ВІРДАК

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІРДАК

(VIRDAC)

 

Склад:

діюча речовина: даклатасвір;

1 таблетка містить даклатасвіру дигідрохлорид, еквівалентно даклатасвіру 30 мг або 60 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry yellow 03B520025 (таблетки 30 мг), Opadry yellow 03B520090 (таблетки 60 мг) (гіпромелоза (E 464), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), заліза оксид жовтий (Е 172)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

30 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, круглої форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, з написом «D 14» з одного боку та «H» – з іншого;

60 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, круглої форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, з написом «D19» з одного боку та «H» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії для лікування інфекцій, спричинених вірусом гепатиту С. Код ATХ J05A P07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Даклатасвір є інгібітором неструктурного білка 5A (NS5A) – багатофункціонального білка, що є найважливішим компонентом комплексу реплікації вірусів гепатиту С (ВГС). Даклатасвір пригнічує реплікацію РНК вірусу та утворення віріона.

Противірусна активність у культурі клітин

Даклатасвір є інгібітором реплікації ВГС генотипів 1а та 1b в аналізах репліконів у клітинних культурах зі значеннями ефективної концентрації (зниження на 50 %, EC₅₀) залежно від методу аналізу в межах 0,003–0,050 нмоль та 0,001–0,009 нмоль відповідно. Значення EC₅₀ даклатасвіру в системі реплікону становили 0,003–1,25 нмоль для генотипів 3а, 4а, 5а і 6а та 0,034–19 нмоль для генотипу 2а, а також 0,020 нмоль для вірусів генотипу 2а (JFH-1).

Даклатасвір продемонстрував додаткову синергічну взаємодію з інтерфероном альфа, інгібіторами протеази неструктурного білка 3 (NS3) ВГС, ненуклеозидними інгібіторами неструктурного білка 5В (NS5B) ВГС та нуклеозидними аналогами NS5B ВГС у дослідженнях комбінації з використанням клітинної системи репліконів ВГС. Антагонізму противірусної активності не спостерігалося.

Клінічно значущої противірусної активності щодо різних РНК- і ДНК-вірусів, включаючи ВІЛ, не спостерігалося, і це підтверджує той факт, що даклатасвір, що є специфічним для ВГС інгібітором, має високу селективність щодо ВГС.

Резистентність у культурі клітин

Заміни, що призводять до резистентності до даклатасвіру у генотипів 1–4, спостерігалися у
N-кінцевій 100-амінокислотній ділянці NS5A в клітинній системі репліконів. Для генотипу 1b часто спостерігалися заміни L31V і Y93H, що призводили до резистентності, тоді як для генотипу 1а часто спостерігалися резистентні заміни M28T, L31V/M, Q30E/H/R та Y93C/H/N. Ці заміни призводили до низького рівня резистентності (EC₅₀ <1 нмоль) у генотипу 1b та вищих рівнів резистентності у генотипу 1а (EC₅₀ до 350 нмоль). Найбільш резистентними варіантами із заміною однієї амінокислоти в генотипі 2а та генотипі 3а були F28S
(EC₅₀ >300 нмоль) і Y93H (EC₅₀ >1000 нмоль) відповідно. У генотипі 4 були частими заміни амінокислоти в позиціях 30 та 93 (EC₅₀ <16 нмоль).

Перехресна резистентність

Реплікони ВГС з експресією даклатасвір-асоційованих резистентних замін залишалися повністю чутливими до інтерферону альфа та інших препаратів проти ВГС з різними механізмами дії, таких як інгібітори NS3-протеази та NS5B-полімерази (нуклеозидні та ненуклеозидні).

Клінічна ефективність і безпека

У клінічних дослідженнях даклатасвіру в комбінації зі софосбувіром або з пегінтерфероном альфа та рибавірином рівень РНК ВГС у плазмі крові вимірювали за допомогою тесту COBAS TaqMan HCV (версія 2.0), для використання в системі High Pure System, з нижчою межею кількісного визначення (LLOQ) 25 МО/мл. Стійка вірусологічна відповідь (СВВ) була головним кінцевим критерієм для встановлення показника ефективності лікування ВГС, що визначалося як РНК ВГС менше LLOQ через 12 тижнів після закінчення лікування (СВВ12), а також як відсутність виявлення РНК ВГС через 24 тижні після закінчення лікування (СВВ24).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості даклатасвіру оцінювали у дорослих здорових добровольців і пацієнтів із хронічною інфекцією ВГС. Після багаторазового перорального прийому даклатасвіру в дозі 60 мг 1 раз на добу в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів із хронічним ВГС генотипу 1, які раніше не отримували лікування, максимальна концентрація (C_max) даклатасвіру становила 1534 (58) нг/мл, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC_0-24год) – 14 122 (70) нг•год/мл, мінімальна концентрація (C_min) – 232 (83) нг/мл.

Абсорбція

При застосуванні у вигляді таблеток даклатасвір швидко абсорбується після багаторазового перорального прийому, C_max у плазмі крові досягається через 1−2 години.

C_max, AUC та C_min даклатасвіру збільшуються майже пропорційно дозі. Рівноважний стан досягався через 4 дні прийому 1 раз на добу. При дозі 60 мг AUC даклатасвіру була подібною у здорових добровольців і пацієнтів із ВГС.

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що даклатасвір є субстратом
P-глікопротеїну (P-gp). Абсолютна біодоступність при застосуванні таблеток становить 67 %.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні

У дослідженнях за участю здорових добровольців застосування даклатасвіру 60 мг після вживання їжі з високим вмістом жирів призводило до зниження C_max та AUC даклатасвіру на 28 % і 23 % відповідно порівняно із застосуванням натщесерце. Застосування даклатасвіру 60 мг після вживання легкої їжі не знижувало AUC даклатасвіру.

