ВІЗЕАЛОТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІЗЕАЛОТ

(VIZEALOT)

 

Склад:

діюча речовина: voriconazole;

1 флакон містить 200 мг вориконазолу;

допоміжні речовини: гідроксипропілбетадекс, натрію хлорид, кислота хлористоводнева концентрована (для регулювання рН).

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТХ J02A C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Вориконазол є триазольною протигрибковою речовиною. Первинний механізм дії полягає у пригніченні реакції деметилювання 14α-ланостеролу, опосередкованої грибковим цитохромом P450, що є головною ланкою біосинтезу ергостеролу. Кумуляція 14α-метил-стеролу корелює з подальшою втратою ергостеролу мембранами грибкових клітин та може відповідати за протигрибкову активність вориконазолу. Було продемонстровано, що вориконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до ферментних систем цитохрому Р450 у різних ссавців.

Клінічна ефективність та безпека. Вориконазол in vitro демонструє широкий спектр протигрибкової активності проти видів Candida (включаючи резистентний до флуконазолу вид С. krusei та резистентні штами С. glabrata і С. albicans) та фунгіцидну активність проти всіх досліджених видів Aspergillus. Крім того, вориконазол in vitro демонструє фунгіцидну активність проти нових патогенних грибків, включаючи такі види як Scedosporium або Fusarium, чутливість яких до існуючих протигрибкових засобів є обмеженою.

Клінічна ефективність (що визначається як часткова або повна відповідь) вориконазолу була продемонстрована для різних видів Aspergillus, включаючи A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, різних видів Candida, включаючи С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis та С. tropicalis, обмеженої кількості штамів видів С. dubliniensis, С. inconspicua та С. guilliermondii, різних видів Scedosporium, включаючи S. apiospermum,
S. prolificans, та різних видів Fusarium.

Інші грибкові інфекції, проти яких ефективний вориконазол (часто як з частковою, так і з повною відповіддю), включають окремі інфекції, спричинені різними видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, різними видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, різними видами Penicillium, включаючи P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, та різними видами Trichosporon, включаючи інфекції, спричинені T. beigelii.

In vitro активність проти клінічних штамів спостерігалася для різних видів Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при цьому інгібування більшості штамів відбувалося при концентраціях вориконазолу 0,05−2 мкг/мл.

Іn vitro продемонстровано активність препарату проти різних видів Curvularia та різних видів Sporothrix, але клінічна значущість цієї активності ще не з’ясована.

Контрольні точки. Перед тим як розпочати терапію, необхідно отримати зразки грибкової культури та провести інші належні лабораторні дослідження (серологічні, гістопатологічні) для виділення й ідентифікації патогенних мікроорганізмів, які є причиною інфекції. Терапію можна розпочати до того, як стануть відомі результати культуральних та лабораторних досліджень; однак, як тільки результати цих досліджень стануть доступними, слід відповідно скоригувати етіотропну терапію.

Види, що найчастіше спричиняють інфекційні захворювання у людини, включають С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata та С. krusei, причому для всіх цих видів мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) вориконазолу становить менше ніж 1 мг/л.

Однак in vitro активність вориконазолу проти різних видів Candida не є однаковою. Зокрема, для С. glabrata MIК вориконазолу для резистентних до флуконазолу штамів пропорційно вища, ніж для штамів, чутливих до флуконазолу. Таким чином, слід докласти усіх можливих зусиль для ідентифікації Candida до рівня виду. Якщо доступні результати тестування чутливості збудників до протигрибкових препаратів, дані про МІК можуть бути інтерпретовані з використанням критеріїв меж чутливості, встановлених Європейським комітетом з питань тестування чутливості збудників до антимікробних засобів (EUCAST).

 

Таблиця 1.

Межі чутливості EUCAST

 

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики. Фармакокінетику вориконазолу досліджували у здорових добровольців, у групі осіб з певними особливостями та у хворих. При пероральному застосуванні вориконазолу у дозах 200 мг або 300 мг 2 рази на добу протягом 14 діб у пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку аспергільозу (головним чином у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями лімфатичних та кровотворних тканин) фармакокінетичні характеристики, що досліджувалися, а саме: швидкість та рівномірність абсорбції, кумуляція та нелінійний характер фармакокінетики — були аналогічні таким у здорових добровольців.

Фармакокінетика вориконазолу є нелінійною завдяки його інтенсивному метаболізму. При підвищенні дози збільшення експозиції є вищим, ніж пропорційне. Підраховано, що при пероральному застосуванні збільшення дози вориконазолу з 200 мг до 300 мг 2 рази на добу призводить до підвищення його експозиції (AUC_τ) в середньому в 2,5 раза. Пероральна навантажувальна доза 200 мг (або 100 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 3 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. Пероральна навантажувальна доза 300 мг (або 150 мг для пацієнтів з масою тіла нижче 40 кг) досягає експозиції, що відповідає 4 мг/кг при застосуванні внутрішньовенно. При застосуванні навантажувальних доз вориконазолу перорально або внутрішньовенно його концентрації у плазмі крові, близькі до рівноважних, досягаються упродовж перших 24 годин терапії. Якщо режим навантажувальних доз не використовують, при багаторазовому застосуванні вориконазолу 2 рази на добу у більшості пацієнтів його кумуляція з досягненням рівноважної концентрації у плазмі крові відбувається на 6-ту добу.

Безпека при довготривалому застосуванні гідроксипропілбетадексу не перевищує 21 день (250 мг/кг/добу).

Абсорбція. Вориконазол швидко та майже повністю абсорбується після перорального застосування з C_max через 1–2 години після застосування. Абсолютна біодоступність вориконазолу після його перорального застосування становить 96 %. При багаторазовому застосуванні вориконазолу з їжею з високим вмістом жирів рівні C_max та AUC_τ знижувалися на 34 % та 24 % відповідно. Зміна pH шлункового соку не впливає на абсорбцію вориконазолу.

