ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ВЕНТАВІС
(VENTAVISÒ)
Склад:
діюча речовина: iloprost;
1 мл розчину містить ілопросту трометамолу еквівалентно 10 мкг ілопросту;
1 ампула з 2 мл розчину для інгаляцій містить ілопросту трометамолу еквівалентно 20 мкг ілопросту;
допоміжні речовини: трометамол, етанол 96 %, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для інгаляцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, що не містить часток.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину.
Код АТХ B01A C11.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ілопрост, діюча речовина препарату Вентавіс, є синтетичним аналогом простацикліну, фармакологічна дія якого in vitro полягає у:
- інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;
- дилатації артеріол і венул;
- підвищенні щільності капілярів і зменшенні підвищеної судинної проникності у системі мікроциркуляції, що спричинена такими медіаторами, як серотонін чи гістамін;
- підвищенні ендогенної фібринолітичної активності.
Фармакологічні ефекти після інгаляції препаратом Вентавіс.
Пряма вазодилатація легеневих артерій з подальшим значним позитивним ефектом відносно легеневого артеріального тиску, судинної легеневої резистентності та серцевого викиду, а також змішаного насичення киснем венозної крові.
Під час невеликого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого 12-тижневого дослідження (дослідження STEP) 34 пацієнти, які були у стабільному гемодинамічному стані до включення у дослідження, отримували лікування бозентаном у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом не менше 16 тижнів, нормально переносили інгаляції розчину ілопросту у концентрації 10 мкг/мл (доза ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора – до 5 мкг 6–9 раз на добу). Середня добова доза, введена інгаляційно, становила 27 мкг, середня кількість інгаляцій на добу склала 5,6. Гострі побічні явища у хворих, які отримували комбіновану терапію бозентаном та ілопростом, відповідали таким у масштабному дослідженні фази ІІІ у пацієнтів, які отримували лікування тільки ілопростом. Висновки щодо супутнього застосування вказаних препаратів на підставі даного дослідження зробити неможливо через його невеликі обсяги та короткочасність.
Відсутні дані клінічних досліджень щодо порівняння гострої гемодинамічної відповіді у одного й того ж пацієнта після внутрішньовенного введення та інгаляцій ілопросту. Показники гемодинаміки свідчать про наявність гострої відповіді та переваги лікування інгаляційним шляхом. Вазодилататорний ефект ілопросту при введенні його інгаляційно є нетривалим (1 – 2 години).
Однак прогностичне значення даних щодо гострої гемодинамічної відповіді є обмеженим, оскільки швидка відповідь не у всіх випадках пов’язана з довготривалим сприятливим ефектом інгаляцій ілопростом.
Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою гіпертензією
Було проведено рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження фази ІІІ (дослідження RRA02997), в яке було включено 203 дорослих пацієнти (інгаляції розчину ілопросту у концентрації 10 мкг/мл: n=101; плацебо n=102) зі стабільною легеневою гіпертензією. Інгаляції ілопросту (або плацебо) додавали до основної терапії, яка могла включати комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів), діуретиків, кисню та серцевих глікозидів, проте не включала простагландини I2 (простациклін або його аналоги). У 108 включених у дослідження пацієнтів діагностували первинну легеневу гіпертензію, у 95 – вторинну легеневу гіпертензію, з яких 56 випадків були пов’язані з хронічною тромбоемболією, 34 – із хворобами сполучної тканини (у тому числі CREST та склеродермією) та 4 – із застосуванням лікарських засобів для пригнічення апетиту. Тест з 6-хвилинною ходьбою на початку лікування показав помірне обмеження фізичних навантажень: в групі прийому ілопросту середній показник становив 332 метри (середнє значення – 340 метрів), в той час як у групі прийому плацебо середній показник дорівнював 315 метрів (середнє значення –
В групі прийому ілопросту середнє значення пройденої відстані під час 6-хвилинної ходьби до кінця 12-го тижня збільшилось на 22 метри (–3,3 метра у групі прийому плацебо, даних щодо смерті немає) порівняно з початком лікування.
