РОТЕАС® 15 МГ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РОТЕАС^®  15 МГ,  РОТЕАС^®  30 МГ, РОТЕАС^®  60 МГ

(ROTEAS^â 15 MG, ROTEAS^â 30 MG, ROTEAS^â 60 MG)

Склад:

діюча речовина: едоксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить едоксабану (у формі тозилату) 15 мг;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить едоксабану (у формі тозилату) 30 мг;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить едоксабану (у формі тозилату) 60 мг;

допоміжні речовини:

ядро таблетки: маніт (Е421), крохмаль прежелатинізований, кросповідон (Е1202), гідроксипропілцелюлоза (Е463), магнію стеарат (Е470b),

плівкова оболонка:

РОТЕАС^®  15 МГ:

гіпромелоза (Е464), макрогол 8000, титану діоксид (Е171), тальк (Е553b), віск карнаубський, заліза оксид жовтий (Е172), заліза оксид червоний (Е172);

РОТЕАС^®  30 МГ:

гіпромелоза (Е464), макрогол 8000, титану діоксид (Е171), тальк (Е553b), віск карнаубський, заліза оксид червоний (Е172);

РОТЕАС^®  60 МГ:

гіпромелоза (Е464), макрогол 8000, титану діоксид (Е171), тальк (Е553b), віск карнаубський, заліза оксид жовтий (Е172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

РОТЕАС^®  15 МГ:

круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою помаранчевого кольору (діаметр таблетки приблизно 6,7 мм), з тисненням «DSC L15» з одного боку;

РОТЕАС^®  30 МГ:

круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору (діаметр таблетки приблизно 8,5 мм), з тисненням «DSC L30» з одного боку;

РОТЕАС^®  60 МГ:

круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору (діаметр таблетки приблизно 10,5 мм), з тисненням «DSC L60» з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на систему крові та гемопоез. Антитромботичні засоби. Прямий інгібітор фактора Ха. Едоксабан.

Код АТХ В01А F03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Едоксабан — високоселективний прямий оборотний інгібітор фактора Ха, серинової протеази, яка є останньою ланкою звичайного каскаду коагуляції.  Едоксабан пригнічує вільний фактор Ха та активність протромбінази. Пригнічення фактора Ха в каскаді коагуляції спричиняє зниження вироблення тромбіну, подовжує час згортання крові та зменшує ризик утворення тромбу.

Фармакодинамічні ефекти

Едоксабан забезпечує швидке настання фармакодинамічного ефекту, впродовж 1–2 годин, що відповідає показнику максимальної концентрації в плазмі крові (C_max) едоксабану. Фармакодинамічні ефекти, які вимірюються за допомогою аналізу на активність антифактора Ха, є передбачуваними і корелюють з дозою та концентрацією едоксабану. В результаті пригнічення фактора Ха едоксабан також подовжує час згортання при визначенні протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу (аЧТЧ). Зміни показників згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується брати до уваги при моніторингу антикоагулянтного ефекту едоксабану.

Вплив маркерів згортання крові при переході з ривароксабану, дабігатрану або апіксабану на едоксабан

Відомо, що у клінічних фармакологічних дослідженнях здорові учасники дослідження отримували ривароксабан в дозі 20 мг один раз на добу, дабігатран в дозі 150 мг два рази на добу або апіксабан в дозі 5 мг два рази на добу з наступним застосуванням одноразової дози едоксабану 60 мг на 4-й день. Визначався вплив на протромбіновий час та інші біомаркери коагуляції (наприклад, активність антифактора Ха, аЧТЧ). Після переходу на едоксабан на 4-й день показник протромбінового часу був еквівалентним показнику, відміченому на 3-й день застосування ривароксабану та апіксабану. Показники аЧТЧ були вищими після застосування едоксабану з попереднім лікуванням дабігатраном, якщо порівнювати з показниками після лікування лише едоксабаном. Вважається, що це зумовлено залишковим ефектом лікування дабігатраном, однак це не призвело до подовження часу кровотечі.

З огляду на наведені дані при переході з цих антикоагулянтів на едоксабан першу дозу едоксабану можна застосувати замість наступної запланованої дози попереднього антикоагулянта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Клінічна ефективність і безпека

Профілактика інсульту і системної емболії

Клінічна програма дослідження едоксабану при фібриляції передсердь була розроблена для демонстрації ефективності та безпеки застосування двох груп едоксабану у порівнянні з варфарином для запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП), які мають помірний або високий ризик розвитку інсульту та системних емболічних явищ.

В основному дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 (багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, подвійне плацебо контрольоване дослідження в паралельних групах, основане на аналізі випадків, фази 3) 21105 осіб із середнім показником за шкалою CHADS₂ 2,8 бали (застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт) були рандомізовані в групу лікування едоксабаном 30 мг один раз на добу, групу лікування едоксабаном 60 мг один раз на добу або варфарином. Пацієнтам в обох групах лікування едоксабаном дозу зменшували вдвічі за наявності одного або кількох таких клінічних факторів: порушення функції нирок середньої тяжкості (КлКр 30–50 мл/хв), низька маса тіла (£ 60 кг) або супутнє застосування специфічних інгібіторів P-gp (верапаміл, хінідин, дронедарон).  

Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінована частота виникнення інсульту та системних емболічних явищ. Вторинні кінцеві точки ефективності включали: комбіновану частоту інсульту, системних емболічних явищ та смерті від серцево-судинних захворювань; серйозне небажане серцево-судинне явище, що включає комбіновану частоту нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, нелетальних системних емболічних явищ та смерть із серцево-судинних причин або через кровотечу; а також комбіновану частоту інсульту, системних емболічних явищ та смерть із будь-яких причин.     

Середня тривалість лікування досліджуваним лікарським засобом в групах лікування едоксабаном у дозах 60 мг та 30 мг становила 2,5 року.

Середня тривалість спостереження в обох групах лікування едоксабаном 60 мг і 30 мг становила 2,8 року. Середня тривалість лікування у пацієнто-роках становила 15 471 і 15 840 для груп лікування 60 мг і 30 мг відповідно; а середня тривалість спостереження у пацієнто-роках становила 19 191 і 19 216 для груп лікування 60 мг і 30 мг відповідно.

У групі варфарину медіана часу у терапевтичному діапазоні (МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) від 2,0 до 3,0) становила 68,4 %.

Мета основного аналізу ефективності полягала у тому, щоб продемонструвати, що едоксабан має не нижчу ефективність, ніж варфарин, щодо першого інсульту або системного емболічного явища, які виникали впродовж лікування або протягом трьох днів після прийому останньої дози у модифікованій популяції пацієнтів, які почали отримувати лікування  (mITT).  Едоксабан у дозі 60 мг показав не меншу ефективність, ніж варфарин, щодо основного показника ефективності – інсульту або системного емболічного явища (верхня межа 97,5 % ДІ відносного ризику (ВР) була нижчою за попередньо визначену межу не меншої ефективності 1,38) (таблиця 1).

Таблиця 1. Інсульти і системні емболічні явища у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 - mITT під час лікування

ВР – відношення ризиків порівняно з варфарином, ДІ – довірчий інтервал, n – кількість випадків, mITT – модифікована популяція пацієнтів, які почали отримувати лікування, N – кількість осіб у популяції mITT, р – рік.

^a Учасник може бути показаний у кількох рядках.

^b Частота випадків (%/рік) розраховується як кількість випадків на експозицію у пацієнто-роках.

^c Двостороннє p-значення розраховано на основі межі не меншої ефективності, що становить 1,38.

Протягом усього періоду дослідження в популяції ІТТ (аналіз для демонстрації вищої ефективності) підтверджений інсульт або системне емболічне явище було діагностовано у 296  пацієнтів у групі едоксабану 60 мг (1,57 % на рік) і у 337 пацієнтів у групі варфарину (1,80 % на рік). Порівняно з пацієнтами з групи варфарину ВР у групі едоксабану 60 мг становило 0,87 (99 % ДІ: 0,71, 1,07, р = 0,08 на користь більшої ефективності). 

За результатами аналізу цих підгруп у пацієнтів з групи лікування едоксабаном 60 мг, яким дозу зменшено до 30 мг у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 (при масі тіла ≤ 60 кг, порушення функції нирок середньої тяжкості або супутньому застосуванні інгібіторів P-gp), частота випадків становила 2,29 % на рік для первинної кінцевої точки порівняно з частотою випадків 2,66 % на рік у відповідних пацієнтів у групі застосування варфарину [ВР (95 % ДІ): 0,86 (0,66, 1,13)].

Результати оцінки ефективності для заздалегідь визначених основних підгруп (зі зменшенням дози за потреби), включно з підгрупами за віком, масою тіла, статтю, станом ниркових функцій, наявністю попереднього інсульту або транзиторної ішемічної атаки, діабету і прийому інгібіторів P-gp, загалом відповідали первинним результатам оцінки ефективності для загальної популяції дослідження.

ВР (едоксабан 60 мг порівняно з варфарином) для первинної кінцевої точки в центрах з нижчим середнім часом МНВ у терапевтичному діапазоні (час у терапевтичному діапазоні МНВ) для варфарину становило 0,73–0,80 для найнижчих 3 квартилів (час у терапевтичному діапазоні МНВ від ≤ 57,7 до ≤ 73,9 %). Він становив 1,07 у центрах з найкращим контролем терапії варфарином (4-й квартиль з > 73,9 % значення МНВ у терапевтичному діапазоні).