Розподіл. Об’єм розподілу вориконазолу у рівноважному стані оцінюється на рівні 4,6 л/кг, що свідчить про його значний розподіл у тканини. Зв’язування вориконазолу з білками плазми крові оцінюється на рівні 58 %. Вориконазол був ідентифікований у кількостях, що можна виявити, у всіх зразках спинномозкової рідини, взятих у 8 пацієнтів у рамках благодійно-дослідницької програми.

Метаболізм. Дослідження іn vitro продемонстрували, що вориконазол метаболізується ізоферментами CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому P450. Вориконазол характеризується високою міжсуб’єктною варіабельністю фармакокінетики.

Дослідження іn vivo продемонстрували, що CYP2C19 відіграє значну роль у метаболізмі вориконазолу. Цей фермент характеризується генетичним поліморфізмом. Наприклад, можна очікувати, що 15–20 % пацієнтам монголоїдної раси буде властивий повільний метаболізм цього препарату. Серед представників європеоїдної та негроїдної рас кількість осіб із повільним метаболізмом становить 3–5 %. Дослідження, проведені з участю здорових добровольців європеоїдної раси та японців, продемонстрували, що у «повільних метаболізаторів» вориконазолу експозиція препарату (AUC_τ) в середньому в 4 рази вища, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів» вориконазолу. Гетерозиготні «швидкі метаболізатори» вориконазолу мають у середньому в 2 рази вищу експозицію препарату, ніж у групі порівняння — у гомозиготних «швидких метаболізаторів».

Головним метаболітом вориконазолу є N-оксид, що становить 72 % усієї кількості мічених радіоактивним ізотопом метаболітів, що циркулюють у плазмі крові. Цей метаболіт характеризується мінімальною протигрибковою активністю та не впливає на загальну ефективність вориконазолу.

Екскреція. Вориконазол виводиться з організму шляхом печінкового метаболізму, менш ніж 2 % застосованої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

При використанні міченого радіоактивним ізотопом вориконазолу в сечі визначалося приблизно 80 % радіоактивності після багаторазового внутрішньовенного застосування вориконазолу та 83 % — після багаторазового перорального застосування. Більша частина (> 94 %) радіоактивних речовин виводилася з організму протягом перших 96 годин як після внутрішньовенного, так і після перорального застосування вориконазолу.

Тривалість періоду напіввиведення вориконазолу залежить від дози та становить приблизно 6 годин після перорального застосування дози 200 мг. Через нелінійну фармакокінетику період напіввиведення не використовується для оцінки кумуляції або елімінації вориконазолу.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів.

Стать. Профілі безпеки та концентрації у плазмі крові вориконазолу у жінок і чоловіків були аналогічними. Таким чином, необхідності корекції дози препарату залежно від статі немає.

Пацієнти літнього віку. Профілі безпеки вориконазолу у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку були подібними, тому необхідність у корекції дози для пацієнтів літнього віку відсутня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти. У даної категорії пацієнтів спостерігалася більш виражена індивідуальна варіабельність порівняно з дорослими.

Порівняння фармакокінетичних параметрів дітей і дорослих показало, що очікувана загальна експозиція (AUC_τ) у дітей після введення навантажувальної дози 9 мг/кг внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування навантажувальної дози 6 мг/кг внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючих доз 4 та 8 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування 3 та 4 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно. AUC_τ у дітей після застосування підтримуючої дози 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 рази на добу вориконазолу перорально була порівнянна з AUC_τ у дорослих після застосування 200 мг 2 рази на добу вориконазолу перорально. Експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Вища, ніж для дорослих, підтримуюча доза для внутрішньовенного застосування дітям відображає більшу здатність до елімінації у зв’язку з більшою масою печінки відносно маси тіла. При пероральному застосуванні біодоступність вориконазолу може бути знижена у дітей із мальабсорбцією та дуже низькою відносно віку масою тіла. У таких випадках рекомендується застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

Експозиція вориконазолу у більшості дітей старшого віку була порівнянною з такою у дорослих при однаковому режимі дозування. Однак у деяких дітей старшого віку з низькою масою тіла спостерігалася нижча експозиція вориконазолу порівняно з такою у дорослих. Схоже, що у таких пацієнтів метаболізм вориконазолу відбувається шляхом, подібним до такого у дітей, а не у дорослих. З огляду на фармакокінетичний аналіз популяції підлітки віком 12–14 років з масою тіла менше 50 кг мають отримувати дози для дітей (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. У ході дослідження застосування разової дози 200 мг пацієнтам із нормальною функцією нирок, із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 41-60 мл/хв) та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 20 мл/хв), ступінь тяжкості порушення функції нирок мав незначний вплив на фармакокінетику вориконазолу. Зв’язування вориконазолу з білками плазми було схожим у пацієнтів із різним ступенем тяжкості порушення функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

У пацієнтів з нормальною функцією нирок фармакокінетичний профіль гідроксипропілбетадексу у складі вориконазолу 200 мг, порошку для приготування розчину для інфузії, характеризується коротким періодом напіввиведення — від 1 до 2 годин і не демонструє ефекту накопичення при застосуванні послідовних щоденних доз. У здорових суб’єктів та у пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до важкого ступеня більше (> 85 %) 8 г дози гідроксипропілбетадексу екскретується з сечею. У пацієнтів з легким, середнім і тяжким ступенем ниркової недостатності тривалість періодів напіввиведення збільшувалася порівняно з нормальною приблизно у два, чотири, і шість разів відповідно. У цих пацієнтів послідовні інфузії можуть призвести до накопичення гідроксипропілбетадексу, поки не буде досягнуто його стабільного рівня. Кліренс гідроксипропілбетадексу при проведенні гемодіалізу становить 37,5 ± 24 мл/хв.

Порушення функції печінки. Після разового перорального застосування вориконазолу (200 мг) у пацієнтів із легким або помірним цирозом печінки (клас А та В за класифікацією Чайлда — П’ю) рівень AUC_τ був на 233 % вищим порівняно з таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Порушення функції печінки не впливає на зв’язування вориконазолу з білками крові.