Розподіл

У рівноважному стані зв’язування даклатасвіру з білками у ВГС-інфікованих пацієнтів становило приблизно 99 % і не залежало від досліджуваної дози (в діапазоні від 1 до 100 мг). У пацієнтів, які отримували даклатасвір 60 мг перорально у формі таблеток з наступним внутрішньовенним введенням 100 мкг [¹³C,¹⁵N]-даклатасвіру, оцінений об’єм розподілу в рівноважному стані становив 47 л. In vitro дослідження свідчать, що даклатасвір активно і пасивно проникає в гепатоцити. Активний транспорт опосередкований транспортерами органічних катіонів (ОСТ1) та іншими неідентифікованими транспортерами захоплення, але не транспортером органічних аніонів (ОАТ) 2, натрію-таурохолат котранспортер-поліпептидом (NTCP) або транспортерами-поліпептидами органічних аніонів (OATPs).

Даклатасвір є інгібітором P-gp, OATP 1B1 та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro даклатасвір є інгібітором ниркових транспортерів захоплення, транспортерів органічних аніонів (OAT1 і 3), а також транспортерів органічних катіонів (OCT2), але клінічний вплив на фармакокінетику субстратів цих транспортерів не очікується.

Біотрансформація

Дослідження in vitro та in vivo демонструють, що даклатасвір є субстратом CYP3A, при цьому CYP3A4 є основною ізоформою CYP, відповідальною за метаболізм. Жодні метаболіти не циркулювали на рівні вище 5 % від концентрації вихідної речовини. Даклатасвір in vitro не інгібував (IC₅₀ > 40 мкмоль) ферменти CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 або 2D6.

Виведення

Після перорального прийому здоровими добровольцями одноразової дози ¹⁴С-даклатасвіру 88 % загального радіоактивно міченого препарату виводилося з калом (53 % у незміненому вигляді), 6,6 % виводилося із сечею (переважно у незміненому вигляді). Ці дані свідчать, що печінка є основним органом для кліренсу даклатасвіру у людини. In vitro дослідження свідчать, що даклатасвір активно і пасивно проникає в гепатоцити. Активний транспорт опосередкований ОСТ1 та іншими неідентифікованими транспортерами захоплення. Після багаторазового застосування даклатасвіру ВГС-інфікованими пацієнтами кінцевий період напіввиведення даклатасвіру коливався від 12 до 15 годин. У пацієнтів, які приймали даклатасвір перорально у вигляді таблеток 60 мг з подальшим внутрішньовенним введенням 100 мкг [¹³С, ¹⁵N]-даклатасвіру, загальний кліренс становив 4,24 л/годину.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок

Фармакокінетика даклатасвіру після одноразового прийому 60 мг перорально вивчалась у пацієнтів із порушеннями функції нирок, не інфікованих ВГС. Оцінена AUC незв’язаного даклатасвіру була на 18 %, 39 % і 51 % вище у пацієнтів із кліренсом креатиніну 60 мл/хв, 30 мл/хв і 15 мл/хв відповідно порівняно з показниками у людей з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які потребували гемодіалізу, спостерігалося збільшення AUC даклатасвіру на 27 % і збільшення AUC незв’язаного даклатасвіру на 20 % порівняно з показниками у людей з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Фармакокінетика даклатасвіру після одноразового прийому 30 мг перорально вивчалась у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушеннями функції печінки легкого (клас А за Чайлдом-П’ю), помірного (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжкого (клас С за Чайлдом-П’ю) ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Показники C_max та AUC загального даклатасвіру (вільний і зв’язаний з білками препарат) були нижчими у пацієнтів із порушеннями функції печінки, однак порушення функції печінки не мали клінічно значущого впливу на концентрацію вільного даклатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показав, що вік не має видимого впливу на фармакокінетику даклатасвіру.

Діти

Фармакокінетика даклатасвіру у дітей не оцінювалася.

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що стать є статистично значущою коваріатою для видимого кліренсу (CL/F) перорального даклатасвіру, при цьому у жінок CL/F дещо нижчий, але вплив на експозицію даклатасвіру не є клінічно значущим.

Раса

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень показав, що раса (категорії «інші» [суб’єкти, які не належать до європеоїдної, негроїдної або монголоїдної раси] та «негроїди») є статистично значущою коваріатою для видимого кліренсу при пероральному застосуванні (CL/F) та видимого об’єму розподілу (Vc/F) даклатасвіру, обумовлюючи дещо вищу експозицію порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, але вплив на експозицію даклатасвіру не є клінічно значущим.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Вірдак показаний у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічного гепатиту C у дорослих пацієнтів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є потужними індукторами цитохрому Р450 3A4 (CYP3A4) та транспортеру Р-глікопротеїну (P-gp), та можуть призвести до зниження експозиції та втрати ефективності даклатасвіру. Такі діючі речовини включають, але не обмежуються, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системної дії та рослинний препарат звіробою (Hypericum perforatum).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказання щодо одночасного застосування (див. розділ «Протипоказання»)

Лікарський засіб Вірдак протипоказаний у комбінації з іншими препаратами, що є потужними індукторами CYP3А4 і P-gp (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, рифампіцин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон системної дії та рослинний препарат звіробою (Hypericum perforatum)), оскільки це може призвести до нижчої експозиції та втрати ефективності лікарського засобу Вірдак.

Потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами

Даклатасвір є субстратом CYP3А4, P-gp і транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1. Потужні та помірні індуктори CYP3А4 і P-gp можуть знижувати рівень даклатасвіру в плазмі крові та його терапевтичний ефект. Одночасне застосування з потужними індукторами CYP3A4 і P-gp протипоказане, рекомендується корекція дози препарату Вірдак при одночасному застосуванні помірних індукторів CYP3A4 і P-gp (див. таблицю 1). Потужні інгібітори CYP3A4 можуть збільшити рівень даклатасвіру в плазмі крові. Корекція дози препарату Вірдак рекомендується при його одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4 (див. таблицю 1). Ймовірно при одночасному застосуванні препаратів, що інгібують P-gp або ОСТ1, буде спостерігатися обмежений вплив на експозицію даклатасвіру.

Даклатасвір є інгібітором P-gp, поліпептиду-транспортера органічних аніонів (OATP) 1B1, ОСТ1 і білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Застосування препарату Вірдак може підвищувати системну експозицію препаратів, які є субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 або BCRP, що може посилювати або подовжувати їх терапевтичний ефект і побічні реакції. Слід дотримуватись обережності, якщо лікарський засіб має вузький терапевтичний діапазон (див. таблицю 1).

