ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ІНТРАКОК
(INTRACOC)
Склад:
діюча речовина: ітраконазол;
1 тверда капсула містить ітраконазолу 100 мг;
допоміжні речовини: цукор сферичний (сахароза, крохмаль кукурудзяний, вода очищена), полоксамер 188, гіпромелоза 6 сР, полоксамер 68 мікронізований;
тверда желатинова капсула: індигокармін (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), вода очищена, желатин.
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0 з непрозорою зеленою кришкою та корпусом, що містять жовтувато-бежеві сферичні мікрогранули.
Фармакотерапевтична група. Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні тріазолу та тетразолу. Код АТХ J02A С02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до виснаження ергостеролу та порушення мембранного синтезу грибами.
Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка (ФК/ФД)
Співвідношення ФК/ФД для тріазолу та ітраконазолу загалом недостатньо вивчено.
Механізм(и) резистентності
Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Механізми, що вже описані, включають:
• надмірну експресію ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• крапчасті мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірну експресію транспортерів лікарських засобів, що призводить до посиленого виведення ітраконазолу з клітин грибів (тобто видалення ітраконазолу з місця його дії).
Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів.
Граничні значення
Граничні значення для ітраконазолу були встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST); граничні значення для протигрибкових препаратів, версія 10.0, дійсна з 4 лютого 2020 р.
|
Candida та Aspergillus species |
MIК граничних значень (мг/л) |
|
|
|
≤ S (сприйнятливий) |
> R (стійкий) |
|
Candida albicans |
0,06 |
0,06 |
|
Candida dubliniensis |
0,06 |
0,06 |
|
Candida parapsilosis |
0,125 |
0,125 |
|
Candida tropicalis |
0,125 |
0,125 |
|
Aspergillus flavus1, 2 |
1 |
1 |
|
Aspergillus fumigatus1, 2 |
1 |
1 |
|
Aspergillus nidulans1, 2 |
1 |
1 |
|
Aspergillus terreus1, 2 |
1 |
1 |
Дотепер недостатньо доказів для встановлення клінічних меж для Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans та невидових граничних значень для Candida.
Наразі недостатньо доказів для встановлення клінічних граничних значень Aspergillus niger4,5 та невидових граничних значень для Aspergillus spp5.
1. Рекомендується моніторинг мінімальних концентрацій азолу в пацієнтів, які лікуються від грибкової інфекції.
2. Зона технічної невизначеності (ATU) дорівнює 2. Повідомте як R із таким коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) ітраконазол можна застосовувати за умови забезпечення достатнього впливу».
3. Епідеміологічні граничні значення (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.
4. Епідеміологічні порогові значення (ECOFF) для цих видів зазвичай у 2 рази вищі, ніж для A. fumigatus.
5. Значення МІК для ізолятів A. niger та A. versicolor загалом вищі, ніж для A. fumigatus. Невідомо, чи призведе це до погіршення клінічної відповіді.
Інтерпретаційні контрольні точки для ітраконазолу не були встановлені для видів Candida species та нитчастих грибів за допомогою методів Інституту клінічних і лабораторних стандартів (CLSI), стандартів продуктивності M60 для тестування протигрибкової чутливості дріжджів, 2-е видання, 2020.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід отримати консультацію експерта, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату, принаймні для деяких типів інфекцій, викликає сумніви.
Чутливість грибів in vitro до ітраконазолу залежить від розміру інокулята, температури інкубації, фази росту грибів і використовуваного культурального середовища. З цих причин МІК ітраконазолу може значно відрізнятися.
Сприйнятливість у наведеній нижче таблиці базується на МІК 90 < 1 мг ітраконазолу/л. Немає кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.
Зазвичай чутливі види
Aspergillus spp.2
Blastomyces dermatitidis1
Candida albicans
Candida parapsilosis
Candida dubliniensis
Cladosporium spp.
Coccidioides immitis1
Cryptococcus neoformans
Epidermophyton floccosum
Fonsecaea spp.1
Geotrichum spp.
Histoplasma spp.
Malassezia (раніше – Pityrosporum) spp.
Microsporum spp.
Paracoccidioides brasiliensis1
Talaromyces (раніше – Penicillium) marneffei1
Pseudallescheria boydii
Sporothrix schenckii
Trichophyton spp.
Trichosporon spp.
Види, для яких набута стійкість може бути проблемою
Candida glabrata3
Candida krusei
Candida guillermondi
Природно стійкі організми
Absidia spp.
Fusarium spp.
Mucor spp.
Rhizomucor spp.
Rhizopus spp.
Scedosporium proliferans
Scopulariopsis spp.
1Ці організми можуть бути виявлені у пацієнтів, які повернулися з подорожей за межі Європи.
2Повідомлялося про стійкі до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.
3Природна проміжна чутливість.
Фармакокінетика
Загальні фармакокінетичні характеристики
Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) після перорального застосування препарату досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій досягається впродовж 15 днів зі значеннями Cmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після перорального застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу загалом варіює від 16 до 28 годин після одноразової дози та збільшується до 34–42 годин після застосування повторних доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.
Абсорбція
Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягаються впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55 % і збільшується на 30 %, коли пероральний розчин приймається натще. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при застосуванні препарату відразу після вживання повноцінного прийому їжі.
Абсорбція капсул ітраконазолу знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка, у пацієнтів, які застосовують препарати-супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), та у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо ітраконазол застосовують із напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). При застосуванні одноразової дози 200 мг лікарського засобу натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н2-рецепторів, абсорбція ітраконазолу є співставною з такою, що спостерігається після застосування ітраконазолу окремо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Концентрація ітраконазолу після застосування капсул нижча, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).