У ході клінічного дослідження багаторазового застосування вориконазолу перорально рівень AUC_τ був подібним у пацієнтів з помірним цирозом печінки (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю), які застосовували підтримуючу дозу 100 мг 2 рази на добу, і в пацієнтів з нормальною функцією печінки, які застосовували по 200 мг вориконазолу 2 рази на добу. Дані щодо фармакокінетики препарату у пацієнтів із тяжким цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при алогенній трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з високим ризиком такого ускладнення.

Вориконазол слід застосовувати дорослим і дітям для лікування:

-         інвазивного аспергільозу;

-         кандидемії, що не супроводжується нейтропенією;

-         тяжких інвазивних інфекцій, спричинених Candida (включаючи Сandida krusei), резистентних до флуконазолу;

-         тяжких грибкових інфекцій, спричинених видами Scedosporium та Fusarium.

Пацієнтам із прогресуючими інфекціями та інфекціями, що потенційно загрожують життю, Візеалот слід застосовувати у якості стартової терапії.

 

Протипоказання.

-          Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

-          Одночасне застосування із субстратами CYP3A4, терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, хінідином або івабрадином, оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT_с та зрідка — до розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, — оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, — оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрації ефавірензу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).

-          Одночасне застосування з високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), — оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).

-          Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, — оскільки підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування із сиролімусом, — оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрації сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-          Одночасне застосування з венетоклаксом на початку лікування та під час фази титрування дози венетоклаксу, — оскільки вориконазол, ймовірно, значно підвищує концентрацію венетоклаксу в плазмі крові та збільшує ризик синдрому лізису пухлини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вориконазол пригнічує активність та метаболізується ізоферментами цитохрому P450: CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів здатні відповідно підвищувати або знижувати концентрації вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, які метаболізуються цими ізоферментами цитохрому P450; зокрема, це стосується речовин, які метаболізуються CYP3A4, оскільки вориконазол є сильним інгібітором CYP3A4, хоча збільшення AUC залежить від субстрату (див. таблицю нижче).

Дослідження взаємодії лікарських засобів проводили з участю здорових добровольців чоловічої статі, які застосовували вориконазол 200 мг 2 рази на добу перорально та багаторазово до досягнення рівноважного стану. Отримані результати також застосовні до інших груп пацієнтів та способів застосування.

Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають інші лікарські засоби, що пролонгують інтервал QT_с. У випадках, коли вориконазол також має потенціал підвищувати концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістамінні засоби, хінідин, цизаприд, пімозид та івабрадин), їх одночасне застосування протипоказано.

Інформацію щодо взаємодії вориконазолу й інших лікарських засобів наведено у таблиці 2. Направлення стрілок для кожного параметра фармакокінетики базується на довірчому інтервалі 90 % геометричного середнього співвідношення.

Символи та скорочення, використані в таблиці, і їх значення: ↔ — знаходиться у межах 80–125 %; ↑ — вище 80–125 %; ↓ — нижче 80–125 %; * — двобічні взаємодії; AUC_τ — площа під кривою над дозовим інтервалом; AUC_t — площа під кривою від часу «0» до часу із показником, що визначається; AUC_0–∞ — площа під кривою від часу «0» до нескінченності; н/з — не застосовне.

Взаємодії в таблиці наведено у такому порядку:

одночасне застосування протипоказано;

одночасне застосування вимагає підбору дози і ретельного клінічного та біологічного спостереження;

одночасне застосування не спричиняє значущих фармакокінетичних взаємодій, але може становити клінічний інтерес.

Таблиця 2.

 

Особливості застосування.

Гіперчутливість. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів (див. розділ «Побічні реакції»).

Тривалість застосування. Візеалот не слід застосовувати внутрішньовенно довше
6 місяців.

Серцево-судинна система. Вориконазол асоціюється з подовженням інтервалу QT_с. При застосуванні вориконазолу рідко спостерігалися випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів із такими факторами ризику, як кардіотоксична хіміотерапія в анамнезі, кардіоміопатія, гіпокаліємія та одночасна терапія лікарськими засобами, що можуть сприяти розвитку зазначеного вище стану. Вориконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із потенційно проаритмічними станами, такими як:

·                вроджене або набуте подовження інтервалу QT_с;

·                кардіоміопатія, особливо при наявності серцевої недостатності;

·                синусова брадикардія;

·                наявність симптомних аритмій;

·                одночасне застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал QT_с.

Слід здійснювати моніторинг таких електролітних порушень, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і в разі необхідності проводити їх корекцію перед початком застосування вориконазолу та впродовж лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). З участю здорових добровольців було проведено дослідження впливу на інтервал QT_с разового застосування вориконазолу в дозах, що до 4 разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного учасника дослідження тривалість цього інтервалу не перевищувала потенційно клінічно значущого порога 500 мс (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції, повʼязані з введенням препарату шляхом інфузії. При введенні препарату шляхом інфузії спостерігалися реакції, що пов’язують із таким способом введення, головним чином припливи та нудота. Залежно від тяжкості симптомів слід розглянути можливість припинення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гепатотоксичність. У ході клінічних досліджень при застосуванні вориконазолу спостерігалися серйозні реакції з боку печінки (включаючи клінічно виражений гепатит, холестаз та фульмінантну печінкову недостатність, у тому числі з летальним наслідком). Реакції з боку печінки спостерігалися у першу чергу у пацієнтів із тяжкими супутніми захворюваннями (особливо при злоякісних захворюваннях крові). Транзиторні реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, спостерігалися у пацієнтів за відсутності інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки були оборотними та зазвичай нормалізувалися після відміни терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функцій печінки. Пацієнтів, які застосовують вориконазол, слід регулярно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами повинно включати лабораторну оцінку функцій печінки (зокрема рівнів аспартатамінотрансферази [АСТ] та аланінамінотрансферази [АЛТ]) на початку застосування лікарського засобу Візеалот і щонайменше 1 раз на тиждень протягом першого місяця лікування. Тривалість лікування має бути настільки короткою, наскільки це можливо, однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення користь/ризик лікування продовжується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), частота моніторингу може бути зменшеною до 1 разу на місяць за умови відсутності змін у результатах печінкових проб.

