ПРАВАФЕН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ПРАВАФЕН

 

Склад:

діючі речовини: правастатин натрію та фенофібрат;

1 капсула містить правастатину натрію 40 мг та фенофібрату 160 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат; лактоза, моногідрат; аскорбілпальмітат; целюлоза мікрокристалічна; повідон k29-32; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; тальк; триацетин; лаурилмакроголгліцериди типу 1500; макрогол 20 000; гідроксипропілцелюлоза; оболонка капсули: желатин, індигокармін (Е 132), заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид, заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, розміром 0, з корпусом світло-зеленого кольору і кришечкою оливкового кольору, що містять воскоподібну масу біло-бежевого кольору та таблетку.

 

Фармакотерапевтична група

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Комбінації різних гіполіпідемічних засобів. Правастатин та фенофібрат.

Код АТХ C10B A03.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Правафен містить фенофібрат і правастатин, що мають різний механізм дії та взаємодоповнюють дію один одного стосовно зниження рівня ліпідів у сироватці крові. Нижче наведено фармакодинамічні/фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин Правафену.

Фенофібрат

Фенофібрат — похідна фіброєвої кислоти. Ліпідомодифікуючі ефекти фенофібрату у людини опосередковані активацією рецептора, що стимулюється проліфератором пероксисом типу альфа (PPARα). Дослідження фенофібрату на фракціях ліпопротеїну показали зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) часто зростає. Рівні тригліцеридів ЛПНЩ та ЛПДНЩ знижуються. Вищезазначені ефекти фенофібрату призводять до зменшення фракції ліпопротеїнів дуже низької та низької щільності (ЛПДНЩ та ЛПНЩ), що містять апопротеїн В, та до збільшення фракції ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), що містять апопротеїни AI та AII.

Гіполіпідемічні властивості фенофібрату, що спостерігаються у клінічній практиці, вивчалися у дослідах in vivo на трансгенних мишах та на культурах людських гепатоцитів і пояснюються активацією рецептора, що стимулюється проліферувальним фактором пероксисом типу α (PPARα). За допомогою цього механізму фенофібрат посилює ліполіз та виведення багатих на тригліцериди часток з плазми крові шляхом активації ліпази ліпопротеїнів та зменшення утворення апопротеїну С-III. Активація PPARα також індукує посилення синтезу апопротеїнів А-I, А-II та холестерину ЛПВЩ.

Існують докази того, що лікування фібратами може зменшити кількість випадків ішемічної хвороби серця, але не було доведено, що фібрати знижують рівень смертності (смерть з будь-якої причини) в рамках первинної або вторинної профілактики серцево-судинних захворювань.

Дослідження ліпідів «Заходи для контролю серцево-судинного ризику при цукровому діабеті» (ACCORD) було рандомізованим плацебо-контрольованим дослідженням за участю 5518 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, які отримували фенофібрат на додаток до симвастатину. Терапія фенофібратом в комбінації з симвастатином не продемонструвала суттєвих відмінностей порівняно з монотерапією симвастатином щодо комбінованого первинного результату нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту та серцево-судинної смерті (відношення ризиків [ВР] 0,92, 95 % ДІ 0,79–1,08, р = 0,32; абсолютне зниження ризику 0,74 %). У попередньо визначеній підгрупі пацієнтів з дисліпідемією, яка була визнана як пацієнти з найнижчим тертилем ХС ЛПВЩ (≤ 34 мг/дл, або 0,88 ммоль/л) та найвищим тертилем ТГ (≥ 204 мг/дл, або 2,3 ммоль/л) на початковому рівні, терапія фенофібратом плюс симвастатин продемонструвала 31 % відносне зниження комбінованого первинного результату порівняно з монотерапією симвастатином (відношення ризиків [ВР] 0,69, 95 % ДІ 0,49–0,97, р = 0,03; абсолютне зниження ризику 4,95 %). Інший аналіз заздалегідь визначених підгруп виявив статистично значущу залежність лікування від статі пацієнта (р = 0,01), що вказує на можливу користь комбінованої терапії для чоловіків (р = 0,037), але на потенційно вищий ризик первинного результату у жінок, які отримували комбіновану терапію, порівняно з монотерапією симвастатином (р = 0,069). Цього не спостерігалося у вищезгаданій підгрупі пацієнтів з дисліпідемією, але також не було чітких доказів користі для жінок з дисліпідемією, які отримували фенофібрат та симвастатин, і не можна виключити можливий шкідливий ефект для цієї підгрупи.

Рівень сечової кислоти в плазмі крові підвищується приблизно у 20 % пацієнтів з гіперліпідемією, особливо у пацієнтів із захворюванням IV типу. Фенофібрат демонструє урикозуричний ефект і тому має додаткову користь для таких пацієнтів.

