ВІРКІЛ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІРКІЛ

(VIRKIL)

 

Склад:

діюча речовина: тенофовіру дизопроксил;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактоза, моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, Opadry White (Y-1-7000).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з тисненням «TDF» з одного боку та гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТХ J05A F07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це фумаратна сіль пропрепарату тенофовіру дизопроксилу. Тенофовіру дизопроксил всмоктується та перетворюється на активну речовину тенофовір, що є аналогом нуклеозид монофосфату (нуклеотид). Потім тенофовір перетворюється на активний метаболіт, тенофовіру дифосфат, що є обов’язковим закінченням ланцюжка, за допомогою конструктивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовіру дифосфат має внутрішньоклітинний період напіввиведення 10 годин в активованому стані та 50 годин у стані спокою в мононуклеарних клітинах периферійної крові (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Тенофовіру дифосфат інгібує ВІЛ-1 зворотну транскриптазу та HBV полімеразу шляхом конкуренції прямого зв’язування із природним субстратом деоксирибонуклеотиду та обривом ДНК-ланцюжка після приєднання до ДНК. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором клітинних полімераз α, β та γ. В аналізах in vitro тенофовір при концентрації до 300 мкмоль/л також не впливав на синтез мітохондріальної ДНК або утворення молочної кислоти.

Дані, що стосуються вірусу ВІЛ.

Противірусна активність відносно ВІЛ in vitro. Концентрація тенофовіру, необхідна для 50 % інгібування (EC₅₀) лабораторного штаму дикого типу ВІЛ-1_IIIB, становить 1–6 мкмоль/л у лініях лімфоїдних клітин та 1,1 мкмоль/л проти основного ВІЛ-1 підтипу B ізолятів у PBMCs. Тенофовір також є активним проти ВІЛ-1 підтипів A, C, D, E, F, G та O та проти ВІЛ_BaL в основних моноцитах/макрофагах. Тенофовір проявляє активність in vitro проти ВІЛ-2 з EC₅₀ 4,9 мкмоль/л у клітинах MT-4.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro та у деяких пацієнтів. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними препаратами, зі штамами, що мають мутацію K65R (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, дія тенофовіру на заміщення K70E у ВІЛ-1 зворотній транскриптазі призводить до низького рівня зниженої чутливості до тенофовіру.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які вже лікувалися, оцінювали анти-ВІЛ активність тенофовіру дизопроксилу (фумарату) в дозі 245 мг проти штамів ВІЛ-1 із резистентністю до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних із тимідин-аналогом (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування за допомогою тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) в дозі 245 мг.

Дані, що стосуються вірусу гепатиту B (HBV).

Противірусна активність щодо HBV in vitro. Антивірусна активність in vitro тенофовіру проти HBV оцінювалась у клітинній лінії HepG2 2.2.15. Показники EC₅₀ для тенофовіру були у межах від 0,14 до 1,5 мкмоль/л, а показники CC₅₀ (50 % концентрація цитотоксичності) > 100 мкмоль/л.

Резистентність. Не було ідентифіковано ніяких мутацій HBV, пов’язаних із резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату. У клітинних аналізах штами HBV, які зумовлюють мутації rtV173L, rtL180M і rtM204I/V та пов’язані з резистентністю до ламівудину й телбівудину, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,7–3,4 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, що зумовлюють мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V і rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 0,6–6,9 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Штами HBV, які зумовлюють пов’язані з резистентністю до адефовіру мутації rtA181V і rtN236T, показали чутливість до тенофовіру, яка змінювалася кратно 2,9–10 порівняно з чутливістю «дикого» вірусу. Віруси, що мають мутацію rtA181T, залишалися чутливими до тенофовіру з показниками EC₅₀, кратними 1,5, порівняно з чутливістю «дикого» вірусу.

Ефективність тенофовіру дизопроксилу при компенсації і декомпенсації захворювання продемонстровано на вірусологічних, біохімічних і серологічних реакціях у дорослих пацієнтів із HBeAg-позитивним та HBeAg-негативним хронічним гепатитом B. До пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, увійшли ті, хто не проходив попереднього лікування, пацієнти, які отримали терапію ламівудином, адефовіром, дипівоксилом, а також пацієнти з вихідними мутаціями резистентності до ламівудину і/або адефовіру дипівоксилу. Ефективність також було продемонстровано на основі гістологічних реакцій у компенсованих пацієнтів.

У дослідженні (GS-US-174-0144) 89 HBeAg-негативних і -позитивних пацієнтів віком від 2 до < 12 років з хронічним гепатитом В отримували 6,5 мг/кг тенофовіру дизопроксилу, максимальна доза – 245 мг (n = 60), або плацебо (n = 29) один раз на добу протягом 48 тижнів. Суб’єкти, які раніше не отримували тенофовіру дизопроксил, мали ДНК HBV > 105 копій/мл

(~ 4,2 log10 МО/мл) та АЛТ > 1,5 × верхньої межі норми (ВМН) під час скринінгу. На 48 тижні 77 % (46 з 60) пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилом і 7 % (2 з 29) пацієнтів у групі плацебо мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл). У 66 % (38 з 58) пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу нормалізувався показник АЛТ на 48 тижні порівняно з 15 % (4 з 27)

у групі плацебо. Двадцять п’ять відсотків (14 з 56) пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу

та 24 % (7 з 29) пацієнтів у групі плацебо досягли сероконверсії HBeAg на 48 тижні.        