У групі ілопросту функціональний клас серцевої недостатності (за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) покращився у 26 % пацієнтів (в групі плацебо – у 15 %) (p=0,032), залишився без змін у 67,7 % пацієнтів (у групі плацебо – у 76 %) та погіршився у 6,3 % пацієнтів (у групі плацебо – у 9 %). Інвазивні гемодинамічні параметри оцінювали на початку лікування та через 12 тижнів терапії.
Аналіз підгруп показав відсутність ефекту від лікування порівняно з плацебо-групою під час 6-хвилинної ходьби у пацієнтів із вторинною легеневої гіпертензією.
Середнє збільшення на
Педіатричні пацієнти
Дослідження застосування препарату Вентавіс дітям з легеневою гіпертензією не проводили.
Доклінічні дані
Загальна токсичність
При дослідженні гострої токсичності однократні внутрішньовенні та пероральні дози ілопросту, що вдвічі перевищують терапевтичну, призводили до тяжких симптомів інтоксикації або смерті (при внутрішньовенному введенні). З огляду на високий фармакологічний потенціал ілопросту і абсолютні дози, необхідні для терапевтичних цілей, результати, отримані під час досліджень гострої токсичності, не вказують на ризик розвитку небажаних явищ для людини. Як і очікувалося для простацикліну, ілопрост виявляє гемодинамічний вплив (розширення судин, почервоніння шкіри, гіпотензія, пригнічення функції тромбоцитів, респіраторний дистрес) та призводить до розвитку загальних ознак інтоксикації, таких як апатія, порушення ходи і постуральні реакції.
Безперервні внутрішньовенні та підшкірні інфузії ілопросту протягом періоду до 26 тижнів у дозах, що перевищували терапевтичні у 14 –47 разів у тварин не спричиняли токсичного впливу. Спостерігали тільки очікувані фармакологічні ефекти, такі як артеріальна гіпотензія, почервоніння шкіри, задишка, підвищення моторики кишечнику.
За результатами досліджень інгаляційної токсичності у щурів у період до 26 тижнів найвища доза 48,7 мкг/кг/добу була визначена як «рівень впливу, при якому не спостерігається побічний ефект» (NOAEL). Після проведення інгаляцій системна експозиція у тварин перевищувала відповідну терапевтичну експозицію у людини приблизно у 10 разів (Сmax, кумулятивне AUC).
Генотоксичний потенціал, онкогенність
Дослідження генотоксичної дії in vitro (бактеріальні, клітини ссавців, лімфоцити людини) та in vivo (мікроядерний тест) не виявили доказів мутагенного потенціалу. Дослідження на тваринах також не виявили онкогенного впливу ілопросту.
Репродуктивна токсичність
Під час дослідження ембріотоксичності та фетотоксичності у щурів тривале внутрішньовенне введення ілопросту призводило до розвитку вад фаланг передніх лап у кількох зародків незалежно від введеної дози. Ці зміни не вважають проявом тератогенного потенціалу; ймовірніше, вони пов’язані з індукованим ілопростом уповільненням росту наприкінці стадії органогенезу через гемодинамічні зміни у фетоплацентарній системі. У потомства не спостерігалось порушень постнатального розвитку і репродуктивної функції, що свідчить про те, що сповільнений розвиток тварин було компенсовано під час постнатального розвитку.
У порівняльних дослідженнях ембріотоксичності у кролів та мавп не спостерігалось таких вад або інших структурних аномалій навіть після застосування доз, які у багато разів перевищували дозу для людини.
У щурів спостерігали проникнення низьких концентрацій ілопросту та/або метаболітів у грудне молоко (менше 1% дози ілопросту, введеного внутрішньовенно). Не спостерігали порушень постнатального розвитку або репродуктивної функції у тварин, які отримали препарат під час лактації.
Місцева подразлива дія, контактна сенсибілізація та антигенність
Під час інгаляційних досліджень у тварин застосування ілопросту у концентрації 20 мкг/мл протягом періоду до 26 тижнів не викликало місцевого подразнення верхніх і нижніх дихальних шляхів. Дослідження шкірної сенсибілізації та антигенності не показали сенсибілізуючого потенціалу.
Фармакокінетика.
