БІЛАСТИН-ДАРНИЦЯ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

БІЛАСТИН-ДАРНИЦЯ

BILASTYN-DARNYTSIA

Склад:

діюча речовина: біластин;

1 таблетка містить біластину 20,00 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, довгасті, двоопуклі, з тисненням «B20» та рискою з однієї сторони таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антигістамінні засоби для системного застосування. Інші антигістамінні засоби для системного застосування. Біластин. Код АТХ R06A X29.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Біластин – це неседативний антагоніст гістаміну тривалої дії, високоселективний блокатор периферичних H₁-рецепторів, що не зв’язується з мускариновими рецепторами.

Після одноразового застосування біластин протягом 24 годин пригнічує розвиток шкірних реакцій з пухирями та почервонінням, спричинених гістаміном.

Клінічна ефективність. У клінічних дослідженнях, проведених за участю дорослих і підлітків з алергічним ринокон’юнктивітом (сезонним і цілорічним), прийом 20 мг біластину 1 раз на добу впродовж 14–28 днів виявився ефективним для полегшення таких симптомів, як чхання, виділення з носа, свербіж у носі, закладеність носа, свербіж очей, сльозотеча та почервоніння очей. Симптоми ефективно контролювалися біластином протягом 24 годин.

У двох клінічних дослідженнях, в яких брали участь пацієнти з хронічною ідіопатичною кропив’янкою, застосування 20 мг біластину 1 раз на добу протягом 28 днів було ефективним для послаблення інтенсивності свербежу та зменшення кількості й розміру пухирів, а також дискомфорту, викликаного кропив’янкою. У пацієнтів спостерігалося покращення сну та якості життя.

У клінічних дослідженнях біластину клінічно значущого подовження інтервалу QTс або якогось іншого впливу на серцево-судинну систему не спостерігалося, навіть при застосуванні у дозі 200 мг на добу (що в 10 разів перевищує клінічну дозу) протягом 7 днів у 9 учасників або у разі одночасного застосування з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp), такими як кетоконазол (24 учасники) і еритроміцин (24 учасники). Крім того, було проведено ретельне дослідження QT за участю 30 добровольців.

У контрольованих клінічних дослідженнях при застосуванні біластину у рекомендованій дозі 20 мг 1 раз на добу профіль безпеки біластину і плацебо щодо центральної нервової системи (ЦНС) були схожими, а частота появи сонливості на тлі прийому біластину статистично не відрізнялася від такої при застосуванні плацебо. Біластин у дозах до 40 мг на добу не впливав на психомоторні показники у клінічних дослідженнях і на здатність керувати транспортними засобами у стандартному тесті на водіння.

У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років), які брали участь у дослідженнях II і III фази, ефективність і безпека препарату не відрізнялися від таких у пацієнтів молодшого віку. У післяреєстраційному дослідженні, проведеному за участю 146 пацієнтів літнього віку, порівняно з іншими дорослими учасниками відмінностей у профілі безпеки виявлено не було.

Діти. Діти (віком 12–17 років) були включені в програму клінічної розробки. З них 128 осіб отримували біластин під час клінічних досліджень (81 – у подвійно сліпих дослідженнях алергічного ринокон’юнктивіту), решта 116 учасників були рандомізовані в групи, які отримували активні препарати порівняння або плацебо. Відмінностей щодо ефективності та безпеки між дорослими і підлітками не спостерігалося.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень біластину у всіх підгрупах педіатричної популяції для лікування алергічного ринокон’юктивіту та кропив’янки віком до 2 років (див. розділ «Спосіб застосування та дози» щодо застосування дітям).

Фармакокінетика

Всмоктування. Після перорального застосування біластин швидко всмоктується, а його максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається приблизно через 1,3 години. Накопичення не спостерігалося. Середній показник біодоступності біластину при пероральному застосуванні становить 61 %.

