ВЕНКЛІКСТО®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВЕНКЛІКСТО^®

 

Склад:

діюча речовина: венетоклакс;

1 таблетка містить 10 мг, 50 мг або 100 мг венетоклаксу;

допоміжні речовини:

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану  діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172);   

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану  діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид чорний (E172);

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

коповідон К, полісорбат, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), кальцію фосфат двохосновний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану  діоксид (E171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (E172).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

круглі двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «10» з іншого боку;

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки бежевого кольору з тисненням «V» з одного боку та «50» з іншого боку;

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

продовгуваті двоопуклі таблетки блідо-жовтого кольору з тисненням «V» з одного боку та «100» з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Інші антинеопластичні засоби. Код АТХ L01X X52.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Венетоклакс є сильним селективним інгібітором B-клітинної лімфоми (BCL)-2 — антиапоптозного білка. Було показано, що надлишкова експресія білка BCL-2 спостерігається у лейкемічних клітинах пацієнтів із хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ) та гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), де вона виступає посередником у забезпеченні виживання клітин пухлини і пов’язана з резистентністю до хіміотерапії.

Венетоклакс зв’язується безпосередньо з борозенкою звʼязування BH3 білків BCL-2, заміняючи проапоптозні білки (як, наприклад, ВІМ), що містять BH3-мотив, і запускає процес підвищеної проникності зовнішньої мітохондрійної мембрани (MOMP), активацію каспаз та запрограмовану смерть клітин. В ході доклінічних досліджень було встановлено, що венетоклакс діє токсично на клітини пухлини, які  підвищують експресію білка BCL-2.

Фармакодинамічні ефекти.

Електрофізіологія серця.

У відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 176 пацієнтів оцінювався вплив різних доз лікарського засобу Венкліксто^®, які не перевищували 1200 мг 1 раз на добу, на інтервал QTc. Венкліксто^® не впливав на інтервал QTc, і не було ніякого зв’язку між дією венетоклаксу і зміною в інтервалі QTc.

Пацієнти літнього віку.

Серед 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ, які приймали венетоклакс у комбінації з ритуксимабом, 50 % були віком від 65 років.

Зі 107 пацієнтів, у яких ефективність оцінювалася в межах дослідження M13-982, 57 % були віком від 65 років.

Із 127 пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність в межах дослідження M14-032, 58 % були віком від 65 років.

З 352 пацієнтів, у яких оцінювалася безпека у 3 відкритих дослідженнях монотерапії, 57 % були віком від 65 років.

В цілому, ніяких клінічно значущих відмінностей у безпеці або ефективності у пацієнтів старшого і молодшого віку, які приймали венетоклакс у комбінаціях або як монотерапію, не спостерігалося.

Діти.

Немає даних щодо пацієнтів віком до 18 років.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після кількох пероральних прийомів максимальна концентрація венетоклаксу в плазмі крові досягалася через 5–8 годин після прийому лікарського засобу Венкліксто^®. Площа під фармакокінетичною кривою (AUC) венетоклаксу в рівноважному стані збільшувалася пропорційно дозі в діапазоні 150–800 мг. При застосуванні венетоклаксу в дозі 400 мг 1 раз на добу разом із вживанням їжі з низьким вмістом жирів середня (± стандартне відхилення) концентрація (C_max) венетоклаксу в рівноважному стані становила 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а AUC24 — 32,8 ± 16,9 мкг•год/мл.

Вплив їжі.

Прийом разом з їжею з низьким вмістом жирів посилював дію венетоклаксу приблизно у   3,4 раза, а прийом разом з їжею з високим вмістом жирів посилював дію венетоклаксу у 5,1–5,3

 

раза порівняно з прийомом лікарського засобу натще. Рекомендується приймати венетоклакс під час їди (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.

Венетоклакс має високий ступінь зв’язування з білками плазми крові людини з незв’язаною фракцією у плазмі < 0,01 в межах діапазону концентрації 1–30 мкм (0,87–26 мкг/мл). Середнє співвідношення концентрації венетоклаксу в крові і плазмі становило 0,57. Популяційний показник уявного об’єму розподілу (Vd_ss/F) венетоклаксу коливався у пацієнтів у діапазоні 256–321 л.

Біотрансформація.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що венетоклакс переважно метаболізується цитохромом P450 CYP3A4. M27 був ідентифікований як основний метаболіт у плазмі крові, який чинить інгібуючу дію на BCL-2, яка принаймні у 58 разів слабша за дію венетоклаксу in vitro.

Дослідження взаємодії in vitro.

Одночасне введення із субстратами CYP і UGT. Дослідження in vitro показали, що венетоклакс не є інгібітором або індуктором цитохромів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 чи CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Венетоклакс є слабким інгібітором CYP2C8, CYP2C9 і UGT1A1 in vitro, але не очікується, що він спричинятиме клінічно значуще інгібування. Венетоклакс не є інгібітором UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 і UGT2B7.

Одночасне застосування із субстратами/інгібіторами транспортерів. Венетоклакс є субстратом P-глікопротеїну і BCRP (білок стійкості раку молочної залози), а також інгібітором P-глікопротеїну та BCRP і слабким інгібітором OATP1B1 in vitro. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях венетоклакс не пригнічує активність OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K.

Виведення.

Популяційний показник періоду напіввиведення венетоклаксу в кінцевій фазі становив приблизно 26 годин. Венетоклакс демонструє мінімальне накопичення (коефіцієнт накопичення 1,30–1,44). Після одноразового перорального введення 200 мг венетоклаксу, що був мічений радіоактивним ізотопом [14C], здоровим пацієнтам > 99,9 % дози було виявлено в калі і < 0,1 % дози виводилося з сечею протягом 9 днів. На венетоклакс у незміненому вигляді припадає 20,8 % введеної радіоактивної дози, яка виводилася з калом. Фармакокінетика венетоклаксу не змінюється з часом.

Особливі категорії пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 321 пацієнта з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 60 і < 90 мл/хв), 219 пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 30 і < 60 мл/хв), 5 пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥ 15 і < 30 мл/хв) та 224  пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв), показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким, помірним або тяжким ступенем  ниркової недостатності була аналогічна дії у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Фармакокінетика венетоклаксу не вивчалася у пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15  мл/хв та у пацієнтів, яким проводиться діаліз.

Печінкова недостатність.

Результати фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у 74 пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності, 7 пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності і 442 пацієнтів з нормальною функцією печінки, показали, що дія венетоклаксу у пацієнтів з легким або помірним ступенем печінкової недостатності була аналогічною такій у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Легка печінкова недостатність визначалася як нормальний рівень загального білірубіну і рівень аспартатамінотрансферази (АСТ), що перевищує верхню межу норми (ВМН), або рівень загального білірубіну, що у 1–1,5 раза вище ВМН; помірна печінкова недостатність визначалася як рівень загального білірубіну, що у 1,5–3 рази вище від ВМН, а тяжка печінкова недостатність — як рівень загального білірубіну, що у 3 рази вище ВМН.

Показники C_max і AUC венетоклаксу у дослідженні у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом — П’ю; n = 6) або середньою  печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом — П’ю; n = 6)  не відрізнялись від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, після одноразового прийому 50 мг венетоклаксу. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю; n = 5) середнє значення C_max венетоклаксу не відрізнялось від такого у пацієнтів з  нормальною функцією печінки, але AUC венетоклаксу була в середньому в 2,7 раза вище (діапазон: без змін — у < 5 разів вище), ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Вплив віку, статі, маси тіла та расової приналежності.