Розподіл
Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми крові (99,8 %), причому альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (>
Біотрансформація
Ітраконазол значною мірою розщеплюється у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 – головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Одним із таких метаболітів є гідроксиітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Мінімальна концентрація гідроксиітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, ніж концентрація ітраконазолу.
Виведення
Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів зі сечею та приблизно 54 % – з калом впродовж одного тижня після застосування дози розчину орального в умовах голодування. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менше ніж 1 % від дози. На основі пероральної міченої радіоактивної дози доведено, що виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18 %.
Оскільки перерозподіл ітраконазолу з ороговілих тканин є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація в шкірі зберігається протягом 2–4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а в кератині нігтів, де ітраконазол можна виявити вже через тиждень після початку лікування, – протягом принаймні 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.
Особливі групи пацієнтів
Печінкова недостатність
Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетичне дослідження зі застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула по 100 мг) було проведено серед 6 здорових добровольців та 12 пацієнтів із захворюванням на цироз печінки. У пацієнтів із цирозом спостерігалося клінічно значуще зменшення середньої Cmax (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5 годин). Не спостерігалося клінічно значущої різниці AUC∞ між цими двома групами. Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із захворюванням на цироз печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Ниркова недостатність
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені.
Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 200 мг ітраконазолу (4 капсули по 50 мг) було проведено за участю трьох груп пацієнтів із порушеннями функції нирок (уремія: n = 7; гемодіаліз: n = 7; тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n = 5). У пацієнтів з уремією зі середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв • 1,73 м2 концентрація на основі AUC була дещо зниженою порівняно з параметрами здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.
Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50–79 мл/хв), помірними (CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими (CrCl ˂ 20 мл/хв) порушеннями функції нирок були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функції нирок та у здорових добровольців відповідно). Загальна концентрація ітраконазолу на основі AUC була знижена у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функції печінки (на 30 % та 40 % відповідно), порівняно зі здоровими добровольцями.
Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функції нирок.
Діаліз не впливає на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).
Діти
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені.
Відомо, що клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися зі застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози зі застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування – 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузії 1 або 2 рази на добу. Для тієї самої добової дози застосування 2 рази на добу, порівняно з одноразовим застосуванням на добу, забезпечувало пікові та мінімальні концентрації, співставні з такими при одноразовому добовому застосуванні у дорослих. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу, загального кліренсу від віку, проте був помічений слабкий зв’язок між віком, об’ємом розподілу, Cmax та кінцевим виведенням. Уявний кліренс та об’єм розподілу були залежними від маси тіла.
Доклінічні дані з безпеки
Ітраконазол
Ітраконазол було протестовано у стандартному наборі доклінічних досліджень безпеки.
Ітраконазол не є основним канцерогеном у щурів або мишей у дозуванні до 13 мг/кг (самці) та 52 мг/кг (самки) (в 1 раз більше, ніж MRHD на основі мг/м2/добу).
Доклінічні дані щодо ітраконазолу не виявили ознак генної токсичності, первинної канцерогенності або порушення фертильності. При високих дозах, 40 мг/кг/добу і 80 мг/кг/добу, у щурів (1- та 2-кратна MRHD на основі мг/м2) спостерігалися ефекти в корі надниркових залоз, печінці та системі мононуклеарних фагоцитів, але, схоже, вони мали слабку пристосованість для запропонованого клінічного застосування. Було виявлено, що ітраконазол спричиняє дозозалежне підвищення токсичності для матері, ембріотоксичності та тератогенності у щурів і мишей у високих дозах. Загалом, нижча мінеральна щільність кісткової тканини спостерігалася у нестатевозрілих собак після тривалого введення ітраконазолу (не спостерігалося токсичності до 20 мг/кг (2-кратна MRHD на основі мг/м2), а у щурів зафіксовано зниження активності кісткової пластинки, спостерігалося стоншення компактної ділянки великих кісток і підвищена крихкість кісток.
Репродуктивна токсикологія
Було виявлено, що ітраконазол спричиняє залежне від дози підвищення токсичності для матері, ембріотоксичності та тератогенності у щурів при дозах від 40 мг/кг (в 1 раз більше, ніж MRHD, розраховано на основі мг/м2/добу) та мишей 80 мг/кг (в 1 раз більше, ніж MRHD, розраховано на основі мг/м2/добу). У щурів тератогенність полягала у значних дефектах скелета, у мишей він складався з енцефалоцеле та макроглосії.
Не було виявлено тератогенних ефектів у кроликів при застосуванні дози до 80 мг/кг (4-кратна MRHD на основі міліграму на метр квадратний (мг/м2)).
Клінічні характеристики
Показання
1. Вульвовагінальний кандидоз.
2. Висівкоподібний лишай.
3. Дерматофітози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками.
4. Оральний кандидоз.
5. Грибковий кератит.
6. Системні мікози.
7. Оніхомікоз.