Даклатасвір є дуже слабким індуктором CYP3A4 і призводить до зниження експозиції мідазоламу на 13 %. Однак, оскільки цей ефект обмежений, немає необхідності у корекції дози субстратів CYP3A4, що застосовують одночасно.

Слід ознайомитися з інструкціями для застосування інших препаратів, що входять до схеми лікування, щодо інформації про взаємодії.

Пацієнти, які отримують лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування препаратом Вірдак, рекомендовано ретельно контролювати показники міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Резюме взаємодій

У таблиці 1 наведена інформація, отримана під час досліджень взаємодій даклатасвіру, включаючи клінічні рекомендації щодо встановлених або потенційно значущих взаємодій з іншими препаратами. Клінічно значуще підвищення концентрації позначене як «↑», клінічно значуще зниження – як «↓», відсутність клінічно значущих змін – як «↔». За наявності вказані коефіцієнти середніх геометричних значень з 90 % довірчим інтервалом (ДІ) у дужках. Дослідження, представлені в таблиці 1, проводилися за участю здорових дорослих, якщо не вказано інше. Таблиця включає не всі дані.

Таблиця 1

Взаємодії та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами

Лікарські засоби за терапевтичними областями	Взаємодія	Рекомендації щодо одночасного застосування
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ, проти ВГС
Нуклеотидний аналог інгібіторів полімерази
Софосбувір 400 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу). Дослідження проводилося у пацієнтів із хронічною інфекцією HCV	↔ даклатасвір* AUC: 0,95 (0,82; 1,10) Cmax: 0,88 (0,78; 0,99) Cmin: 0,91 (0,71; 1,16) ↔ GS-331007** AUC: 1,0 (0,95; 1,08) Cmax: 0,8 (0,77; 0,90) Cmin: 1,4 (1,35; 1,53) * порівняння даклатасвіру з історичною довідкою (дані з 3-х досліджень даклатасвіру 60 мг 1 раз на добу з пегінтерфероном альфа та рибавірином); **GS-331007 є основним циркулюючим метаболітом пропрепарату софосбувіру.	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або софосбувіру.
Інгібітори протеази (ІП)
Боцепревір	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібування CYP3A4 боцепревіром: ↑ даклатасвір	Дозу даклатасвіру слід зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з боцепревіром або іншими сильними інгібіторами CYP3A4.
Симепревір 150 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↑ даклатасвір AUC: 1,96 (1,84; 2,10) Cmax: 1,50 (1,39; 1,62) Cmin: 2,68 (2,42; 2,98) ↑ симепревір AUC: 1,44 (1,32; 1,56) Cmax: 1,39 (1,27; 1,52) Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або симепревіру.
Телапревір 500 мг через 12 годин (даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)       телапревір 750 мг через 8 годин (даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)	↑ даклатасвір AUC: 2,32 (2,06; 2,62) Cmax: 1,46 (1,28; 1,66) ↔ телапревір AUC: 0,94 (0,84; 1,04) Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)   ↑ даклатасвір AUC: 2,15 (1,87; 2,48) Cmax: 1,22 (1,04; 1,44) ↔ телапревір AUC: 0,99 (0,95; 1,03) Cmax: 1,02 (0,95; 1,09) CYP3A4 інгібіція телапревіром	Дозу даклатасвіру потрібно зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні телапревіру або інших сильних інгібіторів CYP3A4.
Інші противірусні препарати проти ВГС
Пегінтерферон альфа 180 мкг 1 раз на тиждень і рибавірин 1000 мг або 1200 мг на добу у двох розділених дозах (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу). Дослідження проводилося у пацієнтів із хронічною інфекцією HCV.	↔ даклатасвір AUC: ↔∗ Cmax: ↔∗ Cmin: ↔∗ ↔ пегінтерферон альфа Cmin: ↔∗ ↔ рибавірин AUC: 0,94 (0,80; 1,11) Cmax: 0,94 (0,79; 1,11) Cmin: 0,98 (0,82; 1,17) * ФK параметри для даклатасвіру при введенні з пегінтерфероном альфа та рибавірином у цьому дослідженні були подібні до тих, що спостерігалися при дослідженні інфікованих ВГС пацієнтів, які застосовували даклатасвір як монотерапію протягом 14 днів; ФК рівні пегінтерферону альфа у пацієнтів, які застосовували пегінтерферон альфа, рибавірин та даклатасвір, були подібними до пацієнтів, які застосовували пегінтерферон альфа, рибавірин та плацебо.	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру, пегінтерферону альфа або рибавірину.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ, проти вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ) або вірусів гепатиту В (ВГВ)
Інгібітори протеази (ІП)
Атазанавір 300 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу (даклатасвір 20 мг 1 раз на добу)	↑ даклатасвір AUC*: 2,10 (1,95; 2,26) Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47) Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11) CYP3A4 інгібіція ритонавіром *результати дозонормалізовані до дози 60 мг.	Дозу даклатасвіру потрібно зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з атазанавіром/ритонавіром, атазанавіром/кобіцистатом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4.
Атазанавір/кобіцистат	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібування CYP3A4 атазанавіром/ кобіцистатом: ↑ даклатасвір
Дарунавір 800 мг/ ритонавір 100 мг 1 раз на добу (даклатасвір 30 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,41 (1,32; 1,50) Cmax: 0,77 (0,70; 0,85) ↔ дарунавір AUC: 0,90 (0,73; 1,11) Cmax: 0,97 (0,80; 1,17) Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)	Не потрібно змінювати дозу даклатасвіру 60 мг 1 раз на добу, дарунавіру/ритонавіру (800/100 мг 1 раз на добу або 600/100 мг 2 рази на добу) або дарунавіру/кобіцистату.
Дарунавір/кобіцистат	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір
Лопінавір 400 мг/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу (даклатасвір 30 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,15 (1,07; 1,24) Cmax: 0,67 (0,61; 0,74) ↔ лопінавір* AUC: 1,15 (0,77; 1,72) Cmax: 1,22 (1,06; 1,41) Cmin: 1,54 (0,46; 5,07) * ефект 60 мг даклатасвіру на лопінавір може бути більший.	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру 60 мг 1 раз на добу або лопінавіру/ритонавіру.
