ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕМБЛАВEО
(EMBLAVEO)
діючі речовини: азтреонам, авібактам;
1 флакон містить азтреонаму 1,5 г та авібактаму натрію в кількості, еквівалентній 0,5 г авібактаму;
після відновлення 1 мл розчину містить 131,2 мг азтреонаму та 43,7 мг авібактаму;
допоміжна речовина: L-аргінін.
Порошок для концентрату для розчину для інфузій (порошок для приготування концентрату).
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до жовтуватого кольору.
Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші бета-лактамні антибактеріальні засоби. Монобактами. Азтреонам та інгібітор бета-лактамази.
Код АТХ J01D F51.
Механізм дії
Азтреонам інгібує синтез пептидоглікану клітинної стінки бактерій у результаті взаємодії з пеніцилінзв’язувальними білками (ПЗБ), що призводить до лізису та загибелі клітин бактерій. Азтреонам загалом стабільний до гідролізу ферментами класу B (метало-β-лактамазами). Авібактам — інгібітор β-лактамаз не β-лактамної структури, що утворює ковалентний зв’язок із ферментом, який не піддається гідролізу. Авібактам інгібує бета-лактамази класів A та C і деякі ферменти класу D за класифікацією Ambler, у тому числі бета-лактамази розширеного спектра, карбапенемазу Klebsiella pneumoniae та карбапенемази ОХА-48, а також ферменти AmpC. Авібактам не інгібує ферменти класу B і не здатний інгібувати багато ферментів класу D.
Резистентність
Механізми бактеріальної резистентності, які потенційно можуть впливати на азтреонам/авібактам, включають ферменти β‑лактамази, які не піддаються інгібуванню авібактамом і здатні гідролізувати азтреонам, мутантні або набуті ПЗБ, зниження проникності зовнішньої мембрани клітини для обох сполук та активне виведення (ефлюкс) будь-якої з них.
Антибактеріальна активність у разі взаємодії з іншими антибактеріальними препаратами
У дослідженнях in vitro комбінацій азтреонаму/авібактаму та амікацину, ципрофлоксацину, колістину, даптоміцину, гентаміцину, левофлоксацину, лінезоліду, метронідазолу, тайгецикліну, тобраміцину та ванкоміцину синергізму або антагонізму виявлено не було.
Критерії тестування чутливості
Інтерпретаційні критерії МІК (мінімальна інгібуюча концентрація) для тестування чутливості були встановлені для азтреонаму/авібактаму Європейським комітетом з визначення чутливості до антимікробних препаратів (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) та доступні за посиланням:
https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Фармакокінетичні/фармакодинамічні залежності
Антибактеріальна активність азтреонаму стосовно окремих патогенних мікроорганізмів якнайкраще корелювала з відсотком інтервалу часу, упродовж якого концентрація вільного препарату перевищувала мінімальну інгібуючу концентрацію азтреонаму/авібактаму протягом інтервалу між застосуваннями препарату (%fT > МІК азтреонаму/авібактаму). Для авібактаму фармакокінетичний/фармакодинамічний індекс — це відсоток інтервалу часу, упродовж якого концентрація вільного препарату була вища від порогової протягом інтервалу між застосуваннями препарату (% fT > CT).
Антибактеріальна активність проти специфічних патогенів
Дослідження in vitro свідчать про те, що наведені нижче патогени можуть бути чутливими до азтреонаму/авібактаму за відсутності набутих механізмів резистентності.
Аеробні грамнегативні бактерії:
· комплекс Citrobacter freundii;
· Citrobacter koseri;
· Escherichia coli;
· комплекс Enterobacter cloacae;
· Klebsiella aerogenes;
· Klebsiella pneumoniae;
· Klebsiella oxytoca;
· Morganella morganii;
· Proteus mirabilis;
· Proteus vulgaris;
· Providencia rettgeri;
· Providencia stuartii;
· Raoultella ornithinolytica;
· Serratia spp.;
· Pseudomonas aeruginosa;
· Serratia marcescens;
· Stenotrophomonas maltophilia.
В дослідженнях in vitro перераховані нижче види мікроорганізмів є не чутливими до азтреонаму/авібактаму:
· Acinetobacter spp.;
· аеробні грампозитивні бактерії;
· анаеробні бактерії.
Діти
Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання власника реєстраційного посвідчення надавати результати досліджень із застосуванням препарату Емблавео одній або декільком підгрупам пацієнтів дитячого віку для лікування інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними бактеріями, пацієнтам з обмеженими можливостями лікування (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Особливості застосування»).