Протипоказання
Лікарський засіб ІНТРАКОК протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Протипоказане одночасне застосування ітраконазолу та субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»), які наведені нижче:
|
Аналгетичні, анестетики |
||
|
Алкалоїди ерголіну (наприклад, дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін, метилергометрин) |
||
|
Антибактеріальні засоби для системного застосування; антимікобактеріальні засоби; антимікотичні засоби для системного застосування |
||
|
Ізавуконазол |
||
|
Антигельмінтні та протипротозойні засоби |
||
|
Галофантрин |
||
|
Антигістамінні засоби для системного застосування |
||
|
Астемізол |
Мізоластин |
Терфенадин |
|
Антинеопластичні засоби |
||
|
Іринотекан |
Венетоклакс (у пацієнтів з хронічним лімфолейкозом на початку фази титрування дози венетоклаксу) |
|
|
Антитромбоцитарні засоби |
||
|
Дабігатран |
Тикагрелор |
|
|
Противірусні засоби для системного застосування |
||
|
Омбітасвір / паритапревір / ритонавір (із дасабувіром або без нього) |
||
|
Серцево-судинна система (засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему; антигіпертензивні засоби; бета-блокатори; блокатори кальцієвих каналів; кардіотерапія; діуретики) |
||
|
Аліскірен |
Еплеренон |
Хінідин |
|
Бепридил |
Фінеренон |
Ранолазин |
|
Дизопірамід |
Івабрадин |
Силденафіл (легенева гіпертензія) |
|
Дофетилід |
Лерканідипін |
|
|
Дронедарон |
Нізолдипін |
|
|
Шлунково-кишкові засоби, включаючи протидіарейні, кишкові протизапальні / протиінфекційні засоби; протиблювальні засоби; проносні засоби; засоби, що застосовуються у разі функціональних розладів з боку шлунково-кишкового тракту |
||
|
Цизаприд |
Домперидон |
Налоксегол |
|
Імунодепресанти |
||
|
Воклоспорин |
||
|
Лікарські засоби, які регулюють рівень ліпідів |
||
|
Ловастатин |
Ломітапід |
Симвастатин |
|
Психоаналептики; психолептики (наприклад, антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні) |
||
|
Луразидон |
Пімозид |
Сертиндол |
|
Мідазолам (для перорального застосування) |
Кветіапін |
Тріазолам |
|
Лікарські засоби, які впливають на сечовидільну систему |
||
|
Аванафіл |
Дарифенацин |
Соліфенацин (у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня) |
|
Дапоксетин |
Фезотеродин (у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня) |
Варденафіл (у пацієнтів віком від 75 років) |
|
Інші |
||
|
Колхіцин (у пацієнтів із порушеннями функції нирок та печінки) |
Еліглустат (у пацієнтів із повільними метаболізаторами CYP2D6 (PМ), проміжними метаболізаторами CYP2D6 (IM) або інтенсивними метаболізаторами (EMs), які приймають сильний або помірний інгібітор CYP2D6) |
|
Протипоказано застосування препарату пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю, та інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Не застосовувати ітраконазол у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування ітраконазолом, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Ітраконазол метаболізується переважно цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол зі свого боку також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну, а також інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших субстанцій, які спільно використовують цей метаболічний шлях або шляхи транспортування білка.
Приклади препаратів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, наведені за класами препаратів у таблиці 1. Приклади препаратів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені в таблиці 2. Через кількість взаємодій потенційні зміни безпеки чи ефективності взаємодіючих препаратів не враховуються.
Перелік прикладів лікарських засобів, що взаємодіють, наведених у таблицях 1 та 2 нижче, не є вичерпним, тому слід враховувати інформацію про кожен лікарський засіб окремо, що призначається одночасно з ітраконазолом, для отримання інформації про шлях виведення, шляхи взаємодії, потенційні ризики та конкретні дії, які слід вживати щодо одночасного застосування.
Взаємодії, описані в таблицях 1 та 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або їх слід застосовувати з обережністю з ітраконазолом, враховуючи ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки взаємодіючого лікарського засобу (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування» для отримання додаткової інформації).
Потенціал взаємодії перерахованих препаратів оцінювався на основі фармакокінетичних досліджень ітраконазолу та/або фармакокінетичних досліджень людини з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу) та/або даних in vitro:
• Протипоказано. Ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом і до двох тижнів після припинення лікування ітраконазолом.
• Не рекомендовано. Застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли очікувана користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.
• Застосовувати з обережністю. Ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо ознак чи симптомів збільшення або тривалих наслідків фармакологічного ефекту ітраконазолу чи побічних реакцій та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.
Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом, наведені у таблиці 1 з відповідними рекомендаціями. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може відбутися при застосуванні вищої дози або при меншому інтервалі дозування. Екстраполяцію результатів на інші сценарії дозування або різні препарати слід проводити з обережністю.
Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів із цирозом печінки або у пацієнтів, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміну препарату слід проводити поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.