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік, стать і маса тіла не впливають на виведення венетоклаксу. Експозиція венетоклаксу була на 67 % вищою у пацієнтів азійського походження порівняно з представниками інших рас. Ця різниця не є статистично значущою.

Канцерогенність/генотоксичність.

Венетоклакс та основний його метаболіт у людини M27 не виявляли канцерогенних властивостей протягом 6-місячного дослідження канцерогенності на трансгенних (Tg.rasH2) мишах  при  пероральних  дозах  до  400 мг/кг/добу  венетоклаксу  та  рівні  разової дози M27

250 мг/кг/добу. Межі експозиції (AUC), що відповідають клінічній AUC при дозі 400 мг/добу, були вищі приблизно в 2 рази для венетоклаксу і в 5,8 раза для M27.

Венетоклакс не був генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність, аналізі хромосомних аберацій in vitro і мікроядерному тесті на мишах in vivo. Метаболіт M27 не виявився генотоксичним в аналізі на бактеріальну мутагенність і аналізах хромосомних аберацій.

Токсична дія на репродуктивну функцію.

Ніякого впливу на фертильність не спостерігалося у дослідженнях фертильності і раннього ембріонального розвитку у самців і самок мишей. Тестикулярна токсичність (втрата статевих клітин) спостерігалася у дослідженнях загальної токсичності на собаках при введені доз, AUC яких в 0,5–18 разів перевищує AUC дози 400 мг, рекомендованої для людини. Оборотність цього результату продемонстрована не була.

В дослідженнях ембріофетального розвитку на мишах було виявлено зв’язок між прийомом венетоклаксу та підвищеною постімплантаційною загибеллю плода і зниженою масою тіла плода при введені доз, AUC яких в 1,1 раза перевищує AUC дози 400 мг. Основний метаболіт людини M27 асоціювався з постімплантаційною втратою та розсмоктуванням плода при експозиції, яка 9-кратно перевищувала експозицію M27 (AUC) людини при дозі 400 мг венетоклаксу. У кролів венетоклакс спричиняв токсичну дію на материнський організм, але не мав токсичного впливу на плід при введенні доз, AUC яких становила 0,1 від AUC дози 400 мг.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Венкліксто^® в комбінації з обінутузумабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з попередньо не лікованим хронічним лімфоцитарним (лімфоїдним) лейкозом (ХЛЛ).

Лікарський засіб Венкліксто^® в комбінації з ритуксимабом показаний для лікування дорослих пацієнтів з ХЛЛ, які попередньо отримали щонайменше одну лінію терапії.

Лікарський засіб Венкліксто^® показаний як монотерапія при ХЛЛ:

• у пацієнтів із делецією 17p хромосоми або мутацією гена TP53, яким не підходить лікування інгібітором В-клітинного рецептора або для яких таке лікування виявилося неефективним;
• у пацієнтів за відсутності делеції 17p або мутації гена TP53, якщо хіміотерапія та лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилися неефективними.

Лікарський засіб Венкліксто^® в комбінації з гіпометилюючим агентом показаний для лікування дорослих пацієнтів із вперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), яким не може бути призначена інтенсивна хіміотерапія.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до будь-якого активного або неактивного компонента лікарського засобу.

Для пацієнтів з ХЛЛ — одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A на початку лікування і протягом фази титрування дози.

Для всіх пацієнтів — одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Венетоклакс метаболізується переважно під дією ферменту CYP3A.

 

Засоби, що  можуть підвищувати концентрацію венетоклаксу в плазмі крові.

Інгібітори CYP3A.

Одночасне застосування 11 пацієнтам кетоконазолу (в дозі 400 мг 1 раз на добу), сильного інгібітора CYP3A, P-gp і BCRP, протягом 7 днів призвело до підвищення Cmax  венетоклаксу у 2,3 раза, а AUC∞ — у 6,4 раза. Одночасне застосування ритонавіру, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, у дозі 50 мг 1 раз на день протягом 14 днів у 6 здорових добровольців призводило до збільшення C_max венетоклаксу у 2,4 раза та AUC у 7,9 раза. У порівнянні з застосуванням лише венетоклаксу у дозі 400 мг, супутній прийом 300 мг позаконазолу, сильного інгібітора CYP3A та P-gp, з венетоклаксом у дозі 50 мг та 100 мг протягом 7 днів у 12 пацієнтів призводив до збільшення C_max венетоклаксу у 1,6 та 1,9 раза та AUC у 1,9 і 2,4 раза відповідно. При одночасному застосуванні венетоклаксу та інших сильних інгібіторів CYP3A4 прогнозується підвищення AUC венетоклаксу в середньому у 5,8–7,8 раза.

Пацієнтам, які потребують одночасного застосування венетоклаксу із сильними інгібіторами CYP3A (наприклад ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, кларитроміцином, ритонавіром) або помірними інгібіторами CYP3A (наприклад ципрофлоксацином, дилтіаземом, еритроміцином, флуконазолом, верапамілом), венетоклакс слід призначати в дозі, зазначеній в таблиці 7.  Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності, також може виникнути необхідність у подальшій корекції дози. Прийом дози венетоклаксу, яка застосовувалася до початку застосування інгібітора CYP3A, слід відновити через 2–3 дні після припинення застосування інгібітора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Під час лікування венетоклаксом слід уникати вживання грейпфрутів і продукції з них, севільських апельсинів і карамболи, оскільки вони можуть містити інгібітори CYP3A.

 

Інгібітори Р-gp і BCRP.

Венетоклакс є субстратом P-gp і BCRP. У 11 здорових добровольців одночасне введення   600 мг рифампіцину, інгібітора Р-gp, призвело до підвищення Cmax венетоклаксу на 106 %, а AUC∞ венетоклаксу на 78 %. Слід уникати застосування венетоклаксу разом з інгібіторами P-gp і BCRP на початку і під час фази титрування дози. Якщо існує необхідність застосування інгібітора P-gp і BCRP, слід здійснювати ретельний контроль стану пацієнтів щодо появи у них ознак токсичності.

 

Індуктори CYP3A.

У 11 здорових добровольців при одночасному введенні 600 мг рифампіцину, сильного індуктора CYP3A, один раз на добу протягом 13 днів показник C_max венетоклаксу знизився на 42 %, а AUC∞ венетоклаксу на 71 %. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Венкліксто^® і сильних індукторів CYP3A (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, рифампіцину) або помірних індукторів CYP3A (наприклад, бозентану, ефавіренцу, етравірину, модафіліну, нафциліну). Слід розглянути можливість застосування інших лікарських засобів з меншою індукцією CYP3A. Під час лікування венетоклаксом застосування лікарських засобів, що містять звіробій, протипоказане, оскільки вони можуть знижувати ефективність лікування (див. розділ «Протипоказання»).

 

Азитроміцин.
У дослідженні взаємодії між лікарськими засобами у 12 здорових добровольців, яким разом з венетоклаксом вводили азитроміцину 500 мг в перший день, а потім по 250 мг один раз на добу протягом 4 днів, було виявлено, що одночасне застосування венетоклаксу з азитроміцином  знижує Cmax та  AUC∞ венетоклаксу на 25 % та 35 % відповідно. При короткочасному застосуванні азитроміцину при введенні одночасно з венетоклаксом коригування дози не потрібно.

 

Засоби, що знижують кислотність шлунка.

За результатами фармакокінетичного аналізу популяції, засоби, що  знижують кислотність шлунка (інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів H2, антациди), не впливають на біодоступність венетоклаксу.

Секвестранти жовчних кислот.