Загальний вступ
В учасників дослідження фази 3 з нормальною функцією нирок (n = 127) середнє геометричне значення (CV%) стаціонарної максимальної концентрації азтреонаму та авібактаму в плазмі крові (Cmax,ss) та площа під кривою «концентрація — час» протягом 24 годин (AUC24,ss) після багаторазових 3-годинних інфузій по 1,5 г азтреонаму / 0,5 г авібактаму, що вводилися кожні 6 годин, становили 54,2 мг/л (40,8) і 11,0 мг/л (44,9) відповідно та 833 мг·год/л (45,8) і 161 мг·год/л (47,5) відповідно. Фармакокінетичні параметри азтреонаму та авібактаму після одноразового та багаторазового застосування комбінації азтреонаму та авібактаму були подібними до тих, що визначалися при застосуванні азтреонаму або авібактаму окремо.
Розподіл
Зв’язування авібактаму й азтреонаму з білками у людини не залежить від концентрації та є низьким, приблизно 8 і 38 % відповідно. Стаціонарні об’єми розподілу азтреонаму та авібактаму були порівнянними, близько 20 л та 24 л відповідно, у пацієнтів з ускладненими внутрішньочеревними інфекціями після багаторазового застосування 1,5 г / 0,5 г азтреонаму/авібактаму кожні 6 годин, що вводилися протягом 3 годин.
Азтреонам проникає через плаценту та виділяється в грудне молоко.
Проникнення азтреонаму в бронхоальвеолярний лаваж (БАЛ) клінічно не вивчалося; середнє співвідношення концентрації в бронхіальному секреті до концентрації в сироватці крові становило від 21 % до 60 % у інтубованих пацієнтів через 2–8 годин після одноразового внутрішньовенного введення азтреонаму в дозі 2 г.
Авібактам проникає в БАЛ у людини з концентрацією близько 30 % від концентрації в плазмі крові, а також з подібним часовим профілем концентрації в БАЛ і плазмі крові. Авібактам проникає в підшкірну клітковину в місцях шкірних інфекцій, при цьому його концентрація в тканинах приблизно дорівнює концентрації вільного препарату в плазмі крові.
Проникнення азтреонаму через неушкоджений гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, що призводить до низьких рівнів азтреонаму в спинномозковій рідині (СМР) за відсутності запалення; однак концентрації в СМР підвищуються в разі запалення мозкових оболонок.
Біотрансформація
Азтреонам не зазнає екстенсивного метаболізму. Основний метаболіт неактивний і утворюється шляхом розкриття бета-лактамного кільця внаслідок гідролізу. Дані про виведення вказують на те, що близько 10 % дози виводиться у вигляді цього метаболіту. Не спостерігалося печінкового (мікросоми та гепатоцити) метаболізму авібактаму у людини. Незмінений авібактам був основним лікарським компонентом у плазмі та сечі людини після введення авібактаму, міченого 14С.
Виведення
Термінальний період напіввиведення (t½) як азтреонаму, так і авібактаму після внутрішньовенного введення становить приблизно 2–3 години.
Азтреонам виводиться із сечею за допомогою активної канальцевої секреції та клубочкової фільтрації. Приблизно 75–80 % дози, уведеної внутрішньовенно або внутрішньом’язово, виводилось із сечею. Компонентами радіоактивності в сечі були незмінений азтреонам (приблизно 65 % виводилося протягом 8 годин), неактивний продукт гідролізу β-лактамного кільця азтреонаму (приблизно 7 %) і невідомі метаболіти (приблизно 3 %). Приблизно 12 % азтреонаму виводиться з фекаліями.
Авібактам виводиться з сечею у незміненому вигляді з нирковим кліренсом приблизно 158 мл/хв, що свідчить про активну канальцеву секрецію на додаток до клубочкової фільтрації. Відсоток незміненого препарату, що виводиться з сечею, не залежав від введеної дози і становив від 83,8 % до 100 % дози авібактаму в стабільному стані. Менше 0,25 % авібактаму виводиться з фекаліями.