Була виявлена статистично значуща взаємодія між впливом едоксабану та варфарину на основний результат дослідження (інсульт / системні емболічні явища) і ниркову функцію (p-рівень 0,0042; mITT, загальний період дослідження). 

У таблиці 2 вказано дані щодо ішемічних інсультів / системних емболічних явищ за показником КлКр у пацієнтів з НФП в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48. В обох терапевтичних групах спостерігається зниження частоти цих подій у разі підвищення КлКр. 

Таблиця 2. Кількість ішемічних інсультів / системних емболічних явищ в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48, mITT аналіз даних за весь період дослідження

КлКр – кліренс креатиніну; N – кількість пацієнтів в mITT популяції за весь період дослідження; mITT – модифікована популяція пацієнтів, які почали отримувати лікування; n – кількість пацієнтів у підгрупі; ВР – відношення ризиків порівняно з варфарином; ДI – довірчий інтервал. 

*ВР не розраховується, якщо кількість випадків <‍ ‍5 в одній групі лікування.

У підгрупах за функцією нирок результати для вторинних кінцевих точок ефективності відповідали результатам для первинної кінцевої точки.

Перевірку вищої ефективності здійснювали за аналізом ІТТ протягом усього періоду дослідження. Інсульт і системні емболічні явища виникали у меншої кількості пацієнтів у групі лікування едоксабаном 60 мг, ніж у групі варфарину (1,57 % і 1,80 % на рік відповідно), з ВР 0,87 (99 % ДІ: 0,71, 1,07, р = 0,0807 на користь вищої ефективності).

Заздалегідь визначена комбінована кінцева точка дослідження груп прийому едоксабану у дозі 60 мг та варфарину за частотою інсультів, системних емболічних явищ та серцево-судинної смертності: ВР (99 % ДІ) становило 0,87 (0,76–0,99), серйозне небажане серцево-судинне явище – 0,89 (0,78–1,00), інсульт, системні емболічні явища і смерть з будь-якої причини – 0,90 (0,80–1,01).  

Оцінка даних щодо смерті з будь-якої причини (підтверджені випадки смерті) в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 становила 769 (3,99 % на рік) для пацієнтів, які приймали едоксабан 60 мг (зі зниженням дози до 30 мг), проти 836 (4,35 % на рік) для пацієнтів, які приймали варфарин [ВР (95% ДІ): 0,91 (0,83–1,01)]. 

Показники смертності з будь-якої причини (підтверджені випадки смерті) у підгрупах пацієнтів, виділених за нирковими функціями (результати прийому едоксабану та варфарину): КлКр від 30 до ≤ 50 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 0,81 (0,68–0,97)]; КлКр від > 50 до < 80 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 0,87 (0,75–1,02)]; КлКр ≥ 80 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 1,15 (0,95–1,40)].  

Едоксабан 60 мг (або зменшена до 30 мг доза едоксабану у окремих груп пацієнтів) призводив до зниження рівня смертності від серцево-судинних захворювань порівняно з варфарином [ВР (95 % ДІ): 0,86 (0,77–0,97)].

Підтверджена ефективність за показниками серцево-судинної смертності у підгрупах пацієнтів, виділених за нирковими функціями (результати прийому едоксабану та варфарину): КлКр від 30 до ≤ 50 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 0,80 (0,65–0,99)]; КлКр від > 50 до < 80 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 0,75 (0,62–0,90)]; КлКр ≥ 80 мл/хв [ВР (95 % ДІ): 1,16 (0,92–1,46)].

Первинною кінцевою точкою безпеки була тяжка кровотеча.

У групі лікування едоксабаном 60 мг спостерігалося значне зниження ризику тяжких кровотеч порівняно з групою варфарину (2,75 % і 3,43 % на рік відповідно) [ВР (95 % ДІ): 0,80 (0,71 – 0,91); р = 0,0009], ВЧК (0,39 % і 0,85 % на рік відповідно) [ВР (95 % ДІ): 0,47 (0,34, 0,63); р < 0,0001] й інших видів кровотеч (таблиця 3).

Зниження частоти виникнення летальних кровотеч також було достовірним у групі лікування едоксабаном 60 мг порівняно з групою варфарину (0,21 % і 0,38 %) [ВР (95 % ДІ): 0,55 (0,36, 0,84); р = 0,0059 для не меншої ефективності], головним чином через зниження летальних  внутрішньочерепних кровотеч [ВР (95 % ДІ): 0,58 (0,35, 0,95); р = 0,0312].  

Таблиця 3. Випадки кровотеч в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 - аналіз безпеки під час лікування

ВЧК – внутрішньочерепна кровотеча, ВР – відношення ризиків у порівнянні з варфарином, ДІ – довірчий інтервал, КЗНТ – клінічно значуща нетяжка кровотеча; n – кількість пацієнтів, у яких виникла подія, N – кількість пацієнтів в популяції для оцінки безпеки.

^a Частота випадків (%/рік) розрахована, як кількість випадків / пацієнто-років експозиції.

^b ВЧК включає первинний геморагічний інсульт, субарахноїдальний крововилив, епі-/субдуральний крововилив та ішемічний інсульт з тяжкою геморагічною конверсією. Всі ВЧК, повідомлені в електронних формах звітування про підтверджені експертами випадки цереброваскулярних і не внутрішньочерепних крововиливів, включені до підрахунку ВЧК.

^c Підтверджена кровотеча включає ті, які експерт визначив як клінічно явні.

Примітка. Пацієнт може бути включений до кількох підкатегорій, якщо у нього/неї трапився випадок, що належить до цих категорій. До аналізу включається перший випадок з кожної категорії.

В таблицях 4, 5 і 6 відповідно наведена інформація щодо тяжких, летальних і внутрішньочерепних кровотеч з урахуванням значення КлКр у пацієнтів з НФП в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48. Спостерігається зниження частоти випадків у разі підвищення КлКр в обох терапевтичних групах.

Таблиця 4. Кількість тяжких кровотеч за показником КлКр у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48, аналіз безпеки на етапі лікування^a

Таблиця 5. Кількість летальних кровотеч за показником КлКр у дослідженні ENGAGE AF-TIME 48, аналіз безпеки на етапі лікування^а

Таблиця 6. Кількість випадків внутрішньочерепних кровотеч за показником КлКр у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48, аналіз безпеки при лікуванні^a

N – кількість пацієнтів у популяції mITT за весь період дослідження; mITT – модифікована популяція пацієнтів, які почали отримувати лікування; n – кількість пацієнтів у підгрупі; ВР – відношення ризиків порівняно з варфарином; ДІ – довірчий інтервал.

^* ВР не розраховується, якщо кількість випадків <‍ ‍5 в одній групі лікування.

^a На лікуванні: час від першої дози досліджуваного лікарського засобу до останньої дози плюс 3 дні.

За результатами аналізу цих підгруп у групі прийому дози 60 мг, яка була знижена до 30 мг в дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 у зв’язку з масою тіла ≤ 60 кг, порушенням функції нирок середньої тяжкості або одночасним прийомом інгібіторів P-gp, велика кровотеча виникла у 104 пацієнтів (3,05 % на рік), яким доза едоксабану була знижена до 30 мг на добу, та у 166 пацієнтів (4,85 % на рік), яким була знижена доза варфарину [ВР (95 % ДІ): 0,63 (0,50–0,81)].   

В дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 було виявлено значне покращення клінічних результатів (перший інсульт, системне емболічне явище, тяжка кровотеча, смерть із будь-якої причини; mІТТ-популяція, дані за весь період дослідження) на користь едоксабану, ВР (95 % ДІ): 0,89 (0,83–0,96); р = 0,0024, за результатами порівняння даних, отриманих у групі прийому едоксабану у дозі 60 мг, і даних, отриманих у групі варфарину.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА [ВТЕ (венозна тромбоемболія)

Клінічна програма досліджень едоксабану при ВТЕ була розроблена з метою демонстрації ефективності і безпеки застосування едоксабану для лікування ТГВ та ТЕЛА і для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА.

У базовому дослідженні Hokusai-VTE 8292 пацієнти було рандомізовано для отримання початкової терапії із застосуванням гепарину (еноксапарину або нефракціонованого гепарину) з подальшим призначенням едоксабану у дозі 60 мг один раз на день або препарату порівняння. У групі порівняння пацієнти отримували початкову терапію із застосуванням гепарину одночасно з варфарином зі збільшенням дози до значення цільового МНВ від 2,0 до 3,0, а потім – лише варфарин. Тривалість лікування становила від 3 місяців до 12 місяців, її визначав дослідник з урахуванням клінічних особливостей пацієнта.

Більшість пацієнтів, які отримували едоксабан, були представниками європеоїдної раси (69,6 %) та азіатами (21,0 %); 3,8 % були чорношкірими, а 5,3 % належали до іншої раси. 

Тривалість терапії становила щонайменше три місяці для 3718 (91,6 %) пацієнтів з групи прийому едоксабану та 3727 (91,4 %) пацієнтів з групи прийому варфарину; щонайменше шість місяців для 3495 (86,1 %) пацієнтів з групи прийому едоксабану і 3491 (85,6 %) пацієнтів з групи прийому варфарину і 12 місяців для 1643 (40,5 %) пацієнтів з групи прийому едоксабану і 1659 (40,4 %) пацієнтів з групи прийому варфарину. 