Таблиця 1
Препарати, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, представлені за класами препаратів
|
Лікарські засоби (одноразова пероральна доза, якщо не зазначено інше) у межах класу |
Очікуваний / потенційний вплив на рівень ітраконазолу (↑ = збільшення; ↔ = без змін; ↓ = зменшення) |
Клінічний коментар (додаткову інформацію див. вище, а також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») |
|
Антибактеріальні засоби для системного застосування; антимікобактеріальні засоби |
||
|
Ізоніазид |
Хоча ізоніазид не вивчався безпосередньо, він, ймовірно, знижує концентрацію ітраконазолу |
Не рекомендовано |
|
Рифампіцин перорально 600 мг 1 раз на добу |
Ітраконазол AUC ↓ |
Не рекомендовано |
|
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз на добу |
Ітраконазол Cmax ↓ 71 %, AUC ↓ 74 % |
Не рекомендовано |
|
Ципрофлоксацин перорально 500 мг 2 рази на добу |
Ітраконазол Cmax ↑ 53 %, AUC ↑ 82 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Еритроміцин 1 г |
Ітраконазол Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Кларитроміцин перорально 500 мг 2 рази на добу |
Ітраконазол Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Протиепілептичні засоби |
||
|
Карбамазепін, фенобарбітал |
Незважаючи на те, що ці препарати не вивчалися безпосередньо, вони, ймовірно, знижують концентрацію ітраконазолу. |
Не рекомендовано |
|
Фенітоїн перорально 300 мг 1 раз на добу |
Ітраконазол Cmax ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Гідроксиітраконазол Cmax ↓ 84 %, AUC ↓ 95 % |
Не рекомендовано |
|
Антинеопластичні засоби |
||
|
Іделалісіб |
Хоча іделалісіб не досліджувався безпосередньо, він, ймовірно, підвищує концентрацію ітраконазолу. |
Застосовувати з обережністю |
|
Противірусні засоби для системного застосування |
||
|
Омбітасвір /паритапревір / ритонавір (з дасабувіром або без нього) |
Хоча ці препарати не досліджували безпосередньо, очікується, що вони підвищують концентрацію ітраконазолу. |
Протипоказано |
|
Ефавіренз 600 мг |
Ітраконазол Cmax ↓ 37 %, AUC ↓ 39 %; гідроксиітраконазол Cmax ↓ 35 %, AUC ↓ 37 % |
Не рекомендовано |
|
Невірапін перорально 200 мг 1 раз на добу |
Ітраконазол Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 % |
Не рекомендовано |
|
Кобіцистат, дарунавір (підсилений), елвітегравір (підсилений ритонавіром), фосампренавір (підсилений ритонавіром), ритонавір, саквінавір (підсилений ритонавіром) |
Хоча ці препарати не досліджували безпосередньо, очікується, що вони підвищують концентрацію ітраконазолу. |
Застосовувати з обережністю |
|
Індинавір перорально 800 мг 3 рази на добу |
Концентрація ітраконазолу ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Блокатори кальцієвих каналів |
||
|
Дилтіазем |
Незважаючи на те, що дилтіазем не досліджувався безпосередньо, ймовірно, він підвищує концентрацію ітраконазолу. |
Застосовувати з обережністю |
|
Препарати для лікування порушень, пов’язаних з підвищеною або зниженою кислотністю |
||
|
Антациди (алюміній, кальцій, магній або бікарбонат натрію), антагоністи Н2-рецепторів (наприклад, циметидин, ранітидин), інгібітори протонного насоса (наприклад, лансопразол, омепразол, рабепразол) |
Ітраконазол Cmax ↓, AUC ↓ |
Застосовувати з обережністю |
|
Засоби, які впливають на дихальну систему |
||
|
Люмакафтор / івакафтор перорально 200/250 мг 2 рази на добу |
Концентрація ітраконазолу ↓ |
Не рекомендовано |
|
Інше |
||
|
Звіробій (Hypericum perforatum) |
Хоча звіробій не досліджувався безпосередньо, він, ймовірно, знижує концентрацію ітраконазолу. |
Не рекомендовано |
Таблиця 2
Препарати, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені за класами препаратів
|
Лікарські засоби (одноразова пероральна доза, якщо не зазначено інше) у межах класу |
Очікуваний / потенційний вплив на рівень ітраконазолу (↑ = збільшення; ↔ = без змін; ↓ = зменшення) |
Див. вище для додаткової інформації, а також розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування») |
|
Аналгетичні; анестетики |
||
|
Алкалоїди ерголіну (наприклад, дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін, метилергометрин) |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Елетриптан, фентаніл |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Не рекомендовано |
|
Альфентаніл, бупренорфін (в/в і сублінгвально), канабіноїди, метадон, суфентаніл |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Оксикодон перорально 10 мг |
Оксикодон перорально: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Оксикодон в/в 0,1 мг/кг |
Оксикодон в/в: AUC ↑ 51 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Антибактеріальні засоби для системного застосування; антимікобактеріальні засоби; антимікотичні засоби для системного застосування |
||
|
Ізавуконазол |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію ізавуконазолу. |
Протипоказано |
|
Бедаквілін |
Хоча не вивчався безпосередньо, ітраконазол, ймовірно, підвищує концентрацію бедаквіліну. |
Не рекомендовано |
|
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз на добу |
Рифабутин, концентрація ↑ (рівень невідомий) |
Не рекомендовано |
|
Кларитроміцин перорально 500 мг 2 рази на добу |
Кларитроміцин, концентрація ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Деламанід |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію деламініду. |
Застосовувати з обережністю |
|
Антиепілептичні засоби |
||
|
Карбамазепін |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію карбамазепіну. |
Не рекомендовано |
|
Протизапальні та протиревматичні засоби |
||
|
Мелоксикам 15 мг |
Мелоксикам Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Антигельмінтні; протипротозойні |
||
|
Галофантрин |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію галофантрину. |
Протипоказано |
|
Артеметр-люмефантрин, празиквантел |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Хінін 300 мг |
Хінін Cmax ↔, AUC ↑ 96 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Антигістамінні засоби для системного застосування |
||
|
Астемізол, мізоластин, терфенадин |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Ебастин 20 мг |
