно отримували інсулін (середня добова доза 56 одиниць і 51,6 одиниць відповідно) на початку дослідження. У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю вілдагліптин суттєво знижував HbA_1c порівняно з плацебо (різниця -0,53 %) від середнього початкового рівня 7,9 %. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю вілдагліптин суттєво знижував рівень HbA_1c порівняно з плацебо (відмінність -0,56 %) від середнього початкового рівня 7,7 %.

Було проведено 24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з участю 318 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг 2 рази на добу) у комбінації з метформіном (≥ 1500 мг на добу) та глімепіридом (≥ 4 мг на добу). Вілдагліптин у комбінації з метформіном і глімепіридом суттєво знижував HbA_1c порівняно з плацебо. Плацебо-скориговане середнє зниження від середнього початкового рівня HbA_1c 8,8 % становило -0,76 %.

24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено з участю 449 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг 2 рази на добу) у комбінації зі стабільною дозою базального або комбінованого інсуліну (середня добова доза 41 одиниця), з одночасним застосуванням метформіну (N=276) або без супутнього застосування метформіну (N=173). Вілдагліптин у комбінації з інсуліном значно знижував HbA_1c порівняно з плацебо. У загальній популяції плацебо-скориговане середнє зниження від середнього початкового HbA_1c 8,8 % становило -0,72 %. У підгрупах, які отримували інсулін із супутнім прийомом метформіну або без нього, середнє зниження HbA_1c, скориговане на плацебо, становило -0,63 % і -0,84 % відповідно. Частота гіпоглікемії в загальній популяції становила 8,4 % і 7,2 % у групах вілдагліптину та плацебо відповідно. У пацієнтів, які отримували вілдагліптин, не спостерігали збільшення маси тіла (+0,2 кг), а у пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігали зниження маси тіла (-0,7 кг).

В іншому 24-тижневому дослідженні з участю пацієнтів із запущеним діабетом II типу, який не контролюється належним чином інсуліном (короткої та тривалої дії, середня доза інсуліну 80 МО/добу), середнє зниження HbA_1c при додаванні вілдагліптину (50 мг 2 рази на добу) до інсуліну було статистично значущим, ніж у групі плацебо плюс інсулін (0,5 % проти 0,2 %). Частота гіпоглікемії була нижчою в групі вілдагліптину, ніж у групі плацебо (22,9 % проти 29,6 %).

Було проведено 52-тижневе багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження з участю пацієнтів із діабетом II типу та застійною серцевою недостатністю (функціональний клас I-III за NYHA) для оцінки ефекту вілдагліптину 50 мг 2 рази на добу (N=128) порівняно з плацебо (N=126) щодо фракції викиду лівого шлуночка. Застосування вілдагліптину не було пов’язане зі зміною функції лівого шлуночка або погіршенням наявної хронічної серцевої недостатності. Загалом оцінені серцево-судинні події були збалансованими. У пацієнтів із серцевою недостатністю III класу по NYHA, які отримували вілдагліптин, спостерігали більше серцевих подій порівняно з плацебо. Однак існував дисбаланс базового серцево-судинного ризику на користь плацебо, а кількість подій була низькою, що не дає можливості зробити чіткі висновки. Вілдагліптин суттєво зменшив HbA_1c порівняно з плацебо (різниця 0,6 %) від середнього початкового рівня 7,8 % на 16-му тижні. У підгрупі з класом III за NYHA зниження HbA_1c порівняно з плацебо було нижчим (різниця 0,3 %), але цей висновок обмежено невеликою кількістю пацієнтів (n=44). Частота гіпоглікемії в загальній популяції становила 4,7 % і 5,6 % у групах вілдагліптину і плацебо відповідно.