Всмоктування. При застосуванні ілопросту у концентрації 10 мкг/мл шляхом інгаляції пацієнтам з легеневою гіпертензією за тривалості інгаляції 4,6–10,6 хв доза ілопросту у трубці інгалятора складала 5 мкг, при цьому в кінці інгаляції спостерігалися пікові сироваткові рівні від 100 до 200 пкг/мл. Ці рівні знижуються з періодом напіввиведення, що становить приблизно 5–25 хв. Протягом 30 хв – 1 год після закінчення інгаляції ілопрост не виявляється у центральній камері (межа кількісного визначення – 25 пкг/мл).
Розподіл. При застосуванні шляхом інгаляції досліджень щодо розподілу не проводилось. Після внутрішньовенної інфузії очевидний рівноважний об’єм розподілу становив 0,6–0,8 л/кг у здорових добровольців. Загальне зв’язування ілопросту з білками плазми незалежне від концентрації у діапазоні 30–3000 пкг/мл і становить приблизно 60 %, 75 % яких – зв’язування з альбуміном.
Метаболізм. Дослідження метаболізму ілопросту при призначенні у вигляді інгаляційної форми (Вентавіс) не проводились. Після внутрішньовенного введення ілопрост метаболізується в основному шляхом b-окиснення бічного карбоксильного ланцюга. У незміненому стані речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт – тетранор-ілопрост, що виявляється у сечі у вільній та кон’югованій формі. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів на тваринах. Результати досліджень in vitro показують, що метаболізм, залежний від ферменту CYP 450, відіграє лише незначну роль у біотрансформації ілопросту. Подальші дослідження in vitro вказують на те, що після внутрішньовенного введення та інгаляції метаболізм ілопросту в легенях схожий.
Виведення з організму. При застосуванні шляхом інгаляції досліджень щодо виведення з організму не проводилось. В осіб із нормальною функцією печінки та нирок виведення ілопросту з організму після внутрішньовенної інфузії у більшості випадків має двофазний характер із періодами напіввиведення, що становлять 3–5 хв і 15–30 хв відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв, що вказує на наявність позапечінкового шляху метаболізму ілопросту. За участю здорових добровольців було проведено дослідження масових часток метаболітів із застосуванням 3Н-ілопросту. Після внутрішньовенної інфузії було визначено в цілому 81% радіоактивності, у сечі та фекаліях було виявлено 68 % і 12 % відповідно. Метаболіти виводяться із плазми та з сечею в 2 фази, час напіввиведення з плазми крові становить у першій фазі приблизно 2 години і 5 годин, а із сечею – відповідно 2 і 18 годин.
Окремі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. Результати дослідження за участю пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньовенних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату значно нижчий (середній кліренс становить 5 ± 2 мл/хв/кг), ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середній кліренс становить 18 ± 2 мл/хв/кг).
Порушення функції печінки. Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується печінкою, на рівень препарату у плазмі впливають зміни функції печінки. Результати дослідження були отримані за участю 8 пацієнтів з цирозом печінки. Пацієнтам препарат вводили внутрішньовенно. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.
Вік і стать. Фармакокінетика ілопросту не залежить від віку та статі хворого.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування дорослих пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією NYHA III для покращення толерантності до фізичного навантаження та послаблення симптомів.
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонента препарату.
· Стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик виникнення кровотечі (наприклад пептичні виразки у стадії загострення, травма, внутрішньочерепний крововилив).
· Ішемічна хвороба серця тяжкого ступеня або нестабільна стенокардія.
· Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців.
· Декомпенсована серцева недостатність при відсутності ретельного контролю лікаря.
· Тяжкі аритмії.
· Цереброваскулярні захворювання (у тому числі транзиторна ішемічна атака, інсульт) упродовж останніх 3 місяців.
· Легенева гіпертензія внаслідок венозної оклюзії.
· Не пов’язані з легеневою гіпертензією спадкові або набуті вади клапанів з вираженими порушеннями функції міокарда.
Особливі заходи безпеки.
Для кожної процедури інгаляції слід ввести вміст однієї відкритої ампули препарату Вентавіс у небулайзерну камеру безпосередньо перед застосуванням.