Лінійність/нелінійність
Параметри фармакокінетики азтреонаму й авібактаму мають наближено лінійний характер у діапазоні досліджуваних доз (від 1500 мг до 2000 мг азтреонаму; від 375 мг до 600 мг авібактаму). Після багатократних внутрішньовенних інфузій азтреонаму/авібактаму в дозі 1500 мг/500 мг кожні 6 годин протягом 11 днів у здорових дорослих добровольців із нормальною функцією нирок не спостерігалося помітної кумуляції азтреонаму або авібактаму.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
У пацієнтів із порушенням функції нирок виведення азтреонаму й авібактаму знижується. Середнє збільшення AUC авібактаму становить 2,6 раза, 3,8 раза, 7 разів та 19,5 раза в пацієнтів з легким (кліренс креатиніну (КлКр) від 50 до 79 мл/хв), помірним (КлКр від 30 до 49 мл/хв), тяжким (КлКр < 30 мл/хв, що не потребує діалізу) порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (КлКр > 80 мл/хв). Корекція дози необхідна пацієнтам з розрахунковим КлКр ≤ 50 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки
Параметри фармакокінетики авібактаму в пацієнтів із порушенням функції печінки будь-якого ступеня тяжкості не досліджувалися. Оскільки азтреонам й авібактам не піддаються значному метаболізму в печінці, системний кліренс будь-якої з діючих речовин препарату істотно не погіршується в разі порушення функції печінки у пацієнта.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Середній період напіввиведення як азтреонаму, так і авібактаму збільшується, а плазмовий кліренс знижується у осіб літнього віку, що відповідає віковому зниженню ниркового кліренсу азтреонаму та авібактаму.
Діти
Фармакокінетику азтреонаму/авібактаму в пацієнтів дитячого віку не оцінювали.
Стать, раса та маса тіла пацієнта
На фармакокінетику азтреонаму/авібактаму суттєво не впливає ні стать, ні расова приналежність пацієнта. У популяційному фармакокінетичному аналізі азтреонаму/авібактаму не було виявлено клінічно значущих відмінностей в експозиціях у дорослих пацієнтів з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 30 кг/м2 порівняно з дорослими пацієнтами з ІМТ < 30 кг/м2.
Доклінічні дані з безпеки
Азтреонам
Доклінічні дані щодо азтреонаму, отримані в ході стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності багаторазових доз, генотоксичності та репродуктивної токсичності, свідчать про відсутність особливої небезпеки для людини. Дослідження канцерогенності під час внутрішньовенного введення азтреонаму не проводилися.
Авібактам
Доклінічні дані щодо авібактаму, отримані в ході стандартних фармакологічних досліджень з безпеки, досліджень токсичності багаторазових доз та генотоксичності, свідчать про відсутність особливої небезпеки для людини. Дослідження канцерогенності авібактаму не проводились.
Токсичність комбінації азтреонаму та авібактаму
28-денне комбіноване токсикологічне дослідження на щурах показало, що авібактам не змінює профіль безпеки азтреонаму при комбінованому застосуванні.
Репродуктивна токсичність
Результати досліджень азтреонаму на тваринах свідчать про відсутність прямого чи опосередкованого несприятливого впливу на фертильність, вагітність, внутрішньоутробний розвиток, пологи або післяпологовий розвиток плода.
Після введення авібактаму в дозі 300 і 1000 мг/кг/добу вагітним кролицям спостерігали нижчу середню масу плода, що залежала від дози, а також затримку окостеніння, потенційно пов’язану з материнською токсичністю. Рівень експозиції в плазмі на рівні максимальної дози, яка не призводить до розвитку побічних ефектів (NOAEL), для матері та плода (100 мг/кг/добу) вказує на помірні та низькі границі профілю безпеки.
У щурів не спостерігали негативного впливу на ембріофетальний розвиток або фертильність. Після введення авібактаму протягом всієї вагітності та грудного вигодовування у щурів не спостерігали впливу на виживання потомства, його ріст і розвиток, проте спостерігали збільшення частоти розширення ниркової миски та сечоводу в менше ніж 10 % потомства щурів в разі експозиції у матері, що перевищує або дорівнює приблизно 2,8-кратній терапевтичній дозі для людини.
Препарат Емблавео призначений для лікування дорослих пацієнтів із такими інфекціями (див. розділи «Особливості застосування» та підрозділ «Фармакодинаміка»):
· ускладнені внутрішньочеревні інфекції (УВЧІ);
- госпітальна пневмонія (ГП), включаючи вентиляцієасоційовану пневмонію (ВАП);
· ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (УІСШ), включаючи пієлонефрит.
Препарат Емблавео також призначають для лікування інфекцій, викликаних аеробними грамнегативними мікроорганізмами, у дорослих пацієнтів, які мають певні обмеження щодо варіантів лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та підрозділ «Фармакодинаміка»).