П’ятирічне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе дослідження (VERIFY) було проведено з участю пацієнтів з діабетом II типу для оцінки ефекту ранньої комбінованої терапії вілдагліптином і метформіном (N = 998) порівняно зі стандартною ініційованою монотерапією метформіном з наступною комбінацією з вілдагліптином (група послідовного лікування) (N = 1003) у вперше діагностованих пацієнтів з діабетом II типу. Комбінована схема вілдагліптину 50 мг 2 рази на добу плюс метформін призвела до статистично та клінічно значущого відносного зниження ризику «часу до підтвердженої початкової неефективності ініційованого лікування» (значення HbA_1c ≥ 7 %) порівняно з монотерапією метформіном у пацієнтів із діабетом II типу, які раніше не отримували лікування протягом 5 років дослідження (HR [95 % ДІ]: 0,51 [0,45, 0,58]; p < 0,001). Частота неефективності ініційованого лікування (значення HbA_1c ≥ 7 %) становила 429 (43,6 %) пацієнтів у групі комбінованого лікування та 614 (62,1 %) пацієнтів у групі послідовного лікування.

Серцево-судинний ризик

Мета-аналіз незалежно та проспективно оцінених серцево-судинних подій у 37 клінічних дослідженнях III та IV фази монотерапії та комбінованої терапії тривалістю понад 2 роки (середня експозиція 50 тижнів для вілдагліптину та 49 тижнів для препаратів порівняння) показав, що лікування вілдагліптином не було пов’язане зі збільшенням серцево-судинного ризику порівняно з препаратами порівняння. Комбінована кінцева точка визначених серйозних несприятливих серцево-судинних подій (major adverse cardiovascular events –MACE) включаючи гострий інфаркт міокарда, інсульт або серцево-судинну смерть, була подібною для вілдагліптину порівняно з препаратами порівняння та плацебо [коефіцієнт ризику Мантеля – Гензеля (M-H RR) 0,82 (95 % ДІ 0,61-1,11)]. MACE розвинулись у 83 з 9599 (0,86 %) пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 85 пацієнтів із 7102 (1,20 %) пацієнтів, які отримували препарат порівняння.

Оцінка кожного окремого випадку MACE не показали підвищеного ризику (аналогічно M-H RR). Про підтверджені випадки серцевої недостатності (СН), визначені як СН, що потребувала госпіталізації або новий випадок СН, повідомляли у 41 (0,43 %) пацієнтів, які отримували вілдагліптин та у 32 (0,45 %) пацієнтів, які отримували препарат порівняння, із M-H RR 1,08 (95 % ДІ 0,68-1,70).

Таблиця 1

Основні результати ефективності вілдагліптину у плацебо контрольованих дослідженнях монотерапії та в дослідженнях додаткової комбінованої терапії (первинна ефективність у популяціях включених у дослідження (ITT))

Плацебо контрольоване дослідження монотерапії	Середній початковий рівень HbA1c (%)	Середня зміна початкового рівня HbA1c (%) на 24 тижні	Середня плацебо коригована зміна початкового рівня HbA1c (%) на 24 тижні (95 % ДІ)
Дослідження 2301: Вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу (N=90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8, -0,1)
Дослідження 2384: Вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу (N=79)	8,4	-0,7	-0,7* (-1,1, -0,4)
		* p<0,05 при порівнянні з плацебо
Дослідження препарату в якості додаткової терапії / Дослідження комбінації препаратів
Вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу + метформін (N=143)	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4, -0,8)
Вілдагліптин 50 мг на добу + глімепірид (N=132)	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9, -0,4)
Вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу + піоглітазон (N=136)	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9, -0,4)
Вілдагліптин 50 мг 2 рази на добу + метформін + глімепірид (N=152)	8,8	-1,0	-0,8* (-1,0, -0,5)
		* p<0,05 при порівнянні з плацебо + препарат порівняння

Пацієнти дитячого віку

Європейське агентство з лікарських засобів відмінило зобов’язання щодо надання результатів досліджень застосування вілдагліптину у дітей різного віку при цукровому діабеті II типу.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко абсорбується, причому максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) спостерігається через 1,7 години. Одночасний прийом з їжею незначно затримує час досягнення C_max - до 2,5 години, але не впливає на загальну експозицію (AUC). Призначення вілдагліптину з їжею призводить до зниження C_max (19 %). Незважаючи на це, величина змін не є клінічно значущою, тому препарат Аліквал^® можна приймати незалежно від прийому їжі. Абсолютна біодоступність становить 85 %.