Ебастин Cmax ↑ 2,5 рази, AUC ↑ 6,2 раза Карабастин Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 рази |
Не рекомендовано |
|
Біластин, рупатадин |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Антинеопластичні засоби |
||
|
Іринотекан |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що ітраконазол підвищує концентрацію іринотекану та його активного метаболіту. |
Протипоказано |
|
Венетоклакс |
Хоча не вивчався безпосередньо, ітраконазол, ймовірно, збільшує концентрацію венетоклаксу. |
Протипоказано пацієнтам із хронічною лімфоцитарною лейкемією на етапі ініціації та дозування фази титрування венетоклаксу. В інших випадках не рекомендується, якщо тільки користь не переважає ризик; необхідно звернутися до інформації, наведеної в інструкції для медичного застосування |
|
Акситиніб, бозутиніб, кабазитаксел, кабозантиніб, церитиніб, кризотиніб, дабрафеніб, дазатиніб, доцетаксел, еверолімус, гласдегіб, ібрутиніб, лапатиніб, нілотиніб, пазопаніб, регорафеніб, сунітиніб, темсіролімус, трабектедин, трастузумаб, емтанзин, алкалоїди барвінку (наприклад, вінфлунін, вінорельбін) |
Хоча ітраконазол не досліджувався безпосередньо, ймовірно, що ітраконазол підвищить концентрацію цих препаратів, за винятком кабазитакселу та регорафенібу. Немає статистично значущих змін у експозиції кабазитакселу, але спостерігається велика варіабельність результатів. Очікується, що AUC регорафенібу зменшиться (за оцінкою активної частини). |
Не рекомендовано |
|
Кобіметиніб 10 мг |
Кобіметиніб Cmax ↑ 3,2 рази, AUC ↑ 6,7 рази |
Не рекомендовано |
|
Ентректиніб |
Ентректиніб Cmax ↑ 73 %, AUC ↑ 6 разів |
Не рекомендовано |
|
Олапариб 100 мг |
Олапариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7 раза |
Не рекомендовано |
|
Талазопариб |
Талазопариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 56 % |
Не рекомендовано |
|
Алітретиноїн (перорально), бортезоміб, брентуксимаб ведотин, ерлотиніб, іделалісіб, іматиніб, нінтеданіб, панобіностат, понатиніб, руксолитиніб, сонідегіб, третиноїн (перорально) |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів |
Застосовувати з обережністю |
|
Бусульфан 1 мг/кг кожні 6 годин |
Бусульфан Cmax ↑, AUC ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Гефітиніб 250 мг |
Гефітиніб 250 мг Cmax ↑, AUC ↑ 78 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Пемігатиніб |
Пемігатиніб Cmax ↑ 17 %, AUC ↑ 91 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Антитромботичні засоби |
||
|
Дабігатран, тікагрелор |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Апіксабан, едоксабан, ривароксабан, врапаксар |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Не рекомендовано |
|
Цилостазол, кумарини (наприклад, варфарин) |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Противірусні засоби для системного застосування |
||
|
Омбітасвір / паритапревір / ри-тонавір (з дасабувіром або без нього) |
Ітраконазол може підвищувати концентрацію паритапревіру. |
Протипоказано |
|
Елбасвір / гразопревір, симепревір, тенофовіру алафенаміду фумарат (TAF), тенофовіру дизопроксилу фумарат (TDF) |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Не рекомендовано |
|
Кобіцистат, елвітегравір (підсилений ритонавіром), глекапревір / пібрентасвір, маравірок, ритонавір, саквінавір |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Індинавір перорально 800 мг 3 рази на добу |
Індинавір Cmax ↔, AUC ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Серцево-судинна система (засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему; антигіпертензивні засоби; бета-блокатори; блокатори кальцієвих каналів; кардіотерапія; діуретики) |
||
|
Бепридил, дизопірамід, дофетилид, дронедарон, еплеренон, фінеренон, івабрадин, лерканідипін, нізолдипін, ранолазин, силденафіл (легенева гіпертензія) |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Аліскірен 150 мг |
Аліскірен Cmax ↑ 5,8 рази AUC ↑ 6,5 рази |
Протипоказано |
|
Хінідин 100 мг |
Хінідин Cmax ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4 рази |
Протипоказано |
|
Фелодипін 5 мг |
Фелодипін Cmax ↑ 7,8 рази, AUC ↑ 6,3 рази |
Не рекомендовано |
|
Ріоцигуат, тадалафіл (легенева гіпертензія) |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Не рекомендовано |
|
Бозентан, дилтіазем, гуанфацин, інші дигідропіридини (наприклад, амлодипін, ізрадипін, ніфедипін, німодипін), верапаміл |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що він підвищує концентрацію бозентану. |
Застосовувати з обережністю |
|
Дигоксин 0,5 мг |
Дигоксин Cmax ↑ 34 %, AUC ↑ 68 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Надолол 30 мг |
Надолол Cmax ↑ 4,7 рази, AUC ↑ 2,2 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Кортикостероїди для системного застосування; препарати для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів |
||
|
Циклесонід, сальметерол |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що він підвищує концентрацію сальметеролу та активного метаболіту циклесоніду. |
Не рекомендовано |
|
Будесонід ІНГ 1 мг підшкірно |
Будесонід ІНГ Cmax ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2 рази; будесонід (інші склади) концентрація |
Застосовувати з обережністю |
|
Дексаметазон в/в 5 мг. Дексаметазон перорально 4,5 мг |
Дексаметазон в/в: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 рази. Дексаметазон перорально: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ 3,7 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Флутиказон ІНГ 1 мг 2 рази на добу |
Флутиказон ІНГ концентрація ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Метилпреднізолон 16 мг |
Метилпреднізолон перорально Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9 рази. Метилпреднізолон в/в, AUC ↑ 2,6 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Флутиказон назальний |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що ітраконазол підвищує концентрацію флутиказону, що вводиться через ніс. |
Застосовувати з обережністю |
|
Препарати при цукровому діабеті |
||
|
Репаглінід 0,25 мг |