Слід брати до уваги офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних препаратів.
Гіперчутливість до будь-якої з діючих речовин або до допоміжної речовини препарату, зазначених у розділі «Склад».
Тяжкі прояви гіперчутливості (наприклад анафілактичні реакції, тяжкі реакції з боку шкіри) до будь-якого іншого типу бета-лактамного антибактеріального засобу (наприклад до пеніцилінів, цефалоспоринів або карбапенемів).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
In vitro азтреонам та авібактам є субстратами транспортерів органічних аніонів OAT1 та OAT3, що може сприяти їх активному поглинанню з кров’яного русла і, таким чином, виведенню нирками. Пробенецид (високоактивний інгібітор ОАТ) пригнічує поглинання авібактаму на 56‒70 % in vitro і, отже, може впливати на виведення авібактаму при одночасному застосуванні. Клінічні дослідження взаємодії азтреонаму/авібактаму та пробенециду не проводилися, тому не рекомендовано застосовувати азтреонам/авібактам у комбінації з пробенецидом.
Азтреонам не метаболізується ферментами цитохрому Р450. In vitro авібактам не виявляв значного пригнічення ферментів цитохрому Р450 та індукції цитохрому Р450 у клінічно значущому діапазоні експозиції. Авібактам у клінічно значущому діапазоні експозиції не інгібує основних транспортерів у нирках і печінці in vitro, тому вірогідність виникнення лікарської взаємодії за допомогою цих механізмів вважається низькою.
Особливості застосування
Реакції гіперчутливості
Перед початком лікування слід з’ясувати, чи були в пацієнта в анамнезі реакції гіперчутливості до азтреонаму або інших бета-лактамних лікарських засобів. Препарат Емблавео протипоказаний пацієнтам, які мають в анамнезі тяжкі реакції гіперчутливості до будь-якого бета-лактамного препарату (див. розділ «Протипоказання»). Крім того, слід дотримуватися обережності при призначенні азтреонаму/авібактаму пацієнтам, які мають в анамнезі будь-який інший тип реакції гіперчутливості до інших бета-лактамних лікарських засобів. У разі реакції гіперчутливості необхідно негайно припинити лікування препаратом Емблавео та вжити відповідних невідкладних заходів.
Пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується ретельний моніторинг під час лікування препаратом Емблавео. Азтреонам й авібактам переважно виводяться нирками, тому дозу препарату слід знижувати відповідно до ступеня тяжкості порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Були повідомлення про неврологічні наслідки застосування азтреонаму (наприклад, енцефалопатія, сплутаність свідомості, епілепсія, порушення свідомості, рухові розлади) у пацієнтів з порушенням функції нирок та у зв’язку з передозуванням бета-лактамів (див. розділ «Передозування»).
Супутнє лікування нефротоксичними препаратами (наприклад аміноглікозидами) може негативно вплинути на функцію нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок слід контролювати кліренс креатиніну та відповідно коригувати дозу препарату Емблавео (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки
Під час застосування препарату Емблавео спостерігалося підвищення рівня печінкових ферментів (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам з порушенням функції печінки рекомендується ретельний моніторинг під час лікування препаратом Емблавео.
Обмеження клінічних даних
Застосування азтреонаму/авібактаму для лікування пацієнтів з УВЧІ, ГП, включно з ВАП, та УІСШ, включно з пієлонефритом, базується на досвіді застосування тільки азтреонаму окремо, фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі азтреонаму/авібактаму, а також на обмежених даних рандомізованого клінічного дослідження за участю 422 дорослих пацієнтів з УВЧІ або ГП/ВАП.
Застосування азтреонаму/авібактаму для лікування інфекцій, спричинених аеробними грамнегативними мікроорганізмами, у пацієнтів з обмеженими можливостями лікування базується на фармакокінетичному/фармакодинамічному аналізі азтреонаму/авібактаму та обмежених даних рандомізованого клінічного дослідження за участю 422 дорослих з УВЧІ або ГП/ВАП (з них 17 пацієнтів з карбапенеморезистентними [меропенеморезистентними] мікроорганізмами, які отримували препарат Емблавео), а також рандомізованого клінічного дослідження за участю 15 дорослих (з яких 12 пацієнтів отримували препарат Емблавео) з серйозними інфекціями, спричиненими грамнегативними бактеріями, що продукують метало‑β‑лактамазу (MBL) (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
Спектр активності азтреонаму/авібактаму
Азтреонам малоактивний або неактивний стосовно більшості Acinetobacter spp., грампозитивних мікроорганізмів, а також анаеробів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Фармакодинаміка»). Слід застосовувати додаткові антибактеріальні препарати в разі підтвердженої або підозрюваної участі цих мікроорганізмів в інфекційному процесі.