Розподіл

Коефіцієнт зв’язування вілдагліптину з протеїнами плазми крові низький (9,3 %), також вілдагліптин розподіляється рівномірно між плазмою крові та еритроцитами. Середній об’єм розподілу вілдагліптину в рівноважному стані після внутрішньовенного введення (V_ss) становить 71 літр, що свідчить про позасудинний розподіл.

Метаболізм

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людини, що становить 69 % прийнятої дози. Основний метаболіт (LAY151) фармакологічно неактивний і являє собою продукт гідролізу ціаногрупи, що становить 57 % дози з подальшим глюкуронідним (BQS867) та амідним гідролізом (4 % дози). Дані, отримані під час дослідження в умовах
in vitro у мікросомах нирок людини, вказують на те, що нирки можуть бути одним з основних органів, який сприяє гідролізу вілдагліптину до його основного неактивного метаболіту, LAY151. DPP-4 частково бере участь у гідролізі вілдагліптину, що було підтверджено дослідженням in vivo у щурів із дефіцитом DPP-4.

Вілдагліптин не метаболізується ензимами цитохрому Р450 (CYP450) в такому об’ємі, який можна було б визначити. Таким чином, не очікується, що супутній прийом лікарських засобів, таких як інгібітори та/або індуктори CYР450, впливатиме на метаболічний кліренс вілдагліптину. Дослідження in vitro продемонстрували, що вілдагліптин не інгібує і не індукує ензими CYР450. Таким чином, вілдагліптин, найімовірніше, не впливає на метаболічний кліренс одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5.

Виведення

Після перорального прийому [¹⁴С]-вілдагліптину приблизно 85 % дози виводиться із сечею і 15 % дози – з калом. Ниркове виведення незміненого вілдагліптину становить 23 % перорально прийнятої дози. Після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям загальний плазмовий та нирковий кліренс вілдагліптину становить 41 л на годину та 13 л на годину відповідно. Середній період напіввиведення після внутрішньовенного введення становить приблизно 2 години. Період напіввиведення після перорального прийому становить приблизно 3 години.

Лінійність / нелінійність

C_max у плазмі крові для вілдагліптину та площа під фармакінетичною кривою «концентрація у плазмі крові-час» (AUC) збільшуються майже пропорційно дозуванню при всьому діапазоні терапевтичного дозування.

Окремі групи пацієнтів

Стать

Не спостерігалося ніяких відмінностей у фармакокінетиці препарату у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі різного віку та з різним індексом маси тіла (ІМТ). Пригнічення
DPP-4 вілдагліптином не залежить від статі.

Пацієнти літнього віку

У здорових осіб літнього віку (≥ 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на добу) збільшувалася на 32 %, а C_max у плазмі крові – на 18  % порівняно з молодшими здоровими добровольцями (від 18 до 40 років).

Ці зміни, однак, не вважаються клінічно значущими. Пригнічення DPP-4 вілдагліптином не залежало від віку пацієнтів у досліджуваних вікових групах.

Печінкова недостатність

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику вілдагліптину досліджувався у пацієнтів із незначними, помірними та серйозними порушеннями функції печінки на основі оцінки за шкалою Чайлда-П’ю (від 6 для незначного до 12 для серйозного порушення) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. AUC вілдагліптину після прийому разової дози пацієнтами з незначними та помірними порушеннями функції печінки була зниженою (на 20 % та 8 % відповідно), тоді як AUC вілдагліптину у пацієнтів із серйозними порушеннями збільшувалася на 22 %. Максимальна зміна (збільшення або зменшення) AUC вілдагліптину становила приблизно 30 %, що не вважається клінічно значущим. Не було виявлено залежності між ступенем тяжкості порушення функції печінки та змінами AUC вілдагліптину.