Після кожної процедури інгаляції слід видалити залишки розчину з небулайзера. Крім того, слід ретельно дотримуватись інструкцій щодо гігієни та очищення небулайзерів, наданих виробниками.
Невикористаний лікарський засіб і відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ілопрост може посилювати дію вазодилататорів та антигіпертензивних препаратів, що може підвищити ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»). Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Вентавіс із засобами, що розширюють судини, або з антигіпертензивними препаратами, оскільки може виникнути потреба у корекції дози.
Через пригнічення ілопростом агрегації тромбоцитів його застосування в комбінації з нижчезазначеними речовинами може посилити пригнічення агрегації тромбоцитів і, таким чином, підвищити ризик виникнення кровотечі:
· антикоагулянти, наприклад
- гепарин,
- пероральні антикоагулянти (похідні кумарину або антикоагулянти прямої дії),
· або інші інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як
- ацетилсаліцилова кислота,
- нестероїдні протизапальні засоби,
- неселективні інгібітори фосфодіестерази, такі як пентоксифілін,
- селективні інгібітори фосфодіестерази 3 (ФДЕ3), такі як цилостазол або анагрелід,
- тиклопідин,
- клопідогрель,
- антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa:
o абсиксимаб,
o ептифібатид,
o тирофібан,
o дефібротид.
Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів, які приймають антикоагулянти або інші інгібітори агрегації тромбоцитів, відповідно до загальноприйнятих медичних рекомендацій.
Внутрішньовенні інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у разі його багаторазового перорального прийому, ілопрост не чинить жодної дії на фармакокінетичні властивості тканинного активатора плазміногену, що вводиться одночасно.
Хоча не проводилося клінічних досліджень щодо цього, результати досліджень in vitro, у ході яких вивчали інгібіторну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р450, вказують на те, що ілопрост не пригнічує метаболізм лікарських засобів через ці ферменти.
Особливості застосування.
Застосування препарату Вентавіс не рекомендується пацієнтам з нестабільною легеневою гіпертензією, з прогресуючою недостатністю правих відділів серця. У разі загострення або прогресування недостатності правих відділів серця слід розглянути доцільність застосування інших лікарських засобів.
Артеріальна гіпотензія
На початку лікування препаратом Вентавіс слід контролювати артеріальний тиск. Для хворих зі зниженим системним тиском, постуральною гіпотензією або для тих, хто отримує терапію препаратами, що можуть знижувати артеріальний тиск (АТ), необхідно вжити заходів проти подальшого зниження АТ. Лікування препаратом Вентавіс не слід розпочинати, якщо у пацієнта систолічний АТ нижче
Лікарі повинні звертати особливу увагу на наявність у пацієнта супутніх хвороб або одночасне застосування лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик розвитку гіпотензії або синкопального стану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Синкопальні стани
Вазодилататорний ефект ілопросту у вигляді легеневих інгаляцій є нетривалим (1 –2 години). Синкопальний стан є поширеним симптомом самої хвороби, але також спостерігається під час терапії. Пацієнти з легеневою гіпертензією, у яких розвивається синкопальний стан, повинні уникати надмірного напруження, наприклад, під час фізичного навантаження. Перед фізичним навантаженням рекомендується здійснити інгаляцію. Збільшення частоти синкопальних станів може відображати недоліки режиму терапії і/або загострення захворювання, у цьому випадку слід розглянути питання про потребу адаптувати і/або змінити схему (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнти із захворюваннями дихальних шляхів
Інгаляція препаратом Вентавіс може підвищувати ризик розвитку бронхоспазму, особливо у пацієнтів з гіперреактивністю бронхів (див. розділ «Побічні реакції»). Користь від терапії не була підтверджена для пацієнтів з наявністю хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) та тяжкої астми. Пацієнти з супутніми інфекційними захворюванням легень у гострій стадії, з хронічним обструктивним захворюванням легень та тяжкою астмою повинні знаходитись під ретельним контролем лікаря.
Пацієнти із супутніми гострими легеневими інфекціями, ХОЗЛ та тяжкою астмою потребують ретельного спостереження.