Одночасне застосування секвестрантів жовчних кислот і венетоклаксу не рекомендується, оскільки це може знизити всмоктування венетоклаксу. Якщо існує необхідність у застосуванні секвестранта жовчних кислот одночасно з венетоклаксом, слід дотримуватися інструкції для медичного застосування секвестранта жовчних кислот, щоб знизити ризик лікарської взаємодії, а венетоклакс слід приймати принаймні через 4–6 годин після введення секвестранта.

 

Засоби, концентрація яких у плазмі крові може змінюватися через застосування венетоклаксу.

 

Варфарин.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю трьох здорових добровольців введення венетоклаксу в одноразовій дозі 400 мг разом з варфарином в дозі 5 мг призводило до підвищення Cmax і AUC∞ R-варфарину і S-варфарину на 18–28 %. Оскільки доза венетоклаксу не дала змоги досягти рівноважного стану, у пацієнтів, які приймають варфарин, рекомендується здійснювати ретельний контроль за рівнем міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

 

Субстрати P-gp, BCRP і OATP1B1.

Венетоклакс є інгібітором P-gp, BCRP і OATP1B1 in vitro. В результаті застосування 100 мг венетоклаксу одноразово з 0,5 мг дигоксину, субстрату P-gp, підвищується Cmax і AUC∞ дигоксину на 35 % і 9 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування субстратів P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном (дигоксин, дабігатран, еверолімус, сиролімус) разом з лікарським засобом Венкліксто^®.

Якщо існує необхідність у застосуванні субстрату P-gp або BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, його слід застосовувати з обережністю. При пероральному прийомі субстрату P-gp або BCRP, чутливого до інгібування в шлунково-кишковому тракті (наприклад, дабігатрану етексилату), його прийом повинен бути максимально відокремлений від прийому венетоклаксу, щоб мінімізувати потенційну взаємодію.

Якщо одночасно з венетоклаксом застосовується статин (субстрат OATP [транспортний поліпептид органічних аніонів]), рекомендується здійснювати ретельний моніторинг щодо розвитку токсичності, пов’язаної з дією статинів.

 

Особливості застосування.

Синдром лізису пухлини (СЛП).

СЛП, включаючи летальні випадки та ниркову недостатність з необхідністю діалізу, зустрічалися у пацієнтів, які приймали венетоклакс (див. розділ «Побічні реакції»). Венетоклакс може спричиняти швидке зменшення пухлини, і, таким чином, може призвести до виникнення СЛП на початку лікування та під час фази титрування дози.  Зміни в рівні електролітів, пов’язані з СЛП, що потребують негайної корекції, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу та при кожному збільшенні дози. Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразового прийому 20 мг венетоклаксу. Потрібно враховувати інформацію, наведену у розділі «Спосіб застосування та дози», включаючи оцінку ризику, профілактичні заходи, графік титрування дози, лабораторний моніторинг та взаємодії лікарських засобів, для запобігання і зменшення ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання (особливо зниження функції нирок), пухлинне навантаження та спленомегалію у пацієнтів з ХЛЛ. Всі пацієнти повинні пройти оцінку ризику розвитку СЛП і отримувати відповідну профілактику СЛП, включаючи гідратацію і застосування гіпоурикемічних засобів. Необхідно проводити моніторинг біохімічного аналізу крові, а відхилення результатів від норми слід невідкладно коригувати. При збільшенні загального ризику слід вживати заходів інтенсивної терапії (внутрішньовенна гідратація, ретельний моніторинг, госпіталізація). За потреби прийом препарату слід перервати, при відновленні прийому необхідно дотримуватися вказівок щодо модифікації дози (див. таблицю 4, таблицю 5). Слід дотримуватися інструкцій з підрозділу «Профілактики виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП)» розділу «Спосіб застосування та дози».

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто^® і сильних або помірних інгібіторів CYP3A посилює дію венетоклаксу і підвищує ризик виникнення СЛП на початку і під час фази титрування дози. Також дію венетоклаксу можуть посилювати P-глікопротеїн або білок резистентності раку молочної залози (BCRP).

 

Нейтропенія та інфекції.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з ХЛЛ, яким застосовували венетоклакс у складі комбінованої терапії з ритуксимабом або обінутузумабом та як монотерапію, спостерігалися випадки виникнення нейтропенії  3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з ГМЛ нейтропенія 3 або 4 ступеня часто спостерігається перед початком терапії. На фоні застосування венетоклаксу в комбінації з гіпометилюючими агентами показники кількості нейтрофілів можуть погіршитися. У подальших циклах терапії нейтропенія може розвинутися повторно.

Протягом всього періоду лікування слід моніторувати показники загального аналізу крові. У разі розвитку тяжкої нейтропенії рекомендується призупинити лікування або зменшити дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Були повідомлення про виникнення тяжких інфекцій, включаючи сепсис із летальним наслідком, у пацієнтів, які приймали венетоклакс (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування необхідний моніторинг щодо появи ознак та симптомів інфекцій. При підозрі на виникнення інфекції треба негайно призначати лікування, включаючи антимікробні препарати, знизити дозу або призупинити прийом венетоклаксу та застосувати фактори росту (наприклад гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор [G-CSF]) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Вакцинація.

Безпека та ефективність вакцинації живими атенуйованими вакцинами під час або після лікування венетоклаксом не вивчалися. Живі вакцини не слід вводити під час і після лікування до моменту відновлення рівня B-клітин.

 

Індуктори CYP3A.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може призвести до ослаблення дії венетоклаксу, а отже, і до неефективності терапії. Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу і сильних або помірних інгібіторів CYP3A4.

 

Жінки репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективні засоби контрацепції під час прийому венетоклаксу (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у жінок.

Жінки репродуктивного віку повинні уникати вагітності під час лікування препаратом Венкліксто^® і протягом щонайменше 30 днів після завершення лікування. Тому жінки репродуктивного віку повинні застосовувати високоефективні методи контрацепції під час прийому венетоклаксу і протягом 30 днів після припинення лікування. На сьогодні невідомо, чи може венетоклакс знижувати ефективність гормональних контрацептивів, а тому жінки, які приймають гормональні контрацептиви, повинні додатково застосовувати бар’єрний метод контрацепції.

Вагітність.

На основі результатів досліджень ембріофетальної токсичності у тварин було встановлено, що венетоклакс може негативно впливати на плід при застосуванні під час вагітності.

Достатніх і добре контрольованих даних щодо застосування венетоклаксу вагітним жінкам не існує. Під час досліджень токсичності на тваринах було виявлено, що венетоклакс чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Не рекомендується застосовувати венетоклакс вагітним і жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективні методи контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи виділяється венетоклакс або його метаболіти у грудне молоко.

Не можна виключати ризику для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.

Під час лікування препаратом Венкліксто^® годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Даних щодо впливу венетоклаксу на фертильність людини немає. З огляду на дані про тестикулярну токсичність у собак після введення клінічно значущих доз, під час лікування препаратом Венкліксто^® репродуктивна функція може бути порушена. Перед початком лікування слід розглянути можливість консультування пацієнтів чоловічої статі стосовно збереження сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Венкліксто^® не впливає або незначно впливає на здатність концентруватися при керуванні транспортними засобами та при експлуатації машин і механізмів. Повідомлялося про втомлюваність та запаморочення у деяких пацієнтів під час лікування препаратом Венкліксто^®, і це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати транспортними засобами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування венетоклаксом повинен розпочинати і контролювати лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримують венетоклакс, може розвинутися синдром лізису пухлини (СЛП). Потрібно враховувати інформацію, наведену у цьому розділі, включаючи оцінку ризику, профілактичні заходи, графік титрування дози, лабораторний моніторинг та взаємодії лікарських засобів для запобігання та зменшення ризику виникнення СЛП.