Нуклеозидні/нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,10 (1,01; 1,21) Cmax: 1,06 (0,98; 1,15) Cmin: 1,15 (1,02; 1,30) ↔ тенофовір AUC: 1,10 (1,05; 1,15) Cmax: 0,95 (0,89; 1,02) Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або тенофовіру.
Ламівудин Зидовудин Емтрицитабін Абакавір Диданозин Ставудин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ NRTI	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або НІЗТ.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу/120 мг 1 раз на добу)	↓ даклатасвір AUC*: 0,68 (0,60; 0,78) Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92) Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50) індукція CYP3A4 ефавіренцом * результати дозонормалізовані до дози 60 мг.	Дозу даклатасвіру необхідно збільшити до 90 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом.
Етравірин Невірапін	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через індукцію CYP3A4 етравірином або невірапіном: ↓ даклатасвір	Через відсутність даних одночасне застосування даклатасвіру та етравірину або невірапіну не рекомендується.
Рилпівірин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ рилпівірин	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або рилпівірину.
Інгібітори інтегрази
Долутегравір 50 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 0,98 (0,83; 1,15) Cmax: 1,03 (0,84; 1,25) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ↑ долутегравір AUC: 1,33 (1,11; 1,59) Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) інгібіція P-gp і BCRP даклатасвіром	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або долутегравіру.
Ралтегравір	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ ралтегравір	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або ралтегравіру.
Елвітегравір/кобіцистат/ емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалася для цієї фіксованої комбінації таблеток. Очікувано через CYP3A4 інгібіцію кобіцистатом: ↑ даклатасвір	Дозу даклатасвіру слід зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з кобіцистатом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4.
Інгібітор злиття
Енфувіртид	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ енфувіртид	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або енфувіртиду.
Антагоніст рецептора CCR5
Маравірок	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ маравірок	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або маравіроку.
КИСЛОТОЗНИЖУВАЛЬНІ ЗАСОБИ
Антагоністи H2-рецепторів
Фамотидин 40 мг, одноразова доза (даклатасвір 60 мг, одноразова доза)	↔ даклатасвір AUC: 0,82 (0,70; 0,96) Cmax: 0,56 (0,46; 0,67) Cmin: 0,89 (0,75; 1,06) збільшення рН шлунка	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру.
Інгібітори протонної помпи (ІПП)
Омепразол 40 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг, одноразова доза)	↔ Даклатасвір AUC: 0,84 (0,73; 0,96) Cmax: 0,64 (0,54; 0,77) Cmin: 0,92 (0,80; 1,05) Збільшення рН шлунка	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру.
АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ЗАСОБИ
Кларитроміцин Телітроміцин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібіцію CYP3A4 антибактеріальними засобами: ↑ даклатасвір	Дозу даклатасвіру потрібно зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з кларитроміцином, телітроміцином та іншими сильними інгібіторами CYP3A4.
Еритроміцин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібіцію CYP3A4 антибактеріальними засобами: ↑ даклатасвір	Застосування даклатасвіру з еритроміцином може призвести до збільшення концентрації даклатасвіру. Рекомендується обережність.
Азитроміцин Ципрофлоксацин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ азитроміцин або ципрофлоксацин	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або азитроміцину, або ципрофлоксацину.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Дабігатрану етексилат	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібування P-gp даклатасвіром: ↑ дабігатрану етексилат	Рекомендується проводити моніторинг безпеки при ініціюванні лікування даклатасвіром у пацієнтів, які застосовують дабігатрану етексилат або інші кишкові субстрати P-gp, які мають вузький терапевтичний діапазон.
Варфарин або інші антагоністи вітаміну К	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ варфарин	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або варфарину. Кінцевий моніторинг значень МНС (INR) рекомендується з усіма антагоністами вітаміну К. Це пов'язано з функцією печінки, яка може змінитися під час лікування даклатасвіром.
ПРОТИСУДОМНІ ЗАСОБИ
Карбамазепін Окскарбазепін Фенобарбітал Фенітоїн	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через індукцію CYP3A4 антиконвульсантами: ↓ даклатасвір	Одночасне застосування даклатасвіру з карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном або іншими сильними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)
Есциталопрам 10 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,12 (1,01; 1,26) Cmax: 1,14 (0,98; 1,32) Cmin: 1,23 (1,09; 1,38) ↔Есциталопрам AUC: 1,05 (1,02; 1,08) Cmax: 1,00 (0,92; 1,08) Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або есциталопраму.
ПРОТИГРИБКОВІ  ЗАСОБИ
Кетоконазол 400 мг 1 раз на добу (даклатасвір 10 мг, одноразова доза)	↑ даклатасвір AUC: 3,00 (2,62; 3,44) Cmax: 1,57 (1,31; 1,88) CYP3A4 інгібіція кетоконазолом	Дозу даклатасвіру потрібно зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні з кетоконазолом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4.
Ітраконазол Позаконазол Вориконазол	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібування CYP3A4 протигрибковими засобами: ↑ даклатасвір
Флуконазол	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібування CYP3A4 протигрибковими засобами: ↑ даклатасвір ↔ флуконазол	Очікується помірне збільшення концентрації даклатасвіру, однак не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або флуконазолу.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ  ЗАСОБИ