Спектр інгібіторної дії авібактаму включає багато ферментів, які інактивують азтреонам, у тому числі β-лактамази класів A й C за класифікацією Амблера. Авібактам не інгібує ферментів класу B (метало-β-лактамази) і не здатний інгібувати багато ферментів класу D. Азтреонам загалом стабільний до гідролізу ферментами класу B (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).
Clostridioides difficile -асоційована діарея
Повідомлялося про випадки діареї, асоційованої з Clostridiodes (C.) difficile, та псевдомембранозного коліту при застосуванні азтреонаму, які можуть мати різний ступінь тяжкості — від легкого до загрозливого для життя. Тому слід взяти до уваги можливість такого діагнозу в пацієнтів, у яких під час або після застосування препарату Емблавео виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Емблавео та про початок специфічного лікування, спрямованого проти C. difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які пригнічують перистальтику кишечнику.
Нечутливі мікроорганізми
Застосування препарату Емблавео може призвести до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів, що може вимагати переривання лікування або вжиття інших відповідних заходів.
Подовження протромбінового часу / підвищення активності пероральних антикоагулянтів
Повідомлялося про подовження протромбінового часу в пацієнтів, які отримували азтреонам (див. розділ «Побічні реакції»). При одночасному призначенні пероральних антикоагулянтів слід проводити відповідний моніторинг, оскільки для підтримання бажаного рівня антикоагуляції може бути потрібне коригування їхніх доз.
Вплив на серологічні тести
Під час лікування азтреонамом може розвинутися позитивна пряма або непряма проба Кумбса (прямий або непрямий антиглобуліновий тест) (див. розділ «Побічні реакції»).
Натрій
Цей лікарський засіб містить приблизно 44,6 мг натрію у флаконі, що еквівалентно 2,2 % максимальної рекомендованої ВООЗ добової дози 2 г натрію для дорослого.
Препарат Емблавео можна розводити натрієвмісними розчинами (див. підрозділ «Інструкція з приготування доз для дорослих в інфузійному мішку»), і це слід враховувати при визначенні загального вмісту натрію, отриманого пацієнтом з усіх джерел.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані щодо застосування азтреонаму або авібактаму вагітним жінкам наразі обмежені або відсутні. Результати досліджень азтреонаму на тваринах свідчать про відсутність прямого чи опосередкованого шкідливого впливу на репродуктивну функцію (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»). У дослідженнях на тваринах було зареєстровано репродуктивну токсичність авібактаму, при цьому тератогенної дії не виявлено (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Азтреонам/авібактам слід застосовувати під час вагітності лише за наявності чітких показань і лише тоді, коли користь для матері перевищує ризик для дитини.
Азтреонам екскретується з грудним молоком людини у концентраціях, які становлять менше 1 % концентрації в одночасно отриманій сироватці крові матері. Невідомо, чи проникає авібактам у грудне молоко. Не можна виключити ризик для немовляти, яке перебуває на грудному вигодовуванні.
Рішення щодо припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії азтреонамом/авібактамом слід приймати, враховуючи користь від грудного вигодовування для дитини та користь лікування для матері.
Фертильність
Дані щодо впливу азтреонаму/авібактаму на репродуктивну функцію відсутні. У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу азтреонаму чи авібактаму на фертильність (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Можуть виникати побічні реакції (наприклад запаморочення), які можуть мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози
Рекомендується застосовувати препарат Емблавео для лікування дорослих пацієнтів з інфекціями, викликаними аеробними грамнегативними мікроорганізмами, в разі обмеженого вибору варіантів терапії тільки після консультації з лікарем, який має відповідний досвід лікування інфекційних захворювань.