Розподіл. Дослідження in vitro та in vivo показали, що біластин є субстратом P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»: «Взаємодія з кетоконазолом або еритроміцином» і «Взаємодія з дилтіаземом») та білком-переносником OATP (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»: «Взаємодія з грейпфрутовим соком»). Біластин, очевидно, не є субстратом переносника BCRP або ниркових переносників ОСТ2, ОАТ1 та ОАТ3. Дані досліджень in vitro не дають підстав вважати, що в системному кровотоку біластин пригнічує активність таких білків-переносників, як P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 та NTCP, оскільки його здатність інгібувати P-gp, OATP2B1 та OCT1 незначна і характеризується показником IC50 ≥ 300 мкМ, що значно перевищує розрахунковий показник C_max у разі клінічного застосування біластину. Таким чином, подібні взаємодії не матимуть клінічного значення. Проте результати аналогічних досліджень вказують на те, що інгібування біластином білків-переносників, що знаходяться в слизовій оболонці кишечнику (наприклад, P-gp), виключити не можна.

При застосуванні у терапевтичних дозах 84–90 % біластину зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація. У дослідженнях in vitro біластин не виявив здатності індукувати або пригнічувати активність ізоферментів CYP450.

Виведення. У дослідженні балансу маси, проведеного за участю здорових дорослих добровольців, після одноразового застосування 20 мг ¹⁴C-біластину майже 95 % прийнятої дози виявлялося в сечі (28,3 %) та калі (66,5 %) у вигляді незміненого біластину, з чого можна зробити висновок, що в організмі людини біластин метаболізується незначним чином. У середньому період напіввиведення у здорових добровольців становить 14,5 години.

Лінійність. У досліджуваному діапазоні доз (від 5 до 220 мг) біластин виявляє лінійну фармакокінетику з низькою міжсуб’єктною варіабельністю.

Порушення функції нирок. У дослідженні за участю пацієнтів з порушеннями функції нирок середнє значення AUC_0-∞ (середнє відхилення [СВ]) збільшилось із 737,4 (±260,8) нг×год/мл в осіб з нормальною функцією нирок (ШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²) до 967,4 (±140,2) нг×год/мл у пацієнтів з порушенням легкого ступеня (ШКФ 50–80 мл/хв/1,73 м²), 1384,2 (±263,23) нг×год/мл у пацієнтів з порушенням середнього ступеня тяжкості (ШКФ 30‑< 50 мл/хв/1,73 м²) і 1708,5 (±699,0) нг×год/мл у пацієнтів з порушенням тяжкого ступеня (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²). В осіб з нормальною функцією нирок середнє значення періоду напіввиведення біластину (СВ) становило 9,3 години (±2,8), у пацієнтів з порушенням легкого ступеня тяжкості – 15,1 години (±7,7), у пацієнтів з порушенням середнього ступеня тяжкості – 10,5 години (±2,3), а у пацієнтів з порушенням тяжкого ступеня – 18,4 години (±11,4). У всіх пацієнтів через 48–72 години після прийому біластин у сечі майже не виявлявся. Ці зміни фармакокінетики не повинні мати клінічно значущого впливу на безпеку біластину, оскільки рівень біластину у плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок залишається в безпечних межах.

Порушення функції печінки. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів з порушеннями функції печінки відсутні. В організмі людини біластин не метаболізується. Результати дослідження, в якому брали участь пацієнти з порушеннями функції нирок, показали, що біластин головним чином виводиться нирками, а з жовчю, вірогідно, виводиться лише незначною мірою. Зміни функції печінки не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику біластину.

Пацієнти літнього віку. Дані про фармакокінетику препарату у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Фармакокінетичні параметри біластину у пацієнтів віком від 65 років і у пацієнтів 18–35 років статистично значуще не відрізняються.

Діти. Дані з фармакокінетики у підлітків (12–17 років) відсутні, оскільки для цього лікарського засобу вважається доречним екстраполяція даних, отриманих у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

У ході стандартних доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності при повторному застосуванні, генотоксичності та канцерогенного потенціалу біластину не виявили особливої небезпеки для людини.

У дослідженнях репродуктивної токсичності вплив біластину на плід (пре- і постімплантаційна загибель плода у щурів та неповна осифікація кісток черепа, сегмента груднини і кінцівок у кролів) спостерігався тільки при застосуванні в дозах, токсичних для матері. У разі застосування у дозах, що не спричиняють вираженої побічної дії (NOAEL), системний вплив значно перевищував (> 30 разів) системний вплив у людини після застосування в рекомендованій терапевтичній дозі.

