Brolucizumab
розчин для ін'єкцій, 120 мг/мл; по 0,23 мл у флаконі; по 1 флакону в комплекті з голкою фільтрувальною в коробці з картону
2 роки
(дивись інструкцію)
Новартіс Оверсіз Інвестментс АГ
Новартіс Мануфактурінг НВ
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ВІЗКЬЮ
(VSIQQ)
Склад:
діюча речовина: бролуцизумаб;
1 флакон містить 27,6 мг бролуцизумабу в 0,23 мл розчину (120 мг/мл)
(забезпечує корисну суму доставки разової дози 0,05 мл розчину, що містить 6 мг бролуцизумабу);
допоміжні речовини: цитрат натрію, сахароза, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний водний розчин від безбарвного до слабкого коричнювато-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Засоби, що застосовуються при судинних захворюваннях очей. Антинеоваскуляризаційні засоби. Бролуцизумаб. Код ATХ S01L A06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Бролуцизумаб являє собою одноланцюговий Fv-(scFv)-фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла з молекулярною масою ~26 кДа.
Підвищений рівень передачі сигналу через шлях фактора росту ендотелію судин A (VEGF-A) асоціюється з патологічним очним ангіогенезом та набряком сітківки. Бролуцизумаб має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад, VEGF110, VEGF121 та VEGF165), у зв’язку з чим запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2. Наслідком цього є пригнічення проліферації ендотеліальних клітин зі зниженням патологічної неоваскуляризації та проникності судин.
Вплив на фармакодинаміку
Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (ВМД)
Анатомічні параметри у дослідженнях HAWK та HARRIER, пов’язані з проникністю крові та рідини, характерні для хоріоїдальної неоваскуляризації (ХНВ), були частиною оцінок активності захворювання, що використовувались для прийняття рішень щодо лікування. Зниження показників товщини в центральній зоні сітківки (central subfield thickness – CST) та наявність інтраретинальної/субретинальної рідини (intraretinal/subretinal fluid (IRF/SRF)) або рідини під пігментним епітелієм (subretinal pigment epithelium (sub-RPE)) спостерігалось у пацієнтів, які отримували бролуцизумаб, вже через 4 тижні після початку лікування та до 48-го і 96-го тижня.
На 16-му тижні зниження CST було статистично значущим у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: -161 проти -134 мікрон; HARRIER: -174 проти -134 мікрон). Таке зниження CST також було статистично значущим на 48-му тижні у порівнянні з вихідним рівнем (HAWK: -173 проти -144 мікрон; HARRIER: -194 проти -144 мікрон) та зберігалось до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: -175 проти -149 мікрон; HARRIER: -198 проти -155 мікрон).
На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з IRF та/або SRF була статистично значущою у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 34 % проти 52 %; HARRIER: 29 % проти 45 %), Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 31 % проти 45 %; HARRIER 26 % проти 44 %) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 24 % проти 37 %; HARRIER: 24 % проти 39 %).
На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з sub-RPE-рідиною була статистично значущою у групі лікарського засобу Візкью порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 19 % проти 27 %; HARRIER: 16 % проти 24 %). Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 14 % проти 22 %; HARRIER: 13 % проти 22 %) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 11 % проти 15 %; HARRIER: 17 % проти 22 %).
У цих дослідженнях у пацієнтів, які отримували лікування бролуцизумабом, зменшення розміру ураження ХНВ спостерігалося вже на 12-му тижні та на 48-му і 96-му тижні після початку лікування.
Діабетичний макулярний набряк (ДМН)
Під час досліджень KESTREL та KITE відповідні анатомічні параметри були частиною оцінок активності захворювання, що використовувались для прийняття рішень щодо лікування. Зниження показників CST та наявність IRF/SRF спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Візкью, вже через 4 тижні після початку лікування та до 52-го тижня. Ці зниження зберігалися до 100-го тижня.
Клінічна ефективність та безпека
Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (ВМД)
Безпеку та ефективність бролуцизумабу оцінювали в ході двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно маскованих, активно контрольованих дослідженнях III фази (HAWK та HARRIER) у пацієнтів з неоваскулярною (ексудативною) ВМД. Загалом у двох дослідженнях протягом двох років брали участь 1817 пацієнтів (1088 отримували лікарський засіб Візкью та 729 отримували препарат порівняння афліберсепт). Вік пацієнтів був у діапазоні від 50 до 97 років, середній вік – 76 років.
В обох дослідженнях після перших трьох щомісячних доз (0-й, 4-й та 8-й тиждень) пацієнти з групи бролуцизумабу отримували лікування кожні 12 тижнів з можливістю коригування до 8 тижнів на підставі активності захворювання. Активність захворювання оцінювалась лікарем протягом першого 12-тижневого періоду (на 16-му та 20-му тижні від рандомізації) та кожного наступного планового візиту кожні 12 тижнів. Кратність ін’єкцій у пацієнтів, у яких виявлена активність захворювання (наприклад, зниження гостроти зору (ГЗ), збільшення CST та/або наявність IRF/SRF, sub-RPE рідини) при будь-якому візиті, обмежувалась 8-тижневим періодом. Препарат порівняння афліберсепт вводився кожні 8 тижнів після перших 3 місячних доз.
Результати
Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була зміна від вихідного рівня максимально коригованої гостроти зору (best corrected visual acuity (BCVA)) до 48-го тижня згідно з таблицею RSETDRS (early treatment diabetic retinopathy study/дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS)). Первинною метою була демонстрація не меншої ефективності бролуцизумабу проти афліберсепту. В обох дослідженнях бролуцизумаб (введення препарату кожні 12 тижнів/8 тижнів) продемонстрував не меншу ефективність, ніж афліберсепт в дозі 2 мг (введення препарату кожні 8 тижнів). Покращення ГЗ, що спостерігалась в перший рік досліджень, зберігалась впродовж другого року досліджень.