Репаглінід Cmax ↑ 47 %, AUC ↑ 41 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Саксагліптин |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію саксагліптину. |
Застосовувати з обережністю |
|
Шлунково-кишкові засоби, включаючи протидіарейні, кишкові протизапальні / протиінфекційні засоби; протиблювальні засоби; проносні засоби; засоби, що застосовуються у разі функціональних розладів з боку шлунково-кишкового тракту |
||
|
Цизаприд, налоксегол |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Домперидон 20 мг |
Домперидон Cmax ↑ 2,7 рази, AUC ↑ 3,2 рази |
Протипоказано |
|
Апрепітант, лоперамід, нетупітант |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що він підвищує концентрацію апрепітанту. |
Застосовувати з обережністю |
|
Імунодепресанти |
||
|
Воклоспорин |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію воклоспорину. |
Протипоказано |
|
Сиролімус (рапаміцин) |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію сиролімусу. |
Не рекомендовано |
|
Циклоспорин, такролімус |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію циклоспорину. |
Застосовувати з обережністю |
|
Такролімус в/в 0,03 мг/кг 1 раз на добу |
Такролімус в/в концентрація ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Лікарські засоби, які регулюють рівень ліпідів |
||
|
Ломітапід |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію ломітапіду. |
Протипоказано |
|
Ловастатин 40 мг |
Ловастатин Cmax ↑ 14,5 – > 20 разів, AUC ↑ >14,8 – > 20 разів. Ловастатинова кислота Cmax ↑ 11,5–13 разів, AUC ↑ 15,4 –20 разів |
Протипоказано |
|
Симвастатин 40 мг |
Симвастатинова кислота Cmax ↑ 17 разів, AUC ↑ 19 разів |
Протипоказано |
|
Аторвастатин |
Аторвастатинова кислота: Cmax ↔ до ↑2,5 раза, AUC ↑ 40 % до 3 разів |
Не рекомендовано |
|
Психоаналептики; психолептики (наприклад, антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні) |
||
|
Луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Мідазолам (перорально) 7,5 мг |
Мідазолам (перорально) Cmax ↑ 2,5 до 3,4 рази, AUC ↑ 6,6 до 10,8 рази |
Протипоказано |
|
Тріазолам 0,25 мг |
Тріазолам Cmax ↑, AUC ↑ |
Протипоказано |
|
Альпразолам 0,8 мг |
Альпразолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Арипіпразол 3 мг |
Арипіпразол Cmax ↑ 19 %, AUC ↑ 48 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Бротизолам 0,5 мг |
Бротизолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Буспірон 10 мг |
Буспірон Cmax ↑ 13,4 раза, AUC ↑ 19,2 рази |
Застосовувати з обережністю |
|
Мідазолам (в/в) 7,5 мг |
Мідазолам (в/в) 7,5 мг: концентрація ↑; хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол, ймовірно, підвищить концентрацію мідазоламу після перорального застосування. |
Застосовувати з обережністю |
|
Рисперидон 2–8 мг/добу |
Рисперидон та активний метаболіт, концентрація ↑ |
Застосовувати з обережністю |
|
Зопіклон 7,5 мг |
Зопіклон Cmax ↑ 30 %, AUC ↑ 70 % |
Застосовувати з обережністю |
|
Карипразин, галантамін, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Дихальна система: інші продукти дихальної системи |
||
|
Лумакафтор / івакафтор перорально 200/250 мг 2 рази на добу |
Івакафтор Cmax ↑ 3,6 рази, AUC ↑ 4,3 рази. Лумакафтор Cmax ↔, AUC ↔ |
Не рекомендовано |
|
Івакафтор |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що ітраконазол підвищує концентрацію івакафтору. |
Застосовувати з обережністю |
|
Статеві гормони та модулятори статевої системи; інші гінекологічні засоби |
||
|
Каберголін, дієногест, уліпристал |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Урологічні препарати |
||
|
Аванафіл, дапоксетин, дарифенацин |
Хоча безпосередньо не досліджувався, ітраконазол може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Протипоказано |
|
Фезотеродин |
Хоча не досліджувався безпосередньо, ймовірно, що ітраконазол підвищує концентрацію активних метаболітів 5-гідроксиметил-толтеродину. |
Помірна або тяжка ниркова або печінкова недостатність: протипоказано. Ниркова або печінкова недостатність легкого ступеня: слід уникати одночасного застосування. Нормальна функція роботи нирок та печінки: застосовувати з обережністю з максимальною дозою фезотеродину 4 мг. |
|
Соліфенацин |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію соліфенацину. |
Тяжка ниркова недостатність: протипоказано. Помірна або тяжка печінкова недостатність: протипоказано. З обережністю застосовувати всім іншим пацієнтам із максимальною дозою соліфенацину 5 мг. |
|
Варденафіл |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію варденафілу. |
Протипоказано пацієнтам віком від 75 років; інакше не рекомендовано. |
|
Альфузозин, силодозин, тадалафіл (еректильна дисфункція та доброякісна гіперплазія передміхурової залози), тамсулозин, толтеродин |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Не рекомендовано |
|
Дутастерид, імідафенацин, силденафіл (еректильна дисфункція) |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цих препаратів. |
Застосовувати з обережністю |
|
Оксибутинін 5 мг |
Оксибутинін Cmax ↑ 2 рази, AUC ↑ 2 рази N-дезетилоксибутинін Cmax ↔, AUC ↔ Після трансдермального введення: хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, ймовірно, що після трансдермального введення він підвищує концентрацію оксибутиніну. |
Застосовувати з обережністю |
|
Колхіцин |
Хоча не вивчався безпосередньо, ітраконазол може підвищувати концентрацію колхіцину |
Протипоказаний пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю. Не рекомендовано іншим пацієнтам. |
|
Еліглустат |
Очікується, що ітраконазол підвищить концентрацію еліглустату, хоча він безпосередньо не досліджувався. |
Протипоказано при повільних метаболізаторах CYP2D6 (PM). Протипоказано особам із проміжними метаболізаторами (IM) або інтенсивними метаболізаторами (EM), які приймають сильний або помірний інгібітор CYP2D6. З обережністю застосовувати CYP2D6 IM та EM. Для EM CYP2D6 з порушеннями функції печінки легкого ступеня слід розглянути дозу еліглустату 84 мг/добу. |
|
Цинакальцет |
Хоча ітраконазол безпосередньо не досліджувався, він може підвищувати концентрацію цинакальцету. |
Застосовувати з обережністю |
Особливості застосування
Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.