Правастатин

Правастатин є конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази – ферменту, що каталізує початковий і лімітуючий етап біосинтезу холестерину та виявляє гіполіпідемічний ефект завдяки двом механізмам. Першим є оборотне та специфічне конкурентне інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що спричиняє помірне пригнічення синтезу внутрішньоклітинного холестерину. Це призводить до збільшення кількості ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин та посилення опосередкованого рецепторами катаболізму та кліренсу циркулюючого холестерину ЛПНЩ. Другий механізм полягає у пригніченні утворення ЛПНЩ внаслідок інгібування печінкового синтезу холестерину ЛПДНЩ — попередника холестерину ЛПНЩ.

Як у здорових людей, так і у пацієнтів з гіперхолестеринемією правастатин знижує такі показники ліпідів: загальний холестерин, холестерин ЛПНЩ, аполіпопротеїн В, холестерин ЛПДНЩ і тригліцериди; натомість рівні холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїн А підвищуються.

Правафен

Відповідні ефекти правастатину і фенофібрату взаємодоповнюються. Правастатин є більш ефективним для зниження рівнів холестерину ЛПНЩ та загального холестерину, але проявляє лише помірний ефект щодо тригліцеридів (ТГ) і холестерину ЛПВЩ, тоді як фенофібрат є ефективним для зниження рівнів ТГ та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, але менш ефективний щодо холестерину ЛПНЩ.

Крім цього, фібратам притаманна здатність змінювати розмір та щільність часток холестерину ЛПНЩ, завдяки чому вони стають менш атерогенними.

Доведено, що фібрати та статини у комбінації синергетично посилюють транскрипційну активність рецепторів PPARα.

Клінічна ефективність та безпека

Було проведено чотири багатоцентрових дослідження із застосуванням або Правафену 40 мг / 160 мг, або правастатину 40 мг, або симвастатину 20 мг: 3 дослідження включали 12-тижневий рандомізований, подвійно сліпий, активно контрольований період з відкритою фазою продовження, а ще одне було 24-тижневим відкритим дослідженням.

Усього у США та країнах Європи у цих дослідженнях взяли участь 1637 пацієнтів, в яких не спостерігалося достатньої відповіді на монотерапію правастатином 40 мг або симвастатином 20 мг.

У базовому європейському багатоцентровому 64-тижневому клінічному дослідженні, що включало 12-тижневий рандомізований, подвійно сліпий, з подвійним маскуванням, у 2 паралельних групах період дослідження, 248 пацієнтів з високим ризиком судинних захворювань та дисліпідемією змішаного типу були рандомізовані до однієї з двох груп лікування: Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг. Рандомізували тільки тих пацієнтів, які не відповідали критерію цільових значень рівнів холестерину ЛПНЩ і ТГ, визначеному у рекомендаціях Групи лікування дорослих Національної освітньої програми з питань гіперхолестеринемії США (NCEP ATP III) (ЛПНЩ > 100 мг/дл і ТГ > 150 мг/дл) після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг (1 таблетка 1 раз на добу). Пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг, порівнювали з тими, хто приймав правастатин 40 мг: Правафен значуще знижував рівні холестерину не-ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ і ТГ, а також значуще підвищував рівні холестерину ЛПВЩ порівняно із правастатином 40 мг (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Середні зміни у відсотках від вихідного рівня до тижня 12 у пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг один раз на добу

Показник	Правафен 40 мг/160 мг Na = 120 Середнє значення (%) ± SEb	Правастатин 40 мг Na = 119 Середнє значення (%) ± SEb	Правафен проти правастатину р-значенняc
Холестерин не-ЛПВЩ (мг/дл)	-14,1 ± 1,78	-6,1 ± 1,79	0,0018
Холестерин ЛПНЩ (мг/дл)	-11,7 ± 1,75	-5,9 ± 1,76	0,019
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	+6,5 ± 1,12	+2,3 ± 1,13	0,0089
ТГ (мг/дл)	-22,6 ± 4,37	-2,0 ± 4,39	0,0010
Загальний холестерин (мг/дл)	-9,9 ± 1,37	-4,4 ± 1,38	0,006
Аполіпопротеїн A1 (г/л)	+5,5 ± 0,99	+2,8 ± 0,97	0,058
Аполіпопротеїн В (г/л)	-12,6 ± 1,57	-3,8 ± 1,53	<0,0001
Аполіпопротеїн В/ Аполіпопротеїн A1	-16,3 ± 1,66	-6,0 ± 1,61	<0,0001
Фібриноген (г/л)	-8,8 ± 1,80	+1,4 ± 1,75	<0,0001
Високочутливий С-реактивний білок (мг/л)	-1,1 ± 0,61	+0,6 ± 0,70	0,003
a Кількість пацієнтів b Середня зміна у відсотках (найменший квадрат середнього значення ± стандартна похибка) між вихідним значенням, визначеним після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг, та значенням після додаткових 12 тижнів лікування Правафеном 40 мг/160 мг або правастатином 40 мг. c Попарне р-значення є значущим, якщо становить < 0,05.