Ниркова недостатність

Відкрите дослідження з багаторазовим застосуванням препарату було проведено з метою оцінки фармакокінетики найнижчих терапевтичних доз вілдагліптину (50 мг 1 раз на добу) у пацієнтів з різним ступенем хронічного порушення функції нирок, що визначався за кліренсом креатиніну (легкі порушення функції нирок - від 50 до <80 мл/хв, помірні порушення функції нирок - 30–50 мл/хв, тяжкі порушення функції нирок - < 30 мл/хв), порівняно з контрольною групою учасників дослідження з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів із незначними, помірними та серйозними порушеннями функції нирок AUC вілдагліптину збільшувалася порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Показники AUC метаболітів LAY151 та BQS867 збільшувалися в середньому приблизно в 1,5, 3 та 7 разів у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок відповідно. Обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю в термінальній стадії (ННТС) показують, що AUC вілдагліптину схожа з AUC препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок. Концентрації LAY151 були приблизно в 2-3 рази вищими, ніж у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.

Вілдагліптин виводився з організму за допомогою гемодіалізу в обмеженій кількості (3 % протягом 3-4-годинного гемодіалізу, який починали проводити через 4 години після застосування препарату).

Раса

Обмежені дані свідчать про те, що расова приналежність не має значущого впливу на фармакокінетику вілдагліптину.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб Аліквал^® показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для покращення контролю рівня глюкози у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу:

- як монотерапія для пацієнтів, для яких застосування метформіну вважається неприйнятним через наявність протипоказань або непереносимості;

- у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування цукрового діабету, включаючи інсулін, якщо лікування не забезпечує адекватного гіпоглікемічного контролю (для наявних даних про різні комбінації див. розділи «Фармакологічні властивості», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

 

Протипоказання

Гіперчутливість до вілдагліптину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вілдагліптин має низький потенціал для взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно. Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферменту цитохрому Р (CYP450) і не є інгібітором або каталізатором ферментів CYP450, його взаємодія з іншими препаратами, які є субстратами, інгібіторами або каталізаторами цих ферментів, малоймовірна.

Комбінація з піоглітазоном, метформіном та глібуридом

Результати досліджень, проведених з цими пероральними протидіабетичними засобами, не показали клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії.

Дигоксин (субстрат Pgp), варфарин (субстрат CYP2C9)

Клінічні дослідження, проведені з участю здорових добровольців, не показали клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Проте це не було встановлено в цільовій популяції.

Комбінація з амлодипіном, раміприлом, валсартаном або симвастатином

Дослідження лікарської взаємодії з участю здорових добровольців були проведені з амлодипіном, раміприлом, валсартаном і симвастатином. У процесі цих досліджень після одночасного застосуваннях вказаних препаратів з вілдагліптином клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Комбінація з інгібіторами АПФ

У пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, існує підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і у випадку з іншими пероральними протидіабетичними лікарськими засобами, певні активні речовини, включаючи тіазиди, кортикостероїди, препарати гормонів щитовидної залози та симпатоміметики, можуть зменшувати гіпоглікемічний ефект вілдагліптину.

 

Особливості застосування

Загальні

Препарат Аліквал^® не є замінником інсуліну для інсулінзалежних пацієнтів. Лікарський засіб не слід застосовувати для лікування пацієнтів з діабетом типу I або діабетичним кетоацидозом.