Венооклюзивне захворювання легень
Легеневі судинорозширювальні засоби можуть значно погіршити серцево-судинний статус пацієнта з венооклюзивним захворюванням легень. У разі появи ознак набряку легень при застосуванні ілопросту у вигляді інгаляцій у пацієнтів з легеневою гіпертензією слід розглянути питання про наявність асоційованого венооклюзивного захворювання легень. У такому випадку лікування слід припинити.
Припинення лікування
У разі припинення терапії препаратом Вентавіс існує ризик виникнення ефекту рикошету. Слід забезпечити ретельний моніторинг стану пацієнта при припиненні інгаляцій ілопросту. Для хворих у критичному стані слід розглянути альтернативне лікування.
Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю
При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і порушенні функції печінки виведення препарату з організму знижується, що було продемонстровано у дослідженнях внутрішньовенного застосування ілопросту (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Рекомендується обережне титрування початкової дози з інтервалами у застосуванні, що становлять не менше 3 – 4 годин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Рівень глюкози у сироватці крові
При довготривалому пероральному застосуванні ілопросту клатрату у тварин протягом року спостерігали незначне підвищення рівня глюкози в сироватці крові натщесерце. Не слід виключати таку ймовірність у людини при довготривалому застосуванні препарату Вентавіс.
Небажаний вплив препарату Вентавіс
З метою мінімізації випадкового впливу препарату Вентавіс рекомендується застосовувати його з небулайзерами з інгаляційно-тригерною системою, а також добре провітрювати приміщення.
Новонародженим, немовлятам та вагітним жінкам не слід знаходитися в кімнаті, де застосовують препарат Вентавіс.
Потрапляння на шкіру, в очі та всередину
Розчин для інгаляцій Вентавіс не повинен потрапляти на шкіру, в очі; слід уникати перорального застосування препарату. Під час сеансів інгаляцій не рекомендується використовувати маску, а слід застосовувати трубку інгалятора.
Препарат Вентавіс містить етанол
Вентавіс 10 мкг/мл містить 0,81 мг етилового спирту у кожному мл, що еквівалентно 0,081 % (мас./Об.). Кількість 0,81 мг алкоголю в 1 мл цього препарату еквівалентна менш ніж 1 мл пива або вина. Невелика кількість алкоголю в цьому препараті не матиме помітних ефектів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку
Жінкам репродуктивного віку слід використовувати надійну контрацепцію під час терапії лікарським засобом Вентавіс.
Вагітність
Жінкам з легеневою гіпертензією (ЛГ) слід уникати вагітності, оскільки це може призвести до небезпечного для життя загострення хвороби.
Дослідження на тваринах продемонстрували вплив на репродуктивну функцію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Інформація щодо застосування ілопросту вагітним жінкам обмежена. Якщо вагітність настала, то з огляду на потенційну перевагу для хворої, застосування препарату Вентавіс під час вагітності можливе для жінок, які вирішили продовжувати свою вагітність, незважаючи на відомий ризик легеневої гіпертензії під час вагітності, тільки після ретельної оцінки переваг/ризиків.
Годування груддю
Невідомо, чи виділяється ілопрост/метаболіти з грудним молоком. За даними доклінічних досліджень, ілопрост виділяється з молоком у незначній кількості (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки неможливо виключити потенційний ризик для немовляти, під час лікування препаратом Вентавіс слід уникати годування груддю.
Фертильність
Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ілопросту на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У пацієнтів, у яких спостерігаються пов’язані з артеріальною гіпотензією симптоми, такі як запаморочення, швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами може бути значно порушена.
Слід бути уважним на початку терапії щодо виникнення будь-яких ефектів.
Спосіб застосування та дози.
Застосовувати препарат слід тільки під контролем лікаря, який має досвід лікування легеневої гіпертензії.
Дозування
Доза протягом однієї процедури інгаляції
Лікування препаратом Вентавіс слід розпочинати з низької дози, що становить 2,5 мкг ілопросту (відповідає дозі, що доставляється через трубку інгалятора) для першої інгаляції. За нормальної переносимості препарату дозу можна підвищити до 5 мкг ілопросту (доза, що доставляється через трубку інгалятора) та підтримувати на цьому рівні. У разі поганої переносимості 5 мкг ілопросту дозу необхідно зменшити до 2,5 мкг. Для кожної процедури інгаляції слід використовувати вміст однієї ампули (2 мл) препарату Вентавіс, 10 мкг/мл.