 

Ефекти Правафену 40 мг/160 мг було підтверджено у подібному багатоцентровому 64-тижневому дослідженні, що включало 12-тижневу рандомізовану, подвійно сліпу фазу і проводилось у США з метою порівняння Правафену 40 мг/160 мг та фенофібрату 160 мг як монотерапії та правастатину 40 мг як монотерапії у пацієнтів з дисліпідемією змішаного типу. Також було встановлено додатковий сприятливий ефект Правафену 40 мг/160 мг щодо основних показників ліпідів порівняно з монотерапією правастатином 40 мг чи фенофібратом 160 мг.

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відкликало вимогу представити результати досліджень Правафену в усіх підгрупах педіатричних пацієнтів з порушенням метаболізму ліпопротеїнів та гіперліпідемією інших типів.

 

Фармакокінетика

Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії після одночасного введення фенофібрату і правастатину не спостерігалося.

Всмоктування

Згідно з результатами дослідження з одноразовим введенням Правафен є біоеквівалентним комбінації фенофібрату і правастатину. Однак результати дослідження з багаторазовим введенням показали, що препарат не є біоеквівалентним, оскільки його біодоступність після багаторазового прийому на 20 % нижча, ніж біодоступність фенофібрату, що є компонентом комбінації. Це зумовлено вмістом жирів у їжі.

Таким чином, застосування Правафену та вільне одночасне застосування монокомпонентних препаратів фенофібрату і правастатину не можна вважати взаємозамінними.

Фармакокінетичне дослідження після одноразового прийому Правафену проводили у стані натще та після прийому їжі. Результати цього дослідження показали, що їжа впливає на швидкість та обсяг всмоктування Правафену. Біодоступність фенофіброєвої кислоти після одноразового прийому комбінації фенофібрат/правастатин 160/40 мг нижча у стані натще. Зниження AUCt, AUC∞ і C_max фенофіброєвої кислоти (точкова оцінка) становило 30,94 %, 10,9 % і 68,71 % відповідно.

Біодоступність правастатину вища після одноразового прийому досліджуваного препарату фенофібрат/правастатин 160/40 мг у стані натще, ніж після одноразового прийому препарату після їди. Зростання AUC∞, AUCt і C_max становило 111,88 %, 114,06 % і 115,28 % відповідно. Як і деякі лікарські форми фенофібрату, фіксовану комбінацію рекомендується приймати під час їди, оскільки біодоступність фенофібрату зростає у разі прийому з їжею, а гіполіпідемічна ефективність правастатину за таких умов не змінюється.

Правастатин

Правастатин приймають перорально в активній формі. Він швидко всмоктується; максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1–1,5 години після прийому. В середньому всмоктується 34 % прийнятої перорально дози з абсолютною біодоступністю 17 %.

Присутність їжі у шлунково-кишковому тракті зумовлює зниження біодоступності, але гіпохолестеринемічний ефект правастатину не залежить від присутності чи відсутності їжі.

Після всмоктування 66 % правастатину зазнає пресистемного метаболізму у печінці, що є первинною ділянкою його дії та первинною ділянкою синтезу холестерину і кліренсу холестерину ЛПНЩ. В дослідженнях in vitro доведено, що правастатин транспортується у гепатоцити й у значно меншому обсязі захоплюється іншими клітинами. З огляду на значний пресистемний печінковий метаболізм концентрації препарату у плазмі крові мають лише обмежене значення для прогнозування гіполіпідемічного ефекту.

Плазмові концентрації пропорційні прийнятим дозам.

Фенофібрат

Максимальна плазмова концентрація (C_max) досягається через 4–5 годин після перорального прийому. Плазмові концентрації стабільні на тлі безперервного лікування в усіх пацієнтів.

Всмоктування фенофібрату зростає у разі прийому препарату під час прийому їжі. Вплив їжі залежить від вмісту жирів: чим більший вміст жирів, тим вища біодоступність фенофібрату.

Розподіл

Правастатин

Близько 50 % циркулюючого правастатину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить приблизно 0,5 л/кг. Невелика кількість правастатину потрапляє у грудне молоко жінки.

Фенофібрат

Фенофіброєва кислота у значному обсязі зв’язується з альбуміном плазми крові (більш як 99 %).

Біотрансформація та виведення

Правастатин

Метаболізм правастатину за участю цитохрому Р450 є незначним; препарат не вважається субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну, але є субстратом інших білків-транспортерів.

Після перорального прийому 20 % початкової дози виводиться із сечею, а 70 % − з калом. Період напіввиведення правастатину з плазми крові становить 1,5–2 години.

Після внутрішньовенного введення 47 % дози виводиться шляхом ниркової екскреції, а 53 % — шляхом біліарної екскреції та біотрансформації. Основним продуктом деградації правастатину є 3-α-гідроксіізомерний метаболіт. Цей метаболіт зумовлює від однієї десятої до однієї сорокової частки інгібуючої активності вихідної сполуки щодо ГМГ-КоА-редуктази.