Порушення функції нирок

Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів із нирковою недостатністю в термінальній стадії (ННТС) на гемодіалізі обмежений. Тому препарат Аліквал^® рекомендовано застосовувати з обережністю цим групам пацієнтів (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Аліквал^® не рекомендований для застосування пацієнтам із порушеннями функції печінки, у тому числі пацієнтам, у яких до лікування рівень АЛТ або АСТ більше ніж у 3 рази перевищував верхню межу норми (ВМН) (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Контроль рівнів ферментів печінки

Рідко повідомляли про порушення функції печінки (включаючи гепатит). Ці порушення у пацієнтів були переважно безсимптомними, без клінічних наслідків, а показники тестів функції печінки (ТФП) після припинення лікування поверталися до норми.

Перед початком лікування препаратом Аліквал^® слід проводити ТФП з метою визначення у пацієнта вихідних показників. Слід проводити моніторинг результатів ТФП під час лікування препаратом протягом першого року лікування з інтервалом 1 раз на 3 місяці, а також періодично пізніше.

У пацієнтів, у яких спостерігалися підвищені рівні трансаміназ, слід проводити повторний моніторинг функції печінки для підтвердження результатів, а також подальший моніторинг з частим проведенням ТФП, доки порушені рівні не повернуться до норми. Якщо підвищення рівня АЛТ або АСТ у 3 або більше разів вище ВМН, то рекомендується припинити лікування препаратом Аліквал^®. При виникненні жовтяниці або інших ознак порушення функції печінки пацієнти повинні припинити застосування лікарського засобу Аліквал^®. Після припинення лікування препаратом та нормалізації результатів ТФП лікування вілдагліптином не слід розпочинати знову.

Серцева недостатність (СН)

Клінічне дослідження застосування вілдагліптину пацієнтам з СН І-ІІІ функціональних класів за класифікацією NYHA (функціональна класифікація хронічної серцевої недостатності Нью‑Йоркської асоціації кардіологів) показало, що лікування вілдагліптином не пов’язане зі зміною функції лівого шлуночка або з погіршенням наявної застійної СН порівняно з плацебо. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із СН ІІІ функціонального класу за класифікацією NYHA все ще обмежений, а результати не переконливі (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Досвід застосування вілдагліптину під час клінічних досліджень пацієнтам із СН ІV функціонального класу за класифікацією NYHA відсутній, тому застосовувати препарат цим пацієнтам не рекомендується.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях повідомляли про випадки ураження шкіри, включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках у мавп. Хоча під час клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів із цукровим діабетом обмежений.

Крім того, у постмаркетинговому періоді повідомляли про випадки бульозного та ексфоліативного ураження шкіри. Таким чином, відповідно до стандартного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується спостереження для виявлення порушень з боку шкіри, таких як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит

Застосування вілдагліптину пов’язано з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту.

Якщо є підозра на розвиток панкреатиту, застосування вілдагліптину не слід продовжувати. У разі підтвердження діагнозу гострий панкреатит застосування вілдагліптину не слід поновлювати. Необхідно дотримуватися обережності для пацієнтів із гострим панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

Застосування сульфонілсечовини, як відомо, призводить до розвитку гіпоглікемії. Пацієнти, які отримують вілдагліптин у комбінації з сульфонілсечовиною, можуть бути схильні до розвитку гіпоглікемії. Таким чином, для зниження ризику розвитку гіпоглікемії можливе застосування більш низьких доз сульфонілсечовини.

Лактоза

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам, які мають спадкову непереносимість лактози, дефіцит лактази або синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Натрій

Лікарський засіб Аліквал^® містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Немає відповідних досліджень застосування вілдагліптину вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз препарату. Потенційний ризик для людини невідомий. Через відсутність даних Аліквал^® не слід застосовувати у період вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає вілдагліптин у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах виявили проникнення вілдагліптину в молоко тварин. Препарат Аліквал^® не слід призначати жінкам, які годують груддю.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату на фертильність людини не проводилося.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводили. Пацієнти, які відчувають запаморочення, повинні уникати керування автотранспортом або використання інших механізмів.