Вплив на серце
У дослідженнях ітраконазолу для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.
Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, також зафіксовано випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням капсул ітраконазолу. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою, отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.
Ітраконазол не слід приймати пацієнтам із наявною застійною серцевою недостатністю (у тому числі в анамнезі), за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь / ризик потрібно враховувати такі фактори як тяжкість показання, режим дозування і тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування потрібно проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування ітраконазолу необхідно припинити.
Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вплив на печінку
При застосуванні ітраконазолу дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, у т. ч. гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі протягом першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки.
Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати ітраконазол даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів із порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про застосування інших лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із захворюванням на цироз печінки, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.
Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів застосування ітраконазолу настійно не рекомендується, якщо немає серйозного захворювання або ситуації, що загрожує життю (лікування розпочинають тільки за умови, коли очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки). У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки у пацієнтів з активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів (див. розділ «Фармакокінетика»).
Зниження кислотності шлунка
При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунка, спричиненою хворобою (наприклад, ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули ітраконазолу з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Діти
Безпека та ефективність застосування ітраконазолу дітям віком до 18 років не встановлені (див. розділи «Фармакокінетика» та «Побічні реакції»).
Пацієнти літнього віку
Клінічні дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули ітраконазолу не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.
Загалом рекомендується враховувати підбір дози для пацієнтів літнього віку, відображаючи більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань чи інших лікарських засобів.
Порушення функції нирок
Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам із порушеннями функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку потрібно розглянути питання щодо коригування дози.
Втрата слуху
Повідомляли про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалася на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.
Пацієнти з імунною недостатністю
У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом або трансплантованими органами) пероральна біодоступність капсул твердих може бути знижена.
Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю
Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») препарат не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.
Пацієнти із захворюванням на СНІД
У пацієнтів із захворюванням на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію (споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз або криптококоз (менінгеальний і неменінгеальний)) та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.
Нейропатія
При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням лікарського засобу, слід припинити лікування.
Кістозний фіброз
У пацієнтів з муковісцидозом спостерігали варіабельність рівня ітраконазолу терапевтичного рівня ітраконазолу при дозуванні перорального розчину ітраконазолу в стаціонарному стані з розрахунку 2,5 мг/кг. Стаціонарні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно у 50 % пацієнтів віком від 16 років, але не були досягнуті в жодного пацієнта віком до 16 років. Якщо пацієнт не має клінічної реакції на ітраконазол, слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.
Розлади вуглеводного обміну
Пацієнтам із рідкісними спадковими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози або сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Перехресна резистентність
Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.
Взаємозамінність
Не рекомендується взаємно замінювати ітраконазол капсули та розчин оральний. Це пов’язано з тим, що при прийомі однієї і тієї ж дози препарату експозиція препарату більша при прийомі розчину для перорального застосування, ніж при застосуванні капсул.
Потенціал взаємодії
Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказано, не рекомендовано або рекомендовано застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділах «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Важлива інформація про допоміжні речовини
Лікарський засіб ІНТРАКОК містить цукрозу (сахарозу), тому у разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Лікарський засіб ІНТРАКОК не слід призначати вагітним, окрім випадків, які загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).
У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність («див. розділ «Фармакокінетика»).
Дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Упродовж постмаркетингового періоду повідомляли про випадки аномалій розвитку, такі як порушення розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами ітраконазолу не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.
Жінки репродуктивного віку
Жінкам репродуктивного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після завершення лікування ітраконазолом.
Період годування груддю
Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко, тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від застосування лікарського засобу ІНТРАКОК для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.
Фертильність
У щурів ітраконазол не впливав на фертильність самців або самок у дозах, які мали ознаки загальної токсичності (див. розділ «Фармакокінетика»). Вплив на людину невідомий.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Лікарський засіб ІНТРАКОК застосовувати перорально одразу після вживання їжі для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.