Добова доза
Дозу, що відповідає процедурі інгаляції, слід застосовувати 6–9 разів на добу залежно від потреб та переносимості кожного конкретного пацієнта (відповідно, протягом доби використовується від 6 до 9 ампул (по 2 мл) препарату Вентавіс, 10 мкг/мл).
Тривалість лікування
Тривалість лікування залежить від клінічного статусу і визначається лікарем. При погіршенні стану пацієнта під час терапії препаратом слід розглянути питання про внутрішньовенне введення простацикліну.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеною функцією печінки. Виведення ілопросту з організму знижується у пацієнтів з порушенням функції печінки (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Щоб уникнути небажаної кумуляції препарату протягом дня, потрібен особливий контроль за цією групою пацієнтів під час титрування початкової дози. Спершу дози по 2,5 мкг препарату Вентавіс, 10 мкг/мл (доза, що доставляється через трубку інгалятора), слід вводити з інтервалами, що становлять не менше 3–4 годин (відповідає введенню максимально 6 разів на добу). Після цього інтервали між дозуванням можна скоротити з огляду на переносимість препарату пацієнтом. Якщо показане подальше підвищення дози до 5 мкг (доза, що доставляється через трубку інгалятора), препарат слід також спершу вводити з інтервалами, що становлять 3–4 години, які можна згодом скоротити залежно від переносимості препарату пацієнтом. Подальша небажана кумуляція препарату після лікування протягом кількох днів малоймовірна через перерву на ніч.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Немає потреби у корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну > 30 мл/хв (що визначається за сироватковим рівнем креатиніну за формулою Cockroft–Gault). Пацієнти з кліренсом креатиніну ≤ 30 мл/хв не брали участі у клінічних дослідженнях препарату Вентавіс. На підставі даних, отриманих для ілопросту для внутрішньовенного введення, при нирковій недостатності, що вимагає діалізу, виведення препарату з організму зменшується. Таким чином, слід застосовувати рекомендації щодо дозування як для пацієнтів з порушенням функції печінки (див. вище).
Спосіб застосування
Вентавіс призначений для застосування шляхом інгаляції з використанням небулайзера.
Для кожної процедури інгаляції слід ввести вміст однієї відкритої ампули препарату Вентавіс (2 мл) у небулайзерну камеру безпосередньо перед застосуванням.
Готовий до застосування розчин Вентавіс вводять за допомогою відповідних інгаляційних пристроїв (інгаляторів) (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування»).
Пацієнтам, стан яких стабілізовано при використанні певного небулайзера, не слід переходити на використання іншого небулайзера без нагляду лікаря, оскільки різні небулайзери продукують аерозоль із дещо різними фізичними характеристиками та швидкістю доставки розчину.
I-Neb AAD System – це портативна ручна небулайзерна система з використанням технології вібруючої сітки. Система генерує краплі за допомогою ультразвуку, що проштовхує розчин крізь сітку. Небулайзер I-Neb AAD також можна застосовувати для інгаляцій препарату Вентавіс, 10 мкг/мл. Мас-медіанний аеродинамічний діаметр (ММАД) аерозольних крапель, виміряний при застосуванні небулайзерної системи I-Neb, обладнаної рівнем потужності диску 10, становить близько 2 мікрометрів.
Доза, що доставляється небулайзерною системою I-Neb AAD, контролюється небулайзерною камерою та контрольним диском. Кожна заслінка має кодовий колір та контрольний диск відповідного кольору (див. таблицю 1).
Початкова доза препарату Вентавіс при застосуванні небулайзерної системи I-Neb AAD має становити 2,5 мкг ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора. Якщо ця доза добре переноситься, то дозу слід збільшити до 5 мкг ілопросту (відповідає дозі ліків у трубці інгалятора) та підтримувати на цьому рівні. Якщо доза 5 мкг погано переноситься, то її слід зменшити до 2,5 мкг ілопросту.
Дана небулайзерна система проводить моніторинг характеру дихання для визначення необхідного часу розпилення попередньо встановленого дозування 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту.