Первинною кінцевою точкою ефективності був рецидив симптоматичної ВТЕ, визначений як комбінована оцінка кількості випадків рецидиву симптоматичного ТГВ, нелетальної симптоматичної ТЕЛА і летальної ТЕЛА у пацієнтів протягом 12-місячного періоду дослідження. Вторинною кінцевою точкою ефективності були комбінований клінічний результат рецидиву ВТЕ і смерть з будь-якої причини. 

Едоксабан 30 мг один раз на добу застосовували в терапії пацієнтів з одним або декількома з таких клінічних факторів: порушення функції нирок середньої тяжкості (КлКр 30–50 мл/хв); маса тіла ≤ 60 кг; одночасне застосування специфічних інгібіторів P-gp.

У дослідженні Hokusai-VTE (таблиця 7) було продемонстровано, що ефективність застосування едоксабану була не меншою за таку варфарину за первинним критерієм ефективності, частотою рецидиву ВТЕ, який виник у 130 з 4118 пацієнтів (3,2 %) з групи едоксабану порівняно зі 146 з 4122 пацієнтів (3,5 %) з групи варфарину [ВР (95 % ДІ): 0,89 (0,70–1,13); p < 0,0001 на користь не меншої ефективності]. У групі варфарину медіана часу у терапевтичному діапазоні (МНВ від 2,0 до 3,0) становила 65,6 %. Із групи пацієнтів із ТЕЛА (з або без ТГВ) у 47 (2,8 %) пацієнтів, які отримували едоксабан, і 65 (3,9 %) пацієнтів, які отримували варфарин, спостерігався рецидив ВТЕ [ВР (95 % ДІ): 0,73 (0,50–1,06)]. 

Таблиця 7. Результати оцінки ефективності в дослідженні Hokusai-VTE – популяція mITT, весь період дослідження

ДІ – довірчий інтервал; ТГВ – тромбоз глибоких вен; mITT – модифікована популяція пацієнтів, які почали отримувати лікування; ВР – відношення ризиків порівняно з варфарином; n – кількість осіб з подіями; N – кількість пацієнтів у популяції mITT; ТЕЛА – тромбоемболія легеневої артерії; ВТЕ – венозна тромбоемболія.

^a   Первинною кінцевою точкою ефективності є симптоматична рецидивуюча ВТЕ (тобто комбінована кінцева точка, що включає ТГВ, нелетальну ТЕЛА і летальну ТЕЛА).

^b  ВР, двосторонній ДІ базуються на моделі регресії пропорційних ризиків Кокса, що включає лікування і такі фактори стратифікації при рандомізації як коваріати: встановлений діагноз (ТЕЛА з/без ТГВ, тільки ТГВ), вихідні фактори ризику (тимчасові фактори, всі інші) й потреба в дозі 30 мг едоксабану/плацебо при рандомізації (так/ні).

^c   P-значення наведено для попередньо визначеної межі не меншої ефективності 1,5.

Із групи пацієнтів, яким було зменшено дозу до 30 мг (переважно через низьку масу тіла або погіршення ниркових функцій), у 15 (2,1 %) осіб, які отримували едоксабан, і 22 (3,1 %) осіб, які отримували варфарин, виник рецидив ВТЕ [КР (95 % ДІ): 0,69 (0,36–1,34)].  

Вторинна комбінована кінцева точка рецидиву ВТЕ та смерті з будь-якої причини спостерігалася у 138 пацієнтів (3,4 %) в групі едоксабану і 158 пацієнтів (3,9 %) у групі варфарину [КР (95 % ДІ): 0,87 (0,70–1,10)].

Результати оцінки смертності з будь-якої причини (підтверджені випадки смерті) в дослідженні Hokusai-VTE становили 136 (3,3 %) у пацієнтів, які приймали едоксабан 60 мг (або зменшена до 30 мг доза едоксабану у окремих груп пацієнтів), на відміну від 130 (3,2 %) у пацієнтів, які приймали варфарин. 

Згідно з результатами заздалегідь визначеного аналізу даних підгруп пацієнтів з ТЕЛА, у 447 (30,6 %) і 483 (32,2 %) пацієнтів, які отримували едоксабан і варфарин відповідно, було виявлено ТЕЛА і N-термінальний натрійуретичний пептид про-В типу (NT-proBNP) ≥ 500 пг/мл. Первинна кінцева точка дослідження спостерігалася у 14 (3,1 %) і 30 (6,2 %) осіб, які приймали едоксабан і варфарин відповідно [ВР (95 % ДІ): 0,50 (0,26, 0,94)].  

Результати оцінки ефективності у заздалегідь визначених (зі зменшенням дози за потреби) за масою тіла, статтю і станом ниркових функцій основних підгрупах пацієнтів були співставними з результатами первинної оцінки ефективності в загальній популяції, включеній в дослідження.

Первинним кінцевим критерієм безпеки була клінічно значуща кровотеча (велика або клінічно значуща і невелика).

У таблиці 8 наведено інформацію щодо випадків кровотечі в період терапії, включених до аналізу даних з безпеки. У групі едоксабану порівняно з варфарином спостерігалося значне зниження ризику для первинної кінцевої точки безпеки клінічно значущої кровотечі, що включає тяжку кровотечу або клінічно значущу нетяжку (КЗНТ) кровотечу, яка виникла у 349 з 4118 пацієнтів (8,5 %) у групі едоксабану й у 423 із 4122 пацієнтів (10,3 %) у групі варфарину [ВР (95 % ДІ): 0,81 (0,71, 0,94); р = 0,004 на користь вищої ефективності].

Таблиця 8. Кровотечі в дослідженні Hokusai-VTE – аналіз даних з безпеки, весь період дослідженняa

ВЧК – внутрішньочерепна кровотеча, ВР – відношення ризиків порівняно з варфарином; ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів у популяції безпеки; n – кількість випадків; КЗНТ – клінічно значуща нетяжка кровотеча

^a Період лікування: час від першої дози досліджуваного лікарського засобу до останньої дози плюс 3 дні.

^b Первинна кінцева точка безпеки: клінічно значуща кровотеча (комбінація тяжких і клінічно значущих нетяжких кровотеч).

За результатами підгрупових аналізів пацієнтів, яким знизили дозу до 30 мг у дослідженні Hokusai-ВТЕ через масу тіла ≤ 60 кг, порушення функції нирок середньої тяжкості або супутнє застосування інгібіторів P-gp, у 58 (7,9 %) осіб, які отримували едоксабан 30 мг, і 92 (12,8 %) осіб, які отримували варфарин, виникла значна кровотеча або клінічно значуща нетяжка кровотеча [ВР (95 %): 0,62 (0,44, 0,86)]. 

У дослідженні Hokusai-VTE клінічний результат (рецидив ВТЕ, тяжка кровотеча або смерть з будь-якої причини; популяція mITT, загальний період дослідження) ВР (95 % ДІ) становив 1,00 (0,85, 1,18) при порівнянні едоксабану з варфарином.

Профілактика інсульту і системної емболії у пацієнтів з НФП і високим рівнем КлКр (КлКр > 100 мл/хв)

Спеціалізоване рандомізоване подвійно сліпе дослідження (E314) було проведено за участю 607 пацієнтів з НФП та високим кліренсом креатиніну (КлКр > 100 мл/хв за формулою Кокрофта –  Голта), основною метою якого було оцінити фармакокінетику/фармакодинаміку едоксабану при його застосуванні у дозі 60 мг 1 раз на добу порівняно з дозою 75 мг 1 раз на добу. Окрім первинної кінцевої точки фармакокінетики /фармакодинаміки, дослідження включало оцінювання клінічних кінцевих точок інсульту і кровотечі протягом 12-місячного періоду лікування. 

Доза едоксабану 75 мг 1 раз на добу у підгрупі з високим показником КлКр (> 100 мл/хв) забезпечувала збільшення експозиції на ~25 % порівняно з дозою едоксабану 60 мг 1 раз на добу, як і передбачалося.

Кількість пацієнтів, у яких виникла підтверджена комбінована кінцева точка ефективності інсульт / транзиторна ішемічна атака (ТІА) / системні емболічні явища, була обмеженою. Зазначені явища включали 2 випадки інсульту в групі прийому едоксабану в дозі 60 мг (0,7 %; 95 % ДІ: від 0,1 до 2,4 %) і 3 випадки інсульту в групі прийому едоксабану в дозі 75 мг (1 %; 95 % ДІ: від 0,2 до 2,9 %).

Підтверджені тяжкі кровотечі виникли у 2 (0,7 %; 95 % ДІ: від 0,1 до 2,4 %) пацієнтів у групі прийому едоксабану у дозі 60 мг порівняно з 3 (1,0 %; 95 % ДІ: від 0,2 до 2,9 %) пацієнтами у групі прийому едоксабану у дозі 75 мг. З 2 тяжких кровотеч у групі прийому едоксабану у дозі 60 мг одна сталася в критичній ділянці / органі (внутрішньоочна), а інша була внутрішньом’язовою кровотечею. Із трьох тяжких кровотеч у групі прийому едоксабану у дозі 75 мг два випадки сталися у критичній ділянці / органі (внутрішньомозкові /1 летальний наслідок) і один випадок був кровотечею з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (загрожувала життю). Також спостерігалося 9 (3 %) клінічно значущих нетяжких кровотеч у групі прийому едоксабану у дозі 60 мг і 7 (2,3 %) клінічно значущих нетяжких кровотеч у групі прийому едоксабану у дозі 75 мг.           