 

Спосіб застосування та дози

При застосуванні як монотерапії, у комбінації з метформіном, у комбінації з тіазолідиндіоном, у комбінації з метформіном та сульфонілсечовиною або в комбінації з інсуліном (з метформіном або без) рекомендована добова доза вілдагліптину становить 100 мг, яку розділяють на два прийоми: 50 мг вранці та 50 мг ввечері.

При застосуванні у складі подвійної комбінації із сульфонілсечовиною рекомендована доза вілдагліптину становить 50 мг 1 раз на добу, вранці. У цій групі пацієнтів вілдагліптин у дозі 100 мг на добу був не більш ефективним, ніж вілдагліптин у дозі 50 мг 1 раз на добу.

При застосуванні в комбінації із сульфонілсечовиною з метою зниження ризику розвитку гіпоглікемії можливе застосування низьких доз сульфонілсечовини.

Перевищувати дозу препарату 100 мг не рекомендовано.

Якщо прийом дози лікарського засобу Аліквал^® був пропущений, його слід прийняти одразу, як тільки пацієнт згадає про це. Подвійну дозу препарату не слід приймати в той же день.

Безпека та ефективність вілдагліптину у складі потрійної пероральної терапії в комбінації з метформіном та тіазолідиндіоном не встановлені.

Окремі групи пацієнтів

Дозування для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років)

Для пацієнтів віком від 65 років немає потреби змінювати дозування (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв) немає потреби у корекції дозування препарату Аліквал^®. Пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок або з ННТС рекомендована доза препарату становить 50 мг 1 раз на добу (див. розділи «Фармакодинаміка», «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Аліквал^® не слід застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки, у тому числі пацієнтам, у яких рівні АЛТ або АСТ до початку лікування перевищують ВМН більше ніж у 3 рази (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Аліквал^® можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

 

Діти

Аліквал^® не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Аліквал^® для дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування

Інформація щодо передозування вілдагліптином обмежена.

Симптоми

Інформація про ймовірні симптоми передозування вілдагліптину отримана із дослідження переносимості зростаючих доз у здорових осіб, які приймали вілдагліптин протягом 10 днів. При застосуванні вілдагліптину у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки виникнення м’язового болю та окремі випадки легкої транзиторної парестезії, гарячки, набряків і транзиторного підвищення рівня ліпази. При дозуванні 600 мг в одного з добровольців виник набряк ніг та рук, підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), АСТ, С-реактивного білка та міоглобіну. У трьох інших добровольців спостерігався набряк ніг, що у двох випадках супроводжувався парестезією. Усі симптоми та лабораторні відхилення  зникли після припинення застосування досліджуваного препарату.

Лікування

У випадку передозування рекомендовано проводити підтримувальну терапію. Вілдагліптин не виводиться шляхом гемодіалізу, однак більшість метаболітів гідролізу (LAY 151) можна видалити за допомогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Дані про безпеку були отримані загалом від 5451 пацієнта, які застосовували вілдагліптин у добовій дозі 100 мг (50 мг 2 рази на добу) у рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю щонайменше 12 тижнів. З цих пацієнтів 4622 пацієнти отримували вілдагліптин як монотерапію, а 829 пацієнтів отримували плацебо.

Більшість побічних реакцій у цих дослідженнях були легкими за характером та тимчасовими і не вимагали припинення лікування. Не було виявлено зв’язку між розвитком побічних реакцій та віком чи расою пацієнта, тривалістю прийому препарату або добовою дозою.

Повідомляли про гіпоглікемію у пацієнтів, які отримували вілдагліптин одночасно з похідними сульфонілсечовини та інсуліном. Повідомляли про ризик гострого панкреатиту при застосуванні вілдагліптину (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що спостерігалися протягом подвійних сліпих досліджень у пацієнтів, які приймали вілдагліптин як монотерапію та у складі комбінованої терапії, вказані нижче, для кожного показання за класом системи органів та абсолютною частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000,

< 1/100), рідко (≥ 1/10000, <1/1 000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних). У кожній об’єднаній за частотою групі небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 2

Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у вигляді

монотерапії або як додаткову терапію в контрольованих клінічних дослідженнях та у післяреєстраційному періоді.