Детальні результати обох досліджень представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Результати оцінки ГЗ на 48-му та 96-му тижні під час досліджень ІІІ фази
(HAWK та HARRIER)
|
Результат ефектив-ності |
Тиж-день |
HAWK |
HARRIER |
||||
|
Лікар-ський засіб Візкью (n=360) |
Афлібер-септ 2 мг (n = 360) |
Різниця (95 % ДІ) бролуцизу-маб – афлібер-септ |
Лікар-ський засіб Візкью (n = 370) |
Афлібер-септ 2 мг (n = 369) |
Різниця (95 % ДІ) бролуцизу-маб – афлібер-септ |
||
|
Середня зміна BCVA від вихідного рівня (згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS) |
48 |
6,6 (SE = 0,71) |
6,8 (SE = 0,71) |
-0,2 (-2,1; 1,8) P < 0,0001a) |
6,9 (SE = 0,61) |
7,6 (SB = 0,61) |
-0,7 (-2,4; 1,0) P < 0,0001a) |
|
36–48b) |
6,7 (SE = 0,68) |
6,7 (SE = 0,68) |
0,0 (-1,9; 1,9) P < 0,0001a) |
6,5 (SE = 0,58) |
7,7 (SE = 0,58) |
-1,2 (-2,8; 0,4) P = 0,0003a) |
|
|
96 |
5,9 (SE = 0,78) |
5,3 (SE = 0,78) |
0,5 (-1,6; 2,7) |
6,1 (SE = 0,73) |
6,6 (SE = 0,73) |
-0,4 (-2,5; 1,6) |
|
|
% пацієнтів, що досягли підвищення ГЗ на щонайменше 15 літер |
48 |
33,6 |
25,4 |
8,2 (2,2; 15,0) |
29,3 |
29,9 |
-0,6 (-7,1; 5,8) |
|
96 |
34,2 |
27,0 |
7,2 (1,4; 13,8) |
29,1 |
31,5 |
-2,4 (-8,8; 4,1) |
|
|
% пацієнтів, у яких ГЗ знизилася (%) (втрата BCVA на > 15 літер) |
48 |
6,4 |
5,5 |
0,9 (-2.7, 4.3) |
3,8 |
4,8 |
-1,0 (-3,9, 2,2) |
|
96 |
8,1 |
7,4 |
0,7 (-3,6; 4,6) |
7,1 |
7,5 |
-0,4 (-3,8; 3,3) |
|
Відсутні дані вводили методом останнього спостереження, перенесеного вперед (last observation carried forward (LOCF));
SE – стандартна похибка.
a)P – величина, що стосується підтвердження гіпотези про не меншу ефективність з межею не меншої ефективності, яка дорівнює 4 літерам.
b)Основна вторинна кінцева точка, що враховує відмінності в періоді лікування бролуцизумабом та афліберсептом.
Покращення ГЗ було досягнуто у 56 % та 51 % пацієнтів, які отримували бролуцизумаб кожні 12 тижнів на 48-му тижні, та у 45 % та 39 % пацієнтів на 96-му тижні в дослідженнях HAWK та HARRIER відповідно. Серед пацієнтів, визначених як такі, що відповідають критеріям для досягнення 12-тижневого інтервалу протягом перших 12 тижнів, 85 % та 82 % пацієнтів залишалися на терапії кожні 12 тижнів до 48-го тижня. Серед пацієнтів, які отримували терапію кожні 12 тижнів на 48-му тижні, 82 % та 75 % отримували терапію кожні 12 тижнів до 96-го тижня.
Результати ефективності лікування у всіх підгрупах (наприклад за віком, статтю, расовою приналежністю, початковою ГЗ, початковою CST, типом ушкодження, розміром ушкодження, станом рідини) в кожному дослідженні загалом відповідали результатам у загальних популяціях.
Активність захворювання оцінювали за зміною показника ГЗ та/або анатомічних параметрів, включаючи CST та/або наявність IRF/SRF, sub-RPE. Активність захворювання оцінювали протягом усього періоду досліджень. Анатомічні ознаки активності захворювання знижувались на 48-му та 96-му тижні лікування бролуцизумабом порівняно з афліберсептом (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з активністю захворювання на 16-му тижні була статистично значущою у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом (24 % проти 35 % під час дослідження HAWK, p = 0,0013; 23 % проти 32 % під час дослідження HARRIER, p = 0,0021).
В обох дослідженнях бролуцизумаб продемонстрував клінічну значущість порівняно з вихідним рівнем у попередньо заданій вторинній кінцевій точці ефективності результатів лікування за оцінкою пацієнта, згідно з анкетою для оцінки зорової функції, розробленої Національним офтальмологічним інститутом США (National Eye InstituteVisual Function Questionnaire – NEI VFQ-25). Величина цих змін була подібною до тієї, що зафіксована в опублікованих дослідженнях, що в свою чергу відповідало покращенню показника BCVA на 15 літер. Пацієнти повідомили, що покращення від лікування зберігалося протягом другого року досліджень.
Не було виявлено жодних клінічно значущих відмінностей між бролуцизумабом та афліберсептом від вихідного рівня до 48-го тижня щодо покращення сумарної оцінки та показників деяких підшкал NEI VFQ-25 (гострота і поле зору, біль в очах, зір на близькій відстані, зір на далекій відстані, соціальне функціонування, психічне здоров’я, комунікативні труднощі, несамостійність, керування автомобілем, сприймання кольору та периферичний зір) виявлені не були.