Рифампіцин 600 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг, одноразова доза)	↓ даклатасвір AUC: 0,21 (0,19; 0,23) Cmax: 0,44 (0,40; 0,48) CYP3A4 індукція рифампіцином	Одночасне застосування даклатасвіру з рифампіцином, рифабутином, рифапентином або іншими сильними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин Рифапентин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через індукцію CYP3A4 антимікобактеріальними засобами: ↓ даклатасвір
СЕРЦЕВО-СУДИННІ  ЗАСОБИ
Антиаритмічні засоби
Дигоксин 0,125 мг 1 раз на добу (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↑ дигоксин AUC: 1,27 (1,20; 1,34) Cmax: 1,65 (1,52; 1,80) Cmin: 1,18 (1,09; 1,28) P-gp інгібіція даклатасвіром	Дигоксин слід застосовувати з обережністю у разі введення його разом із даклатасвіром. Спочатку призначають найнижчу дозу дигоксину. Концентрацію дигоксину в сироватці крові слід контролювати та застосовувати для титрування дози дигоксину для отримання бажаного клінічного ефекту.
Аміодарон	Взаємодія не вивчалась.	Застосовувати тоді, коли не існує жодної іншої альтернативи. Якщо ці лікарські засоби вводяться з даклатасвіром у комбінації зі софосбувіром, рекомендується проводити ретельний моніторинг (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).
Блокатори кальцієвих каналів
Дилтіазем Ніфедипін Амлодипін	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібіцію CYP3A4 блокатором кальцієвих каналів: ↑ даклатасвір	Застосування даклатасвіру з будь-яким із цих блокаторів кальцієвих каналів може призвести до збільшення концентрації даклатасвіру. Рекомендується обережність.
Верапаміл	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібіцію CYP3A4 та P-gp верапамілом: ↑ даклатасвір	Застосування даклатасвіру з верапамілом може призвести до збільшення концентрації даклатасвіру. Рекомендується обережність.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Дексаметазон системної дії	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через індукцію CYP3A4 дексаметазоном: ↓ даклатасвір	Одночасне застосування даклатасвіру із системним дексаметазоном або іншими сильними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
РОСЛИННІ  ПРЕПАРАТИ
Звіробій (Hypericum perforatum)	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через індукцію CYP3A4 звіробоєм: ↓ даклатасвір	Одночасне застосування даклатасвіру із звіробоєм або іншими сильними індукторами CYP3A4 протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол 35 мкг 1 раз на добу 21 день + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз на добу 7/7/7 днів (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ етинілестрадіол AUC: 1,01 (0,95; 1,07) Cmax: 1,11 (1,02; 1,20) ↔ норельгестромін AUC: 1,12 (1,06; 1,17) Cmax: 1,06 (0,99; 1,14) ↔ нонгестрел  AUC: 1,12 (1,02; 1,23) Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)	Пероральні контрацептиви, які містять етинілестрадіол 35 мкг і норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, рекомендуються з даклатасвіром. Інші пероральні контрацептиви не вивчались.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин 400 мг, одноразова доза (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,40 (1,29; 1,53) Cmax: 1,04 (0,94; 1,15) Cmin: 1,56 (1,41; 1,71) ↔ циклоспорин AUC: 1,03 (0,97; 1,09) Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)	Не потрібно коригувати дозу або вводити лікарські засоби при одночасному застосуванні даклатасвіру із циклоспорином, такролімусом, сиролімусом або мікофеноляту мофетилом.
Такролімус 5 мг, одноразова доза (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ даклатасвір AUC: 1,05 (1,03; 1,07) Cmax: 1,07 (1,02; 1,12) Cmin: 1,10 (1,03; 1,19) ↔ такролімус AUC: 1,00 (0,88; 1,13) Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)
Сиролімус Мікофеноляту мофетил	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ даклатасвір, ↔ імунодепресанти
ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Інгібітори HMG-CoA-редуктази
Розувастатин 10 мг, одноразова доза (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↑ розувастатин AUC: 1,58 (1,44; 1,74) Cmax: 2,04 (1,83; 2,26) Інгібіція OATP 1B1 і BCRP даклатасвіром	Потрібна обережність при одночасному застосуванні даклатасвіру з розувастатином або іншими субстратами OATP 1B1 або BCRP.
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Пітавастатин Правастатин	Взаємодія не вивчалась. Очікувано через інгібіцію OATP 1B1 та/або BCRP даклатасвіром: ↑ концентрація статину
НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Бупренорфін/налоксон, 8/2 – 24/6 мг 1 раз на добу індивідуалізована доза* (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу). * Оцінено у опіоїдно- залежних дорослих на стабільній бупренорфін-/налоксонпідтримуючій терапії.	↔ даклатасвір AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↑ бупренорфін AUC: 1,37 (1,24; 1,52) Cmax: 1,30 (1,03; 1,64) Cmin: 1,17 (1,03; 1,32) ↑ норбупренорфін AUC: 1,62 (1,30; 2,02) Cmax: 1,65 (1,38; 1,99) Cmin: 1,46 (1,12; 1,89). * Порівняно з історичними даними.	Можливо, не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або бупренорфіну, однак рекомендується стежити за ознаками опіоїдної токсичності.
Метадон, 40-120 мг 1 раз на добу, індивідуалізована доза* (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу). * Оцінено в опіоїдно- залежних дорослих на стабільній метадоновій підтримуючій терапії.	↔ даклатасвір AUC: ↔* Cmax: ↔* Cmin: ↔* ↔ R-метадон AUC: 1,08 (0,94; 1,24) Cmax: 1,07 (0,97; 1,18) Cmin: 1,08 (0,93; 1,26). * Порівняно з історичними даними.	Не потрібно коригувати дозу даклатасвіру або метадону.
СЕДАТИВНІ  ЗАСОБИ
Бензодіазепіни
Мідазолам 5 мг, одноразова доза (даклатасвір 60 мг 1 раз на добу)	↔ мідазолам AUC: 0,87 (0,83; 0,92) Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)	Не потрібно коригувати дозу мідазоламу, інших бензодіазепінів або інших субстратів CYP3A4 при одночасному застосуванні з даклатасвіром.
Триазолам Алпразолам	Взаємодія не вивчалась. Очікувано: ↔ триазолам, ↔ алпразолам