Дози
Доза для дорослих пацієнтів із розрахунковим кліренсом креатиніну (КлКр) > 50 мл/хв
У таблиці 1 наведено рекомендовану внутрішньовенну дозу для пацієнтів із кліренсом креатиніну (КлКр) > 50 мл/хв. Після одноразової навантажувальної дози застосовують підтримувальні дози, починаючи з наступного інтервалу дозування.
|
Таблиця 1. Рекомендована внутрішньовенна доза залежно від типу інфекції для дорослих пацієнтів із КлКра > 50 мл/хв |
|||||
|
Тип інфекції |
Доза азтреонаму/авібактаму |
Тривалість інфузії |
Інтервал дозування |
Тривалість лікування |
|
|
Навантажувальна доза |
Підтримувальна доза |
||||
|
УВЧІб |
2 г / 0,67 г |
1,5 г / 0,5 г |
3 години |
Кожні 6 годин |
5–10 діб |
|
ГП, включно з ВАП |
2 г / 0,67 г |
1,5 г / 0,5 г |
3 години |
Кожні 6 годин |
7–14 діб |
|
УІСШ, включно з пієлонефритом |
2 г / 0,67 г |
1,5 г / 0,5 г |
3 години |
Кожні 6 годин |
5–10 діб |
|
Інфекції, викликані аеробними грамнегативними мікроорганізмами, у пацієнтів з обмеженим вибором варіантів лікування |
2 г / 0,67 г |
1,5 г / 0,5 г |
3 години |
Кожні 6 годин |
Тривалість лікування визначається залежно від локалізації інфекції і може становити до 14 днів |
|
а Обчислено за допомогою формули Кокрофта — Голта. б У разі підтвердженої або підозрюваної участі в інфекційному процесі анаеробних патогенних мікроорганізмів препарат слід застосовувати в комбінації з метронідазолом. |
|||||
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Корекція дози препарату залежно від віку для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Пацієнтам із легким порушенням функції нирок (розрахунковий кліренс креатиніну (КлКр) від > 50 мл/хв до ≤ 80 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.
|
У таблиці 2 наведено рекомендовані коригування дози для пацієнтів із розрахунковим КлКр ≤ 50 мл/хв. Після одноразової навантажувальної дози застосовують підтримувальні дози, починаючи з наступного інтервалу дозування. Таблиця 2. Рекомендований режим дозування для пацієнтів із розрахунковим КлКр ≤ 50 мл/хв |
||||
|
Розрахунковий КлКр (мл/хв)а |
Доза азтреонаму/авібактамуб |
Тривалість інфузії |
Інтервал дозування |
|
|
Навантажувальна доза |
Підтримувальна доза |
|||
|
Від > 30 до ≤ 50 |
2 г / 0,67 г |
0,75 г / 0,25 г |
3 години |
Кожні 6 годин |
|
Від > 15 до ≤ 30 |
1,35 г / 0,45 г |
0,675 г / 0,225 г |
3 години |
Кожні 8 годин |
|
≤ 15 мл/хв, на інтермітуючому гемодіалізів, г |
1 г / 0,33 г |
0,675 г / 0,225 г |
3 години |
Кожні 12 годин |
|
а Обчислено за допомогою формули Кокрофта — Голта. б Рекомендації щодо дозування ґрунтуються на моделюванні та симуляції ФК. в І азтреонам, і авібактам виводяться шляхом гемодіалізу; у дні проведення гемодіалізу препарат Емблавео слід застосовувати після сеансу гемодіалізу. г Азтреонам/авібактам не слід застосовувати пацієнтам з КлКр ≤ 15 мл/хв, якщо не розпочато гемодіаліз або іншу форму замісної ниркової терапії. |
||||
У пацієнтів із порушеннями функції нирок рекомендовано проводити ретельний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну (див. розділ «Особливості застосування» і підрозділ «Фармакокінетика»).
Для надання рекомендацій щодо корекції дозування для пацієнтів, які отримують замісну ниркову терапію, відмінну від гемодіалізу (наприклад безперервну вено-венозну гемофільтрацію або перитонеальний діаліз), даних недостатньо. Пацієнтам, які отримують безперервну замісну ниркову терапію (БЗНТ), потрібна вища доза, ніж пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Для пацієнтів, які отримують безперервну замісну ниркову терапію, дозу слід коригувати, керуючись кліренсом БЗНТ (КлБЗНТ у мл/хв).
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з порушенням функції печінки коригувати дозу препарату не потрібно (див. підрозділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Застосовують внутрішньовенно.
Препарат Емблавео вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 3 годин.
Інструкцію щодо відновлення та розведення лікарського засобу перед введенням див. у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації препарату та інші вказівки щодо зберігання».
Особливі запобіжні заходи при утилізації препарату та інші вказівки щодо зберігання
Порошок необхідно відновити у стерильній воді для ін’єкцій, а отриманий концентрат слід розвести безпосередньо перед використанням. Відновлений розчин для інфузій є прозорим, безбарвним або має жовтий колір, сторонні видимі частки відсутні.