Для дози 2,5 мкг препарату Вентавіс, 10 мкг/мл, необхідно застосовувати небулайзерну камеру з червоною заслінкою та червоний контрольний диск.
Для дози 5 мкг препарату Вентавіс, 10 мкг /мл, необхідно застосовувати небулайзерну камеру з пурпурною заслінкою та пурпурний контрольний диск.
Для кожної процедури інгаляції слід ввести вміст однієї ампули препарату Вентавіс, 10 мкг/мл, у небулайзерну камеру безпосередньо перед застосуванням.
Таблиця 1
|
Лікарський засіб |
Кольорові кільця ампули |
Дозування |
I-Neb AAD |
Очікувана тривалість інгаляції |
|
|
Заслонка небулайзерної камери |
Контрольний диск |
||||
|
Вентавіс, 10 мкг/мл |
Ампули по 1 мл позначені кольо-ровими кільцями (біле – жовте) |
2,5 мкг |
червона |
червоний |
3,2 хв |
|
5 мкг |
пурпурна |
пурпурний |
6,5 хв |
||
· Venta-Neb
Venta-Neb – це портативний ультразвуковий небулайзер з живленням від акумуляторної батареї, що підходить для застосування препарату Вентавіс, 10 мкг/мл, розчину для небулайзера (ампули по 2 мл). ММАД аерозольних крапель становив 2,6 мкм.
Початкова доза препарату Вентавіс при застосуванні небулайзерної системи Venta-Neb має становити 2,5 мкг ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора. Якщо ця доза добре переноситься, то її слід збільшити до 5 мкг ілопросту (доза, що доставляється через трубку інгалятора) та підтримувати на цьому рівні. Якщо доза 5 мкг погано переноситься, то її слід зменшити до 2,5 мкг ілопросту.
Дана небулайзерна система проводить моніторинг характеру дихання для визначення необхідного часу розпилення попередньо встановленого дозування 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту, що доставляється через трубку інгалятора.
Для кожної процедури інгаляції із застосуванням небулайзерної системи Venta-Neb слід ввести вміст однієї ампули (2 мл) препарату Вентавіс, 10 мкг/мл, у небулайзерну камеру безпосередньо перед застосуванням.
Можна застосовувати дві програми:
Р1 Програма 1: 5 мікрограмів діючої речовини в трубці інгалятора, 25 інгаляційних циклів (вдихів).
Р2 Програма 2: 2,5 мікрограми діючої речовини в трубці інгалятора, 10 інгаляційних циклів (вдихів).
Встановлення програми за замовчуванням здійснюється лікарем.
Venta-Neb нагадує пацієнту про інгаляцію за допомогою оптичного та акустичного сигналу. Система зупиняється після введення встановленої дози.
Для отримання крапель оптимального розміру (при застосування препарату Вентавіс) необхідно використовувати зелену розпилювальну пластину. Більш докладні відомості див. в інструкції щодо застосування небулайзера Venta-Neb.
Таблиця 2
|
Лікарський засіб |
Кольорове кільце ампули |
Дозування |
Очікувана тривалість інгаляції |
|
Вентавіс, 10 мкг/мл |
Ампули по 2 мл позначені кольоровими кільцями (біле – рожеве) |
2,5 мкг 5 мкг |
4 хв 8 хв |
Інші небулайзерні системи
Ефективність та переносимість ілопросту, введеного інгаляційним шляхом з використанням інших небулайзерних систем з різними характеристиками розпилення розчину ілопросту, не досліджувалися.
Діти.
Дані щодо ефективності та безпеки застосування Вентавісу дітям (віком до 18 років) відсутні.
Дані контрольованих клінічних досліджень відсутні.
Передозування.
Симптоми передозування. Повідомлялося про випадки передозування. Симптоми передозування переважно пов’язані із судинорозширювальною дією ілопросту. Симптомами, що часто спостерігалися після передозування, були запаморочення, головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, біль у щелепі або спині. Також може виникати гіпотензія, підвищення кров’яного тиску, брадикардія або тахікардія, блювання, діарея та біль у кінцівках.