Таблиця 3
Схеми лікування дорослих для кожного показання:
|
Показання для застосування |
Доза |
|
Вульвовагінальний кандидоз |
200 мг двічі на добу протягом доби або 200 мг один раз на добу протягом 3 днів |
|
Висівкоподібний лишай |
200 мг один раз на добу протягом 7 днів |
|
Дерматофітія тулуба, паховий дерматомікоз |
100 мг один раз на добу протягом 2 тижнів або 200 мг один раз на добу протягом 7 днів |
|
Дерматофітія стоп, кистей рук |
100 мг один раз на добу протягом 4 тижнів |
|
Орофарингеальний кандидоз |
100 мг один раз на добу протягом 2 тижнів |
|
Грибковий кератит |
200 мг один раз на добу протягом 3 тижнів |
Рекомендації щодо дозування залежать від інфекції, яку лікують.
Таблиця 4
|
Показання |
Доза |
Середня тривалість |
|
Оніхомікоз |
200 мг один раз на добу |
3 місяці |
|
Лікування аспергільозу |
200 мг один раз на добу Необхідно збільшити дозу до 200 мг двічі на добу у пацієнтів з інвазивним або дисемінованим захворюванням і неефективністю або непереносимістю амфотерицину В або вориконазолу |
2–5 місяців |
|
Лікування кандидозу |
100–200 мг один раз на добу |
3 тижні – 7 місяців |
|
Лікування неменінгеального криптококозу |
200 мг один раз на добу |
1–6 місяців |
|
Лікування криптококового менінгіту |
200 мг двічі на добу |
2 місяці – 1 рік |
|
Гістоплазмоз |
200 мг один раз на добу – 200 мг двічі на добу |
8 місяців |
|
Лімфошкірний і шкірний споротрихоз |
100 мг або 200 мг один раз на добу (локалізовані ураження), або 200 мг двічі на добу (обширні ураження) |
3–6 місяців |
|
Позашкірний споротрихоз при об'єктивному покращенні після лікування амфотерицином В |
200 мг двічі на добу |
12 місяців |
|
Лікування паракокцидіоїдомікозу |
100 мг один раз на добу |
6 місяців |
|
Лікування хромобластомікозу (раніше – хромомікозу) |
200–400 мг один раз на добу |
6 місяців |
|
Лікування бластомікозу |
100 мг один раз на добу – 200 мг двічі на добу |
6 місяців |
Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді.
Особливі групи пацієнтів
Діти
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу ІНТРАКОК дітям та підліткам віком до 18 років не встановлена. Наявні на цей момент дані описані у розділах «Фармакокінетика» та «Побічні реакції», але жодних рекомендацій щодо дозування не може бути надано.
Пацієнти літнього віку
Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу ІНТРАКОК пацієнтам літнього віку обмежені. Рекомендується призначати лікарський засіб ІНТРАКОК цим пацієнтам лише, коли встановлено, що очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик. Загалом, рекомендується підбирати дозу для пацієнтів літнього віку з урахуванням більшої частоти зниження печінкової, ниркової або серцевої функції, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з порушеннями функцій нирок
Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.
Пацієнти з порушеннями функцій печінки
Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Діти
Застосування лікарського засобу ІНТРАКОК дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Передозування
Симптоми та ознаки. Загалом побічні реакції, про які повідомлялося у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).
Лікування. У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає. Рекомендується звернутися до токсикологічного центру для отримання останніх рекомендацій щодо лікування передозування.
Побічні реакції
Найчастішими побічними реакціями при застосуванні капсул ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність / застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри.
Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче.
Табличний перелік побічних реакцій
Про побічні реакції, наведені нижче, повідомляли у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань у 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол у капсулах для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.
Побічні реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10000).
Інфекції та інвазії: нечасто – синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.
З боку крові та лімфатичної системи: рідко – лейкопенія.
З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість*; рідко – сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.
З боку ендокринної системи: невідомо – псевдоальдостеронізм.
З боку метаболізму та харчування: рідко – гіпертригліцеридемія.
З боку нервової системи: часто – головний біль; рідко – тремор, парестезія, гіпестезія, дисгевзія.
З боку органів зору: рідко – порушення зору (у т.ч. диплопія та помутніння зору).
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко – тимчасова або стійка втрата слуху*, шум у вухах.
З боку серця: рідко – застійна серцева недостатність*, брадикардія.
З боку дихальної системи: рідко –диспное.
З боку травної системи: часто – біль у животі, нудота; нечасто – діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм; рідко – панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи: нечасто – порушення функцій печінки; рідко – тяжка гепатотоксичність (у т.ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто – кропив’янка, висипання, свербіж; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, фоточутливість.
З боку сечовидільної системи: рідко – полакіурія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – розлади менструального циклу; рідко – еректильна дисфункція.
Загальні розлади: нечасто – набряки.
Лабораторні дослідження: рідко – підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.
*Див. розділ «Особливості застосування».
Опис окремих побічних реакцій
Нижче наведено побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомляли у ході клінічних досліджень ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.
З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.
З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.
З боку психіки: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.
З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.
З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.
З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.
З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.
З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.
З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.
Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.
Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.
Діти
Безпеку застосування капсул ітраконазолу досліджували з участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.
На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомляли, у дітей були: головний біль (3,0 %), блювання (3,0 %), біль у животі (2,4 %), діарея (2,4 %), порушення функцій печінки (1,2 %), артеріальна гіпотензія (1,2 %), нудота (1,2 %) та кропив’янка (1,2 %). Загалом профіль побічних реакцій є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 30 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 7 капсул у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Лабораторіос Ліконса С.А.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Авеніда Де Міралькампо 7, Полігоно Індастріал Міралькампо, Асукека Де Енарес,
19200, Іспанія.