Результати досліджень HAWK та HARRIER, в яких перші 3 дози (навантаження) препарату Візкью вводили кожні 4 тижні (щомісяця) з подальшим підтримуючим дозуванням кожні 12 або 8 тижнів, були відтворені в симуляційному дослідженні популяційної фармакокінетичної/ фармакодинамічної моделі, де перші 2 або 3 дози (навантаження) препарату Візкью вводили кожні 6 тижнів з подальшим підтримуючим дозуванням кожні 12 або 8 тижнів.
Діабетичний макулярний набряк (ДМН)
Ефективність та безпеку застосування препарату Візкью оцінювали у двох рандомізованих багатоцентрових подвійно маскованих, активно контрольованих дослідженнях III фази (KESTREL та KITE) за участю пацієнтів з порушенням зору через діабетичний макулярний набряк. Загалом у цих дослідженнях протягом двох років брали участь 926 пацієнтів (558 пацієнтів отримували бролуцизумаб та 368 пацієнтів отримували афліберсепт у дозі 2 мг). Вік пацієнтів був у діапазоні від 23 до 87 років, середній вік становив 63 роки.
В обох дослідженнях після перших п’яти доз (0-й, 6-й, 12-й, 18-й і 24-й тижні) бролуцизумабу пацієнти отримували лікування бролуцизумабом кожні 12 тижнів з можливістю коригування інтервалу між ін’єкціями до 8 тижнів на підставі наявності активності захворювання. Активність захворювання оцінювалась лікарем протягом першого 12-тижневого періоду (на 32-му та 36-му тижнях) та кожного наступного планового візиту. Пацієнтам, у яких була виявлена активність захворювання (наприклад, зниження ГЗ, збільшення CST при будь-якому візиті), коригували інтервал між ін’єкціями до 8 тижнів. На 2-му році дослідження KITE для пацієнтів, у яких не було виявлено активності захворювання, інтервал лікування міг бути продовжений до 16-ти тижнів. Препарат порівняння афліберсепт вводили кожні 8 тижнів після перших 5 щомісячних доз.
Результати
Первинною кінцевою точкою з ефективності в обох дослідженнях була зміна порівняно з вихідним рівнем показника BCVA до 52-го тижня згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS. Первинною метою була демонстрація того, що лікування Візкью має ефективність, не нижчу за ефективність лікування афліберсептом в дозі 2 мг. В обох дослідженнях препарат Візкью (введений кожні 12 тижнів або 8 тижнів) продемонстрував ефективність, не нижчу, ніж ефективність афліберсепту в дозі 2 мг (введений кожні 8 тижнів).
Результати досліджень KESTREL та KITE також продемонстрували, що ефективність лікування Візкью не менша, ніж ефективність лікування афліберсептом в дозі 2 мг, в ключовій вторинній кінцевій точці (середня зміна порівняно з вихідним BCVA за період із 40-го по 52-й тиждень).
Підвищення ГЗ, яке спостерігалося в перший рік лікування, зберігалося і протягом другого року.
Детальні результати обох досліджень представлено в таблиці 2.
Таблиця 2
Результати щодо зміни ГЗ на 52-му тижні та 100-му тижні у дослідженнях ІІІ фази KESTREL та KITE
|
Показник ефективно-сті |
Тиж-день |
KESTREL |
KITE |
| ||||
| Візкью (n = 189) |
Афлібер-септ 2 мг (n = 187) |
Різниця (95 % ДІ) бролуци-зумаб – афлібер-септ |
Візкью (n = 179) |
Афлібер-септ 2 мг (n = 181) |
Різниця (95 % ДІ) бролуци-зумаб – афлібер-септ |
| ||
| Зміна показника BCVA від вихідного рівня (згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS) – середнє НК (СП) |
52 |
9,2 (0,57) |
10,5 (0,57) |
‑1,3 (‑2,9; 0,3) P < 0,001a |
10,6 (0,66) |
9,4 (0,66) |
1,2 (‑0,6; 3,1) P < 0,001a |
|
| 40‑52 |
9,0 (0,53) |
10,5 (0,53) |
‑1,5 (‑3,0; 0,0) P < 0,001a |
10,3 (0,62) |
9,4 (0,62) |
0,9 (‑0,9; 2,6) P < 0,001a |
| |
| 100 |
8,8 (0,75) |
10,6 (0,75) |
‑1,7 (‑3,8; 0,4) |
10,9 (0,85) |
8,4 (0,85) |
2,6 (0,2; 4,9) |
| |
| Покращення показника BCVA на щонайменш 15 літер від вихідного рівня або BCVA ≥ 84 літер (%) |
52 |
36,0 |
40,1 |
‑4,1 (‑13,3; 5,9) |
46,8 |
37,2 |
9,6 (‑0,4; 20,2) |
|
| 100 |
39,2 |
42,2 |
‑3,0 (‑12,5; 6,3) |
50,4 |
36,9 |
13,6 (3,3; 23,5) |
| |
| BCVA після початку альтернативного лікування ДМН в досліджуваному оці були цензуровані та замінені останнім значенням до початку цього альтернативного лікування. НК – найменший квадрат. СП – стандартна похибка. a Р-значення, що стосується підтвердження гіпотези про не меншу ефективність із граничним показником, що дорівнює 4 літерам. |
||||||||
Таке покращення ГЗ було досягнуто на 52-му тижні у 55 % та 50 % пацієнтів, які отримували препарат Візкью кожні 12 тижнів, та на 100-му тижні у 44 % та 37 % пацієнтів, які отримували препарат Візкью кожні 12 тижнів або кожні 12 тижнів/16 тижнів у дослідженнях KESTREL та KITE відповідно. Приблизно 70 % із цих пацієнтів, що були визначені як такі, що відповідають критеріям для 12-тижневого інтервалу протягом перших 12 тижнів, отримували терапію хоча б кожні 12 тижнів до 100-го тижня. У дослідженні KITE 25 % пацієнтів отримували препарат Візкью з інтервалом кожні 16 тижнів на 100-му тижні.