Під час приготування розчину та його введення слід використовувати стандартні асептичні методи роботи. Дози слід готувати в інфузійному мішку відповідного розміру.
Парентеральні лікарські засоби слід візуально перевіряти на наявність сторонніх часток перед введенням.
Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.
Загальний проміжок часу від початку відновлення порошку до завершення приготування розчину для внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати 30 хвилин.
Емблавео (азтреонам/авібактам) є комбінованим препаратом; у кожному флаконі міститься 1,5 г азтреонаму й 0,5 г авібактаму в фіксованому співвідношенні 3 : 1.
Інструкція з приготування доз для дорослих в інфузійному мішку
ПРИМІТКА. Нижче описані етапи приготування інфузійного розчину з кінцевою концентрацією 1,5–40 мг/мл азтреонаму та 0,50–13,3 мг/мл авібактаму. Усі розрахунки повинні бути завершені до початку цих кроків.
1. Приготуйте відновлений розчин (131,2 мг/мл азтреонаму та 43,7 мг/мл авібактаму):
а) вставте голку в пробку флакона та введіть у флакон 10 мл стерильної води для ін’єкцій;
б) витягніть голку і обережно струсіть флакон, щоб отримати прозорий, від безбарвного до жовтого кольору розчин без видимих часток.
2. Приготуйте кінцевий розчин для інфузії (кінцева концентрація повинна становити 1,5–40 мг/мл азтреонаму та 0,50–13,3 мг/мл авібактаму).
Інфузійний мішок: далі розведіть відновлений розчин шляхом перенесення відповідно розрахованого об’єму відновленого розчину в інфузійний мішок, що містить будь-який з таких розчинів: розчин натрію хлориду (0,9 %) для ін’єкцій, розчин глюкози (5 %) для ін’єкцій або лактатний розчин Рінгера (див. таблицю 3).
|
Таблиця 3. Препарат Емблавео для дорослих в інфузійному мішку |
||
|
Загальна доза (азтреонам/авібактам) |
Об’єм для відбору з відновленого(-их) флакону(-ів) |
Кінцевий об’єм після розведення в інфузійному мішкуа, б |
|
2000 мг/667 мг |
15,2 мл |
Від 50 мл до 250 мл |
|
1500 мг/500 мг |
11,4 мл |
Від 50 мл до 250 мл |
|
1350 мг/450 мг |
10,3 мл |
Від 50 мл до 250 мл |
|
750 мг/250 мг |
5,7 мл |
Від 50 мл до 250 мл |
|
675 мг/225 мг |
5,1 мл |
Від 50 мл до 250 мл |
|
Усі інші дози |
Об’єм (мл), розрахований на основі необхідної дози: доза (мг азтреонаму) ÷ 131,2 мг/мл азтреонаму або доза (мг авібактаму) ÷ 43,7 мг/мл авібактаму |
Об’єм (мл) залежить від розміру інфузійного мішка та бажаної кінцевої концентрації (повинно бути 1,5–40 мг/мл азтреонаму та 0,50–13,3 мг/мл авібактаму) |
|
а При розведенні до кінцевої концентрації азтреонаму 1,5–40 мг/мл (кінцевої концентрації авібактаму 0,50–13,3 мг/мл) в інфузійних мішках, що містять розчин натрію хлориду (0,9 %) для ін’єкцій або лактатний розчин Рінгера, стабільність під час застосування складає до 24 годин за температури 2–8 °C, а потім до 12 годин за температури 30 °C. б При розведенні до кінцевої концентрації азтреонаму 1,5–40 мг/мл (кінцевої концентрації авібактаму 0,50–13,3 мг/мл) в інфузійних мішках, що містять розчин глюкози (5 %) для ін’єкцій, стабільність під час застосування становить до 24 годин за температури 2–8 °C, а потім до 6 годин за температури 30 °C. |
||
Будь-який невикористаний лікарський засіб і відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.
Безпека та ефективність застосування препарату Емблавео дітям (віком до 18 років) поки не встановлені. Дані відсутні.
Передозування може спричинити енцефалопатію, сплутаність свідомості, епілепсію, порушення свідомості та рухові розлади, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
За необхідності азтреонам та авібактам можна частково вивести за допомогою гемодіалізу.
Протягом 4-годинного сеансу гемодіалізу видаляється 38 % дози азтреонаму та 55 % дози авібактаму.