На додаток до клінічного дослідження E314 було проведено проспективне, багатонаціональне, багатоцентрове, післяреєстраційне, обсерваційне дослідження (ETNA-AF) в 10 європейських країнах, до якого було включено 13 980 пацієнтів. У цій популяції 1826 пацієнтів мали КлКр > 100 мл/хв і отримували едоксабан у дозі 60 мг згідно з критеріями дозування, вказаними в інструкції для медичного застосування. Щорічна частота розвитку ішемічного інсульту або системної емболії становила 0,39 %/рік, а тяжких кровотеч — 0,73 %/рік.

З огляду на сукупність даних досліджень ENGAGE AF, E314 та ETNA-AF очікується, що у пацієнтів з НФП і високим рівнем КлКр, які отримують едоксабан у дозі 60 мг, річна частота випадків ішемічного інсульту / системної емболії становитиме ≤ 1 %. Очікується, що підвищення дози понад 60 мг у пацієнтів з НФП із високим кліренсом КлКр (> 100 мл/хв) не забезпечить кращого захисту від інсульту і може бути пов’язане з підвищеним ризиком виникнення небажаних явищ. Таким чином, після ретельного оцінювання індивідуального тромбоемболічного ризику і ризику кровотеч таким пацієнтам рекомендується застосовувати едоксабан у дозі 60 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію    

Проведено багатоцентрове, проспективне, рандомізоване, відкрите дослідження зі сліпим оцінюванням кінцевих точок (ENSURE-AF), в якому рандомізовано 2199 пацієнтів (які ніколи не отримували або раніше отримували лікування пероральними антикоагулянтами) з НФП, яким запланована кардіоверсія, для порівняння едоксабану 60 мг один раз на добу з еноксапарином/варфарином для підтримання терапевтичного МНВ від 2,0 до 3,0 (рандомізоване 1:1); середній показник часу у терапевтичному діапазоні при застосуванні варфарину становив 70,8 %. Загалом 2149 пацієнтів отримували лікування едоксабаном (N = 1067) або еноксапарином/варфарином (N = 1082). Пацієнти в групі лікування едоксабаном отримували 30 мг один раз на добу за наявності одного або кількох із таких клінічних факторів: порушення функції нирок середньої тяжкості (КлКр 30–50 мл/хв), низька маса тіла (£ 60 кг) або супутнє застосування специфічних інгібіторів P-gp. Більшості пацієнтів у групах едоксабану і варфарину проведено кардіоверсію (83,7 % і 78,9 % відповідно) або аутоконверсію (6,6 % і 8,6 % відповідно). Застосовували керовану черезстравохідну ехокардіограму (протягом 3 днів від початку лікування) або звичайну кардіоверсію (щонайменше 21 день до початку лікування). Пацієнти перебували на лікуванні протягом 28 днів після кардіоверсії.   

Первинним критерієм ефективності була сукупна оцінка всіх випадків інсульту, системних емболічних явищ, інфаркту міокарда і серцево-судинної смерті. Загалом 5 (0,5 %, 95 % ДІ 0,15–1,06 %) випадків виникли у групі едоксабану (N = 1095) і 11 (1,0 %, 95 % ДІ 0,50–1,78 %) випадків у групі варфарину (N = 1104); співвідношення шансів 0,46 (95 % ДІ 0,12–1,43); аналіз ITT популяції встановив загальний період дослідження із середньою тривалістю 66 днів.

Первинним результатом безпеки була комбінована тяжка кровотеча і клінічно значуща нетяжка кровотеча. Загалом 16 (1,5 %, 95 % ДІ 0,86–2,42 %) випадків сталися у групі едоксабану (N = 1067) і 11 (1,0 %, 95 % ДІ 0,51–1,81 %) випадків у групі варфарину (N = 1082); співвідношення шансів 1,48 (95 % ДІ 0,64–3,55); аналіз безпеки проводився протягом періоду лікування.

В цьому пошуковому дослідженні була продемонстрована низька частота тяжких кровотеч, клінічно значущих нетяжких кровотеч і тромбоемболій у двох групах лікування, яким була проведена кардіоверсія.    

Діти та підлітки 

Безпека, ефективність, фармакокінетика і фармакодинаміка едоксабану у дітей віком від народження до 18 років з ВТЕ і серцевими захворюваннями з ризиком тромботичних випадків оцінювалися у двох дослідженнях 3 фази, Hokusai-ВТЕ PEDIATRICS і ENNOBLE-ATE (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нижче описано основне педіатричне дослідження Hokusai VTE PEDIATRICS.

Основне дослідження (Hokusai VTE PEDIATRICS) було відкритим, рандомізованим, багатоцентровим, контрольованим дослідженням фази 3 для оцінювання фармакокінетики і фармакодинаміки едоксабану і порівняння ефективності і безпеки едоксабану зі стандартною антикоагулянтною терапією (контрольна група) у дітей віком від народження до 18 років з підтвердженою венозною тромбоемболією (ВТЕ).

Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінована кінцева точка симптоматичного рецидивуючого венозного тромбоемболічного захворювання, смерті внаслідок ВТЕ і відсутності змін або збільшення тромботичного навантаження протягом першого 3-місячного періоду (передбачувана тривалість лікування становила від 6 до 12 тижнів для педіатричних пацієнтів від народження до 6 місяців).

Дози едоксабану, випробувані в дослідженні Hokusai VTE PEDIATRICS, встановлено відповідно до віку і маси тіла пацієнта. Зниження дози рекомендовано на основі клінічних факторів, включаючи функцію нирок і супутнє застосування інгібіторів P-gp (таблиця 9).

Таблиця 9. Дози едоксабану, застосовувані в дослідження Hokusai VTE PEDIATRICS

^a Учасникам запропоновано приймати едоксабан (таблетки або гранули) перорально один раз на день, в один і той же час щодня, з їжею або без неї. Таблетки потрібно було ковтати, запиваючи склянкою води.

^b На основі клінічних факторів, включаючи функцію нирок (порушення функції нирок помірного і тяжкого ступеня з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ) 10–20, 20–35, 30–50 мл/хв/1,73 м² для пацієнтів віком > 4 і ≤ 8 тижнів, > 8 тижнів і ≤ 2 років, > 2 і ≤ 12 років; ШКФ 35–55 мл/хв/1,73 м² для хлопчиків > 12 і < 18 років і ШКФ 30–50 мл/хв/1,73 м² для дівчаток > 12 і < 18 років) і одночасне застосування інгібіторів P-gp (наприклад циклоспорину, дронедарону, еритроміцину, кетоконазолу).

Загалом у дослідження рандомізовано 290 осіб: 147 у групу едоксабану і 143 у контрольну групу стандартного лікування, з яких 286 осіб приймали принаймні одну дозу досліджуваного препарату (mITT): 145 осіб у групі едоксабану і 141 особа у контрольній групі. Приблизно половина всіх учасників дослідження були чоловіками (52,4 %), а більшість з них – представниками європеоїдної раси (177 [61,9 %] осіб). Середня маса тіла становила 45,35 кг, а середній ІМТ – 20,4 кг/м². Загалом 167 (58,4 %) учасників були віком від 12 до < 18 років, 44 (15,4 %) – від 6 до < 12 років, 31 (10,8 %) – від 2 до < 6 років, 28 (9,8 %) – від 6 місяців до < 2 років і 16 (5,6 %) – від 0 до < 6 місяців. Загалом 28 (19,3 %) дітей у групі едоксабану і 31 (22,0 %) дитина в контрольній групі мали в анамнезі новоутворення. Типом індексної події був ТГВ з/без ТЕЛА у 125 (86,2 %) з 145 дітей групи застосування едоксабану і 121 (85,8 %) з 141 дитини контрольної групи, тоді як решта випадків, 20 (13,8 %) у групі застосування едоксабану і 20 (14,2 %) у контрольній групі, були ТЕЛА без ТГВ. ТГВ найчастіше локалізувався в нижніх кінцівках (50 (34,5 %) і 44 (31,2 %) випадки у групі едоксабану і контрольній групі відповідно), верхніх кінцівках (22 (15,2 %) проти 24 (17,0 %)) і церебральному венозному синусі (27 (18,6 %) проти 21 (14,9 %)).  

ВР для групи едоксабану порівняно з контрольною групою стандартного лікування становило 1,01 (95 % ДІ: від 0,59 до 1,72). Верхня межа 95 % ДІ (1,72) перевищувала попередньо визначену межу не меншої ефективності 1,5, отже, не менша ефективність едоксабану порівняно зі стандартом лікування не була підтверджена (див. таблицю 10).

Таблиця 10. Підтверджена комплексна первинна кінцева точка ефективності - основний період лікування (набір для аналізу mITT)

ДI – довірчий інтервал; ТГВ – тромбоз глибоких вен; mITT – модифікована популяція пацієнтів, які почали отримувати лікування; ТЕЛА – тромбоемболія легеневої артерії; ВТЕ – венозна тромбоемболія.

^a Відношення ризиків для едоксабану порівняно зі стандартною терапією.

Примітка. Підтверджена комплексна первинна кінцева точка ефективності включає симптоматичну рецидивуючу ВТЕ, смерть внаслідок ВТЕ і відсутність змін або збільшення тромботичного навантаження за даними методів візуалізації.

Примітка. Основний період лікування визначається як період від рандомізації до візиту через 3-му місяці + 3 дні.

Первинною кінцевою точкою безпеки була комбінація тяжких кровотеч і  клінічно значущих нетяжких кровотеч, що виникали протягом основного періоду лікування (3 місяці + 3 дні).