Системний кліренс правастатину становить 0,81 л/год/кг, а нирковий кліренс — 0,38 л/год/кг, що вказує на канальцеву секрецію.

Фенофібрат

Незмінений фенофібрат можна виявити у плазмі крові, де основним метаболітом є фенофіброєва кислота. Препарат виводиться переважно з сечею. Практично весь препарат виводиться протягом 6 днів. Фенофібрат виводиться здебільшого у вигляді фенофіброєвої кислоти та її кон’югату з глюкуронідом. У пацієнтів літнього віку уявний загальний плазмовий кліренс фенофіброєвої кислоти не змінюється. Період напіввиведення фенофіброєвої кислоти з плазми крові становить приблизно 20 годин.

Кінетичні дослідження після одноразового введення препарату та тривалого лікування показали відсутність кумуляції препарату. Фенофіброєва кислота не виводиться за допомогою гемодіалізу.

 

Клінічні характеристики

Показання

Правафен показаний як доповнення до дієти та іншого немедикаментозного лікування  (наприклад, фізичні вправи, зниження маси тіла) для лікування змішаної гіперліпідемії у дорослих пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком з метою зниження рівня тригліцеридів та підвищення рівня ХС ЛПВЩ, якщо рівень ХС ЛПНЩ належним чином контролюється  на тлі монотерапії правастатином в дозі 40 мг або прийому інших статинів помірної інтенсивності.

 

Протипоказання

-          Підвищена чутливість до будь-якої  з діючих  речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

-          Тяжке порушення функції печінки, зокрема біліарний цироз або активне захворювання печінки, включаючи стійке підвищення функціональних показників печінки нез’ясованого генезу (зокрема підвищення трансаміназ сироватки крові) більш як утричі відносно верхньої межі норми (ВМН).

-          Дитячий вік (до 18 років).

-          Помірне або тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв).

-          Фоточутливість або фототоксичні реакції на тлі лікування фібратами або кетопрофеном.

-          Хвороби жовчного міхура.

-          Хронічний або гострий панкреатит, окрім гострого панкреатиту, що є вторинним відносно тяжкої гіпертригліцеридемії.

-          Період вагітності та годування груддю.

-          Міопатія та/або рабдоміоліз на тлі лікування статинами та/або фібратами в анамнезі або підтверджене підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) більш як у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН) на тлі попереднього лікування статинами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Офіційні дослідження взаємодії лікарського засобу Правафен не проводилися, однак одночасне застосування в клінічних дослідженнях його діючих речовин не зумовило жодної непередбачуваної взаємодії у пацієнтів. Нижче наводиться наявна інформація стосовно окремих діючих речовин (фенофібрату та правастатину).

Взаємодії правастатину

Колестирамін/колестипол

Одночасне застосування зумовило зниження біодоступності правастатину приблизно на 40–50 %. Клінічно значущого зниження біодоступності чи терапевтичного ефекту після прийому правастатину за годину до або через чотири години після прийому колестираміну чи за годину до прийому колестиполу не спостерігалося.

Циклоспорин

Одночасний прийом правастатину та циклоспорину призводив до зростання системної експозиції правастатину приблизно у 4 рази. У деяких пацієнтів, однак, зростання експозиції правастатину може бути навіть більш вираженим. Рекомендується клінічний та біохімічний моніторинг у пацієнтів, які приймають таку комбінацію лікарських засобів.

Препарати, метаболізм яких відбувається під впливом цитохрому Р450

Правастатин не метаболізується під впливом системи цитохрому Р450 у клінічно значущому обсязі. Тому препарати, метаболізм яких відбувається за участю системи цитохрому Р450 або які є інгібіторами системи цитохрому Р450, можна додавати до стабільних схем лікування правастатином без ризику спричинити істотні зміни плазмової концентрації правастатину, як це спостерігається з іншими статинами. Відсутність суттєвої фармакокінетичної взаємодії було доведено, зокрема, для кількох лікарських засобів, що є субстратами/інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіазему, верапамілу, ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеаз, грейпфрутового соку та інгібіторів CYP2C9 (наприклад флуконазолу).

В одному з двох досліджень взаємодії з правастатином та еритроміцином спостерігалося статистично значуще зростання площі під кривою (AUC) (70 %) та C_max (121 %) правастатину. У подібному дослідженні з кларитроміцином спостерігалося статистично значуще зростання AUC (110 %) та C_max (127 %). Хоча ці зміни були мінімальними, одночасне застосування правастатину з еритроміцином чи кларитроміцином вимагає обережності.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включно з рабдоміолізом, може бути збільшений у разі супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки невідомий. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі летальні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, застосування правастатину слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою.