Клінічно значущий вплив на фармакокінетику лікарських засобів не очікується при одночасному застосуванні даклатасвіру з будь-яким із таких препаратів: інгібітори PDE-5, лікарські засоби класу інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) (наприклад, еналаприл), лікарські засоби класу антагоністів рецепторів ангіотензину II (наприклад, лосартан, ірбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопірамід, пропафенон, флекаїнід, мексилітин, хінідин або антациди.

 

Діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

 

Особливості застосування.

Лікарський засіб Вірдак не застосовують як монотерапію. Його слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування хронічної інфекції ВГС (див. розділи «Показання» та «Спосіб застосування та дози»).

Тяжка брадикардія та блокада серця

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серця спостерігалися при застосуванні даклатасвіру в комбінації зі софосбувіром та аміодароном, з/без інших препаратів, що зменшують частоту серцевих скорочень. Механізм не встановлений.

Одночасне застосування аміодарону було обмеженим у процесі клінічної розробки застосування софосбувіру плюс противірусні препарати прямої дії (DAAs). Реакції є потенційно небезпечними для життя, тому аміодарон застосовують пацієнтам, які застосовують даклатасвір і софосбувір, тільки коли інші альтернативні антиаритмічні засоби не переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону вважається необхідним, рекомендується ретельно контролювати стан пацієнтів на початку застосування препарату Вірдак у комбінації зі софосбувіром. Стан пацієнтів із високим ризиком брадиаритмії слід безперервно контролювати протягом 48 годин у відповідних клінічних умовах.

У зв’язку з тривалим періодом напіввиведення аміодарону відповідний моніторинг також слід забезпечити пацієнтам, які припинили застосування аміодарону протягом останніх кількох місяців і починають застосовувати даклатасвір у комбінації зі софосбувіром.

Всіх пацієнтів, які застосовують Вірдак і софосбувір у комбінації з аміодароном і з/без інших препаратів, що зменшують частоту серцевих скорочень, також слід попередити про симптоми брадикардії і блокади серця та рекомендувати терміново звернутися до лікаря у разі виникнення таких симптомів.

Генотипспецифічна активність

Рекомендовані схеми лікування при різних генотипах ВГС див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Існують обмежені дані щодо лікування інфекції генотипу 2 даклатасвіром і софосбувіром.

Дані дослідження ALLY-3 (A1444218) рекомендують 12-тижневе лікування даклатасвіром + софосбувіром пацієнтів з інфекцією генотипу 3 без цирозу, які раніше отримували або не отримували лікування. У пацієнтів із цирозом спостерігалися нижчі показники СВВ (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дані програми благодійно-досліджувального застосування, що включала пацієнтів з інфекцією генотипу 3 і цирозом, рекомендують застосування даклатасвір + софосбувір таким пацієнтам протягом 24 тижнів. Значення додавання рибавірину до цієї схеми лікування невідоме.

Існують обмежені клінічні дані для обґрунтування застосування даклатамвіру і софосбувіру пацієнтам із ВГС генотипів 4 і 6. Немає клінічних даних щодо пацієнтів із генотипом 5.

Пацієнти із захворюваннями печінки (клас С за Чайлдом-П’ю)

Безпека та ефективність застосування даклатасвіру при лікуванні ВГС у пацієнтів із захворюваннями печінки (клас С за Чайлдом-П’ю) встановлені у клінічному дослідженні ALLY-1 (А1444215, даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 12 тижнів), однак показник СВВ був нижчим, ніж у пацієнтів із захворюваннями печінки класу А або В за Чайлдом-П’ю. Тому пацієнтам із класом С за Чайлдом-П’ю рекомендовано проводити консервативне лікування за схемою даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рибавірин можна додати до лікування залежно від клінічної оцінки кожного окремого пацієнта.

Супутня інфекція ВГС/ВГВ

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з летальним наслідком, що виникали під час або після лікування антивірусними препаратами прямої дії. Скринінг на ВГВ слід виконати в усіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, коінфіковані ВГВ/ВГС, мають ризик реактивації ВГВ, тому повинні бути під спостереженням і отримувати лікування відповідно до діючих клінічних правил.

Повторне лікування даклатасвіром

Ефективність даклатасвіру при повторному лікуванні пацієнтів, які раніше отримували інгібітор NS5A, не встановлена.

Вагітність і вимоги щодо контрацепції

Лікарський засіб Вірдак не можна застосовувати в період вагітності або жінкам дітородного віку, які не використовують засоби контрацепції. Застосування високоефективних протизаплідних засобів слід продовжувати протягом 5 тижнів після завершення лікування препаратом Вірдак (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Якщо препарат Вірдак застосовують у комбінації з рибавірином, слід враховувати протипоказання і спеціальні попередження щодо застосування рибавірину. У дослідженнях на тваринах усіх видів спостерігався виражений тератогенний та/або ембріоцидний ефект рибавірину, тому необхідно дотримуватися надзвичайної обережності, щоб уникнути вагітності у пацієнток та у партнерок пацієнтів чоловічої статі (див. інструкцію для застосування рибавірину).

Взаємодії з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування препарату Вірдак може впливати на концентрацію інших препаратів або інші препарати можуть змінювати концентрацію даклатасвіру. Див. у розділі «Протипоказання» перелік препаратів, які протипоказані для застосування з препаратом Вірдак з огляду на потенційну втрату терапевтичного ефекту. Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» щодо встановлених і потенційно значущих взаємодій з іншими препаратами.

Застосування у хворих на цукровий діабет

Після початку лікування ВГС противірусним препаратом прямої дії (DAA) у хворих на цукровий діабет може спостерігатися покращення рівня глюкози в крові при контролі, що потенційно спричиняє симптоматичну гіпоглікемію. Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які ініціюють терапію DAA, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їх діабетичні препарати змінювати за потребою. Лікар, який відповідає за діабетичну допомогу пацієнту, повинен бути проінформований про початок терапії DAA.

Пацієнти дитячого віку

Препарат не рекомендовано призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність препарату для такої популяції пацієнтів не встановлені.

Важлива інформація щодо деяких компонентів препарату Вірдак

Препарат містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Пацієнти, які застосовують натрій-контрольовану дієту

Препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на максимальну дозу 90 мг, тобто майже вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних про застосування даклатасвіру вагітним жінкам.

Дослідження даклатасвіру на тваринах показали ембріотоксичну і тератогенну дію. Потенційний ризик для людини невідомий.

Лікарський засіб Вірдак не слід застосовувати в період вагітності або жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»). Використання високоефективних засобів контрацепції має тривати протягом 5 тижнів після завершення терапії препаратом Вірдак (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При застосуванні препарату Вірдак у комбінації з іншими лікарськими засобами слід враховувати протипоказання та попередження щодо застосування останніх.