 

Дозування.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

 

Титрування дози.

Початкова доза венетоклаксу становить 20 мг 1 раз на добу протягом 7 днів. Дозу слід поступово підвищувати до добової дози 400 мг протягом 5 тижнів, як показано у таблиці 1.

Таблиця 1

Графік титрування дози для  пацієнтів з ХЛЛ

 

 

5-тижнева схема титрування розроблена для поступового зниження пухлинного навантаження (об’єму пухлини) і зниження ризику виникнення (СЛП).

 

Венетоклакс у поєднанні з обінутузумабом

Курс лікування венетоклаксом складається з 12 циклів, кожен цикл триває 28 днів: перші 6 циклів венетоклакс приймають в комбінації з обінутузумабом, а потім 6 циклів приймають тільки венетоклакс. Обінутузумаб застосовують за такою схемою: 100 мг в 1-й день 1-го циклу,  900 мг в 1-й або 2-й день 1-го циклу 1; надалі — 1000 мг на 8-й та 15-й день 1-го циклу, а також в 1-й день кожного з наступних 28-денних циклів (всього 6 циклів). Фаза титрування дози венетоклаксу за 5-тижневою схемою (див. табл. 1) починається на 22-й день 1-го циклу та продовжується до 28-го дня 2-го циклу. Після завершення титрування рекомендована доза венетоклаксу становить 400 мг один раз на добу, починаючи з 1-го дня 3-го циклу  з обінутузумабом і до останнього дня 12-го циклу.

 

Доза лікарського засобу Венкліксто^® в комбінації з ритуксимабом після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу в комбінації з ритуксимабом складає 400 мг 1 раз на добу.

Ритуксимаб призначають після завершення 5-тижневої фази титрування дози Венкліксто^® і отримання добової дози венетоклаксу 400 мг протягом 7 днів.

Венетоклакс приймають протягом 24 місяців, починаючи з 1-го дня 1-го циклу лікування ритуксимабом.

 

Доза лікарського засобу Венкліксто^® для монотерапії після фази титрування.

Рекомендована доза венетоклаксу складає 400 мг 1 раз на добу. Лікування продовжують до моменту прогресування захворювання або до настання у пацієнта непереносимості лікування.

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

 

Рекомендований режим дозування венетоклаксу (включно з титруванням дози) наведено у таблиці 2.

 

Таблиця 2

Графік титрування дози для пацієнтів із ГМЛ

День	Добова доза венетоклаксу
1	100 мг
2	200 мг
3 і подальші	400 мг

 

Азацитидин слід застосовувати в дозі 75 мг/м² від площі поверхні тіла (ППТ) внутрішньовенно або підшкірно в дні 1–7 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

Децитабін слід застосовувати в дозі 20 мг/м² від ППТ внутрішньовенно в дні 1–5 кожного 28-денного циклу, починаючи з 1-го дня 1-го циклу.

У разі необхідності застосування венетоклаксу може бути тимчасово призупинено для корекції гематологічних токсичних реакцій та відновлення показників аналізу крові (див. таблицю 6).

Терапію венетоклаксом у комбінації з гіпометилюючим агентом слід продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятних токсичних реакцій.

 

Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП).

У пацієнтів, які отримують венетоклакс, може розвинутися СЛП. Детальні рекомендації щодо лікування в залежності від показання, за яким застосовується препарат, наводяться у відповідних підрозділах нижче.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

 

Застосування лікарського засобу Венкліксто^® може призводити до швидкого зменшення пухлини, а тому спричиняє ризик розвитку СЛП у початковій 5-тижневій фазі титрування у всіх пацієнтів з ХЛЛ, незалежно від рівня пухлинного навантаження чи інших характеристик пацієнта. Зміни рівня електролітів, сумісні з СЛП, що  потребують швидкого лікування, можуть виникати вже через 6–8 годин після прийому першої дози венетоклаксу і при кожному збільшенні дози. Перед прийомом першої дози венетоклаксу слід оцінити специфічні для кожного пацієнта фактори ризику виникнення СЛП і провести профілактичну гідратацію та гіпоурикемічну терапію з метою зниження ризику виникнення СЛП.

Ризик виникнення СЛП динамічно змінюється в силу багатьох факторів, включаючи супутні захворювання, зокрема ниркову недостатність (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) та пухлинне навантаження. Спленомегалія може впливати на ризик виникнення СЛП. Ризик може знижуватися у міру зниження пухлинного навантаження в результаті лікування венетоклаксом (див розділ «Особливості застосування»).

Перед початком лікування венетоклаксом у всіх пацієнтів потрібно провести оцінку пухлинного навантаження, включаючи рентгенологічну оцінку (наприклад, КТ-сканування). Слід виконати біохімічний аналіз крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) і усунути всі відхилення від норми.

У таблиці 3 наведено рекомендовані заходи для профілактики виникнення СЛП та порядок проведення моніторингу стану пацієнтів під час лікування венетоклаксом, які ґрунтуються на  результатах визначення пухлинного навантаження в клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості застосування»). Додатково слід враховувати всі супутні захворювання пацієнтів під час проведення профілактики СЛП та моніторингу стану пацієнтів, які отримують амбулаторне або стаціонарне лікування.

Таблиця 3

Рекомендовані заходи для профілактики СЛП на основі визначення пухлинного навантаження у пацієнтів із ХЛЛ

Рівень пухлинного навантаження		Профілактика		Моніторинг біохімічних показників крові c,d
		Гідратаціяа	Гіпоурикемічна терапіяb	Де і як часто проводити оцінку
Низький	Всі ЛВ < 5 см та АКЛ < 25 × 109/л	Перорально (1,5–2 л)	Алопуринол	Амбулаторно • Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6-8 годин, через 24 години. • Наступні підвищення дози: перед прийомом.
Середній	Будь-який ЛВ від 5 см до <10 см або АКЛ  ≥ 25 × 109/л	Перорально (1,5–2 л), слід розглянути можливість додаткового внутрішньо-венного введення	Алопуринол	Амбулаторно • Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 6–8 годин, через 24 години. Якщо КлКр < 80 мг/хв, слід розглянути необхідність госпіталізації (періодичність моніторингу нижче в таблиці). • Наступні підвищення дози: перед прийомом.
Високий	Будь-який ЛВ ≥ 10 см або АКЛ ≥ 25 × 109/л та будь-який ЛВ ≥ 5 см	Перорально (1,5–2 л) та внутрішньо-венно (150/200 мл/год, якщо переноситься пацієнтом)	Алопуринол, слід розглянути можливість використання расбурикази при підвищеному вихідному рівні сечової кислоти	В стаціонарі • Перший прийом дози 20 мг та 50 мг: перед прийомом, через 4, 8, 12 та 24 години. Амбулаторно • Наступні підвищення дози: перед прийомом, через 6–8 годин, через 24 години.
АКЛ — абсолютна кількість лімфоцитів; КлКр — кліренс креатиніну; ЛВ — лімфатичний вузол. а Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність дотримання водного режиму за два дні до початку лікування та протягом всієї фази титрування дози, особливо перед і під час першого прийому дози та перед кожним збільшенням дози. Внутрішньовенна гідратація призначається у разі, коли пацієнт не може вживати необхідну кількість води перорально. b Прийом алопуринолу або інгібітора ксантиноксидази слід розпочати за 2–3 дні до початку прийому венетоклаксу. c Моніторинг показників біохімічного аналізу крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій та креатинін) слід проводити у реальному часі. d Якщо перед черговим збільшенням дози у пацієнта зберігається підвищений ризик розвитку СЛП, то також необхідний моніторинг через 6–8 годин та 24 години після першого прийому нової дози.