Лікування при передозуванні. Специфічні антидоти невідомі. Рекомендується припинити застосування та проводити симптоматичну терапію і моніторинг.
Побічні реакції.
Окрім місцевих реакцій, спричинених введенням ілопросту шляхом інгаляції, таких як кашель, побічні реакції на ілопрост пов’язані з фармакологічними властивостями простациклінів. Побічні реакції, що спостерігались у ході клінічних досліджень найчастіше (≥ 20%), включають вазодилатацію, зокрема гіпотензію, головний біль та кашель. Найсерйознішими побічними реакціями були артеріальна гіпотензія, епізоди кровотеч та бронхоспазм.
Побічні реакції, про які повідомляється нижче, базуються на об’єднаних даних клінічних досліджень фази II і III з участю 131 пацієнта, які приймали препарат Вентавіс у концентрації
10 мкг/мл, та на даних постмаркетингового спостереження.
Побічні реакції, визначені за даними клінічних досліджень, класифіковано за частотою їх виникнення: дуже часті (≥ 1/100 та часті (≥ 1/100 до <1/10). Побічні реакції, виявлені лише протягом постмаркетингового спостереження і частоту яких не можна встановити, визначені як «частота невідома».
У кожній групі небажані ефекти зазначено у порядку зниження їх тяжкості.
Таблиця 3
|
Класи систем органів (MedDRA) |
Дуже часті ≥ 1/10 |
Часті (≥ 1/100 – < 1/10) |
Частота невідома |
|
Розлади з боку крові та лімфатичної системи |
Епізоди кровотеч*§ |
|
Тромбоцитопенія |
|
Розлади з боку імунної системи |
|
|
Гіперчутливість |
|
Розлади з боку нервової системи |
Головний біль |
Запаморочення |
|
|
Розлади з боку серця |
|
Тахікардія, відчуття серцебиття |
|
|
Васкулярні розлади |
Вазодилатація, приплив крові до обличчя |
Синкопальний стан§ (див. розділ «Особливості застосування»), гіпотензія* |
|
|
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітки |
Дискомфорт у грудній клітці/ біль у грудній клітці, кашель |
Диспное, біль у глотці та гортані, подразнення горла |
Бронхоспазм* (див. розділ «Особливості застосування»)/ хрипи |
|
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту |
Нудота |
Діарея, блювання, подразнення слизової оболонки ротової порожнини та язика, у т.ч. біль |
Дисгевзія |
|
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини |
|
Висипання |
|
|
Розлади з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини |
Біль у щелепі/тризм |
|
|
|
Загальні розлади та розлади у місці введення |
Периферичні набряки§ |
|
|
* Було зареєстровано небезпечні для життя і/або летальні випадки.
§ Див. опис окремих побічних явищ
Опис окремих побічних явищ
Епізоди кровотеч (в основному носові кровотечі і кровохаркання) спостерігалися дуже часто у пацієнтів, які застосовували антикоагулянти як супутню терапію. Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які застосовують як супутню терапію інгібітори агрегації тромбоцитів або антикоагулянти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Повідомляли про летальні випадки внутрішньомозкових та внутрішньочерепних кровотеч.
Синкопальний стан є поширеним симптомом самого захворювання, але він також може виникати під час лікування. Збільшення частоти синкопальних станів може свідчити про загострення захворювання або про недостатню ефективність препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
У ході клінічних досліджень периферичний набряк спостерігався у 12,2 % пацієнтів, які застосовували ілопрост, та у 16,2 % пацієнтів, які застосовували плацебо. Периферичні набряки є дуже поширеним симптомом самого захворювання, але вони можуть також часто виникати під час лікування. Поява периферичного набряку може свідчити про загострення захворювання або про недостатню ефективність препарату.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарських засобів є дуже важливим. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарських засобів. Спеціалісти охорони здоров'я повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.
Термін придатності.
4 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов зберігання.
Несумісність.
При відсутності досліджень щодо сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами.
Упаковка.
По 2 мл в ампулі. По 30 ампул у картонній пачці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Берлімед, С.А.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Полігоно Індустріал Санта Роза, вул. Франциско Алонсо 7, Алкала де Хенарес, 28806 Мадрид, Іспанія.