Ефект лікування в оцінюваних підгрупах (наприклад, за віком, статтю, рівнем HbA1c на вихідному рівні, ГЗ на вихідному рівні, CST на вихідному рівні, типом ураження ДМН, тривалістю ДМН з моменту діагностування, статусом наявності рідини в сітківці) у кожному дослідженні загалом узгоджувався із результатами у загальних популяціях.
У дослідженнях KESTREL та KITE активність захворювання оцінювали протягом усього періоду досліджень за зміною показника ГЗ та/або анатомічних параметрів, включаючи CST та/або наявність IRF/SRF. Зниження товщини CST порівняно з вихідним рівнем зберігалося до 100-го тижня. На 100-му тижні частка пацієнтів з IRF/SRF була нижчою у групі застосування препарату Візкью (42 % – KESTREL та 41 % – KITE) порівняно з відповідним показником у групі застосування афліберсепту у дозі 2 мг (54 % – KESTREL та 57 % – KITE).
Під час досліджень KESTREL та KITE оцінювали показник за шкалою оцінки тяжкості діабетичної ретинопатії (DRSS). На вихідному рівні у 98,1 % пацієнтів в обох дослідженнях – KESTREL та KITE – відзначались показники DRSS, що давали можливість визначення ступеня тяжкості. На підставі зведеного аналізу препарат Візкью продемонстрував не меншу ефективність порівняно з афліберсептом в дозі 2 мг у частки пацієнтів із покращенням показника за шкалою DRSS принаймні на 2 кроки порівняно з вихідним рівнем на 52-му тижні при граничному значенні не меншої ефективності 10 %. Розраховані пропорції становили 28,9 % і 24,9 % у групах Візкью та афліберсепту 2 мг відповідно, що призвело до різниці між схемами лікування у 4,0 % (95 % ДІ: [-0,6, 8,6]). На 100-му тижні частка пацієнтів з ≥ 2-ступінчастим покращенням від вихідного рівня до 100-го тижня за шкалою DRSS становила 32,8 % при застосуванні препарату Візкью та 29,3 % при застосуванні афліберсепту 2 мг у дослідженні KESTREL та 35,8 % при застосуванні препарату Візкью, а також 31,1 % при застосуванні афліберсепту у дозі 2 мг у дослідженні KITE.
Фармакокінетика.
Лікарський засіб Візкью вводять безпосередньо у склисте тіло для виявлення місцевих ефектів в оці.
Абсорбція та розподіл
Після інтравітреальної ін’єкції 6 мг бролуцизумабу пацієнту з нВМД середнє геометричне Сmax вільного бролуцизумабу в плазмі крові становило 49,0 нг/мл (діапазон 8,97–548 нг/мл) та досягалося за 1 день.
Метаболізм та виведення
Бролуцизумаб являє собою фрагмент моноклонального антитіла. Дослідження метаболізму лікарського засобу не проводились. Як одноланцюговий фрагмент антитіла вільний бролуцизумаб виводиться шляхом мішенеопосередкованого розподілу за рахунок зв’язування з вільним ендогенним VEGF, пасивного виведення нирками та метаболізму шляхом протеолізу.
Після інтравітреальних ін’єкцій бролуцизумаб виводиться при уявному системному періоді напіввиведення 4,3 ± 1,9 дня. Приблизно через 4 тижні після введення дози більшості пацієнтам концентрація загалом відповідала або була нижче межі кількісного визначення (< 0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не накопичувався в сироватці крові при інтравітреальному введенні кожні 4 тижні.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Під час дослідження за участю 22 пацієнтів віком від 65 до 74 років, 18 пацієнтів віком від 75 до 84 років та 3 пацієнтів віком понад 85 років достовірної різниці у системній фармакокінетиці після інтравітреального введення виявлено не було.
Порушення функції нирок
Системну фармакокінетику бролуцизумабу оцінювали у пацієнтів з нВМД та нормальною функцією нирок (≥ 90 мл/хв [n=21]), з легким (від 60 до < 90 мл/хв [n=22]) або помірним (від 30 до < 60 мл/хв [n=7]) порушенням функції нирок. Незважаючи на те, що середні значення системного кліренсу у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок були, як правило, нижчими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, значного впливу легкого та помірного порушення функції нирок на загальну системну експозицію бролуцизумабу не спостерігалося. Пацієнти з тяжким (< 30 мл/хв) порушенням функції нирок не брали участі у дослідженні.
Порушення функції печінки
Застосування бролуцизумабу пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Легке або тяжке порушення функції печінки не чинить негативного впливу на загальну системну експозицію бролуцизумабу, оскільки метаболізм здійснюється шляхом протеолізу та не залежить від функції печінки.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб Візкью показаний дорослим для лікування:
· неоваскулярної (ексудативної) вікової макулярної дегенерації (ВМД);
· порушення зору внаслідок діабетичного макулярного набряку (ДМН).
Протипоказання.
Ÿ Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
Ÿ Активна або підозрювана очна або періокулярна інфекція.
Ÿ Активне внутрішньоочне запалення.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Офіційні дослідження взаємодії не проводились.
Особливості застосування.