 

Модифікація дози через синдром лізису пухлини та інші прояви токсичності.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

При появі ознак токсичності може з’явитися необхідність у перериванні прийому та/або зменшенні дози. У таблиці 4 та таблиці 5 наведено рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу у разі появи ознак токсичності.

 

Таблиця 4

Рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу у разі появи ознак токсичності^a під час лікування ХЛЛ

Явищеа	Випадок	Заходи
Синдром лізису пухлини
Зміни біохімічного аналізу крові або симптоми, що вказують на СЛП	Будь-який	Утриматись від прийому дози венетоклаксу наступного дня. Якщо відхилення від норми зникають протягом 24–48 годин з часу прийому останньої дози, то прийом препарату можна відновити з тієї ж дози. Якщо для нормалізації змін біохімічного аналізу було потрібно більше 48 годин, то прийом препарату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 5). Якщо розвинувся клінічний СЛПb,  то після його зникнення прийом препарату слід відновити зі зменшеної дози (див. таблицю 5).
Негематологічні прояви токсичності
Явища негематологічної токсичності 3 або 4 ступеня	Перший випадок	Перервати прийом венетоклаксу. Після зниження токсичності до 1-го ступеня або до початкового рівня терапію венетоклаксом можна відновити з тієї ж дози. Модифікація дози не потрібна.
	Другий та наступні випадки	Перервати прийом венетоклаксу. Після зникнення проявів токсичності прийом венетоклаксу слід відновити зі зменшеної дози відповідно до  рекомендацій, наведених у таблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Гематологічні прояви токсичності
Нейтропенія 3 ступеня з інфекцією або лихоманкою; гематологічні токсичні розлади 4 ступеня (крім лімфопенії)	Перший випадок	Перервати прийом венетоклаксу. Для зменшення ризику виникнення інфекцій, асоційованих з нейтропенією, і якщо є клінічні показання, одночасно з венетоклаксом може бути призначено гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF). Після зниження токсичності до 1-го ступеня або до початкового рівня терапію венетоклаксом можна відновити з тієї ж дози.
	Другий та наступні випадки	Перервати прийом венетоклаксу. Розглянути можливість застосування G-CSF, якщо є клінічні показання. Після зникнення проявів токсичності прийом венетоклаксу слід відновити зі зменшеної дози відповідно до  рекомендацій, наведених у таблиці 5. На розсуд лікаря, дозу може бути знижено ще більше.
Для пацієнтів, які потребують зниження дози до рівня нижче 100 мг більше ніж на 2 тижні, слід розглянути можливість припинення застосування венетоклаксу. а Градацію побічних реакцій наведено відповідно до NCI CTCAE версії 4.0. b Клінічний СЛП визначається як лабораторний СЛП з клінічними проявами, такими як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, або судоми та/або раптова смерть (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Таблиця 5

Зниження дози через СЛП або інші токсичні явища для пацієнтів з ХЛЛ

 

 

При необхідності відновлення застосування лікарського засобу у зменшеній дозі у пацієнтів, яким було перервано терапію або зменшено дозу довше ніж на 1 тиждень впродовж перших 5 тижнів титрування дози або довше ніж на 2 тижні після завершення фази титрування дози (наприклад, на всіх або деяких рівнях титрування дози, див. таблицю 5), слід повторно оцінити ризик виникнення СЛП.

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

 

При застосуванні венетоклаксу в комбінації з азацитидином або децитабіном дозу венетоклаксу титрують протягом 3 днів поспіль (див. таблицю 2).

Слід вживати профілактичних заходів, перелічених нижче.

У всіх пацієнтів перед початком терапії венетоклаксом кількість лейкоцитів має становити < 25 × 10⁹/л; перед застосуванням венетоклаксу може бути необхідною циторедукція.

У всіх пацієнтів має бути належний рівень гідратації та всі пацієнти мають отримувати антигіперурикемічні засоби перед застосуванням першої дози венетоклаксу і під час фази титрування дози.

Перед початком терапії венетоклаксом слід оцінити біохімічні показники крові (калій, сечова кислота, фосфор, кальцій і креатинін) та відкоригувати наявні відхилення від норми. 

Необхідно моніторувати біохімічні показники крові на наявність можливих ознак СЛП перед отриманням та через 6–8 годин після отримання кожної нової дози у фазі титрування і через 24 години після досягнення максимальної дози.

Для пацієнтів з факторами ризику розвитку СЛП (такими як наявність циркулюючих бластів, високий ступінь ураження кісткового мозку лейкозом, підвищений рівень лактатдегідрогенази [ЛДГ] перед початком терапії або знижена функція нирок) слід розглянути доцільність додаткових заходів, наприклад посиленого лабораторного моніторингу та зменшення початкової дози венетоклаксу.

Необхідно часто контролювати кількість формених елементів крові до зникнення цитопенії. Модифікація дози та тимчасове переривання терапії через цитопенію залежать від досягнення ремісії. Рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу у зв’язку з небажаними реакціями наведено в таблиці 6.

 

Таблиця 6

Рекомендації щодо модифікації дози венетоклаксу для пацієнтів із ГМЛ

у зв’язку з виникненням небажаних реакцій

Небажана реакція	Час виникнення	Модифікація дози
Гематологічні небажані реакції
Нейтропенія 4 ступеня (абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] < 500/мкл) з лихоманкою чи інфекцією або без них; або тромбоцито-пенія 4 ступеня (кіль-кість тромбоцитів < 25 × 103/мкл)	Виникає раніше, ніж досягнуто ремісіїa	У більшості випадків, якщо цитопенія виникла раніше, ніж ремісія, не слід призупиняти застосування венетоклаксу в комбінації з азацитидином або децитабіном.
	Перший випадок після досягнення ремісії, який триває принаймні 7 днів	Слід відкласти наступний цикл терапії венетоклаксом у комбінації з азацитидином або децитабіном та спостерігати за кількістю формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропенією, слід застосувати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF). Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклаксом у тій самій дозі в комбінації з азацитидином або децитабіном.
	Повторні випадки протягом  циклів після досягнення ремісії, які тривають 7 днів або довше	Слід відкласти наступний цикл терапії венетоклаксом у комбінації з азацитидином або децитабіном та спостерігати за кількістю формених елементів крові. Якщо існують клінічні показання, пов'язані з нейтропенією, слід застосувати G-CSF. Після зменшення симптомів до 1 або 2 ступеня слід поновити терапію венетоклаксом у тій самій дозі в комбінації з азацитидином або децитабіном, а також протягом кожного з наступних циклів зменшити тривалість застосування венетоклаксу на 7 днів, тобто кожен подальший цикл має становити 21 день, а не 28 днів. Див. також інструкцію для медичного застосування азацитидину.
Негематологічні небажані реакції
Прояви негематологічної токсичності 3 або 4 ступеня	Будь-який час виникнення	Призупинити прийом венетоклаксу, якщо реакція не зменшилася після застосування підтримувальної терапії. Після зменшення реакції до 1 ступеня або до вихідного рівня слід поновити терапію венетоклаксом у тій самій дозі.
a Слід розглянути доцільність проведення дослідження кісткового мозку.

 

Модифікація дози для застосування з інгібіторами CYP3A.