Якщо результати печінкових проб демонструють значуще підвищення, застосування лікарського засобу Візеалот слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення користь/ризик обґрунтовують продовження застосування препарату.

Моніторинг функціонального стану печінки слід проводити як у дітей, так і в дорослих.

Серйозні побічні реакції з боку шкіри.

§  Фототоксичність. Застосування лікарського засобу Візеалот додатково пов’язували з появою таких реакцій фототоксичності, як веснянки, лентиго, актинічний кератоз та псевдопорфірія. Усім пацієнтам, включаючи дітей, під час застосування препарату рекомендується уникати впливу прямих сонячних променів, носити захисний одяг та користуватися сонцезахисним засобом з високим фактором захисту (SPF).

§  Плоскоклітинна карцинома шкіри. Серед пацієнтів, у яких було зафіксовано плоскоклітинний рак (ПКР) шкіри (включаючи ПКР шкіри in situ або хворобу Боуена), були пацієнти, які раніше мали прояви реакцій фототоксичності. У випадку появи реакцій фототоксичності необхідно провести міждисциплінарні консультації лікарів, припинити застосування лікарського засобу Візеалот, а також розглянути можливість застосування інших протигрибкових засобів і направити пацієнта до дерматолога. Якщо лікування препаратом Візеалот продовжується, лікар-дерматолог має систематично і регулярно оглядати пацієнта з метою раннього виявлення та лікування можливих передракових уражень. У разі виявлення передракових уражень шкіри або плоскоклітинної карциноми застосування лікарського засобу Візеалот необхідно припинити (див. нижче «Довготривале лікування»).

§  Тяжкі побічні реакції з боку шкіри. При застосуванні вориконазолу повідомляли про випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, таких як синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), що можуть бути небезпечними для життя або летальними. За станом пацієнтів з проявами висипу необхідно ретельно спостерігати і припинити застосування лікарського засобу Візеалот у випадку наявності ознак прогресу захворювання.

Явища з боку надниркових залоз

Недостатність надниркових залоз виникала в деяких пацієнтів унаслідок застосування інших азолів (наприклад кетоконазолу).

Оборотні випадки наднирковозалозної недостатності спостерігались у пацієнтів, які отримували вориконазол.

За станом пацієнтів, які проходять довготривале лікування вориконазолом і кортикостероїдами (у тому числі інгаляційними, наприклад будесонідом, та інтраназальними кортикостероїдами), слід уважно спостерігати щодо дисфункції кори надниркових залоз як під час лікування вориконазолом, так і після його завершення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Довготривале лікування. Довготривале застосування препарату (з метою лікування або профілактики) протягом більше 180 днів (6 місяців) потребує ретельної оцінки співвідношення користі і ризиків. Крім того, лікарям слід розглянути можливість зменшення дози лікарського засобу Візеалот (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакодинаміка»).

Були повідомлення про випадки плоскоклітинної карциноми шкіри (включаючи ПКР шкіри in situ або хворобу Боуена), пов’язані з довготривалим застосуванням препарату вориконазолу.

У пацієнтів, які перенесли операції з трансплантації, спостерігався неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фтору і лужної фосфатази. Якщо у пацієнта розвивається скелетний біль, а рентгенологічні ознаки вказують на наявність періоститу, слід провести міждисциплінарні консультації лікарів та розглянути необхідність припинення застосування лікарського засобу Візеалот.

Побічні реакції з боку органів зору. Повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи нечіткість зору, неврит зорового нерва і набряк диска зорового нерва (див. розділ «Побічні реакції»).

Побічні реакції з боку нирок. Повідомляли про розвиток гострої ниркової недостатності при застосуванні вориконазолу пацієнтам з тяжкими захворюваннями. У пацієнтів, які застосовують вориконазол, можливе зниження функції нирок при одночасному застосуванні з нефротоксичними лікарськими засобами та/або при супутніх станах
(див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг функції нирок. Слід проводити моніторинг стану пацієнтів щодо можливого порушення функції нирок. Моніторинг повинен включати оцінку лабораторних показників, особливо рівня креатиніну в сироватці крові.

Моніторинг функції підшлункової залози. При застосуванні препарату слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, особливо дитячого віку, із такими факторами ризику розвитку гострого панкреатиту, як нещодавно проведена хіміотерапія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин. Може бути необхідним спостереження за рівнем амілази або ліпази в сироватці крові.

Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Візеалот дітям віком до 2 років не встановлені (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Вориконазол рекомендовано застосовувати дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше (див. розділ «Побічні реакції»). Як дорослим, так і дітям необхідний моніторинг функції печінки. У пацієнтів віком від 2 до 12 років пероральна біодоступність вориконазолу може бути обмеженою у зв’язку з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла. Таким пацієнтам рекомендовано застосовувати вориконазол внутрішньовенно.

§  Серйозні побічні реакції з боку шкіри (включаючи плоскоклітинну карциному шкіри). У дітей частота виникнення реакцій фототоксичності є вищою. Якщо у пацієнтів цієї групи спостерігається прогресування уражень у бік плоскоклітинної карциноми шкіри, необхідно вжити посилених заходів для захисту від сонячних променів. Дітям, які мають ознаки фотостаріння, наприклад ластовиння або лентиго, рекомендується спостереження лікаря-дерматолога та уникнення впливу сонячних променів навіть після припинення застосування препарату.

Профілактика. У разі виникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій (гепатотоксичності, тяжких шкірних реакцій, включаючи фототоксичність і плоскоклітинну карциному, тяжких або тривалих розладів зору та періоститу) потрібно розглянути можливість припинення використання вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових препаратів.

Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні фенітоїну і вориконазолу рекомендовано проводити ретельний контроль рівнів фенітоїну у плазмі крові. Одночасного застосування вориконазолу і фенітоїну слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні вориконазолу й ефавірензу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу ефавірензу — зменшити до 300 мг кожні 24 години (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифабутин (потужний індуктор CYP450). При одночасному застосуванні вориконазолу і рифабутину необхідний ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням рифабутину (таких як увеїт). Одночасного застосування вориконазолу і рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу і низьких доз ритонавіру (100 мг 2 рази на добу), якщо тільки користь для пацієнта від застосування вориконазолу не переважає ризик
(див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еверолімус (субстрат CYP3А4, субстрат Р-глікопротеїну). Одночасне застосування еверолімусу і вориконазолу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол спричиняє значне підвищення концентрації еверолімусу. На даний час інформації щодо дозового режиму недостатньо (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одночасне застосування вориконазолу і налоксеголу не рекомендується, оскільки передбачається, що вориконазол значно підвищує концентрації налоксеголу. Наразі недостатньо даних для надання чітких указівок щодо дозування налоксеголу в такій ситуації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одночасному застосуванні метадону і вориконазолу рекомендовано проводити ретельне обстеження щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, які може спричинити метадон (включаючи подовження інтервалу QT_с), оскільки рівні метадону підвищуються при одночасному застосуванні вориконазолу. Може виникнути необхідність у зниженні дози метадону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опіати короткої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів короткої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, що подібні за структурою до альфентанілу і метаболізуються CYP3A4 (таких як суфентаніл) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (включаючи довшу тривалість моніторингу дихальних функцій), оскільки при одночасному застосуванні опіатів короткої дії з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу подовжується в 4 рази і, відповідно до незалежно опублікованих даних одного дослідження, одночасне застосування фентанілу і вориконазолу підвищувало середній рівень AUC_0–∞ фентанілу.

Опіати тривалої дії (субстрати CYP3A4). При одночасному застосуванні опіатів тривалої дії і вориконазолу слід розглянути можливість зниження дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути необхідним ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Флуконазол (інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4). Одночасне пероральне застосування вориконазолу і флуконазолу призводить до значущого підвищення значень С_max та AUC_τ вориконазолу у здорових добровольців. Невідомо, яке зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу і флуконазолу забезпечило б уникнення даного ефекту. При застосуванні вориконазолу безпосередньо після флуконазолу рекомендований моніторинг побічних реакцій, асоційованих із вориконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини

Натрій. Кожен флакон лікарського засобу Візеалот містить 88,75 мг натрію, що слід враховувати при застосуванні препарату пацієнтам, яким необхідно контролювати споживання натрію.

Циклодекстрини. Порошок для розчину для інфузій містить циклодекстрини (2400 мг циклодекстринів у кожному флаконі, що еквівалентно 120 мг/мл у разі отримання 20 мл готового до застосування розчину). Це може впливати на властивості (наприклад токсичність) діючої речовини та інших лікарських засобів. Аспекти безпечності циклодекстринів вивчалися під час розробки й оцінювання безпечності лікарського засобу.

Оскільки циклодекстрини виводяться нирками, у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою дисфункцією можливе накопичення циклодекстрину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Не існує достатньо даних щодо застосування лікарського засобу Візеалот вагітним жінкам.

Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Потенційний ризик при застосуванні препарату для людини невідомий.

Візеалот не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли користь для матері очевидно переважає потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, під час застосування препарату слід застосовувати ефективні протизаплідні засоби.

Період годування груддю. Екскреція вориконазолу у грудне молоко не досліджувалася, тому годування груддю слід припинити на період терапії лікарським засобом Візеалот.

Фертильність. Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності у тварин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Візеалот має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Застосування лікарського засобу може спричиняти оборотні порушення зору, включаючи нечіткість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або фотофобію. При виникненні таких симптомів пацієнтам слід уникати потенційно небезпечної активності, наприклад керування транспортними засобами та роботи з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком застосування лікарського засобу Візеалот і протягом його застосування необхідно проводити моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, і при необхідності провести їх корекцію (див. розділ «Особливості застосування»). Лікарський засіб Візеалот призначений тільки для внутрішньовенного інфузійного введення.

Рекомендовано вводити Візеалот з максимальною швидкістю 3 мг/кг за годину протягом 1–3 годин.

Лікування.

Дорослі. Для досягнення в перший день концентрацій у плазмі крові, близьких до рівноважних, терапію лікарським засобом Візеалот слід розпочинати з відповідного режиму навантажувальних доз перорально або внутрішньовенно. З огляду на високу біодоступність вориконазолу при пероральному застосуванні (96 %) за наявності клінічних показань можна змінювати шлях його введення з внутрішньовенного на пероральний і навпаки. Детальні рекомендації щодо дозування наведені в таблиці 3.

Таблиця 3.

Схема застосування	Внутрішньовенно (Візеалот)	Перорально (пероральні форми вориконазолу)
		Пацієнти з масою тіла 40 кг або більше*	Пацієнти з масою тіла менше 40 кг*
Навантажувальні дози (протягом перших 24 годин лікування)	6 мг/кг кожні 12 годин	400 мг кожні 12 годин	200 мг кожні 12 годин
Підтримуючі дози (через 24 години після початку лікування)	4 мг/кг 2 рази на добу	200 мг 2 рази на добу	100 мг 2 рази на добу

* У тому числі для пацієнтів віком від 15 років.

 

Тривалість лікування. Тривалість лікування має бути якомога коротшою, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. У разі необхідності застосування препарату понад 180 днів (6 місяців) слід провести ретельну оцінку співвідношення користі і ризику (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Корекція дози для дорослих. Якщо пацієнти не здатні переносити внутрішньовенне застосування препарату в дозі 4 мг/кг 2 рази на добу, слід зменшити дозу до 3 мг/кг 2 рази на добу.