Відстежування
З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів назва та номер серії застосованого препарату мають бути чітко вказані.
Ендофтальміт, внутрішньоочне запалення, травматична катаракта, відшарування сітківки, розрив сітківки, васкуліт сітківки та/або оклюзія судин сітківки
Інтравітреальні ін’єкції, включаючи ін’єкції лікарського засобу Візкью, були пов’язані з ендофтальмітом, внутрішньоочним запаленням, травматичною катарактою та відшаруванням сітківки та розривом сітківки (див. розділ «Побічні реакції»). Завжди слід застосовувати належні асептичні ін’єкційні методи під час введення лікарського засобу Візкью.
Пацієнтів слід проінформувати про необхідність негайно повідомляти про будь-які симптоми, що свідчать про вищезазначені реакції.
Внутрішньоочне запалення, включаючи васкуліт сітківки та/або оклюзію судин сітківки
При застосуванні препарату Візкью повідомлялось про внутрішньоочне запалення, включаючи васкуліт сітківки та/або оклюзію судин сітківки (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Більша кількість випадків внутрішньоочного запалення спостерігалася у пацієнтів із антитілами, що утворились під час лікування. Після дослідження було виявлено, що васкуліт сітківки та/або оклюзія судин сітківки є імуноопосередкованими явищами. Внутрішньоочне запалення, включаючи васкуліт сітківки та/або оклюзію судин сітківки, може виникнути після першої інтравітреальної ін’єкції та в будь-який час лікування. Ці явища спостерігалися частіше на початку лікування.
Зважаючи на результати клінічних досліджень, ці побічні реакції спостерігались частіше у жінок, які отримували препарат Візкью, ніж у чоловіків (наприклад, 5,3 % жінок проти 3,2 % чоловіків у дослідженнях HAWK та HARRIER), а також у пацієнтів з Японії.
Пацієнтам, у яких розвиваються такі реакції, слід припинити лікування препаратом Візкью та негайно почати лікування побічних реакції. Стан пацієнтів, що мають в анамнезі внутрішньоочне запалення та/або оклюзію судин сітківки протягом року до початку лікування препаратом Візкью, слід ретельно контролювати, оскільки у них ризик виникнення васкуліту сітківки та/або оклюзії судин сітківки вищий.
Інтервал між двома дозами Візкью під час підтримуючої терапії не повинен бути менше 8 тижнів, враховуючи, що під час клінічного дослідження у пацієнтів з неоваскулярною віковою макулярною дегенерацією, які отримували підтримуючу дозу препарату Візкью кожні 4 тижні, повідомлялося про більшу частоту внутрішньоочного запалення (включаючи васкуліт сітківки) та оклюзії судин сітківки порівняно з пацієнтами, які отримували підтримуючу дозу препарату Візкью кожні 8 або 12 тижнів, у ключових клінічних дослідженнях ІІІ фази.
Підвищення внутрішньоочного тиску
Транзиторне підвищення внутрішньоочного тиску відмічали впродовж 30 хвилин після інтравітреального введення інгібіторів VEGF, включаючи бролуцизумаб (див. розділ «Побічні реакції»). Особлива обережність потрібна пацієнтам з погано контрольованою глаукомою (якщо внутрішньоочний тиск ≥ 30 мм рт. ст., лікарський засіб Візкью вводити не слід). Показники внутрішньоочного тиску та перфузії диска зорового нерва слід перевірити і відповідно скоригувати.
Білатеральна терапія
Безпека та ефективність бролуцизумабу, введеного в обидва ока одночасно, не вивчались.
Імуногенність
Оскільки бролуцизумаб є терапевтичним білком, існує потенціал для імуногенності (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про появу будь-яких ознак, зокрема, таких як біль у очах або підвищений дискомфорт, посилення почервоніння очей, розмитість або зниження ГЗ, збільшення кількості дрібних часток у полі зору або підвищена чутливість до світла (див. розділ «Побічні реакції»).
Одночасне застосування з іншими препаратами анти-VEGF
Немає даних про одночасне застосування лікарського засобу Візкью з іншими лікарськими засобами анти-VEGF в одне і те саме око. Бролуцизумаб не слід одночасно застосовувати з іншими лікарськими засобами анти-VEGF (при введенні препарату в системний кровообіг або око).
Припинення застосування лікарського засобу
При інтравітреальному введенні лікарських засобів анти-VEGF введення препарату припиняють та не поновлюють раніше наступного запланованого введення у разі:
• зниження BCVA на ≥ 30 літер порівняно з попереднім обстеженням ГЗ;
• розриву сітківки;
• субретинального крововиливу, який досягнув центральної ямки (fovea) або розмір якого становить ≥ 50 % загальної ураженої ділянки;
• виконаного або запланованого хірургічного втручання на очах протягом 28 днів до або після ін’єкції.
Розрив пігментного епітелію сітківки
Фактори ризику, пов’язані з розривом пігментного епітелію сітківки, після терапії інгібіторами VEGF для лікування ексудативної ВМД включають широке та/або високе відшаровування пігментного епітелію сітківки. На початку терапії бролуцизумабом слід бути обережним пацієнтам з факторами ризику розривів пігментного епітелію сітківки.
Регматогенне відшаровування сітківки або макулярні розриви
Лікування слід відмінити пацієнтам з регматогенним відшаровуванням сітківки або з макулярними розривами 3–4-го ступеня.