Одночасне застосування лікарського засобу Венкліксто^® з сильними або помірними інгібіторами CYP3A підвищує експозицію венетоклаксу (тобто C_max та AUC) і може підвищувати ризик виникнення СЛП на початку та під час фази титрування дози, а також ризик виникнення інших токсичних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ) одночасне застосування венетоклаксу з потужними інгібіторами CYP3A протипоказане на початку терапії та у фазі титрування дози (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо необхідно застосовувати інгібітор CYP3A, слід дотримуватись рекомендацій стосовно лікарських взаємодій, наведених у таблиці 7.

Стан пацієнтів слід ретельніше контролювати щодо появи ознак токсичності, тому що в подальшому може виникнути необхідність  корекції дози. Початкову дозу венетоклаксу, яку застосовували до початку прийому інгібітора CYP3A, слід відновити через 2 - 3 дні після відміни інгібітора (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 7

Рекомендації щодо застосування венетоклаксу з інгібіторами CYP3A

Інгібітори	Фаза	ХЛЛ	ГМЛ
Потужні інгібітори CYP3A	Початок терапії та фаза титрування дози	Протипоказано	День 1 — 10 мг День 2 — 20 мг День 3 — 50 мг День 4 — 100 мг або менше
	Стабільна добова доза (після фази титрування дози)	Зменшити дозу венетоклаксу до 100 мг або менше (чи принаймні на 75 %, якщо доза вже була модифікована з інших причин)
Помірні інгібітори CYP3Aa	Усі	Зменшити дозу венетоклаксу принаймні на 50 %.
a Слід уникати одночасного застосування венетоклаксу з помірними інгібіторами CYP3A на початку терапії та у фазі титрування дози пацієнтам із ХЛЛ. Рекомендується розглянути доцільність застосування альтернативних лікарських засобів або зменшити дозу венетоклаксу, як описано в цій таблиці.

 

Пропущена доза.

Якщо з моменту пропуску прийому дози венетоклаксу минуло до 8 годин, пацієнт повинен прийняти пропущену дозу якнайшвидше в той же день. Якщо з моменту пропуску прийому дози минуло більше ніж 8 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, прийом препарату потрібно відновити у звичайному режимі наступного дня.

Якщо після прийому дози у пацієнта виникає блювання, у цей день він не повинен приймати додаткову дозу. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час наступного дня.

 

Особливі категорії пацієнтів.

 

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку (віком ≥ 65 років) не потрібна особлива корекція дози (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

 

Ниркова недостатність.

Пацієнти зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну <80 мл/хв) можуть потребувати інтенсивнішої профілактики та ретельнішого контролю для зниження ризику виникнення СЛП на початку і протягом фази титрування дози (див. «Профілактика виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП)»). Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (КлКр ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв) венетоклакс слід застосовувати тільки у разі, якщо користь перевищує ризик. Через підвищений ризик виникнення СЛП необхідний ретельний контроль щодо ознак токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю (КлКр ≥ 15 мл/хв та < 90 мл/хв) коригування дози не потрібно (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Печінкова недостатність.

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не рекомендовано коригувати дозу. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю слід здійснювати ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичності на початку і в період титрування дози (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується зменшити дозу на 50 % протягом всього періоду лікування. У цих пацієнтів слід здійснювати ретельний моніторинг щодо появи ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування.

Лікарський засіб Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначений для перорального застосування. Таблетки потрібно приймати кожного дня приблизно в один і той же час та ковтати цілими, запиваючи водою. Таблетки слід приймати під час їди, щоб уникнути ризику недостатньої ефективності терапії (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати або розламувати перед ковтанням.

Під час фази титрування дози венетоклакс слід приймати вранці, щоб полегшити лабораторний моніторинг.

Слід уникати вживання разом з венетоклаксом грейпфрутів і продукції з них,  карамболи та севільського апельсину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу Венкліксто^® дітям (віком до 18 років) відсутні.

 

Передозування.

Специфічного антидоту до венетоклаксу не існує. У разі передозування за станом пацієнтів слід здійснювати ретельніший контроль і проводити відповідне підтримуюче лікування. Під час фази титрування дози лікування слід переривати, а стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо виникнення ознак СЛП (гарячка, озноб, нудота, блювання, сплутаність свідомості, задишка, епілептичні напади, нерегулярне серцебиття, темна і мутна сеча, підвищена втомлюваність, біль у м’язах та суглобах, біль у животі і здуття живота) разом з іншими ознаками токсичності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З огляду на великий об’єм розподілу венетоклаксу і широке зв’язування з білками, малоймовірно, що діаліз забезпечить значне виведення венетоклаксу.

 

Побічні реакції.

 

Короткий опис профілю безпеки.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Загальний профіль безпеки лікарського засобу Венкліксто^® ґрунтується на  даних клінічних досліджень за участю 758 пацієнтів з ХЛЛ, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом та приймали венетоклакс як монотерапію. Аналіз безпеки включав пацієнтів з двох досліджень ІІІ фази (дослідження CLL14 та MURANO), двох досліджень ІІ фази (M13-982 та M14-032) й одного дослідження І фази (M12-175). CLL14 було рандомізованим контрольованим дослідженням, у якому брали участь 212 попередньо не лікованих пацієнтів з ХЛЛ та супутніми захворюваннями, які отримували венетоклакс у комбінації з обінутузумабом. Під час рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази за участю 194 пацієнтів з лікованим раніше ХЛЛ оцінювали застосування венетоклаксу у комбінації з ритуксимабом. У дослідженнях фази ІІ та І, у яких брали участь 352 пацієнти з лікованим раніше ХЛЛ, в тому числі 212 пацієнтів з делецією 17p хромосоми і 146 пацієнтів, для яких лікування інгібітором В-клітинного рецептора виявилося неефективним, оцінювали застосування венетоклаксу як монотерапії.

Побічними реакціями, що найчастіше (≥ 20 %) виникали у пацієнтів, які приймали Венкліксто^® в комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом, були: нейтропенія, діарея та інфекції верхніх дихальних шляхів. У дослідженнях монотерапії найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції, як нейтропенія, зниження числа нейтрофілів, діарея, нудота, анемія, втомлюваність та інфекції верхніх дихальних шляхів. До серйозних побічних реакцій, про які повідомлялося найчастіше (≥ 2 %), у пацієнтів, які приймали Венкліксто^® у комбінації з обінутузумабом або ритуксимабом, належали пневмонія, сепсис, фебрильна нейтропенія і СЛП. У дослідженнях монотерапії Венкліксто^® найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2 %) були пневмонія та фебрильна нейтропенія.

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

Загальний профіль безпеки лікарського засобу Венкліксто^® описаний на основі даних, отриманих від 314 пацієнтів з уперше діагностованим гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ), які отримували у клінічних дослідженнях лікування венетоклаксом у комбінації з гіпометилюючими агентами (азацитидином або децитабіном) (рандомізоване дослідження 3-ї фази VIALE-A та нерандомізоване дослідження 1-ї фази M14-358).

У дослідженні VIALE-A найбільш частими побічними реакціями (≥ 20 %) будь-якого ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакс у комбінації з азацитидином, були тромбоцитопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, нудота, діарея, блювання, анемія, підвищена втомлюваність, пневмонія, гіпокаліємія та зниження апетиту.

Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 5 %) у пацієнтів, що отримували венетоклакс у комбінації з азацитидином, були фебрильна нейтропенія, пневмонія, сепсис та геморагічні ускладнення.

У дослідженні M14-358 найбільш частими побічними реакціями (≥ 20 %) будь-якого ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакс у комбінації з децитабіном, були тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, нудота, геморагічні ускладнення, пневмонія, діарея, підвищена втомлюваність, запаморочення/синкопе, блювання, нейтропенія, артеріальна гіпотензія, гіпокаліємія, зниження апетиту, головний біль, біль у животі й анемія. Найбільш частими серйозними небажаними реакціями (≥ 5 %) були фебрильна нейтропенія, пневмонія, бактеріємія та сепсис.