У дослідженні, що стосується періоду лактації, біластин був виявлений у молоці щурів після введення одноразової пероральної дози (20 мг/кг). Концентрація біластину в молоці становила близько половини його концентрації в материнській плазмі. Значущість цих результатів для людини невідома.

У дослідженні фертильності у щурів пероральне введення біластину в дозі до 1000 мг/кг/добу не виявило жодного впливу на жіночі та чоловічі репродуктивні органи. Індекси спарювання, фертильності і вагітності не змінювалися.

За даними дослідження розподілу у щурів, в якому концентрацію препарату визначали за допомогою авторадіографії, біластин не накопичується в ЦНС.

Клінічні характеристики

Показання

Для симптоматичного лікування алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного та цілорічного) і кропив’янки. Біластин показаний дорослим та дітям (віком від 12 років).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії були проведені тільки за участю дорослих.

Взаємодія з їжею. Їжа значно знижує пероральну біодоступність біластину, зокрема при прийомі у формі таблеток по 20 мг біодоступність біластину знижується на 30 %.

Взаємодія з грейпфрутовим соком. У разі одночасного прийому біластину в дозі 20 мг і грейпфрутового соку біодоступність біластину знижувалася на 30 %. Подібний ефект може також спостерігатися й у разі застосування інших фруктових соків. Ступінь зменшення біодоступності може різнитися залежно від виробника соку та фруктів. Механізм цієї взаємодії полягає у пригніченні білка-переносника OATP1A2, для якого біластин є субстратом (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарські засоби, що є субстратами або інгібіторами OATP1A2, такі як ритонавір або рифампіцин, також можуть зменшувати концентрацію біластину в плазмі крові.

Взаємодія з кетоконазолом або еритроміцином. У разі одночасного прийому 20 мг біластину 1 раз на добу і 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу або 500 мг еритроміцину 3 рази на добу AUC біластину збільшувалася у 2 рази, а C_max – у 2–3 рази.

Подібні зміни можна пояснити взаємодією на рівні білків-переносників, що відповідають за виведення лікарських засобів із клітин кишечнику, оскільки біластин є субстратом для P-gp і не метаболізується (див. розділ «Фармакокінетика»). На профіль безпеки біластину, з одного боку, та кетоконазолу або еритроміцину, з іншого, ці зміни, ймовірно, не впливають. Інші лікарські засоби, що є субстратами або інгібіторами P-gp, такі як циклоспорин, також можуть збільшувати концентрацію біластину в плазмі крові.

Взаємодія з дилтіаземом. У разі одночасного прийому 20 мг біластину 1 раз на добу і 60 мг дилтіазему 1 раз на добу C_max біластину збільшувалася на 50 %. Подібний ефект можна пояснити взаємодією на рівні білків-переносників, що відповідають за виведення лікарських засобів із клітин кишечнику (див. розділ «Фармакокінетика»), але на профіль безпеки біластину він, імовірно, не впливає.

Взаємодія з алкоголем. Після одночасного застосування алкоголю і 20 мг біластину 1 раз на добу психомоторні функції були подібними до тих, що спостерігалися після прийому алкоголю і плацебо.

Взаємодія з лоразепамом. У разі застосування 20 мг біластину 1 раз на добу одночасно з 3 мг лоразепаму 1 раз на добу впродовж 8 днів посилення пригнічувальної дії лоразепаму на ЦНС виявлено не було.

Діти. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводилися тільки у дорослих. Оскільки клінічний досвід взаємодії біластину у дітей з іншими лікарськими засобами, їжею або фруктовими соками відсутній, призначаючи біластин дітям, слід враховувати результати досліджень взаємодії, отримані у дорослих. Клінічні дані, на підставі яких можна було б зробити висновок щодо того, чи впливають обумовлені взаємодіями зміни AUC або C_max на профіль безпеки біластину у дітей, відсутні.

Особливості застосування

Педіатрична популяція. Оскільки ефективність і безпека застосування біластину дітям віком до 2 років не встановлені, а досвід клінічного застосування дітям віком від 2 до 5 років невеликий, біластин не слід призначати цим віковим групам (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок одночасне застосування біластину з інгібіторами P-pg, такими як кетоконазол, еритроміцин, циклоспорин, ритонавір або дилтіазем, може призводити до підвищення рівня біластину в плазмі крові і, отже, збільшувати ризик виникнення побічних реакцій. Тому пацієнтам із помірним або тяжким порушенням функції нирок слід уникати одночасного застосування біластину й інгібіторів       P-pg.

Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ) у пацієнтів, які приймали біластин (див. розділи «Фармакодинаміка», «Передозування» і «Побічні реакції»). Лікарські засоби, що викликають подовження інтервалу QT/QTC (QTC – коригований інтервал QT щодо частоти серцевих скорочень), ймовірно підвищують ризик розвитку шлуночкової тахікардії типу пірует.

Тому слід дотримуватися обережності при призначенні біластину пацієнтам, які схильні до підвищеного ризику виникнення подовження інтервалу QT/QTC. До нього належать пацієнти із серцевими аритміями в анамнезі, пацієнти з гіпокаліємією, гіпомагнієм, гіпокальціємією, пацієнти з відомим подовженням інтервалу QT або значною брадикардією, пацієнти з одночасним застосуванням інших лікарських засобів, пов'язаних з подовженням інтервалу QT/QTC.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дані щодо застосування біластину вагітним жінкам відсутні або обмежені.

Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію, пологи або постнатальний розвиток (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). З міркувань безпеки бажано уникати прийому лікарського засобу Біластин-Дарниця під час вагітності.

Грудне годування. Дослідження щодо виділення біластину в грудне молоко людини не проводилися. Наявні фармакокінетичні дані показали, що у тварин біластин проникає в грудне молоко (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Рішення про продовження / припинення грудного годування або припинення / утримання від терапії лікарським засобом Біластин-Дарниця необхідно приймати, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини і користь терапії біластином для матері.

Фертильність. Клінічні дані обмежені або відсутні. Дослідження на щурах не виявило жодного негативного впливу на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження, проведене за участю дорослих для оцінки впливу біластину на здатність керувати автотранспортом, продемонструвало, що лікування біластином у дозі 20 мг не впливало на керування транспортними засобами. Однак, оскільки індивідуальна реакція на лікарський засіб може варіювати, пацієнтам слід рекомендувати утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами доти, доки вони не з’ясують власну відповідь на біластин.

Спосіб застосування та дози

Дозування

Дорослі та діти (віком від 12 років). 20 мг біластину (1 таблетка) 1 раз на добу для полегшення симптомів алергічного ринокон’юнктивіту (сезонного і цілорічного) та кропив’янки.

Таблетку слід приймати за 1 годину до або через 2 години після вживання їжі або фруктового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Коригувати дозу не потрібно (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Безпека й ефективність застосування біластину дітям із порушеннями функції нирок не встановлені. Дослідження, проведені за участю дорослих з груп особливого ризику (пацієнти з порушенням функції нирок), показали, що необхідності коригувати дозу біластину для дорослих немає (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека й ефективність застосування біластину дітям з порушеннями функції печінки не встановлені. Досвід клінічного застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки відсутній. Однак, оскільки біластин не метаболізується і виводиться із сечею та калом у незміненому вигляді, порушення функції печінки не повинно збільшувати його системну експозицію до небезпечного рівня у дорослих пацієнтів. Тому дорослим пацієнтам із порушеннями функції печінки коригувати дозу не потрібно (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти. Ефективність і безпека застосування біластину дітям віком до 2 років не встановлені, досвід клінічного застосування дітям віком від 2 до 5 років невеликий, тому біластин не слід призначати цим віковим групам. Дітям віком від 6 до 11 років слід застосовувати біластин в інших лікарських формах (у формі орального розчину або таблеток по 10 мг, що диспергуються в ротовій порожнині). Лікарський засіб Біластин-Дарниця, таблетки по 20 мг, можна застосовувати дітям віком від 12 років.

Тривалість лікування. При алергічному ринокон’юнктивіті лікування слід обмежити періодом впливу алергенів. У разі сезонного алергічного риніту лікування можна припинити після зникнення симптомів і відновити після їх повторної появи. У разі цілорічного алергічного риніту можна запропонувати продовження лікування протягом періодів впливу алергенів. У разі кропив’янки курс лікування залежить від типу, тривалості та динаміки скарг.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Таблетки слід запивати водою.