Система органів – побічна реакція	Частота
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	Дуже часто
Інфекції верхніх дихальних шляхів	Часто
З боку обміну речовин та харчування
Гіпоглікемія	Нечасто
З боку нервової системи
Запаморочення	Часто
Головний біль	Часто
Тремор	Часто
З боку органів зору
Нечіткість зору	Часто
З боку шлунково-кишкового тракту
Запор	Часто
Нудота	Часто
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба	Часто
Діарея	Часто
Біль у животі, в тому числі у верхній частині	Часто
Блювання	Часто
Метеоризм	Нечасто
Панкреатит	Рідко
З боку гепатобіліарної системи
Гепатит	Невідомо*
З боку шкіри та підшкірних тканин
Гіпергідроз	Часто
Висип	Часто
Свербіж	Часто
Дерматит	Часто
Кропив’янка	Нечасто
Ексфоліативні та бульозні ураження шкіри, включаючи бульозний пемфігоїд	Невідомо *
Шкірний васкуліт	Невідомо *
З боку кістково-м’язової та сполучної системи
Артралгія	Часто
Міалгія	Часто
З боку репродуктивної системи і молочних залоз
Еректильна дисфункція	Нечасто
Загальні порушення та реакції у місці застосування
Астенія	Часто
Периферичний набряк	Часто
Втома	Нечасто
Озноб	Нечасто
Лабораторні дослідження
Відхилення функціональних печінкових проб від норми	Нечасто
Збільшення маси тіла	Нечасто
* На основі постмаркетингового досвіду

Опис окремих побічних реакцій

Порушення функції печінки

Повідомляли про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). Такі випадки протікали безсимптомно, без клінічних наслідків, а функція печінки відновлювалася після припинення лікування. За даними контрольованих досліджень монотерапії та комбінованої терапії тривалістю до 24 тижнів, частота підвищення рівня АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН (класифікується як наявна, принаймні у двох послідовних вимірюваннях або під час останнього візиту лікування) становила 0,2 % для вілдагліптину 50 мг 1 раз на добу, 0,3 % для вілдагліптину 50 мг 2 рази на добу та 0,2 % для всіх препаратів порівняння. Такі підвищення рівнів трансаміназ були безсимптомними, які не прогресують за характером та не пов’язані з холестазом та жовтяницею.

Ангіоневротичний набряк

Повідомляли про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку при застосуванні вілдагліптину з такою ж частотою, що і в контрольній групі. Більша частота випадків ангіоневротичного набряку спостерігалася при застосуванні вілдагліптину в комбінації з інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Більшість випадків були легкими та зникали при продовженні застосування вілдагліптину.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія була нечастою при застосуванні вілдагліптину (0,4 %) як монотерапії у порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії з активним препаратом порівняння або плацебо (0,2 %). Не повідомляли про тяжкі або серйозні випадки гіпоглікемії. При застосуванні як доповнення до метформіну гіпоглікемія виникала в 1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Після додавання піоглітазону гіпоглікемія виникла у 0,6 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. При додаванні сульфонілсечовини гіпоглікемія виникла у 1,2 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Після додавання похідних сульфонілсечовини та метформіну гіпоглікемія виникла у 5,1 % пацієнтів, які отримували вілдагліптин, і у 1,9 % пацієнтів, які отримували плацебо. У пацієнтів, які приймали вілдагліптин у комбінації з інсуліном, частота гіпоглікемії становила 14 % для вілдагліптину та 16 % для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Для лікарського засобу не потрібні спеціальні температурні умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 7 таблеток у блістері, по 4 або по 8 блістерів в картонній коробці;

або по 10 таблеток у блістері, по 3 або по 6 блістерів в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120,Угорщина.