Частота летальних випадків за 30-денний період у дослідженні VIALE-A становила 7,4 % (21/283) при застосуванні венетоклаксу в комбінації з азацитидином та 6,3 % (9/144) у групі плацебо + азацитидин.

Частота летальних випадків за 30-денний період у дослідженні M14-358 при застосуванні венетоклаксу в комбінації з децитабіном становила 6,5 % (2/31).

 

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції наведено нижче за системами органів згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності] і за частотою виникнення. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥ 1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних). В межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення ступеня їх серйозності.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу Венкліксто^® як   монотерапії або у комбінації з обінутузумабом чи ритуксимабом пацієнтам із ХЛЛ, наведено у таблиці 8.

Таблиця 8

Побічні реакції, як виникали у пацієнтів з ХЛЛ під час лікування венетоклаксом

Системи органів	Частота	Побічні реакції (всі ступені тяжкості)а	Побічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3а
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів
	Часто	Сепсис, інфекція сечовивідних шляхів	Сепсис, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Нейтропенія, анемія, лімфопенія	Нейтропенія, анемія
	Часто	Фебрильна нейтропенія	Фебрильна нейтропенія, лімфопенія
Порушення з боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Гіперкаліємія, гіперфосфатемія,  гіпокальціємія
	Часто	Синдром лізису пухлини, гіперурикемія	Синдром лізису пухлини, гіперкаліємія, гіперфосфатемія, гіпокальціємія, гіперурикемія
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Діарея, блювання, нудота, запор
	Часто		Діарея, блювання, нудота
	Нечасто		Запор
Загальні розлади і реакції в місці введення	Дуже часто	Втомлюваність
	Часто		Втомлюваність
Дані лабораторних та інструментальних обстежень	Часто	Підвищення рівня креатиніну в крові
	Нечасто		Підвищення рівня креатиніну в крові
а Небажанні явища, які найбільш часто зустрічалися в клінічних дослідженнях (дослідження CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 та М12-175).

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

Частоту виникнення небажаних реакцій, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу Венкліксто^® в комбінації з гіпометилюючими агентами пацієнтам із ГМЛ, узагальнено в таблиці 9.

Таблиця 9

Побічні реакції, як виникали у пацієнтів з ГМЛ під час лікування венетоклаксом

Системи органів	Частота	Побічні реакції (всі ступені тяжкості)а	Побічні реакції, які мають ступінь тяжкості ≥ 3а
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмоніяb Сепсисb Інфекція сечовивідних шляхів	Пневмоніяb Сепсисb
	Часто		Інфекція сечовивідних шляхів
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Нейтропеніяb Фебрильна нейтропенія Анеміяb Тромбоцитопеніяb	Нейтропеніяb Фебрильна нейтропенія Анеміяb Тромбоцитопеніяb
Порушення з боку обміну речовин і харчування	Дуже часто	Гіпокаліємія Зниження апетиту	Гіпокаліємія
	Часто	Синдром лізису пухлини	Зниження апетиту
	Нечасто		Синдром лізису пухлини
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Запаморочення/синкопеb Головний біль
	Часто		Запаморочення/синкопеb
	Нечасто		Головний біль
Судинні порушення	Дуже часто	Артеріальна гіпотензія Геморагічні ускладненняb	Геморагічні ускладненняb
	Часто		Артеріальна гіпотензія
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто	Задишка
	Часто		Задишка
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота Діарея Блювання Стоматит Біль у животі
	Часто		Нудота Діарея Блювання
	Нечасто		Стоматит
Гепатобіліарні розлади	Часто	Холецистит / жовчнокам’яна хворобаb	Холецистит / жовчнокам’яна хворобаb
Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Дуже часто	Артралгія
	Нечасто		Артралгія
Загальні розлади і реакції в місці введення	Дуже часто	Підвищена втомлюваність Загальна слабкість
	Часто		Підвищена втомлюваність Загальна слабкість
Дані лабораторних та інструментальних обстежень	Дуже часто	Зниження маси тіла Підвищення рівня білірубіну в крові
	Часто		Зниження маси тіла Підвищення рівня білірубіну в крові
a Зазначається лише найвища частота, яка була зареєстрована в дослідженнях (за даними досліджень VIALE-A та M14-358). b Охоплює різні терміни, під якими документувалася ця небажана реакція.

 

 

Припинення лікування і зниження дози через побічні реакції на лікарський засіб.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Через розвиток побічних реакцій лікування було припинено у 16 %  пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом чи ритуксимабом в ході клінічних досліджень СLL14 та MURANO. У дослідженнях монотерапії венетоклаксом лікування було припинено через появу побічних реакцій у 11 % пацієнтів.

Зниження дози через розвиток побічних реакцій проводили у 21 % пацієнтів, які приймали комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом у дослідженні CLL14,  у 15 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом у дослідженні MURANO, та у 14 % пацієнтів, які отримували венетоклакс у дослідженнях монотерапії.

Тимчасове переривання прийому через появу побічних ефектів застосовували у 74 % пацієнтів, які приймали комбіновану терапію венетоклаксом з обінутузумабом у дослідженні CLL14, і у 71 % пацієнтів які отримували комбіновану терапію венетоклаксом та ритуксимабом у дослідженні MURANO. Найбільш частою побічною реакцією, що призводила до переривання прийому венетоклаксу, була нейтропенія (41% та 43 % у дослідженнях CLL14 та MURANO відповідно). У дослідженнях монотерапії Венкліксто^® тимчасово припинити лікування через появу небажаних явищ довелося 40 % пацієнтів, найбільш частою побічною реакцією  була нейтропенія (5 %).

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

В дослідженні VIALE-A через побічні реакції 24 % пацієнтів, які отримували комбінацію венетоклаксу та азацитидину, припинили лікування венетоклаксом. Через побічні реакції дози венетоклаксу зменшували 2 % пацієнтів, а 72 % пацієнтів тимчасово призупиняли прийом венетоклаксу. 53 % пацієнтів, які досягли елімінації бластних клітин в кістковому мозку, терапію тимчасово призупиняли у зв’язку з тим, що АКН становила < 500/мкл. Найбільш частими побічними реакціями, що призвели до переривання прийому венетоклаксу (> 10 %), були фебрильна нейтропенія, нейтропенія, пневмонія та тромбоцитопенія.  

В дослідженні M14-358 через побічні реакції 26 % пацієнтів, які отримували комбінацію венетоклаксу та децитабіну, припинили лікування венетоклаксом. Через побічні реакції дози венетоклаксу зменшували 6 % пацієнтів, а  65 % пацієнтів тимчасово призупиняли прийом венетоклаксу. Найбільш частими побічними реакціями, що призвели до призупинення прийому венетоклаксу (≥ 5 %), були фебрильна нейтропенія, нейтропенія / зменшення кількості нейтрофілів, пневмонія, зменшення кількості тромбоцитів та зменшення кількості лейкоцитів.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Синдром лізису пухлини.

Синдром лізису пухлини є важливим ідентифікованим ризиком на початку прийому лікарського засобу  Венкліксто^®.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

В початкових дослідженнях фази 1 з підбору дози, в яких фаза титрування була коротшою (2–3 тижні), а початкова доза була вищою, частота виникнення СЛП становила 13 % (у 10 із 77 пацієнтів; 5 випадків СЛП, підтверджених даними лабораторного дослідження; 5 клінічних випадків СЛП), в тому числі 2 летальних випадки і 3 випадки гострої ниркової недостатності, в 1 випадку виникла необхідність у діалізі.