Результати безпеки були порівнянними в контрольній групі едоксабану і групі стандартного лікування. Загалом у 3 (2,1 %) пацієнтів у групі едоксабану і 5 (3,5 %) пацієнтів у контрольній групі виник щонайменше 1 підтверджений випадок тяжкої кровотечі й клінічно значущої нетяжкої кровотечі протягом основного періоду лікування і на фоні лікування [ВР (95 % ДІ): 0,60 (0,139, 2,597)].

Фармакокінетика

Всмоктування

Після абсорбції максимальна концентрація едоксабану в плазмі крові досягається впродовж 1–2 годин.  Абсолютна біодоступність становить приблизно 62 %. Прийом їжі підвищує максимальну експозицію нерівномірно, проте має мінімальний вплив на загальну експозицію.  Едоксабан застосовували з їжею або без їжі в дослідженнях ENGAGE AF-TIMI 48 і Hokusai-ВТЕ, а також у педіатричних дослідженнях ефективності й безпеки. Едоксабан погано розчиняється при рівнях рН 6,0 або вище. Супутнє застосування інгібіторів протонної помпи не має суттєвого впливу на силу дії едоксабану.

У дослідженні за участю 30 здорових добровольців середні значення AUC і C_max едоксабану при пероральному застосуванні в дозі 60 мг у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре, або при застосуванні через назогастральний зонд таблетки, суспендованої у воді, були біоеквівалентними таким при застосуванні інтактної таблетки. З огляду на передбачуваний пропорційний дозі фармакокінетичний профіль едоксабану отримані в цьому дослідженні результати біодоступності, ймовірно, можна застосувати до нижчих доз едоксабану.

Розподіл

Едоксабан має двофазний розподіл.  Об’єм розподілу становить в середньому 107 л (стандартне відхилення 19,9 л). Зв’язування з білками плазми крові в умовах in vitro складає приблизно 55 %. Немає клінічно значущої кумуляції едоксабану (коефіцієнт накопичення 1,14) при застосуванні один раз на день. Рівноважні концентрації досягаються впродовж 3 днів.

Біотрансформація

У плазмі крові едоксабан виявляють переважно у незміненій формі. Едоксабан метаболізується шляхом гідролізу (опосередкованого карбоксилестеразою 1), кон’югації або окиснення під дією CYP3A4/5 (< 10 %).  Едоксабан має три активних метаболіти, основний з яких (М-4) утворюється під час гідролізу, є активним і становить менше 10 % концентрації вихідного препарату у здорових осіб. Експозиція інших метаболітів становить менше 5 %. Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну (P-gp), однак не виступає субстратом транспортерів захоплення, таких як поліпептидний транспортер органічних аніонів OATP1B1, транспортери органічних аніонів ОАТ1 або ОАТ3 чи транспортер органічних катіонів ОСТ2.  Його активний метаболіт є субстратом для OATP1B1.

Виведення

У здорових осіб загальний кліренс становить 22 (± 3) л/год; 50 % виводиться нирками (11 л/год). Нирковий кліренс становить приблизно 35 % введеної дози. Решта кліренсу пояснюється метаболізмом і жовчовиділенням / кишковою екскрецією. Період напіввиведення  (t_½) при пероральному застосуванні становить 10–14 годин.

Лінійність/нелінійність

Едоксабан демонструє приблизно пропорційну дозі фармакокінетику для доз від 15 мг до 60 мг у здорових добровольців.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Після врахування функції нирок і маси тіла вік пацієнта не мав додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану в популяційному фармакокінетичному аналізі фази 3 основного дослідження НФП (ENGAGE AF-TIMI 48).

Порушення функції нирок

Плазмові значення AUCs у пацієнтів з легкою (КлКр > 50–80 мл/хв), середньої тяжкості (КлКр 30–50 мл/хв) і тяжкою (КлКр <30 мл/хв, але які не перебувають на діалізі) формою порушення функції нирок були збільшені відповідно на 32 %, 74 % і 72 % порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок змінюється  метаболічний профіль і утворюється більша кількість активних метаболітів.

Є лінійна кореляція між концентрацією едоксабану в плазмі крові й активністю антифактора Ха, яка не залежить від функції нирок. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які проходили процедуру перитонеального діалізу, мали на 93 % вищу загальну експозицію, ніж у здорових осіб. Популяційне фармакокінетичне моделювання свідчить, що експозиція збільшується приблизно вдвоє у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (КлКр 15–29 мл/хв) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У таблиці 11 показано активність антифактора Ха едоксабану за показником КлКр для кожного показання.

Таблиця 11. Активність антифактора Ха едоксабану залежно від показника КлКр

^*  Зниження дози до 30 мг при низькій масі тіла ≤ 60 кг або специфічних супутніх інгібіторах P-gp.

¹  Після застосування дози активність еквівалентна C_max (зразки відібрано через 1–3 години після прийому едоксабану).

²  Перед застосуванням дози активність еквівалентна C_min.

Попри те, що лікування едоксабаном не вимагає регулярного моніторингу, вплив на антикоагулянтну дію може бути оцінений шляхом каліброваного кількісного аналізу на антифактор Ха, що може бути корисним у виняткових ситуаціях, коли знання рівня експозиції едоксабану може допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад, при передозуванні й невідкладних хірургічних втручаннях (див. розділ «Особливості застосування»).

Сеанс гемодіалізу тривалістю 4 години зменшує загальну експозицію едоксабану менш ніж на 9 %.

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості мали співставну фармакокінетику і фармакодинаміку з відповідною групою здорових осіб. Едоксабан не застосовували пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

Після врахування маси тіла стать пацієнта не мала додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану в популяційному фармакокінетичному аналізі дослідження NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48) фази 3.

Етнічне походження

У популяційному фармакокінетичному аналізі дослідження ENGAGE AF-TIMI 48 пікова і загальна експозиції у пацієнтів з Азії й неазіатських країн були порівнянними.

Пацієнти дитячого віку

Фармакокінетику едоксабану оцінювали за участю 208 дітей у 3 клінічних дослідженнях (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE і однодозовому дослідженні фармакокінетики/ фармакодинаміки) з використанням популяційної фармакокінетичної моделі (PopPK). До аналізу PopPK включено фармакокінетичні дані 141 дитини, які брали участь у дослідженнях Hokusai VTE PEDIATRICS і ENNOBLE-ATE. Експозиція едоксабану у дітей, як правило, була в межах експозиції, що спостерігалася у дорослих пацієнтів, але у підлітків віком від 12 до < 18 років експозиція була на 20–30 % нижча порівняно з такою у дорослих, які отримували таблетки едоксабану по 60 мг. У дослідженнях Hokusai VTE PEDIATRICS і ENNOBLE-ATE середні геометричні експозиції едоксабану у педіатричній популяції становили 7,8 нг/мл у дітей віком від 0 до < 6 місяців (N = 10), 8,6 нг/мл у пацієнтів віком від 6 місяців до < 2 років (N = 19), 7,4 нг/мл у пацієнтів віком від 2 до < 6 років (N = 37), 13,7 нг/мл у пацієнтів віком від 6 до < 12 років (N = 37) і 10,8 нг/мл у пацієнтів віком від 12 до < 18 років (N = 39).

Маса тіла

У популяційному фармакокінетичному аналізі дослідження ENGAGE AF-TIMI 48 щодо НФП C_max і AUC у пацієнтів із середньою низькою масою тіла (55 кг) були збільшені на 40 % і 13 % відповідно порівняно з пацієнтами із середньою високою масою тіла (84 кг). У клінічних дослідженнях фази 3 (як за показаннями НФП, так і за показаннями ВТЕ) у пацієнтів з масою тіла ≤ 60 кг доза едоксабану була знижена на 50 % і демонструвала аналогічну ефективність і асоціювалася з меншою кровотечею порівняно з такими при застосуванні  варфарину.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Протромбіновий час, МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), аЧТЧ і антифактор-Ха лінійно корелюють із концентрацією едоксабану у дорослих. Також спостерігалася лінійна кореляція між активністю антифактора Ха і плазмовими концентраціями едоксабану у дітей віком від народження до 18 років. Загалом взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка був подібним у дітей віком від народження до 18 років і у дорослих пацієнтів з ВТЕ. Однак варіабельність фармакодинаміки породжує значну невизначеність в оцінці цього взаємозв’язку.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані свідчать про відсутність особливої небезпеки для людини на основі стандартних досліджень фармакологічної безпеки, токсикологічних досліджень при багаторазовому введенні, досліджень генотоксичного, канцерогенного впливу і фототоксичності.

Репродуктивна токсичність

Едоксабан викликав вагінальні кровотечі у щурів і кролів у разі введення високих доз, втім не впливав на репродуктивні характеристики дорослих щурів.

Вплив на фертильність самців і самиць щурів виявлений не був.

В дослідженнях впливу на репродуктивні функції кролів спостерігали збільшення частоти змін жовчного міхура при введенні дози 200 мг/кг, що приблизно в 65 разів перевищує максимальну рекомендовану терапевтичну дозу 60 мг/добу в перерахунку на загальну площу поверхні тіла в мг/м². Збільшення частоти випадків втрати вагітності після імплантації відбувалось у щурів у разі введення дози 300 мг/кг/добу (приблизно в 49 разів перевищує максимальну рекомендовану терапевтичну дозу) і у кролів у разі введення дози 200 мг/кг/добу (приблизно в 65 разів перевищує максимальну рекомендовану терапевтичну дозу). Едоксабан екскретувався у грудне молоко лактуючих щурів.