Глекапревір/пібрентасвір

Одночасне застосування правастатину та глекапревіру/пібрентасвіру може підвищити концентрацію правастатину в плазмі крові та призвести до збільшення дозозалежних побічних ефектів, включаючи ризик міопатії. Пацієнтам, які лікуються глекапревіром/пібрентасвіром, не слід перевищувати дозу 20 мг правастатину на добу. Тому Правафен не рекомендується застосовувати таким пацієнтам.

Інші лікарські засоби

У дослідженнях взаємодії не було виявлено статистично значущих відмінностей біодоступності після одночасного прийому правастатину та ацетилсаліцилової кислоти, антацидів (що приймалися за 1 годину до прийому правастатину), нікотинової кислоти чи пробуколу.

Взаємодія фенофібрату

Секвестранти жовчних кислот

Іонообмінні смоли часто сповільнюють всмоктування лікарських засобів, тому у разі одночасного застосування фенофібрат слід приймати за 1 годину до прийому іонообмінної смоли або через 4–6 годин після, щоб іонообмінна смола не впливала на всмоктування фенофібрату.

Пероральні антикоагулянти

Фенофібрат посилює ефект пероральних антикоагулянтів і може спричиняти підвищення ризику геморагічних ускладнень. Рекомендується зменшити дозу антикоагулянту приблизно на третину на початку лікування фенофібратом і потім поступово відкоригувати її залежно від значення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). Таким чином, застосовувати цю комбінацію не рекомендується.

Циклоспорин

Повідомляється про кілька випадків тяжкого оборотного порушення функції нирок на тлі одночасного застосування фенофібрату і циклоспорину. Отже, таким пацієнтам необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок і припинити лікування фенофібратом за наявності виражених змін лабораторних показників.

Глітазони

Повідомлялося про деякі випадки оборотного парадоксального зниження рівня холестерину ЛПВЩ при одночасному застосуванні фенофібрату та глітазонів. Тому рекомендується контролювати рівень холестерину ЛПВЩ при одночасному застосуванні Правафену з глітазоном і припинити один з двох методів лікування, якщо рівень холестерину ЛПВЩ занадто низький.

Вплив їжі

Правафен слід приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біодоступність фенофібрату.

В усіх клінічних дослідженнях пацієнтам радили приймати Правафен щодня під час вечері та дотримуватися харчових обмежень, впроваджених до початку терапії. Оскільки поточні дані щодо безпеки та ефективності застосування було отримано при прийомі препарату з їжею та за умови дотримання призначеної дієти, рекомендується приймати Правафен з їжею.

 

Особливості застосування

Фармакокінетичні властивості Правафену та відповідних одночасно застосовуваних монопрепаратів при їх прийомі разом з багатою на жири їжею або натще не є ідентичними. Не слід переходити з одночасного прийому окремо фенофібрату і правастатину на Правафен.

Розлади з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Як і інші засоби, що знижують рівень ліпідів, правастатин або фенофібрат асоціюються з появою міалгії, міопатії та (дуже рідко) рабдоміолізу, що супроводжується або не супроводжується вторинною нирковою недостатністю. Рабдоміоліз — це гострий потенційно летальний стан скелетних м’язів, що може розвинутись у будь-який час на тлі лікування і характеризується масивною деструкцією м’язів, асоційованою зі значним підвищенням рівня КФК (звичайно > 30 або 40 × ВМН), що спричиняє міоглобінурію.

Ризик м’язової токсичності зростає у разі одночасного призначення фібрату та інгібітора 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази. Міопатію необхідно підозрювати у кожного пацієнта, в якого спостерігаються незрозумілі симптоми з боку м’язів, такі як біль або болючість, м’язова слабкість або м’язові спазми. У таких випадках слід визначити рівень КФК (див. нижче).

Отже, перш ніж починати лікування, слід ретельно оцінити відношення потенційних користі та ризику, пов’язаних із застосуванням Правафену, та забезпечити спостереження за станом пацієнта щодо будь-яких ознак м’язової токсичності. Деякі фактори, а саме: вік від 70 років, порушення функції нирок, порушення функції печінки, гіпотиреоз, м’язова токсичність на тлі лікування статином або фібратом в анамнезі, спадкові м’язові розлади в особистому або сімейному анамнезі та зловживання алкоголем − підвищують ризик м’язової токсичності, а тому таким пацієнтам показане визначення рівня КФК до початку комбінованої терапії (див. нижче).

Правастатин не слід призначати одночасно із системним застосуванням фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (включно з деякими летальними випадками) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти та статинів. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна відновити через сім днів після застосування останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, якщо необхідно продовжити лікування фузидовою кислотою, наприклад, у випадках тяжких інфекцій, можливість одночасного застосування Правафену і фузидової кислоти розглядають на індивідуальній основі і лікування проводять під ретельним медичним наглядом.

До початку лікування

Перш ніж почати лікування, слід визначити рівень КФК. Це потрібно також для контролю на  випадок пізнішого зростання КФК на тлі комбінованого лікування. Визначені рівні КФК слід інтерпретувати у контексті інших ймовірних факторів, що можуть спричиняти транзиторне ураження м’язів, наприклад інтенсивних фізичних вправ чи травми м’язів, і за потреби повторити визначення.