Детальні рекомендації щодо вагітності та контрацепції див. в інструкціях для застосування препаратів рибавірин та пегінтерферон альфа.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає даклатасвір у грудне молоко людини. Наявні фармакокінетичні та токсикологічні дані досліджень на тваринах показали, що даклатасвір і його метаболіти проникають у грудне молоко. Ризик для новонародженого/немовляти не може бути виключений. Матерів слід проінструктувати не годувати груддю, якщо вони застосовують препарат Вірдак.

Фертильність

Даних про вплив даклатасвіру на репродуктивну функцію у людини немає.

У щурів вплив на спаровування або фертильність не спостерігався.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

При лікуванні даклатасвіром у комбінації зі софосбувіром спостерігалися випадки запаморочення, при лікуванні даклатасвіром у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином повідомлялося про випадки запаморочення, порушення уваги, нечіткості зору та зниження гостроти зору.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати препарат слід під контролем лікаря, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.

Дози

Рекомендована доза препарату становить 60 мг 1 раз на добу. Застосовують внутрішньо незалежно від вживання їжі.

Препарат Вірдак слід застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами. Перед початком терапії препаратом потрібно також переглянути Інструкцію для медичного застосування лікарського засобу для інших препаратів щодо режиму лікування.

Таблиця 2

Рекомендована комбінована терапія даклатасвіром без інтерферону

Категорія пацієнтів*	Режим і тривалість
ВГС генотип 1 або 4
Пацієнти без цирозу	Даклатасвір + софосбувір протягом 12 тижнів
Пацієнти з цирозом клас A або B за Чайлдом-П’ю   клас С за Чайлдом-П’ю	Даклатасвір + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів або Даклатасвір + софосбувір (без рибавірину) протягом 24 тижнів Даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»)
ВГС генотип 3
Пацієнти без цирозу	Даклатасвір + софосбувір протягом 12 тижнів
Пацієнти з цирозом	Даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»)
Рецидивна ВГС інфекція після трансплантації печінки (генотип 1, 3 або 4)
Пацієнти без цирозу	Даклатасвір + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів (див. розділ «Фармакологічні властивості»)
Пацієнти з цирозом клас A або B за Чайлдом-П’ю генотип 1 або 4 генотип 3	Даклатасвір + софосбувір + рибавірин протягом 12 тижнів Даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів
Пацієнти з цирозом клас С за Чайлдом-П’ю	Даклатасвір + софосбувір +/- рибавірин протягом 24 тижнів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»)

* Включає пацієнтів, коінфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Рекомендації щодо дозування ВІЛ-антивірусними агентами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 

Даклатасвір + пегінтерферон альфа + рибавірин

Цей режим є альтернативним рекомендованим режимом для пацієнтів з інфекцією генотипу 4, без цирозу або з компенсованим цирозом. Даклатасвір призначають протягом 24 тижнів у поєднанні з 24-48 тижнями пегінтерферону альфа та рибавірину:

- якщо РНК HCV не виявляється на обох тижнях лікування 4 і 12, усі три компоненти режиму потрібно продовжувати загальною тривалістю 24 тижні;

- якщо невиявлена РНК HCV досягається, але не на обох тижнях лікування 4 і 12, то прийом даклатасвіру слід припинити на 24 тижні, а прийом пегінтерферону альфа та рибавірину продовжувати протягом 48 тижнів.

Рекомендації щодо дозування рибавірину

Доза рибавірину в комбінації з даклатасвіром залежить від маси тіла (1000 мг або 1200 мг для пацієнтів < 75 кг або ≥ 75 кг відповідно). Зверніться до Короткої характеристики лікарського засобу рибавірину.

Для пацієнтів із цирозом A, B або C за Чайлдом-П’ю або рецидивом інфекції HCV після трансплантації печінки рекомендована початкова доза рибавірину – 600 мг щодня з їжею. Якщо початкова доза добре переноситься, дозу можна титрувати максимально до
1000-1200 мг на добу (точка перелому становить 75 кг). Якщо початкова доза не добре переноситься, дозу слід зменшити за клінічними показаннями на основі вимірювань гемоглобіну та кліренсу креатиніну (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Рекомендації щодо дозування рибавірину для одночасного застосування з даклатасвіром для пацієнтів із цирозом печінки або після трансплантації

Лабораторні показники / клінічні критерії	Рекомендації щодо дозування рибавірину
Гемоглобін
>12 г/дл	600 мг щодня
> 10 до ≤ 12 г/дл	400 мг щодня
> 8,5 до ≤ 10 г/дл	200 мг щодня
≤ 8,5 г/дл	Відмінити рибавірин
Кліренс креатиніну
> 50 мл/хв	Дотримуватися вищевказаних правил щодо гемоглобіну
> 30 до ≤ 50 мл/хв	200 мг через день
≤ 30 мл/хв або гемодіаліз	Відмінити рибавірин

Змінення дози, переривання та припинення дії

Модифікація дози даклатасвіру для керування побічними реакціями не рекомендується. Якщо при виникненні побічних реакцій вимагатиметься переривання лікування компонентами у схемі, даклатасвір не слід призначати як монотерапію.

Не існує вірусологічних правил припинення лікування, які застосовуються до поєднання даклатасвіру зі софосбувіром.

Припинення лікування у пацієнтів з неадекватною вірусологічною відповіддю на лікування під час лікування даклатасвіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином

Маловірогідно, що пацієнти з неадекватною вірусологічною відповіддю на терапію отримають стійку вірусологічну відповідь (SVR), тому для цих пацієнтів рекомендується припинення лікування. Пороги РНК HCV, які призводять до припинення лікування (тобто правил припинення лікування), наведені у таблиці 4.

Таблиця 4

Правила припинення лікування у пацієнтів, які застосовують даклатасвір у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, при неадекватній вірусологічній відповіді на лікування

HCV РНК	Дія
4 тиждень лікування: > 1000 МО/мл	Відмінити даклатасвір, пегінтерферон альфа та рибавірин
12 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл	Відмінити даклатасвір, пегінтерферон альфа та рибавірин
24 тиждень лікування: ≥ 25 МО/мл	Відмінити пегінтерферон альфа та рибавірин (лікування даклатасвіром завершується на 24 тижні)

Рекомендована доза для супутніх лікарських засобів

Сильні інгібітори ферменту 3А4 (CYP3A4) цитохрому Р450

Дозу даклатасвіру потрібно зменшити до 30 мг 1 раз на добу при одночасному введенні сильних інгібіторів CYP3A4.