Оцінка впливу на довкілля

Діюча речовина едоксабану тозилат є стійкою в довкіллі. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб РОТЕАС^® показаний для профілактики інсульту і системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, вік ≥ 75 років, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі.

Лікарський засіб РОТЕАС^® показаний для лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також для профілактики рецидивів ТГВ і ТЕЛА у дорослих пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

Протипоказання

- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

- Клінічно значуща активна кровотеча.

- Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією і клінічно значущим ризиком кровотечі.

- Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку тяжких кровотеч. До них належать наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного чи спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або виражені внутрішньохребтові чи внутрішньочерепні судинні аномалії.

- Неконтрольована тяжка артеріальна гіпертензія.

- Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад нефракціонованого гепарину (НФГ), низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, далтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, дабігатран, ривароксабан, апіксабан тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або введення НФГ дозами, потрібними для забезпечення прохідності центрального венозного чи артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

- Період вагітності або годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Едоксабан переважно абсорбується у верхньому відділі шлунково-кишкового тракту. Отже, лікарські засоби або захворювання, які збільшують евакуацію зі шлунка та перистальтику кишечнику, здатні зменшувати розчинення й абсорбцію едоксабану.

Інгібітори P-gp (Р-глікопротеїну)

Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. У фармакокінетичних дослідженнях одночасне застосування едоксабану з інгібіторами P-gp циклоспорином, дронедароном, еритроміцином, кетоконазолом, хінідином або верапамілом призводило до підвищення концентрації едоксабану в плазмі крові. Одночасне застосування з циклоспорином, дронедароном, еритроміцином або кетоконазолом потребує зниження дози едоксабану до 30 мг один раз на добу. Одночасне застосування з хінідином, верапамілом або аміодароном не потребує зниження дози едоксабану. Застосування едоксабану з іншими інгібіторами P-gp, у тому числі інгібіторами ВІЛ-протеази, не вивчалося.

Інгібітори P-gp, при одночасному призначенні з якими Едоксабан слід застосовувати у дозі 30 мг один раз на добу:

·      Циклоспорин: у разі одночасного застосування одноразової дози циклоспорину 500 мг з одноразовою дозою едоксабану 60 мг підвищувались значення AUC і максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) едоксабану на 73 % і 74 % відповідно.

·      Дронедарон: під час застосування дронедарону в дозі 400 мг двічі на добу впродовж 7 днів з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на п’ятий день підвищувались значення AUC і C_max едоксабану на 85 % і 68 % відповідно.

·      Еритроміцин: під час застосування еритроміцину в дозі 500 мг чотири рази на добу впродовж 8 днів з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на сьомий день підвищувались значення AUC і C_max едоксабану на 85 % і 68 % відповідно.

·      Кетоконазол: під час застосування кетоконазолу в дозі 400 мг один раз на добу впродовж 7 днів з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на четвертий день підвищувались значення AUC і C_max едоксабану на 87 % і 89 % відповідно.

Інгібітори P-gp, при одночасному призначенні з якими Едоксабан слід застосовувати у дозі 60 мг один раз на добу:

·           Хінідин: під час застосування хінідину в дозі 300 мг один раз на добу на 1-ий і 4-ий день і 3 рази на добу на 2-ий і 3-ій день одночасно з одноразовою супутньою дозою едоксабану 60 мг на третій день значення AUC едоксабану впродовж доби зростало на 77 %, а C_max – на 85 %.

·      Верапаміл: під час застосування верапамілу в дозі 240 мг один раз на добу впродовж 11 днів з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на десятий день значення AUC і C_max едоксабану зростали приблизно на 53 %.   

·      Аміодарон: одночасне застосування аміодарону в дозі 400 мг один раз на добу з одноразовою дозою едоксабану 60 мг один раз на добу призводило до підвищення значення AUC на 40 %, а C_max на 66 %. Таке підвищення не було класифіковано як клінічно значуще. Відомо, що у дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48, проведеному із включенням пацієнтів з НФП, ефективність і безпека виявилися аналогічними у пацієнтів, які приймали одночасно аміодарон, і тих, що не лікувалися одночасно аміодароном.

·      Кларитроміцин: під час приймання кларитроміцину (по 500 мг двічі на добу) впродовж 10 днів і одноразового приймання едоксабану у дозі 60 мг на дев’ятий день значення AUC і C_max едоксабану зростали приблизно на 53 % та 27 % відповідно.

Індуктори P-gp

Одночасне застосування едоксабану з індуктором P-gp рифампіцином призводило до зниження середнього показника AUC едоксабану та скорочення періоду напіввиведення з можливим зниженням фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування едоксабану з іншими індукторами P-gp (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій звичайний) може спричинити зниження концентрацій едоксабану у плазмі крові. Слід з обережністю застосовувати едоксабан одночасно з індукторами P-gp.

Субстрати P-gp

Дигоксин

При застосуванні едоксабану 60 мг один раз на добу впродовж 1–14 днів із супутнім багаторазовим застосуванням дигоксину 0,25 мг два рази на добу (на восьмий і дев’ятий день) та 0,25 мг один раз на добу (на десятий і одинадцятий день) відмічалося підвищення C_max едоксабану на 17 % без будь-якого значного впливу на AUC або нирковий кліренс в рівноважному стані. Під час вивчення впливу едоксабану на фармакокінетику дигоксину було встановлено, що C_max дигоксину збільшується приблизно на 28 %, а AUC — на 7 %. Це підвищення не вважалося клінічно значимим. При застосуванні едоксабану одночасно з дигоксином коригування дози не є необхідним.

Антикоагулянти, антитромбоцитарні засоби, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну / інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (СІЗЗС/ІЗЗН)

Антикоагулянти

Одночасне застосування едоксабану з іншими антикоагулянтами протипоказане через підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

АСК (ацетилсаліцилова кислота)

У разі одночасного застосування АСК (100 мг або 325 мг) і едоксабану збільшується час кровотечі порівняно з показниками у разі ізольованого застосування кожного з цих лікарських засобів. Одночасне застосування з високою дозою АСК (325 мг) призводило до підвищення значень C_max та AUC едоксабану після досягнення динамічної рівноваги. Тривале одночасне застосування високої дози АСК (325 мг) і едоксабану не рекомендоване. Одночасне застосування доз АСК понад 100 мг повинно здійснюватися виключно під медичним наглядом.

В клінічних дослідженнях дозволяли одночасний прийом АСК (в низьких дозах, ≤ 100 мг/добу), інших антитромбоцитарних засобів і тієнопіридинів, результатом чого було збільшення частоти випадків великих кровотеч приблизно вдвічі порівняно з показниками у разі монотерапії, хоча підвищення частоти було однаковим в групах едоксабану і варфарину (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасний прийом низьких доз АСК не впливав на максимальні чи сукупні показники експозиції едоксабану ані після одноразового прийому, ані після досягнення динамічної рівноваги.

Едоксабан можна застосовувати одночасно з низькими дозами АСК (≤ 100 мг/добу).

Інгібітори агрегації тромбоцитів

В дослідженні ENGAGE AF-TIMI 48 було дозволено одночасне застосування тієнопіридинів (таких як клопідогрель) як монотерапії, що призводило до збільшення частоти клінічно значущих випадків кровотеч. Однак під час застосування едоксабану ризик кровотечі був нижчим, ніж під час застосування варфарину (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування едоксабану з подвійною антитромбоцитарною терапією або фібринолітиками є дуже обмеженим.

НПЗП

Одночасне застосування напроксену і едоксабану призводить до подовження часу кровотечі порівняно з таким у разі монотерапії згаданими препаратами. Напроксен не впливає на значення C_max та AUC едоксабану. В клінічних дослідженнях одночасне застосування НПЗП призводило до збільшення кількості випадків клінічно значущих кровотеч. Тривале застосування НПЗП з едоксабаном не рекомендоване.

СІЗЗС/ІЗЗН

Як і під час застосування інших антикоагулянтів, існує можливість підвищення ризику кровотечі у пацієнтів при одночасному застосуванні з СІЗЗС або ІЗЗН, що зумовлено впливом останніх на функцію тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив едоксабану на інші лікарські засоби

У разі одночасного застосування едоксабану з дигоксином значення C_max останнього зростало на 28 %, втім значення AUC залишалось без змін. Едоксабан не впливає на значення C_max та AUC хінідину.  

У разі одночасного застосування едоксабану з верапамілом значення C_max і AUC останнього зростали на 14 % і 16 % відповідно.

Особливості застосування

Едоксабан у дозі 15 мг не призначається як монотерапія, оскільки це може призвести до зниження ефективності. Це показано лише у разі переходу з едоксабану в дозі 30 мг [з одним або кількома клінічними факторами збільшення експозиції (див. таблицю 12)] на АВК з підбором належної дози АВК (див. таблицю 13, розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ризик розвитку кровотечі

Едоксабан підвищує ризик розвитку кровотечі і може спричиняти серйозні, потенційно летальні кровотечі. Як і інші антикоагулянти, едоксабан рекомендовано застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку кровотеч. У випадку серйозної кровотечі застосування препарату слід припинити (див. розділи «Побічні реакції» та «Передозування»).