Якщо рівень КФК значно підвищений (> 5 разів × ВМН) на вихідному рівні, визначення слід повторити через 5–7 днів. Якщо результат аналізу підтверджується, лікування розпочинати не слід.

Під час лікування

Моніторинг рівня КФК рекомендується здійснювати систематично кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців комбінованого лікування і на розсуд лікаря – після закінчення цього початкового періоду. Пацієнтам рекомендується негайно повідомляти про незрозумілий біль у м’язах, болючість, слабкість або спазми. У таких випадках слід визначити рівень КФК.

Якщо виявлено та підтверджено виражене підвищення (> 5 × ВМН) рівня КФК, лікування Правафеном слід припинити. Питання щодо припинення лікування препаратом також слід розглянути, якщо спостерігаються виражені симптоми з боку м’язів, що спричиняють щоденні незручності (незалежно від рівня КФК). Якщо у таких пацієнтів підозрюється спадкова м’язова слабкість, поновлення терапії Правафеном не рекомендується.

Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Гепатобіліарні розлади

Як і у зв’язку із застосуванням інших гіполіпідемічних засобів, повідомлялося про випадки помірного підвищення рівнів трансаміназ у деяких пацієнтів, які приймали правастатин або фенофібрат. У більшості випадків рівні печінкових трансаміназ повертаються до вихідних значень, не зумовлюючи потреби у припиненні лікування цими лікарськими засобами.

Рекомендується визначати рівні трансаміназ кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців лікування і на розсуд лікаря – після закінчення цього початкового періоду.

Особливої уваги вимагають пацієнти, в яких спостерігається підвищення рівнів трансаміназ; якщо підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) перевищує 3 × ВМН і є стійким, лікування препаратом слід припинити.

Застосування Правафену пацієнтам з хворобами печінки в анамнезі або пацієнтам, які зловживають алкоголем, вимагає обережності.

Панкреатит

Повідомляється про випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали фенофібрат або правастатин. Такі випадки можуть пояснюватися недостатньою ефективністю препарату у пацієнтів з вираженою гіпертригліцеридемією, прямим впливом лікарського засобу або являти собою вторинне явище, спричинене утворенням каменів чи біліарного сладжу у жовчовивідних шляхах, що призводить до обструкції загальної жовчної протоки.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів

Правафен протипоказаний пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок.

Рекомендується систематично оцінювати розрахований кліренс креатиніну на початку лікування та кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців комбінованої терапії та на розсуд лікаря – після закінчення цього періоду.

Якщо розрахований кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв, лікування препаратом слід припинити.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). Якщо у пацієнта підозрюється розвиток інтерстиціальної хвороби легень, лікування Правафеном слід припинити.

Холелітіаз

Фенофібрат може посилювати виділення холестерину у жовч, що може призвести до розвитку холелітіазу. Якщо з’являється підозра на холелітіаз, показане обстеження жовчного міхура. Правафен слід скасувати, якщо виявлено камені у жовчному міхурі.

Явища венозного тромбозу

У дослідженні FIELD зареєстровано статистично значуще зростання частоти тромбоемболії легеневої артерії (0,7 % у групі застосування плацебо проти 1,1 % у групі застосування фенофібрату; р = 0,022) та статистично незначуще зростання частоти тромбозу глибоких вен (плацебо 1,0 % [48/4900 пацієнтів] проти фенофібрату 1,4 % [67/4895]; р = 0,074). Підвищення ризику явищ венозного тромбозу може бути пов’язане з підвищенням рівня гомоцистеїну, що є фактором ризику тромбозу, а також інших нез’ясованих факторів. Клінічне значення цих даних остаточно не з’ясоване. Отже, необхідна обережність у разі застосування препарату пацієнтам з тромбоемболією легеневої артерії в анамнезі.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та в деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. Пацієнти групи підвищеного ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) потребують клінічного та біохімічного моніторингу відповідно до національних методичних рекомендацій.

Одночасне застосування з глекапревіром/пібрентасвіром

Не рекомендується застосовувати Правафен пацієнтам, які лікуються глекапревіром/ пібрентасвіром. Одночасне застосування правастатину та глекапревіру/пібрентасвіру може підвищити концентрацію правастатину в плазмі крові та призвести до збільшення дозозалежних побічних ефектів, включаючи ризик міопатії. Доза для пацієнтів, які лікуються глекапревіром/ пібрентасвіром, не повинна перевищувати 20 мг правастатину на добу.

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лікарський засіб містить 33,3 мг натрію на капсулу, що еквівалентно 1,7 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослої людини, яка становить 2 г.