Якщо у пацієнта адекватна відповідь на лікування відсутня, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг 2 рази на добу перорально. Пацієнтам із масою тіла менше 40 кг дозу вориконазолу можна збільшити до 150 мг 2 рази на добу перорально.

Пацієнтам із непереносимістю збільшених доз вориконазолу слід поступово зменшувати дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг двічі на добу перорально (або 100 мг двічі на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг).

У разі появи побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинити застосування вориконазолу і розпочати застосування альтернативних протигрибкових засобів (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами. Одночасно з вориконазолом можна застосовувати рифабутин або фенітоїн за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг 2 рази на добу внутрішньовенно (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку
(див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів із нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) відбувається накопичення натрію гідроксипропілбетадексу. Таким пацієнтам слід застосовувати пероральні форми вориконазолу, за винятком випадків, коли користь від застосування вориконазолу внутрішньовенно перевищує ризики. В такому разі необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці крові. При його підвищенні слід розглянути доцільність зміни інфузійної форми вориконазолу на пероральну форму (див. розділ «Фармакокінетика»). Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, незначна,  тому немає необхідності в корекції дози препарату.

Кліренс гідроксипропілбетадексу при проведенні гемодіалізу становить 37,5 ± 24 мл/хв.

Порушення функції печінки. Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дослідження застосування лікарського засобу Візеалот пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) не проводили.

Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (рівні аспартаттрансамінази (АСТ), аланінтрансамінази (АЛТ), лужної фосфатази та загального білірубіну більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.

Застосування лікарського засобу Візеалот асоціювалося з підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).

Метод застосування. Перед застосуванням у вигляді внутрішньовенної інфузії препарат слід відновити та розвести. Візеалот не призначений для болюсного введення.

Для отримання 20 мл прозорого концентрату, що містить 10 мг/мл вориконазолу, порошок слід розчинити у 19 мл води для ін’єкцій або у 19 мл розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для інфузій. Не слід використовувати флакон із лікарським засобом Візеалот, якщо розчинник не всмоктується у флакон під силою вакууму. Рекомендується використовувати стандартний (не автоматичний) шприц місткістю 20 мл для забезпечення внесення точного об’єму (19 мл) води для ін’єкцій або розчину натрію хлориду для інфузій 9 мг/мл (0,9 %). Лікарський засіб призначений лише для разового використання; використовувати можна тільки прозорий розчин, вільний від механічних домішок.

Для одержання розчину, придатного для інфузії, а саме розчину вориконазолу із концентрацією 0,5‒5 мг/мл, необхідний об’єм одержаного після розчинення концентрату слід додати до сумісного з препаратом рекомендованого розчину для інфузій (детальна інформація наведена нижче).

Таблиця 4.

Необхідні об’єми концентрату лікарського засобу Візеалот (10 мг/мл)

Маса тіла (кг)	Об’єм концентрату лікарського засобу Візеалот (10 мг/мл), необхідний для одержання:
	дози 3 мг/кг (кількість флаконів)	дози 4 мг/кг (кількість флаконів)	дози 6 мг/кг (кількість флаконів)	дози 8 мг/кг (кількість флаконів)	дози 9 мг/кг (кількість флаконів)
10	–	4,0 мл (1)	–	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	–	6,0 мл (1)	–	12,0  мл (1)	13,5 мл (1)
20	–	8,0 мл (1)	–	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	–	10,0 мл (1)	–	20,0 мл (1)	22,5 мл (2)
30	9,0 мл (1)	12,0 мл (1)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0 мл (1)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5 мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (2)
50	15,0 мл (1)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)	–	–
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)	–	–
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)	–	–
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	–	–
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)	–	–
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	–	–
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)	–	–

 

Відновлений розчин може бути розведений таким чином:

– 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій;

– складним розчином натрію лактату для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та лактатним розчином Рінгера для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій; – 5 % розчином глюкози для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози у 20 мЕкв калію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 0,45 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій;

– 5 % розчином глюкози та 0,9 % розчином натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій. Сумісність вориконазолу з іншими розчинниками невідома.

Будь-які залишки невикористаного розчину слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Інформація щодо застосування лікарського засобу для профілактики наведена нижче. Профілактика у дорослих і дітей. Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливо лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».

Дозування. Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах (див. таблиці 3 і 5).

Тривалість профілактики. Безпечність та ефективність використання вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені у клінічних випробуваннях. Використання вориконазолу як профілактики протягом більше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі і ризику.

Нижченаведена інформація стосується як до лікування, так і до профілактики.

Коригування дози. Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов’язаних з лікуванням побічних реакцій не рекомендується при використанні лікарського засобу з метою профілактики.

 

Діти.

Лікарський засіб застосовувати дітям від 2 років. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Візеалот дітям віком до 2 років не встановлені.

Інформація щодо застосування препарату для профілактики дітям наведена вище.

Діти віком 2−12 років та діти віком 12−14 років із масою тіла < 50 кг.

Рекомендується така схема лікування:

Таблиця 5.

 

Рекомендується розпочинати терапію із внутрішньовенного застосування, а можливість застосовувати пероральні форми вориконазолу слід розглянути лише після досягнення значущого клінічного покращення стану. Слід відзначити, що внутрішньовенна доза 8 мг/кг забезпечить експозицію вориконазолу приблизно у 2 рази більшу за експозицію при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.

Дітям віком 12−14 років із масою тіла ≥ 50 кг та віком 15−17 років незалежно від маси тіла слід застосовувати такі ж самі дози вориконазолу, як і для дорослих.

Підбір дози дітям віком 2−12 років та дітям віком 12‒14 років із масою тіла < 50 кг. Якщо відповідь пацієнта на лікування недостатня, внутрішньовенну дозу препарату можна збільшувати по 1 мг/кг. Якщо пацієнт не переносить лікування, внутрішньовенну дозу лікарського засобу Візеалот необхідно знижувати по 1 мг/кг. Застосування препарату пацієнтам віком 2−12 років із нирковою або печінковою недостатністю не досліджували (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

 

Передозування.