Загальна інформація щодо профілю безпеки
Найпоширенішими побічними реакціями (ПР) у пацієнтів, які отримували азтреонам/авібактам, були анемія (6,9 %), діарея (6,2 %), підвищення рівня аланінамінотрансферази (6,2 %) та підвищення рівня аспартатамінотрансферази (5,2 %).
Список побічних реакцій
Повідомлялося про нижчезазначені ПР при застосуванні азтреонаму окремо та/або під час клінічних досліджень фази 2 та фази 3 препарату Емблавео (N = 305).
ПР, перелічені нижче, класифіковані за системно-органним класом (СОК) і такими загальноприйнятими категоріями частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) або частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.
Інфекційні та паразитарні захворювання: рідко: вульвовагінальний кандидоз, вагінальна інфекція; частота невідома: суперінфекція.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто: анемія, тромбоцитоз, тромбоцитопенія; нечасто: підвищення кількості еозинофілів, лейкоцитоз; рідко: панцитопенія, нейтропенія, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, позитивний результат проби Кумбса, позитивний результат прямої проби Кумбса, позитивний результат непрямої проби Кумбса.
Розлади з боку імунної системи: нечасто: анафілактична реакція, гіперчутливість до препарату.
Розлади з боку психіки: часто: сплутаність свідомості; нечасто: безсоння.
Порушення з боку нервової системи: часто: запаморочення; нечасто: енцефалопатія, головний біль, гіпоестезія слизової оболонки ротової порожнини, дисгевзія; рідко: судоми, парестезія.
Порушення з боку органів зору: рідко: диплопія.
Порушення з боку вуха та внутрішнього вуха: рідко: вертиго, дзвін у вухах.
Порушення з боку серця: нечасто: екстрасистолія.
Порушення з боку судин: нечасто: кровотеча, артеріальна гіпотензія, почервоніння.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки й середостіння: нечасто: бронхоспазм; рідко: задишка, свистяче дихання, чхання, закладеність носа.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: часто: діарея, нудота, блювання, біль у животі; нечасто: коліт, викликаний Clostridioides difficile, шлунково-кишкова кровотеча, виразки слизової оболонки ротової порожнини; рідко: псевдомембранозний коліт, неприємний запах з рота.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення активності трансаміназ; нечасто: підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази, підвищений рівень лужної фосфатази в крові; рідко: гепатит, жовтяниця.
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висип; нечасто: ангіоневротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, пурпура, кропив’янка, петехії, свербіж, гіпергідроз.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко: міалгія.
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто: підвищення рівня креатиніну в крові.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко: чутливість грудей.
Загальні розлади та реакції в місці введення: часто: флебіт, тромбофлебіт, екстравазація у місці введення, біль у місці ін’єкції, пірексія; нечасто: дискомфорт у грудній клітці, загальна слабкість; рідко: погане самопочуття.
Синдром Коуніса
Гострий коронарний синдром, пов’язаний з алергічною реакцією (синдром Коуніса), був зареєстрований при застосуванні інших бета-лактамних антибіотиків.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Сухий порошок – 30 місяців.
Після відновлення
Відновлений флакон слід використати протягом 30 хвилин для приготування інфузійного мішка або вихідного розчину, який забезпечує відповідну дозу азтреонаму/авібактаму для внутрішньовенної інфузії.
Після розведення
Інфузійні мішки
Якщо розчин для внутрішньовенного введення підготовлено на основі розчину натрію хлориду (0,9 %) для ін’єкцій або лактатного розчину Рінгера, хімічна та фізична стабільність під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин за температури від 2 до 8 °C, а потім до 12 годин за температури до 30 °C.
Якщо розчин для внутрішньовенного введення підготовлено на основі розчину глюкози (5 %) для ін’єкцій, хімічна та фізична стабільність під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин за температури від 2 до 8 °C, а потім до 6 годин за температури до 30 °C.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід застосовувати негайно, крім випадків, коли відновлення і розведення відбулося в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Якщо препарат не використовується негайно, споживач повинен контролювати час й умови зберігання до використання, які не повинні перевищувати зазначених вище показників.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у підрозділі «Особливі запобіжні заходи при утилізації препарату та інші вказівки щодо зберігання».
Упаковка
По 10 флаконів у картонній коробці.
Категорія відпуску. за рецептом.
Пфайзер Сервіс Компані БВ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Гермеслан 11, Завентем, 1932, Бельгія.