Особливі заходи безпеки при поводженні з невикористаними лікарськими засобами та їх відходами

Відходи повинні утилізовуватися відповідно до локальних вимог.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Правафен

Дані щодо застосування комбінації правастатину і фенофібрату вагітними жінками відсутні. Комбінація не вивчалася у дослідженнях репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Отже, оскільки правастатин протипоказаний (див. нижче) під час вагітності, Правафен також протипоказаний під час вагітності.

Правастатин натрію

Правастатин протипоказаний у період вагітності, і його слід призначати жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли ймовірність зачаття у таких пацієнток низька і вони були поінформовані про потенційний ризик. Особлива обережність рекомендується жінкам репродуктивного віку для забезпечення належного розуміння потенційного ризику, пов’язаного з терапією правастатином під час вагітності. Якщо пацієнтка планує завагітніти або завагітніла, необхідно негайно повідомити про це лікаря та припинити прийом правастатину через потенційний ризик для плода.

Фенофібрат

Даних щодо застосування фенофібрату вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах не було виявлено проявів репродуктивної токсичності препарату. Ембріотоксичні ефекти спостерігалися після застосування препарату у дозах, що спричиняли токсичність у самок тварин. Потенційний ризик для людини невідомий.

Годування груддю

Правафен

Дослідження Правафену на лактуючих самках тварин не проводилися. Отже, з огляду на протипоказання до застосування правастатину під час лактації Правафен протипоказаний під час годування груддю.

Правастатин натрію

Невелика кількість правастатину виділяється з грудним молоком жінки, тому правастатин протипоказаний у період годування груддю.

Фенофібрат

Фенофібрат виділяється з молоком у самок щурів.

Немає даних щодо екскреції фенофібрату та/або його метаболітів у грудне молоко жінок.

Фертильність

У дослідженнях репродуктивної токсичності не спостерігалося впливу на фертильність ні фенофібрату, ні правастатину.

Дані щодо впливу на фертильність комбінації фенофібрату і правастатину відсутні.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Правафен не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак, керуючи автомобілем або працюючи з іншими механізмами, слід враховувати можливість виникнення запаморочення та порушення зору на тлі лікування.

 

Спосіб застосування та дози

До початку лікування Правафеном слід виключити вторинні причини комбінованої дисліпідемії та призначити пацієнтам стандартну дієту з низьким вмістом холестерину і тригліцеридів, якої необхідно дотримуватися під час лікування.

Дозування

Рекомендована доза становить 1 капсулу, що приймається один раз на добу. Слід продовжувати дотримуватися обмежень харчування, запроваджених до початку лікування.

Моніторинг відповіді на лікування здійснюється шляхом визначення рівнів ліпідів у сироватці крові. Звичайно після початку лікування Правафеном спостерігається швидке зниження рівнів ліпідів сироватки крові. Якщо адекватна відповідь не досягається протягом трьох місяців, лікування слід скасувати.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рішення щодо початку лікування Правафеном слід приймати після оцінки функції нирок. Доступні дані щодо безпеки застосування Правафену пацієнтам віком від 75 років обмежені, тому таке застосування вимагає обережності.

Порушення функції нирок

Правафен протипоказаний пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (визначається за кліренсом креатиніну < 60 мл/хв).

Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.

Порушення функції печінки

Правафен не рекомендується пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потрібна.

Діти

Правафен не застосовують дітям (< 18 років) за показанням «змішана дисліпідемія».

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Рекомендована доза становить 1 капсулу, що приймається один раз на добу під час вечері. Оскільки препарат гірше всмоктується з порожнього шлунка, Правафен слід обов’язково приймати під час прийому їжі.

 

Діти

Правафен не застосовують дітям (віком < 18 років) за показанням «змішана дисліпідемія».

 

Передозування

У разі передозування слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування.

Правастатин

Випадки передозування, про які повідомлялося, були безсимптомними та не супроводжувалися змінами лабораторних показників. Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи.

Фенофібрат

Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи. Фенофібрат не виводиться за допомогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції (ПР) під час терапії Правафеном: підвищення рівня трансаміназ та шлунково-кишкові розлади.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

У клінічних дослідженнях Правафен отримували понад 1566 пацієнтів. Небажані реакції зазвичай були легкими та мали транзиторний характер (див. таблицю 2).

Частоту небажаних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000).

Таблиця 2

Клас системи органів	Небажана реакція	Частота
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості	Нечасто
З боку метаболізму та обміну речовин	Погіршення перебігу цукрового діабету, ожиріння	Нечасто
З боку психіки	Розлади сну, зокрема безсоння та кошмари	Нечасто
З боку нервової системи	Запаморочення, головний біль, парестезія	Нечасто
З боку серця	Посилене серцебиття	Нечасто
З боку шлунково-кишкового тракту	Здуття живота, біль у животі, біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, нудота, дискомфорт у животі, блювання	Часто
Гепатобіліарні розлади	Підвищені рівні трансаміназ	Часто
	Біль у ділянці печінки, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази	Нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Свербіж, кропив’янка	Нечасто
З боку м’язово-скелетної системи, сполучної тканини, кісток	Артралгія, біль у спині, підвищення рівня креатинфосфокінази крові, м’язові спазми, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у кінцівках	Нечасто
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів	Підвищення рівня креатиніну крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну, підвищення ниркового кліренсу креатиніну, ниркова недостатність	Нечасто
Загальні порушення та порушення в місці введення	Загальна слабкість, підвищена втомлюваність, грипоподібне захворювання	Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження	Підвищення рівня холестерину крові, підвищення рівня тригліцеридів крові, підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності, збільшення маси тіла	Нечасто