У ході клінічних досліджень повідомляли про 3 випадки ненавмисного передозування. Усі 3 випадки спостерігалися у дітей при внутрішньовенному застосуванні препарату в дозі, до 5 разів вищій за рекомендовану. Єдиною побічною реакцією, про яку повідомляли, була фотофобія тривалістю 10 хвилин. Антидот до вориконазолу невідомий.

Кліренс вориконазолу при гемодіалізі становить 121 мл/хв. Кліренс гідроксипропілбетадексу при проведенні гемодіалізу становить 37,5 ± 24 мл/хв. У випадках передозування гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазолу та гідроксипропілбетадексу з організму.

 

 

Побічні реакції.

До найпоширеніших побічних реакцій, про які повідомляли, належали погіршання зору, пірексія, висипання, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки, аномальні результати печінкових проб, порушення дихання та біль у животі.

Загалом побічні реакції за своїм ступенем тяжкості були від легкого до помірного. Аналіз даних з безпеки не продемонстрував жодних клінічно значущих відмінностей залежно від віку, раси або статі.

Побічні реакції наведені за системами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (неможливо оцінити за наявною інформацією). У межах кожної групи побічні реакції зазначені у порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: синусит.

Нечасто: псевдомембранозний коліт.

Доброякісні, злоякісні та невстановлені новоутворення (включаючи кісту та поліпи).

Невідомо: плоскоклітинна карцинома (включаючи ПКР шкіри in situ або хворобу Боуена)*.

З боку крові та лімфатичної системи.

Часто: агранулоцитоз¹, панцитопенія, тромбоцитопенія², лейкопенія, анемія.

Нечасто: недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія.

Рідко: синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.

З боку імунної системи.

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: анафілактоїдні реакції.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз.

Рідко: гіпертиреоз.

Розлади метаболізму та харчування.

Дуже часто: периферичні набряки.

Часто: гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки.

Часто: депресія, галюцинації, тривожність, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: судоми, синкопе, тремор, гіпертонія³, парестезія, сонливість, запаморочення.

Нечасто: набряк головного мозку, енцефалопатія⁴, екстрапірамідні розлади⁵, периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дисгевзія.

Рідко: печінкова енцефалопатія, синдром Гієна — Барре, ністагм.

З боку органів зору.

Дуже часто: погіршення зору⁶.

Часто: крововиливи в сітківку.

Нечасто: розлади з боку зорового нерва⁷, набряк диска зорового нерва⁸, окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит.

Рідко: атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.

З боку органів слуху та вестибулярної системи.

Нечасто: зниження слуху, вертиго, шум у вухах.

З боку серця.

Часто: надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія.

Нечасто: фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія.

Рідко: шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.

З боку судин.

Часто: артеріальна гіпотензія, флебіт.

Нечасто: тромбофлебіт, лімфангіт.

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Дуже часто: утруднене дихання⁹.

Часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, блювання, біль у животі, нудота.

Часто: хейліт, диспепсія, запор, гінгівіт.

Нечасто: перитоніт, панкреатит, набряк язика, дуоденіт, гастроентерит, глосит.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже часто: відхилення від норми результатів печінкових проб.

Часто: жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит¹⁰.

Нечасто: печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам’яна хвороба.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Дуже часто: висипання.

Часто: ексфоліативний дерматит, алопеція, макулопапульозні висипи, свербіж, еритема.

Нечасто: синдром Стівенса — Джонсона, фототоксичність, пурпура, кропив’янка, алергічний дерматит, папульозні висипи, макульозні висипи, екзема.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, медикаментозна реакція з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром)⁸, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфірія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія.

Частота невідома: шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: біль у спині.

Нечасто: артрит.

Частота невідома: періостит*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: гостра ниркова недостатність, гематурія.

Нечасто: некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: пірексія.

Часто: біль у грудях, набряк обличчя¹¹, астенія, озноб.

Нечасто: реакція у місці введення, грипоподібні захворювання.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові.

Нечасто: підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.

* Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок.

¹ Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.

² Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.

³ Включаючи ригідність потиличних м’язів і тетанію.

⁴ Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.

⁵ Включаючи акатизію та паркінсонізм.

⁶ Див. підрозділ «Погіршання зору» нижче.

⁷ Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).

⁸ Див. розділ «Особливості застосування».

⁹ Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.

¹⁰ Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.

¹¹ Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк рота.

 

Погіршання зору. У ході клінічних та терапевтичних досліджень дуже часто спостерігалося погіршання зору (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадання поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія), пов’язане з застосуванням вориконазолу. Таке погіршання зору мало оборотний характер і у більшості випадків спонтанно зникало протягом 60 хвилин; клінічно значущих довготривалих реакцій з боку зору не спостерігалося. Після багаторазового застосування вориконазолу повідомляли про послаблення симптомів. Випадки погіршання зору в цілому були легкими, рідко призводили до відміни препарату та не асоціювалися з тривалими необоротними реакціями. Погіршання зору може бути пов’язане з високими концентраціями у плазмі крові та/або дозами препарату.

Механізм виникнення розладів зору невідомий, хоча, найвірогідніше, препарат впливає на сітківку. Застосування вориконазолу спричиняло зниження амплітуди хвиль на електроретинограмі під час клінічного дослідження впливу вориконазолу на функцію сітківки з участю здорових добровольців. Зміни на електроретинограмі не прогресували протягом 29 днів терапії та повністю зникали після відміни вориконазолу.

Після виходу препарату на ринок повідомляли про тривалі побічні реакції з боку органів зору (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку шкіри. У пацієнтів, які застосовували вориконазол у ході клінічних досліджень, дуже часто спостерігалися реакції з боку шкіри, але такі пацієнти одночасно застосовували багато інших лікарських засобів для лікування основного тяжкого захворювання. Більшість висипів були легкими або помірними за ступенем тяжкості. Під час застосування вориконазолу виникали тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко), медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром) (рідко) та мультиформну еритему (рідко) (див. розділ «Особливості застосування»).