У клінічних дослідженнях випадки кровотеч зі слизових оболонок (наприклад, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше на тлі довготривалої терапії едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Отже, на додаток до належного клінічного нагляду у певних випадках, якщо доцільно, слід проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну / гематокриту для виявлення прихованих кровотеч.

Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії (див. розділ «Побічні реакції»).  При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Антикоагулянтний ефект едоксабану не може бути надійно проконтрольований за допомогою стандартних лабораторних обстежень. Немає спеціального засобу зворотної антикоагулянтної дії для едоксабану (див. розділ «Передозування»).

Гемодіаліз істотно не впливає на кліренс едоксабану (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Одночасне застосування едоксабану з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) пацієнтами літнього віку потребує обережності через потенційне підвищення ризику кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Значення AUC в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (КлКр > 50–80 мл/хв), помірного (КлКр 30–50 мл/хв) та тяжкого ступеня (КлКр < 30 мл/хв, без діалізу) підвищувалося порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози», рекомендації щодо зниження дози).  

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності або пацієнтам, які перебувають на діалізі, застосування лікарського засобу РОТЕАС^® не рекомендоване (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Функція нирок при НФП

При застосуванні едоксабану відмічена тенденція до зниження ефективності з підвищенням КлКр порівняно з належним використанням варфарину (див. розділ «Фармакодинаміка», де наведені дані досліджень ENGAGE AF-TIMI 48 і додаткові дані досліджень E314 та ETNA-AF). Пацієнтам з НФП та високим КлКр слід застосовувати едоксабан виключно після ретельної оцінки індивідуального ризику тромбоемболії та кровотечі. Оцінка функції нирок: контроль показників КлКр слід здійснювати на початку лікування у всіх пацієнтів і далі за клінічними показаннями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Едоксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Едоксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня тяжкості.

Пацієнти з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ)/ аспартатамінотрансфераза (АСТ) перевищують верхню межу норми у більше ніж 2 рази) або з рівнем загального білірубіну вище за верхню межу норми в 1,5 раза або більше не залучалися до участі у клінічних дослідженнях. Тому едоксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). До початку лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функцій печінки. Рекомендується періодично перевіряти функцію печінки у пацієнтів, які лікуються едоксабаном понад один рік.

Припинення лікування через хірургічні та інші втручання

Якщо антикоагулянтна терапія має бути відмінена для зниження ризику розвитку кровотечі під час хірургічних чи інших процедур, застосування едоксабану слід припинити якомога раніше, щонайменше за 24 години до втручання.

Якщо процедуру не можна відкласти на 24 години після прийому останньої дози едоксабану, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.  Лікування едоксабаном потрібно відновити після проведення хірургічних чи інших втручань, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, при цьому слід враховувати, що антикоагулянтна дія едоксабану проявляється через 1–2 години після застосування. Якщо під час або після хірургічного втручання неможливий прийом пероральних лікарських засобів, необхідно розглянути можливість парентерального введення антикоагулянту з подальшим переходом на пероральне застосування едоксабану один раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Взаємодії з іншими лікарськими засобами, які впливають на згортання крові

Одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз, може підвищити ризик кровотечі. До таких засобів належать АСК, P2Y₁₂-інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромбоцитарні засоби, фібринолітики, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норепінефрину (ІЗЗСН), а також нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) у разі тривалого застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Штучні клапани серця і стеноз мітрального клапана помірного або тяжкого ступеня

Дія едоксабану не вивчалася у пацієнтів зі штучними клапанами серця, у пацієнтів протягом перших 3 місяців після імплантації біопротезуючого клапана серця, з фібриляцією передсердь або без неї, а також у пацієнтів з мітральним стенозом помірного та тяжкого ступеня. Тому застосування едоксабану для лікування таких пацієнтів не рекомендується.

Пацієнти, які страждають на ТЕЛА та мають нестабільну гемодинаміку, або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії

Едоксабан не рекомендується застосовувати як альтернативу НФГ пацієнтам з ТЕЛА, які мають нестабільну гемодинаміку або можуть проходити тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність едоксабану у зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.

Пацієнти з активним раком

Ефективність та безпека застосування едоксабану для лікування та/або профілактики ВТЕ у пацієнтів з активним раком не встановлені.

Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом

Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи едоксабан, пацієнтам із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-бета-2-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами підвищує ризик повторних тромботичних явищ у порівнянні із таким при терапії антагоністами вітаміну К.

Лабораторні показники

Незважаючи на те, що лікування едоксабаном не вимагає регулярного моніторингу, вплив на антикоагулянтну дію може бути оцінений шляхом каліброваного кількісного аналізу на антифактор Ха, результати якого можуть допомогти при прийнятті клінічних рішень у певних ситуаціях, наприклад у разі передозування або екстреного хірургічного втручання (див. розділ «Фармакокінетика»).

Едоксабан подовжує значення стандартних тестів на згортання крові, таких як аналіз на протромбіновий час, МНВ та активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ) в результаті пригнічення фактора Ха. Зміни цих тестів на згортання крові при застосуванні препарату в очікуваному терапевтичному діапазоні є незначними та пояснюються високим ступенем варіабельності і не є корисними для моніторингу антикоагулянтного ефекту едоксабану.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності в період лікування едоксабаном.

Вагітність

Ефективність та безпека застосування едоксабану вагітним жінкам не вивчалася. Результати дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність (див. розділ «Доклінічні дані»). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження едоксабану через плацентарний бар’єр лікарський засіб РОТЕАС^® протипоказаний до застосування у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Період годування груддю

Ефективність та безпека застосування едоксабану жінкам у період годування груддю не вивчалися. У ході досліджень на тваринах встановлено, що едоксабан виділяється з грудним молоком. Отже, лікарський засіб РОТЕАС^® протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування груддю або припинення/утримання від терапії препаратом РОТЕАС^®.

Фертильність

Спеціалізовані дослідження для оцінки впливу едоксабану на фертильність людини не проводили. В дослідженні впливу на фертильність самців і самиць щурів виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб РОТЕАС^® не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Будь ласка, зверніть увагу, що «Картка-попередження пацієнта» вкладена в картонну коробку.

Дозування

Профілактика інсульту та системної емболії

Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу.

Терапія едоксабаном пацієнтів з НФП здійснюється впродовж тривалого часу.

Лікування ТГВ, лікування ТЕЛА та профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА (венозної тромбоемболії [ВTЕ])

Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу після початкового парентерального застосування антикоагулянту впродовж щонайменше 5 днів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Едоксабан і парентеральний антикоагулянт для початкового парентерального застосування не слід застосовувати одночасно.

Тривалість лікування ТГВ і ТЕЛА (ВТЕ), а також профілактики рецидивів ВТЕ встановлюються індивідуально після ретельної оцінки користі від лікування у порівнянні з ризиком кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Короткострокову терапію (щонайменше 3 місяці) обирають, ґрунтуючись на транзиторних факторах ризику (наприклад, нещодавно проведена хірургічна операція, травма, іммобілізація), тоді як більш тривалу терапію призначають при існуванні постійних факторів ризику або у випадку ідіопатичного ТГВ чи ТЕЛА.

Рекомендована доза при НФП та ВТЕ становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу для пацієнтів з одним чи кількома з нижченаведених клінічних факторів: 

·      Порушення функції нирок помірного або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну [КлКр] 15–50 мл/хв.

·      Низька маса тіла (≤ 60 кг).

·      Одночасне застосування таких інгібіторів Р-глікопротеїну (P-gp): циклоспорину, дронедарону, еритроміцину або кетоконазолу.

Таблиця 12. Узагальнені дані щодо дозування при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)

Пропуск прийому дози

У разі пропуску прийому дози едоксабану цю дозу необхідно прийняти негайно і наступного дня продовжувати прийом в режимі 1 раз на добу згідно з рекомендаціями. Не слід приймати подвійну дозу протягом однієї доби, щоб компенсувати пропущену.

Переведення на едоксабан та переведення з едоксабану 

Пацієнти з НФП та ВТЕ повинні отримувати безперервну антикоагулянтну терапію. У деяких ситуаціях може виникнути потреба заміни антикоагулянтної терапії (таблиця 13).

Таблиця 13. Заміна лікування антикоагулянтами при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)

Існує ймовірність неналежного антикоагулянтного ефекту при переході з едоксабану на АВК. При будь-якому переході на альтернативний антикоагулянт слід забезпечити належну антикоагуляцію.

Пероральне застосування: пацієнтам, які застосовують дозу 60 мг, слід призначити дозу едоксабану 30 мг 1 раз на добу разом з відповідною дозою АВК. 

Пацієнтам, які застосовують дозу 30 мг (за наявності одного чи кількох з нижченаведених клінічних факторів: порушення функції нирок помірного або тяжкого ступеня (КлКр 15–50 мл/хв), низька маса тіла або застосування разом із певними інгібіторами P-gp), необхідно застосовувати дозу едоксабану 15 мг 1 раз на добу разом із відповідною дозою АВК.  

Пацієнти не повинні приймати велику дозу АВК задля швидкого досягнення стабільного МНВ на рівні від 2 до 3. 

Рекомендується розглянути можливість застосування підтримувальної дози АВК, а також враховувати, чи застосовував пацієнт раніше АВК, або використовувати надійний алгоритм терапії за допомогою АВК, який залежить від показників МНВ, згідно з прийнятою місцевою практикою.