Опис окремих небажаних реакцій

Скелетні м’язи. Виражене та стійке підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалася у 1,92 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 5 × ВМН, ≤ 10 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення (КФК ≥ 10 × ВМН без симптомів з боку м’язів) спостерігалось у 0,06 % пацієнтів, які приймали Правафен.

Реакції з боку печінки. Виражене та стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалось у 0,83 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 5 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен.

 

Додаткова інформація про окремі діючі речовини комбінації з фіксованими дозами

Правафен містить правастатин і фенофібрат. У таблиці 3 перераховані пов’язані із застосуванням лікарських засобів, які у своєму складі містять правастатин або фенофібрат, інші небажані реакції, що спостерігалися в ході проведення клінічних досліджень та у період післяреєстраційного застосування препарату і потенційно можуть виникати на тлі застосування Правафену. Категорії частоти визначено на основі інформації, наведеної у коротких характеристиках лікарських засобів правастатину і фенофібрату для країн ЄС.

Таблиця 3

Клас системи органів	Небажана реакція (фенофібрат)	Небажана реакція (правастатин)	Частота
З боку системи крові та лімфатичної системи	Зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів		Рідко
З боку нервової системи	Підвищена втомлюваність та вертиго		Рідко
		Периферична полінейропатія	Дуже рідко
З боку органів зору		Порушення зору (зокрема затьмарення зору та диплопія)	Нечасто
З боку судинної системи	Тромбоемболія (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен)*		Нечасто
З боку органів дихальної системи, грудної клітки та середостіння	Інтерстиціальна хвороба легень		Частота невідома
Гепатобіліарні розлади	Холелітіаз		Нечасто
		Жовтяниця, блискавичний некроз печінки, гепатит	Дуже рідко
	Жовтяниця, ускладнення холелітіазу (наприклад холецистит, холангіт, жовчна коліка тощо)		Частота невідома
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Шкірні висипи, розлади з боку волосистої частини голови/волосся (зокрема алопеція)	Нечасто
		Дерматоміозит	Дуже рідко
	Алопеція, реакції фоточутливості		Рідко
		Ліхеноїдні висипи	Частота невідома
З боку м’язово-скелетної системи, сполучної тканини, кісток	М’язові розлади (наприклад міозит, м’язова слабкість)		Нечасто
		Рабдоміоліз, що може супроводжуватися гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії; міопатія; міозит, поліміозит. Окремі випадки розладів з боку сухожилля, що часом ускладнюються розривами. Еритематозний вовчакоподібний синдром.	Дуже рідко
	Рабдоміоліз	Імуноопосередкована некротизуюча міопатія	Частота невідома
Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів		Порушення сечовипускання (зокрема дизурія, часте сечовипускання, ніктурія)	Нечасто
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Сексуальна дисфункція	Сексуальна дисфункція	Нечасто
Загальні розлади:		Підвищена втомлюваність	Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження	Підвищення рівня сечовини крові		Рідко

* У дослідженні FIELD (дослідженні фенофібрату), рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 9795 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, спостерігалось статистично значуще збільшення частоти випадків панкреатиту у пацієнтів, які приймали фенофібрат, порівняно з тими, хто приймав плацебо (0,8 % проти 0,5 %; р = 0,031). У тому ж дослідженні було зареєстровано статистично значуще збільшення частоти тромбоемболії легеневої артерії (0,7 % в групі застосування плацебо проти 1,1 % в групі застосування фенофібрату; р = 0,022) та статистично незначуще збільшення частоти тромбозу глибоких вен (1,0 % [48/4900 пацієнтів] в групі застосування плацебо проти 1,4 % [67/4895 пацієнтів] в групі застосування фенофібрату; р = 0,074).

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні явища:

-          кошмари;

-          втрата пам’яті;

-          депресія;

-          окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні;

-          цукровий діабет: частота залежала від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність

Невідома.

 

Упаковка

По 30 або 90 капсул у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник

С.М.Б. Технолоджі С.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Зонінг Ендастріель, Рю Ду Парк Ендастріель 39, Марш-Ен-Фамен, 6900, Бельгія.

 

Заявник

ТОВ «ВОРВАРТС ФАРМА».

 

Місцезнаходження заявника

03142, м. Київ, вул. Пріцака Омеляна, буд. 4, Україна.