Системні ефекти після інтравітреального застосування
Системні небажані явища, в тому числі позаочні крововиливи та артеріальні тромбоемболічні явища, іноді спостерігалися після інтравітреальних ін’єкцій інгібіторів VEGF. Існує теоретичний ризик, що вони можуть мати відношення до інгібування VEGF. Недостатньо даних щодо безпеки лікування пацієнтів з ВМД та ДМН, які мають в анамнезі інсульт або транзиторні ішемічні атаки чи інфаркт міокарда протягом останніх 3 місяців. При лікуванні таких пацієнтів необхідно проявляти обережність.
Вміст натрію
Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто по суті є таким, що не містить натрію.
Популяції, щодо яких дані обмежені
Досвід застосування препарату Візкью пацієнтам із цукровим діабетом і з HbA1c понад 10 % або з проліферативною діабетичною ретинопатією обмежений. Досвід застосування препарату Візкью пацієнтам із цукровим діабетом та неконтрольованою гіпертензією відсутній. Медичні фахівці повинні враховувати цей брак інформації при лікуванні таких пацієнтів.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дані щодо застосування бролуцизумабу в період вагітності відсутні або обмежені. Дослідження на вагітних яванських макаках не виявило шкідливого впливу з точки зору репродуктивної токсичності. Досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Незважаючи на те, що системна експозиція після введення в око є дуже низькою, через механізм дії є потенційний ризик впливу на ембріофетальний розвиток. Тому бролуцизумаб можна застосовувати в період вагітності, тільки якщо потенційна користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.
Грудне вигодовування
Невідомо, чи виділяється бролуцизумаб із грудним молоком. У дослідженні репродуктивної токсичності бролуцизумаб не був виявлений в материнському молоці або сироватці крові новонароджених яванських макак (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Ризик для новонародженого/дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні, виключати не слід. Бролуцизумаб не рекомендується застосовувати в період годування груддю. Годування груддю не рекомендується щонайменше протягом одного місяця після введення останньої дози у разі припинення лікування бролуцизумабом. Слід прийняти рішення про припинення годування груддю або про відміну бролуцизумабу, беручи до уваги важливість грудного вигодовування для дитини та користь від лікування для матері.
Доклінічні дані з безпеки
Дослідження канцерогенного або мутагенного потенціалу бролуцизумабу не проводилися.
Бролуцизумаб вводили вагітним яванським макакам один раз на 4 тижні шляхом інтравітреальної ін’єкції в дозах, які обумовлюють максимальний системний вплив, що у 6 разів перевищує такий у людей при застосуванні максимальної рекомендованої дози (за показником максимальної концентрації в сироватці крові (Cmax)). При цьому вплив на ембріофетальний розвиток, перебіг вагітності або пологи чи на показник виживаності, ріст або постнатальний розвиток потомства не відзначався. Однак, з огляду на його фармакологічну дію, бролуцизумаб слід розглядати як потенційно тератогенний та ембріофетотоксичний препарат.
Жінки репродуктивного віку
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію впродовж лікування бролуцизумабом і протягом не менше одного місяця після введення останньої дози у разі припинення лікування бролуцизумабом.
Фертильність
Дослідження репродуктивної токсичності або фертильності не проводились. Інгібування VEGF негативно впливає на розвиток фолікулів, функцію жовтого тіла та фертильність. З огляду на механізм дії інгібіторів VEGF, існує потенційний ризик впливу на репродуктивну систему жінок та на ембріональний/фетальний розвиток
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Лікарський засіб Візкью чинить незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами через можливі тимчасові зорові розлади після інтравітреального введення, які асоційовані з офтальмологічним дослідженням. Пацієнтам не слід керувати автотранспортним засобом або працювати з іншими механізмами, доки зорові функції не відновляться.
Спосіб застосування та дози.
Введення лікарського засобу Візкью повинен виконувати лише кваліфікований лікар-офтальмолог, який має досвід проведення інтравітреальних ін’єкцій.
Дози
Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація(ВМД)
Початок лікування – навантаження
Рекомендована доза становить 6 мг бролуцизумабу (0,05 мл розчину), що вводиться шляхом інтравітреальної ін’єкції кожні 4 тижні (щомісяця) – перших 3 дози. Оцінку активності захворювання рекомендується проводити через 16 тижнів (4 місяці) після початку лікування.
Альтернативно перші 2 дози (навантаження) по 6 мг бролуцизумабу (0,05 мл розчину) можна вводити кожні 6 тижнів. Оцінку активності захворювання рекомендується проводити через 12 тижнів (3 місяці) після початку лікування. Третя доза може бути введена залежно від активності захворювання, що оцінюється за ГЗ та/або анатомічними параметрами на 12-му тижні.
Підтримуюче лікування
Після останньої навантажувальної дози лікар може індивідуалізувати інтервали лікування на основі активності захворювання, що оцінюється за ГЗ та/або анатомічними параметрами. Для пацієнтів без активності захворювання слід розглянути можливість лікування кожні 12 тижнів (3 місяці). Для пацієнтів з активністю захворювання слід розглянути можливість лікування кожні 8 тижнів (2 місяці) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Діабетичний макулярний набряк (ДМН)
Рекомендована доза становить 6 мг бролуцизумабу (0,05 мл розчину), що вводиться у вигляді інтравітреальних ін’єкцій. Перші 5 доз препарату вводяться кожні 6 тижнів. Після цього інтервали між введеннями препарату можуть визначатися лікарем індивідуально, залежно від активності захворювання, що оцінюється на основі ГЗ та/або за анатомічними параметрами. Пацієнтам без ознак активності захворювання слід розглянути можливість лікування кожні 12 тижнів (3 місяці). Пацієнтам із ознаками активності захворювання слід розглянути можливість лікування кожні 8 тижнів (2 місяці).