Помірні індуктори CYP3A4

Дозу даклатасвіру потрібно збільшити до 90 мг 1 раз на добу при одночасному застосуванні помірних індукторів CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропущені дози

Пацієнтам слід вказувати, щоб, якщо вони пропустили дозу даклатасвіру, дозу потрібно прийняти якомога швидше, якщо пацієнт згадує про неї протягом 20 годин запланованого часу прийому препарату. Проте, якщо пацієнт згадує про пропущену дозу більше ніж через 20 годин після запланованого прийому препарату, дозу слід пропустити, а наступну дозу приймати у відповідний час.

Спеціальні популяції

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів віком ≥ 65 років не потрібна корекція дози даклатасвіру (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів із будь-яким ступенем порушення функції нирок не потрібна корекція дози даклатасвіру (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Печінкова недостатність

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (оцінка 5-6, клас А за Чайлдом-П’ю), середнього (оцінка 7-9, клас B за Чайлдом-П’ю) або тяжкого (оцінка ≥10, клас С за Чайлдом-П’ю) ступеня тяжкості не потрібна корекція дози даклатасвіру (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Діти

Ефективність і безпека застосування даклатасвіру дітям та підліткам віком до 18 років не встановлені. Немає доступних даних.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Вірдак слід приймати незалежно від вживання їжі. Пацієнтам слід пояснити, що треба проковтнути таблетку цілком. Таблетку з плівковим покриттям не слід жувати або подрібнювати через неприємний смак активної речовини.

 

Діти.

Лікарський засіб Вірдак не рекомендується застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки для цієї групи пацієнтів безпека та ефективність не встановлені.

 

Передозування.

Досвід випадкового передозування даклатасвіру у клінічних дослідженнях обмежений. У фазі І клінічних досліджень здорові добровольці, які застосовували препарат у дозі до 100 мг 1 раз на добу протягом 14 днів або одноразові дози до 200 мг, не мали неочікуваних побічних реакцій.

Відомого антидоту при передозуванні даклатасвіру немає. Лікування передозування даклатасвіром повинно складатись із загальних допоміжних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Оскільки даклатасвір активно зв’язується з білками (на 99 %) і має молекулярну масу > 500, малоймовірно, що діаліз істотно знизить концентрацію даклатасвіру в плазмі крові.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки даклатасвіру базується на даних 2215 пацієнтів із хронічною інфекцією HCV, які одержують даклатасвір 1 раз на добу або в комбінації зі софосбувіром з або без рибавірину (n = 679, об’єднані дані) або в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином (n = 1536, об'єднані дані) із загальної кількості 14 клінічних досліджень.

Даклатасвір у комбінації зі софосбувіром

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: втома, головний біль та нудота. Побічні реакції 3-го класу були зареєстровані менш ніж у 1 % пацієнтів, і у жодного пацієнта не було побічної реакції 4-го класу. Чотири пацієнти припинили застосування даклатасвіру через побічні реакції, лише один з яких вважався пов'язаним з досліджуваною терапією.

Даклатасвір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином

Найчастіше зареєстровані такі побічні реакції: втома, головний біль, свербіж, анемія, грипоподібні захворювання, нудота, безсоння, нейтропенія, астенія, висипання, зниження апетиту, сухість шкіри, алопеція, піретекія, міалгія, дратівливість, кашель, діарея, задишка та артралгія. Найчастіше зареєстровані побічні реакції принаймні 3 ступеня тяжкості (частота 1 % або більше): нейтропенія, анемія, лімфопенія та тромбоцитопенія. Профіль безпеки даклатасвіру в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином був подібним до того, що спостерігався з пегінтерфероном альфа та рибавірином, у тому числі серед пацієнтів з цирозом печінки.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції перераховані в таблиці 5 за схемою, класом та частотою системних органів: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000). У межах кожної групи частот побічні реакції представлені в порядку зменшення серйозності.

Таблиця 5

Побічні реакції в клінічних дослідженнях

Клас систем органів	Побічні реакції
Частота	Даклатасвір + софосбувір + рибавірин n= 203	Даклатасвір + софосбувір n = 476
З боку крові та лімфатичної системи
дуже часто	анемія
З боку обміну речовин і харчування
часто	знижений апетит
Психічні розлади
часто	безсоння, дратівливість	безсоння
З боку нервової системи
дуже часто	головний біль	головний біль
часто	запаморочення, мігрень	запаморочення, мігрень
Судинні порушення
часто	припливи
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
часто	задишка, задишка під час фізичних навантажень, кашель, закладеність носа
З боку шлунково-кишкового тракту
дуже часто	нудота
часто	діарея, блювання, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, метеоризм	нудота, діарея, біль у животі
З боку шкіри та підшкірних тканин
часто	висипання, алопеція, свербіж, суха шкіра
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканин
часто	артралгія, міалгія	артралгія, міалгія
Системні порушення
дуже часто	втома	втома

Лабораторні відхилення

У клінічних дослідженнях даклатасвір у поєднанні зі софосбувіром з або без рибавірину у 2 % пацієнтів був знижений рівень гемоглобіну 3 ступеня; всі ці пацієнти отримали даклатасвір + софосбувір + рибавірин. 3/4 ступеня збільшення загальної кількості білірубіну спостерігали у 5 % хворих (у всіх пацієнтів із коінфекцією ВІЛ-інфекції, які отримували супутній атазанавір, з цирозом A, B або C за Чайлдом-П’ю або після трансплантації печінки).

Опис окремих побічних реакцій

Серцеві аритмії

При застосуванні даклатасвіру в комбінації зі софосбувіром та супутнім аміодароном та/або іншими препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, спостерігались випадки сильної брадикардії та блокади серця (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Безпека та ефективність застосування даклатасвіру у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені. Немає доступних даних.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua .

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °C, захищати від вологи та світла.

Тримати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 28 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-A, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/Unit-V, Block V and V-A,    TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.