При розвитку висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта, а у разі прогресування уражень застосування лікарського засобу Візеалот слід припинити.

Повідомляли про рідкісні випадки розвитку серйозних реакцій фоточутливості, таких як ластовиння, лентиго та актинічний кератоз, особливо протягом тривалого застосування препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки плоскоклітинної карциноми у пацієнтів (включаючи ПКР шкіри in situ або хворобу Боуена), які застосовували вориконазол упродовж тривалого часу; механізм цього явища не встановлений (див. розділ «Особливості застосування»).

Функціональні проби печінки. При застосуванні вориконазолу у ході клінічного дослідження загальна частота випадків підвищення у > 3 рази від верхньої межі норми
(не обов’язково вважалося побічною реакцією) рівня трансаміназ становила 18,0 % (319/1768) у дорослих і 25,8 % (73/283) у дітей, які застосовували вориконазол для терапії та профілактики. Відхилення від норми показників функції печінки може бути пов’язано з високими плазмовими концентраціями та/або дозами препарату. Більшість відхилень від норми показників функції печінки зникали під час подальшого застосування препарату без корекції його дози або після корекції дози, включаючи відміну препарату.

У пацієнтів з іншими тяжкими основними захворюваннями застосування вориконазолу було пов’язане з випадками серйозних гепатотоксичних реакцій. Такі реакції включали жовтяницю, гепатит і печінкову недостатність із летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції, пов’язані з введенням препарату шляхом інфузії. Повідомляли про розвиток реакцій анафілактоїдного типу, включаючи припливи, пропасницю, підвищене потовиділення, тахікардію, відчуття стиснення за грудниною, диспное, непритомність, нудоту, свербіж та висипання. Симптоми виникали одразу після початку інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика. У дослідженні застосування вориконазолу й ітраконазолу з метою первинної профілактики дорослим та підліткам, що є реципієнтами алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, без попередньо підтвердженої або підозрюваної інвазивної грибкової інфекції остаточне припинення застосування вориконазолу у зв’язку з побічними реакціями відбувалося у 39,3 % пацієнтів порівняно з 39,6 % пацієнтів у групі прийому ітраконазолу. Пов’язані з лікуванням побічні реакції з боку печінки призвели до остаточного припинення застосування досліджуваного препарату у 21,4 % пацієнтів, які отримували вориконазол, і у 7,1 % пацієнтів, які отримували ітраконазол.

Діти. Безпеку вориконазолу вивчали у дітей віком 2-12 років та віком від 12 до 18 років, яким застосовували вориконазол для профілактики та терапії в ході клінічних досліджень. Безпеку вориконазолу також вивчали у дітей віком від 2 до 12 років у рамках благодійно-дослідницьких програм. У цілому профіль безпеки вориконазолу в дітей був аналогічним такому в дорослих. Однак спостерігалася тенденція до підвищення рівня печінкових ферментів у дітей порівняно з дорослими, відмічена у клінічних дослідженнях як побічна реакція. Постмаркетинговий досвід вказує на те, що у дітей частота розвитку побічних реакцій з боку шкіри (особливо еритема) може бути дещо вищою порівняно з дорослими. У пацієнтів віком до 2 років при застосуванні вориконазолу в рамках благодійно-дослідницької програми спостерігалися такі побічні реакції, причинно-наслідковий зв’язок яких із вориконазолом не може бути виключений: реакції фоточутливості, аритмія, панкреатит, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня печінкових ферментів, висипання та набряк диска зорового нерва. Також повідомляли про розвиток панкреатиту у дітей при застосуванні препарату в постмаркетинговий період.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки з дати виготовлення in bulk.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °C.

Детальні рекомендації щодо зберігання лікарського засобу.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використати одразу ж після розчинення. Якщо лікарський засіб не був використаний негайно, за термін та умови його зберігання до використання відповідає користувач; у нормі зберігання лікарського засобу до його використання має тривати не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °C (в холодильнику), за винятком випадків, коли розчинення здійснювалося у контрольованих та валідованих асептичних умовах. Фізична та хімічна стабільність розчину була продемонстрована протягом 72 годин при температурі від 15 ºC до 25 ºC (кімнатна температура) та при температурі від 2 °C до 8 °C (в холодильнику).

 

Несумісність.

Інфузію лікарського засобу Візеалот не можна здійснювати одночасно з іншими засобами для внутрішньовенного введення, використовуючи спільну крапельницю або канюлю. Ємність необхідно перевірити, щоб переконатися в тому, що інфузію завершено. Після закінчення інфузії лікарського засобу Візеалот крапельницю можна використати для внутрішньовенного введення інших лікарських засобів.

Препарати крові та короткочасні інфузії концентрованих розчинів електролітів: електролітні розлади, такі як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід скоректувати до початку терапії вориконазолом (див. розділ «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Візеалот не слід застосовувати одночасно з будь-яким препаратом крові або будь-якою короткочасною інфузією концентрованих розчинів електролітів, навіть якщо інфузія обох розчинів здійснюється через окремі крапельниці. Повне парентеральне харчування (ППХ): повне парентеральне харчування не слід припиняти при застосуванні лікарського засобу Візеалот, але слід здійснювати через окремі крапельниці. При інфузії через багатоканальний катетер для ППХ слід використовувати окремий порт, а не порт, через який здійснюється інфузія лікарського засобу Візеалот. Візеалот не можна розводити 4,2 % розчином натрію бікарбонату для інфузій. Сумісність із цим розчином у інших концентраціях невідома. Даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім лікарських засобів, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 1 флакону з порошком для розчину для інфузій у пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «Юрія-Фарм».

(Виготовлено з in bulk виробника Анфарм Еллас С.А., Грецiя).

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 18030, Черкаська обл., м. Черкаси, вул. Кобзарська, 108.  Тел.: (044) 281-01-01.