Якщо візуальні та анатомічні параметри свідчать про те, що постійне лікування не приносить користі пацієнту, лікування препаратом Візкью слід припинити.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів віком понад 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції печінки
Бролуцизумаб не вивчався у пацієнтів з порушенням функції печінки. Для пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Лікарський засіб Візкью призначений тільки для інтравітреального застосування.
Перед застосуванням розчин для ін’єкцій потрібно візуально перевірити.
Процедуру інтравітреального введення проводять у стерильних умовах, які включають: дезінфекцію рук як при хірургічному втручанні, стерильні рукавички та серветки, стерильний повікорозширювач (чи еквівалент). Як запобіжний захід стерильний інструмент для парацентезу також повинен бути в наявності. Перед виконанням інтравітреальної ін’єкції слід уважно переглянути медичний анамнез пацієнта на наявність реакцій гіперчутливості (див. розділ «Протипоказання»). До проведення ін’єкції потрібно визначити відповідну анестезію та бактерицидний засіб широкого спектра дії для дезінфекції шкіри навколо ока, повік та поверхні ока.
Одразу після інтравітреального введення стан пацієнтів слід перевіряти щодо підвищення внутрішньоочного тиску. Відповідний моніторинг може складатися з перевірки перфузії диска зорового нерва або тонометрії. Для застосування у разі необхідності в наявності має бути стерильний інструмент для парацентезу.
Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про появу після інтравітреального введення будь-яких ознак, які можуть нагадувати ендофтальміт (наприклад, біль в оці, почервоніння ока, світлобоязнь, розмитість зору).
Флакон
Флакон призначений тільки для одноразового використання. Вміст кожного флакона використовують для лікування тільки одного ока.
Оскільки об’єм, що міститься у флаконі (0,23 мл), перевищує рекомендовану дозу (0,05 мл), частину об’єму, що міститься у флаконі, слід видалити перед введенням.
Введення всього об’єму флакона може призвести до передозування. Щоб витиснути бульбашки повітря разом із надлишком лікарського засобу, повітря слід обережно витиснути зі шприца та відрегулювати дозу до позначки 0,05 мл на корпусі шприца (що відповідає 50 мкл, а саме 6 мг бролуцизумабу).
Інструкції щодо приготування лікарського засобу Візкью перед введенням
Використовуйте асептичні засоби для приготування інтравітреальної ін’єкції.
|
КРОК 1 Підготуйте необхідні матеріали та засоби: · Один флакон Візкью (в комплекті). · Одна стерильна 5-мікронна тупа голка фільтрувальна (18 калібру × 1½ дюйма, 1,2 мм × 40 мм) (в комплекті). · Одна стерильна 30-каліброва × / ½ дюймова ін’єкційна голка (не входить у комплект). · Один стерильний 1 мл шприц із позначкою дози 0,05 мл (не входить у комплект). · Спиртовий тампон (не входить у комплект). |
|
|
КРОК 2 Зачекайте, поки флакон нагріється до кімнатної температури, і огляньте розчин. Якщо видно частинки, помутніння або знебарвлення, не використовуйте розчин і отримайте новий флакон. |
|
|
КРОК 3 Зніміть кришку флакона і протріть перегородку флакона (наприклад, спиртовим тампоном). |
|
|
КРОК 4 Зафіксуйте 5-мікронну голку фільтрувальну (18 калібру × 1½ дюйма) на шприц 1 мл в асептичних умовах. |
|
|
КРОК 5 Просуньте голку фільтрувальну в центр пробки флакона, поки голка не торкнеться дна флакона. |
|
|
КРОК 6 Щоб вивести рідину, тримайте флакон трохи нахиленим і повільно наберіть всю рідину з флакона та голки фільтрувальної. Переконайтеся, що поршень шприца відведений достатньо назад при спорожненні флакона, щоб повністю випорожнити фільтрувальну голку. |
|
|
КРОК 7 Від’єднайте голку фільтрувальну від шприца асептично та утилізуйте її. Голку фільтрувальну не слід використовувати для інтравітреального введення. |
|
|
КРОК 8 Асептично і міцно надягніть на шприц 30-каліброву ½ дюйма ін’єкційну голку. |
|
|
КРОК 9 Перевірте наявність повітряних бульбашок, тримаючи шприц з голкою вгору. Якщо є бульбашки повітря, обережно торкніться шприца пальцем, поки бульбашки не піднімуться до верху. |
|
|
КРОК 10 Обережно виведіть повітря зі шприца і відрегулюйте дозу до позначки 0,05 мл. Шприц готовий до ін’єкції. |
|
Голку для ін’єкцій потрібно ввести на 3,5–4 мм позаду від лімба у склисте тіло, відхиляючись від горизонтального меридіана і направляючи голку у напрямі до центра очного яблука. Потім повільно ввести 0,05 мл розчину; місце проколу склери потрібно змінювати при подальших ін’єкціях.
Безпека та ефективність введення препарату Візкью в обидва ока одночасно не вивчались.
Діти
Безпека та ефективність застосування бролуцизумабу дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
Передозування при застосуванні більшого об’єму ін’єкції може призвести до підвищення внутрішньоочного тиску. Таким чином, у разі передозування необхідно стежити за рівнем внутрішньоочного тиску і в разі потреби розпочати відповідне лікування, рішення про яке приймає лікар.
Побічні реакції.
Неоваскулярна (ексудативна) ВМД
Оцінку безпеки застосування бролуцизумабу здійснювали в рамках двох досліджень ІІІ фази за участю 1088 пацієнтів з неоваскулярною (ескудативною) ВМД. При цьому 730 пацієнтів з 1088 отримували рекомендовану дозу 6 мг.