Протягом перших 14 днів супутньої терапії рекомендується вимірювати МНВ принаймні 3 рази безпосередньо перед прийомом добової дози едоксабану, щоб звести до мінімуму вплив едоксабану на визначені показники МНВ. Одночасне застосування едоксабану й АВК може підвищувати показники МНВ після прийому дози едоксабану майже на 46 %.

Парентеральне застосування: припинити застосування едоксабану і ввести парентеральний антикоагулянт та АВК в запланований час прийому наступної дози едоксабану. Після досягнення стабільного показника МНВ ≥ 2,0 застосування парентерального антикоагулянту слід відмінити і продовжити терапію АВК. 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Перед початком лікування едоксабаном необхідно оцінити функцію нирок у всіх пацієнтів шляхом визначення показника КлКр, щоб не застосовувати едоксабан пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (КлКр < 15 мл/хв), та призначити належну дозу едоксабану для пацієнтів з КлКр 15–50 мл/хв (30 мг 1 раз на добу), пацієнтам з КлКр > 50 мл/хв (60 мг 1 раз на добу), а також оцінити доцільність застосування едоксабану пацієнтам з підвищеними показниками КлКр (див. розділ «Особливості застосування»).

 Оцінку функції нирок також слід проводити, коли очікується зміна функції нирок в процесі лікування (наприклад, у разі гіповолемії, дегідратації та у разі одночасного застосування деяких лікарських засобів).

Для оцінки функції нирок (КлКр в мл/хв) на етапі клінічної розробки едоксабану застосовували формулу Кокрофта – Голта. Ця формула наведена нижче:

·      Для визначення показників рівня креатиніну в мкмоль/л:

1,23 × (140 – вік [років] × маса тіла [кг] (× 0,85 для жінок)

вміст креатиніну в сироватці крові (мкмоль/л)

·      Для визначення показників рівня креатиніну в мг/дл:

(140 – вік [років] × маса тіла [кг] (× 0,85 для жінок)

72 × вміст креатиніну в сироватці крові (мг/дл)

Цей метод рекомендується застосовувати при оцінці рівня КлКр у пацієнтів до початку і в процесі лікування едоксабаном.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (КлКр > 50–80 мл/хв) рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (КлКр 15–50 мл/хв) рекомендована доза становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу.

Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (КлКр < 15 мл/хв) або пацієнтам, які перебувають на діалізі, призначати едоксабан не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»). 

Порушення функцій печінки

Едоксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією і клінічно значущим ризиком кровотечі (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки едоксабан не рекомендовано (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня рекомендована доза едоксабану становить 60 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»). Едоксабан слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ) або аспартаттрансаміназа (АСТ) перевищує верхню межу норми (ВМН) у понад 2 рази) або загального білірубіну (перевищення ВМН в 1,5 раза і більше) не допускали до участі у дослідженнях. Отже, едоксабан слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів цієї групи. Перед початком лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функції печінки.

Маса тіла

Для пацієнтів з масою тіла ≤ 60 кг рекомендована доза становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Стать

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарського засобу РОТЕАС^® і інгібіторів Р-глікопротеїну (P-gp)

Для пацієнтів, які одночасно застосовують лікарський засіб РОТЕАС^® і такі інгібітори P-gp, як циклоспорин, дронедарон, еритроміцин або кетоконазол, рекомендована доза становить 30 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі одночасного застосування аміодарону, хінідину або верапамілу потреба у зниженні дози відсутня (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати застосування препарату РОТЕАС^® з іншими інгібіторами P-gp, включно з інгібіторами протеази ВІЛ, не оцінювали.

Пацієнти, яким проводять кардіоверсію

Можна розпочинати або продовжувати застосування лікарського засобу РОТЕАС^® пацієнтам, які можуть потребувати кардіоверсії. У разі проведення кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії пацієнтам, які раніше не застосовували антикоагулянти, терапію із застосуванням препарату РОТЕАС^® слід починати щонайменше за 2 години до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»). Кардіоверсію проводять не пізніше ніж через 12 годин після прийому дози лікарського засобу РОТЕАС^® у день процедури.

Для всіх пацієнтів, які перенесли кардіоверсію: до проведення кардіоверсії потрібно переконатись у тому, що пацієнт прийняв РОТЕАС^® згідно з призначенням. У разі схвалення рішення щодо початку і тривалості лікування потрібно враховувати рекомендації щодо застосування антикоагулянтів пацієнтам, яким була проведена кардіоверсія.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Едоксабан можна приймати незалежно від прийому їжі.

Пацієнтам, нездатним проковтнути таблетку цілою, таблетку препарату РОТЕАС^® можна подрібнити і змішати з водою чи яблучним пюре після чого прийняти негайно (див. розділ «Фармакокінетика»).

Як альтернатива, таблетку РОТЕАС^® можна подрібнити і змішати з невеличкою кількістю води і негайно ввести через назогастральний зонд чи через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою (див. розділ «Фармакокінетика»). Подрібнені таблетки РОТЕАС^® зберігають стабільність у воді і яблучному пюре протягом періоду до чотирьох годин.

Діти

Едоксабан не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років) з підтвердженим діагнозом ВТЕ (ТЕЛА та/або ТГВ), оскільки ефективність застосування цього лікарського засобу не встановлена для таких пацієнтів. Наявні дані щодо застосування для лікування пацієнтів з ВТЕ наведені в розділах «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика».

Передозування

Передозування едоксабану може призвести до виникнення кровотечі. Досвід випадків передозування дуже обмежений.

Специфічний антидот, який нейтралізує фармакодинамічний ефект едоксабану, відсутній.

У разі передозування едоксабану для зменшення всмоктування можна застосувати раннє введення активованого вугілля. Ця рекомендація базується на стандартному лікуванні передозування лікарських засобів та на доступних даних щодо подібних сполук, оскільки використання активованого вугілля для зменшення всмоктування едоксабану спеціально не вивчалось.

Лікування кровотеч

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози едоксабану або припинити лікування. Період напіввиведення едоксабану становить приблизно 10–14 годин (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.

Оскільки небезпечну для життя кровотечу неможливо контролювати за допомогою таких заходів, як переливання чи гемостаз, встановлено, що введення 4-факторного концентрату протромбінового комплексу в дозі 50 МО/кг нейтралізує ефект едоксабану через 30 хвилин після завершення інфузії.

Також може розглядатися застосування рекомбінантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однак клінічний досвід застосування цього препарату особам, які отримують едоксабан, обмежений.

У разі значної кровотечі може бути потрібна консультація лікаря-гематолога.

Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність едоксабану.

Досвід застосування антифібринолітичних засобів (транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) пацієнтам, які отримують едоксабан, відсутній.  Немає наукового обґрунтування доцільності, а також немає досвіду застосування гемостатичних засобів системної дії (десмопресину, апротиніну) особам, які отримують едоксабан. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що едоксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки едоксабану базується на даних двох досліджень фази 3 (21105 пацієнтів з НФП і 8292 пацієнти з ВТЕ [ТГВ та ТЕЛА]), а також на післяреєстраційному досвіді.

Найчастішими побічними реакціями на застосування едоксабану, про які повідомлялося, були носові кровотечі (7,7 %), гематурія (6,9 %) та анемія (5,3 %).

Кровотеча може виникнути на будь-якій ділянці і може бути важкою, навіть летальною (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

У таблиці 14 наведено побічні реакції, про які повідомлялося у двох основних дослідженнях фази 3 у пацієнтів з ВТЕ і НФП під час застосування препарату за обома показаннями, а також побічні реакції, про які повідомлялося у післяреєстраційний період. Побічні реакції класифіковано за системою органів і класів за MedDRA  і за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).  

Таблиця 14. Перелік побічних реакцій під час застосування за показаннями НФП та ВТЕ

¹ Частота повідомлень ґрунтується на кількості жінок, включених до клінічних досліджень. Про вагінальні кровотечі часто повідомляли жінки віком до 50 років, у жінок віком понад 50 років такі випадки були нечастими.

Опис окремих небажаних реакцій

Геморагічна анемія

Застосування едоксабану підвищує ризик виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування»). З досліджень відомо, що кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення внутрішніх кровотеч.  У певних груп пацієнтів ризик виникнення кровотечі може бути вищим, наприклад у хворих з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, що впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології.

Повідомлялося про ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і порушення функції нирок внаслідок гіпоперфузії, або нефропатія, пов’язана з прийомом антикоагулянту. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Діти і підлітки

Безпеку застосування едоксабану оцінювали в двох дослідженнях фази 3 (Hokusai VTE PEDIATRICS і ENNOBLE-ATE), проведених за участю дітей і підлітків віком від народження до 18 років із ВТЕ (286 пацієнтів, з яких 145 отримували едоксабан) і серцевими захворюваннями і з ризиком тромботичних явищ (167 пацієнтів, з яких 109 отримували едоксабан). Загалом профіль безпеки застосування для лікування дітей і підлітків був подібним до такого у дорослих (див. таблицю 14). Побічні реакції виникли у 16,6 % дітей і підлітків, які отримували едоксабан за показанням ВТЕ.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

5 років.

Умови зберігання

Спеціальні умови зберігання не вимагаються. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

РОТЕАС^®  15 МГ: по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

РОТЕАС^®  30 МГ, РОТЕАС^®  60 МГ: по 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Даічі Санкіо Юроуп ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Луіпольдштрасе 1, 85276 Пфафенхофен, Німеччина. 

Заявник

БЕРЛІН-ХЕМІ АГ.

Місцезнаходження заявника

Глінікер Вег 125, 12489 Берлін, Німеччина.