Ризик виникнення СЛП знизився після перегляду режиму дозування і зміни у профілактичних заходах та заходах з моніторингу. У клінічних дослідженнях із застосуванням венетоклаксу пацієнти з лімфатичним вузлом ≥ 10 см або пацієнти з  абсолютною кількістю лімфоцитів ≥ 25 × 10⁹/л та лімфатичним вузлом ≥ 5 см були госпіталізовані з метою інтенсивної гідратації і моніторингу у перший день застосування доз 20 мг і 50 мг під час фази титрування.

В ході клінічних досліджень у 168 пацієнтів з ХЛЛ, що розпочинали прийом лікарського засобу з добової дози 20 мг, яку протягом 5 тижнів підвищували до добової дози 400 мг, у дослідженнях M13-982 та M14-032 частота виникнення СЛП становила 2 %. Всі випадки СЛП виявлялися тільки лабораторно (відхилення від норми протягом 24 годин ≥ 2 таких критеріїв: калій > 6 ммоль/л, сечова кислота > 476 мкмоль/л, кальцій < 1,75 ммоль/л або фосфор > 1,5 ммоль/л; або про які повідомлялося як про явища СЛП) і виникали у пацієнтів з лімфатичними вузлами розміром ≥ 5 см або з АКЛ ≥ 25 × 10⁹/л. Жодного випадку СЛП з такими клінічними наслідками, як гостра ниркова недостатність, серцеві аритмії, раптова смерть та/або інсульт у цих пацієнтів не спостерігалося. Всі пацієнти мали кліренс креатиніну ≥ 50 мл/хв.

Під час відкритого рандомізованого дослідження III фази частота виникнення СЛП у пацієнтів, які отримували лікування венетоклаксом в комбінації з ритуксимабом, становила 3 % (6/194). Після включення в клінічне дослідження 77 пацієнтів із 389 в протокол були внесені поправки, які включали проведення профілактики СЛП та заходи щодо спостереження за розвитком СЛП, які описані в розділі «Спосіб застосування та дози». Розвиток СЛП, який припинявся  протягом двох днів, спостерігали під час фази титрування дози венетоклаксу. Всі 6 пацієнтів завершили фазу титрування дози та досягли рекомендованої добової дози венетоклаксу 400 мг. Не спостерігалося клінічних ознак СЛП у пацієнтів, які отримували лікування на основі діючої 5-тижневої схеми титрування дози і заходів з профілактики і контролю СЛП (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота відхилень лабораторних показників від норми (≥ 3 ступеня тяжкості), пов’язаних із СЛП, становила 1 % — гіперкаліємія, 1 % — гіперфосфатемія та 1 % — гіперурикемія.

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III (CLL14) частота виникнення СЛП становила 1,4 % (3/212) у пацієнтів, які отримували венетоклакс + обінутузумаб. Усі три випадки СЛП були купірувані та не призвели до відмови від дослідження. У двох випадках СЛП було відкладено застосування обінутузумабу.

Під час постмаркетингового нагляду повідомлялося про виникнення СЛП, включаючи летальні випадки, після одноразового прийому 20 мг венетоклаксу.

 

Гострий мієлоїдний лейкоз

У рандомізованому дослідженні 3-ї фази (VIALE-A) у пацієнтів, які отримували венетоклакс у комбінації з азацитидином, частота випадків розвитку СЛП становила 1,1 % (3/283, 1 випадок клінічного СЛП). У дослідженні вимагалося досягти зменшення кількості лейкоцитів до < 25 × 10⁹/л перед початком терапії венетоклаксом, а також передбачалася схема титрування дози додатково до стандартних заходів профілактики і моніторингу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Усі випадки СЛП виникли під час фази титрування дози.

У дослідженні M14-358 не повідомлялося про випадки лабораторного або клінічного СЛП при застосуванні венетоклаксу в комбінації з децитабіном.

 

Нейтропенія та інфекції.

Під час прийому лікарського засобу Венкліксто^® може розвинутися нейтропенія.

 

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

У дослідженні CLL14 в групі венетоклакс + обінутузумаб нейтропенію (будь-якого ступеня) було зафіксовано у 58 % пацієнтів; 41 % пацієнтів, які отримували венетоклакс + обінутузумаб, тимчасово переривали прийом венетоклаксу, а 2 % пацієнтів через нейтропенію припинили лікування венетоклаксом. Нейтропенія 3-го ступеня спостерігалася у 25 % пацієнтів, а 4-го ступеня — у 28 %. Середня тривалість нейтропенії 3-го або 4-го ступеня становила 22 дні (діапазон від 2 до 363 днів). Повідомлялося про фебрильну нейтропенію у 6 % пацієнтів, інфекції ступеня ≥ 3 у 19 % та серйозні інфекції у 19 % пацієнтів. Смерть від інфекції спостерігалася у 1,9 % пацієнтів під час лікування та у 1,9 % пацієнтів після припинення лікування.

У клінічному дослідженні MURANO частота виникнення нейтропенії різного ступеня тяжкості у пацієнтів, які отримували венетоклакс + ритуксимаб, складала 61 %. Серед пацієнтів, які отримували лікування комбінацією венетоклакс + ритуксимаб, 43 % тимчасово переривали лікування і 3 % припинили лікування венетоклаксом у зв’язку з розвитком нейтропенії. 

Частота розвитку нейтропенії 3-го ступеня тяжкості становила 32 %, нейтропенії 4-го ступеня тяжкості — 26 %. Медіана тривалості нейтропенії 3-го або 4-го ступеня тяжкості складала 8 днів (діапазон від 1 до 712 днів). Клінічні ускладнення нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію, інфекції ступеня  тяжкості ≥ 3 та серйозні інфекції, спостерігалися з меншою частотою у пацієнтів, які отримували венетоклакс + ритуксимаб, в порівнянні з пацієнтами, які приймали бендамустин в комбінації з ритуксимабом: частота розвитку фебрильної нейтропенії — 4 % в порівнянні з 10 %, інфекцій ступеня тяжкості ≥ 3 — 18 % в порівнянні з 23 %, серйозних інфекцій — 21 % в порівнянні з 24 %.

Гострий мієлоїдний лейкоз

У дослідженні VIALE-A у 45 % пацієнтів була зареєстрована нейтропенія ≥ 3 ступеня тяжкості. Також повідомлялося про такі небажані реакції у групі венетоклакс + азацитидин у порівнянні з групою плацебо + азацитидин відповідно: фебрильна нейтропенія — 42 % та 19 %, інфекції ≥ 3 ступеня тяжкості — 64 % та 51 % і серйозні інфекції — 57 % та 44 %.

У дослідженні M14-358 нейтропенія розвивалася у 35 % (усіх ступенів) та у 35 % (3 або 4 ступеня) пацієнтів у групі венетоклакс + децитабін.

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

 

У разі виникнення небажаних ефектів при застосуванні лікарського засобу, будь ласка, зв’яжіться з представництвом «ЕббВі Біофармасьютикалз ГмбХ» в Україні: 01032, м. Київ, вул. Жилянська, 110, 8 поверх, тел.: +380 (44) 498 0800, email: ua_ppd_pv_mailbox@abbvie.com.

 

Термін придатності. 

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг: 2 роки.

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг: 2 роки.

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг: 3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 мг:

по 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 мг:

по 1 таблетці у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

Венкліксто^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг:

по 1 або 2 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці;

по 4 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ,  Німеччина / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.