Найчастішими побічними реакціями були зниження гостроти зору (7,3 %), катаракта (7,0 %), кон’юнктивальний крововилив (6,3 %) та плаваючі помутніння склистого тіла (5,1 %).
Найсерйознішими побічними реакціями були сліпота (0,8 %), ендофтальміт (0,7 %), оклюзія вен сітківки (0,8 %) та відшарування сітківки ока (0,7 %).
ДМН
Оцінку безпеки застосування бролуцизумабу здійснювали в рамках двох досліджень ІІІ фази за участю 558 пацієнтів з діабетичним макулярним набряком (ДМН). При цьому 368 з 558 пацієнтів отримували рекомендовану дозу 6 мг.
Найсерйознішими побічними реакціями були катаракта (9,0 %), оклюзія судин сітківки (1,1 %), оклюзія артерій сітківки (0,8 %) та ендофтальміт (0,5 %).
Перелік побічних реакцій, наведений в таблиці 3.
Побічні реакції, які спостерігались після застосування препарату Візкью під час клінічних досліджень, узагальнено в таблиці 3 нижче.
Побічні реакції (таблиця 3) подані за класами систем органів MedDRA. В межах кожного класу системи органів побічні реакції на лікарський засіб класифіковано за частотою, починаючи з найчастіших. Частоту виникнення побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.
Таблиця 3
Частота побічних реакцій у клінічних дослідженнях
|
Категорія частоти* |
|
|
Порушення з боку імунної системи |
|
|
гіперчутливість (включаючи кропив’янку, висип, свербіж, еритему) |
Часто |
|
Порушення з боку органів зору |
|
|
Зниження гостроти зору |
Часто |
|
Крововиливи в сітківку ока |
Часто |
|
Увеїт |
Часто |
|
Іридоцикліт |
Часто |
|
Ірит |
Часто |
|
Оклюзія судин сітківки |
Часто |
|
Крововиливи в склисте тіло |
Часто |
|
Відшарування склистого тіла |
Часто |
|
Розрив сітківки |
Часто |
|
Катаракта |
Часто |
|
Крововиливи в кон’юнктиву |
Часто |
|
Плаваючі помутніння склистого тіла |
Часто |
|
Біль в очах |
Часто |
|
Підвищення внутрішньоочного тиску |
Часто |
|
Кон’юнктивіт |
Часто |
|
Розрив пігментного епітелію сітківки |
Часто |
|
Розмитість зору |
Часто |
|
Ерозія рогівки |
Часто |
|
Точковий кератит |
Часто |
|
Сліпота |
Нечасто |
|
Ендофтальміт |
Нечасто |
|
Відшарування сітківки ока |
Нечасто |
|
Гіперемія кон’юнктиви |
Нечасто |
|
Підвищене сльозовиділення |
Нечасто |
|
Відчуття стороннього тіла в оці |
Нечасто |
|
Відшарування пігментного епітелію сітківки |
Нечасто |
|
Вітриїт |
Нечасто |
|
Запалення передньої камери ока |
Нечасто |
|
Опалесценція у передній камері ока |
Нечасто |
|
Набряк рогівки |
Нечасто |
|
Васкуліт сітківки |
Нечасто |
|
Склерит** |
Нечасто |
* Категорія частоти для кожної побічної реакції базується на найбільш консервативному рівні захворюваності в об’єднаних дослідженнях ІІІ фази ВМД або об’єднаних дослідженях ІІІ фази ДМН.
** в тому числі епісклерит.
Опис окремих побічних реакцій
Імуногенність
У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Візкью, існує можливість імунної відповіді.
Неоваскулярна (ексудативна) ВМД
Після застосування лікарського засобу Візкью протягом 88 тижнів антитіла до бролуцизумабу, спричинені лікуванням, були виявлені у 23–25 % пацієнтів.
Діабетичний макулярний набряк (ДМН)
Після застосування лікарського засобу Візкью протягом 96 тижнів антитіла до бролуцизумабу, спричинені лікуванням, були виявлені у 16–23 % пацієнтів.
У пацієнтів з неоваскулярною (ескудативною) ВМД та ДМН, що мають антитіла до бролуцизумабу, які утворюються після лікування, спостерігалася більша кількість випадків внутрішньоочного запалення. Після дослідження було встановлено, що васкуліт сітківки та/або оклюзія судин сітківки, зазвичай при наявності внутрішньоочного запалення, є імуноопосередкованими побічними реакціями, що пов’язані з лікуванням Візкью (див. розділ «Особливості застосування»). Антитіла до бролуцизумабу не впливають на клінічну ефективність.
Небажані реакції, пов’язані з класом препарату
Існує теоретичний ризик появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень після інтравітреального введення інгібіторів VEGF, зокрема інсульту та інфаркту міокарда. В клінічних дослідженнях бролуцизумабу за участю пацієнтів з неоваскулярною (ескудативною) ВМД та ДМН спостерігалася низька частота появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень. Не було суттєвих відмінностей між групами, які отримували бролуцизумаб та препарат порівняння.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °C.
Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній упаковці для захисту від дії світла.
Перед застосуванням закритий флакон можна зберігати при кімнатній температурі (25 °C) протягом до 24 годин.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 1 флакону в комплекті з голкою фільтрувальною в коробці з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Новартіс Мануфактурінг НВ/ Novartis Manufacturing NV
або
Новартіс Фармасьютика, С.А./ Novartis Farmaceutica, S.A.
або
Лек Фармасьютикалс д.д./ Lek Pharmaceuticals d.d.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Рійксвег 14, Пуурс-Сінт-Амандс, 2870, Бельгія/ Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.
або
Гран Віа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Іспанія/ Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain
або
вул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словенія/ Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.