Діти

Лікарський засіб Біластин-Дарниця застосовувати дітям віком від 12 років.

Передозування

Дані щодо передозування у дітей відсутні.

Інформація стосовно гострого передозування біластину була отримана в ході клінічних випробувань, проведених під час розробки за участю дорослих, та постреєстраційного спостереження. У клінічних дослідженнях після призначення 26 дорослим здоровим добровольцям біластину в дозах, що перевищували терапевтичну в 10–11 разів (220 мг у вигляді одноразової дози або 200 мг на добу протягом 7 днів), частота виникнення побічних реакцій була вдвічі вищою, ніж при застосуванні плацебо. До побічних реакцій, про які найчастіше повідомлялося, належали запаморочення, головний біль і нудота. Повідомлень про серйозні побічні реакції та значне подовження інтервалу QTc не було. Інформація, зібрана під час постреєстраційного спостереження, відповідає даним, отриманим упродовж клінічних випробувань.

У перехресному дослідженні впливу на інтервал QT/QTc за участю 30 здорових дорослих добровольців критична оцінка впливу багаторазової дози біластину (100 мг × 4 дні) на реполяризацію шлуночків не виявила значного подовження інтервалу QTc.

У разі передозування рекомендується симптоматичне та підтримувальне лікування.

Специфічний антидот біластину невідомий.

Побічні реакції

Загальний профіль безпеки

У клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів і пацієнтів підліткового віку, які страждали від алергічного ринокон’юнктивіту чи хронічної ідіопатичної кропив’янки, частота виникнення побічних реакцій на тлі лікування біластином у дозі 20 мг була порівнянною з такою у пацієнтів, які отримували плацебо (12,7 % проти 12,8 %).

Клінічні випробування II і III фази, проведені під час клінічної розробки, охоплювали 2525 дорослих пацієнтів і пацієнтів підліткового віку, яких лікували різними дозами біластину, з них 1697 отримували біластин у дозі 20 мг. У цих дослідженнях 1362 пацієнти отримували плацебо. Пацієнти, які отримували біластин у дозі 20 мг за показанням алергічний ринокон’юнктивіт чи хронічна ідіопатична кропив’янка, найчастіше повідомляли про такі побічні реакції: головний біль, сонливість, запаморочення та втомлюваність. Ці побічні реакції виникали з частотою, аналогічною частоті розвитку побічних реакцій у пацієнтів, які отримували плацебо.

Перелік побічних реакцій

Нижче в таблиці наведено побічні реакції, що, ймовірно, були пов’язані з біластином і відзначалися більш ніж у 0,1 % пацієнтів, які отримували біластин у дозі 20 мг під час клінічної розробки (N = 1697).

Частота виникнення побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); рідко (≥1/10000 – <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними).

Реакції, що виникають рідко і дуже рідко, а також ті, частота яких невідома, не були внесені в таблицю.

У постреєстраційний період спостерігалися посилене серцебиття, тахікардія, реакції гіперчутливості (такі як анафілаксія, ангіонабряк, задишка, висип, локалізований / місцевий набряк, еритема) та блювання – частота невідома.

Опис окремих побічних реакцій. Сонливість, головний біль, запаморочення і втомлюваність спостерігались як у пацієнтів, яких лікували біластином у дозі 20 мг, так і в пацієнтів, які отримували плацебо. Частота сонливості становила відповідно 3,06 % проти 2,86 %, головного болю – 4,01 % проти 3,38 %, запаморочення – 0,83 % проти 0,59 %, стомлюваності – 0,83 % проти 1,32 %.

Інформація, зібрана впродовж постреєстраційного спостереження, підтвердила профіль безпеки, що спостерігався під час клінічної розробки.

Діти. Під час клінічної розробки частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей (віком 12–17 років) були такими ж, як і у дорослих. Інформація, зібрана в цій групі (діти) протягом постреєстраційного спостереження, підтвердила результати клінічних випробувань.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та/або відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Лабораторіос Нормон С.А.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Ронда Де Вальдекарізо, 6, Трес Кантос, 28760, Іспанія.

Заявник

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

Місцезнаходження заявника

Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.