Відповідь на лікування тенофовіру дизопроксилом була порівнянною у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і пацієнтів, які отримували лікування: 76 % (38/50) і 80 % (8/10)

пацієнтів відповідно.          

Відповідь на лікування тенофовіру дизопроксилом також була подібною у пацієнтів, які були HBeAg-негативними, та у тих, хто був HBeAg-позитивним на початковому етапі: 77 % (43/56) HBeAg-позитивних і 75,0 % (3/4) HBeAg-негативних пацієнтів досягли ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 48-му тижні. Загалом реакція на лікування тенофовіру дизопроксилом була подібною для генотипів A, B, C і E [75–100 % суб’єктів досягли ДНК HBV < 400 копій/мл

(69 МО/мл) на 48 тижні] з нижчим рівнем відповіді у особи з інфекцією генотипу D (55 %).        

Після принаймні 48 тижнів сліпого рандомізованого лікування кожен суб’єкт міг перейти на

відкрите лікування тенофовіру дизопроксилом до 192 тижня. Після 48 тижня вірусологічне пригнічення підтримувалося для тих, хто отримував тенофовіру дизопроксил під час сліпого

та відкритого періодів випробування (група TDF-TDF): 83,3 % (50/60) суб’єктів у групі TDFTDF мали ДНК HBV < 400 копій/мл (69 МО/мл) на 192 тижні. Серед суб’єктів, які в першому періоді отримували плацебо, частка суб’єктів з ДНК HBV < 400 копій/мл різко зросла після лікування тенофовіру дизопроксилом (група PLB-TDF): 62,1 % (18/29) суб’єктів у групі PLBTDF мали ДНК HBV < 400 копій/мл на 192 тижні. Частка суб’єктів з нормалізацією показника АЛТ на 192 тижні в групах TDF-TDF і PLB-TDF становила 79,3 % і 59,3 % відповідно. Подібні відсотки суб’єктів у групах TDF-TDF і PLB-TDF (33,9 % і 34,5 % відповідно) мали сероконверсію HBeAg протягом 192 тижня. Жоден суб’єкт із обох груп лікування не відчував сероконверсії HBsAg на 192 тижні. Показники відповіді на лікування тенофовіру дизопроксилом на 192 тижні підтримували для всіх генотипів A, B і C (80–100 %) у групі TDFTDF. На 192 тижні все ще спостерігається нижчий рівень відповіді у суб’єктів із інфекцією

генотипу D (77 %), але з покращенням порівняно з результатами на 48 тижні (55 %).        

Фармакокінетика.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після багаторазового застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею у ВІЛ-інфікованих пацієнтів середні (коефіцієнт варіації, % [CV, %]) значення C_max, AUC₀ та C_min тенофовіру становили 326 (36,6 %) нг/мл, 3324 (41,2 %) нг×год/мл та 64,4 (39,4 %) нг/мл відповідно. Максимальна концентрація тенофовіру спостерігається в сироватці крові у межах 1 години після застосування натще та в межах 2 годин, якщо його приймати з їжею. При пероральному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтами натще біодоступність становила приблизно 25 %. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max – приблизно на 14 %. Після першої дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, отриманої після багатої на жири їжі, медіанне значення C_max в сироватці крові становило від 213 до 375 нг/мл. Проте прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мав істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір розподіляється до багатьох тканин, при цьому найбільші концентрації спостерігаються в нирках, печінці та у вмісті кишечнику (доклінічні дослідження). Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація

Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксилу фумарат, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Більш того, при значно вищих (приблизно у 300 разів) концентраціях, ніж ті, що спостерігаються in vivo, тенофовір не інгібував метаболізм препарату in vitro, що опосередковувався будь-якими основними ізоформами CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1/2). Тенофовіру дизопроксилу фумарат у концентрації 100 мкмоль/л не впливав на будь-які ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1/2, де спостерігалося незначне (6 %), але статистично значуще зменшення метаболізму субстрату CYP1A1/2. З огляду на ці дані, клінічно значущі взаємодії за участю тенофовіру дизопроксилу фумарату та лікарських засобів, що метаболізуються CYP450, малоймовірні.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс становить приблизно 230 мл/год/кг (приблизно 300 мл/хв); нирковий кліренс – приблизно 160 мл/год/кг (приблизно 210 мл/хв), що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Дослідженнями було встановлено, що шляхом активної тубулярної секреції тенофовіру є вхідний тік до проксимальної канальцевої клітини за допомогою транспортерів органічного іону людини (hOAT) 1 та 3 і вихідний тік до сечі за допомогою резистентного до багатьох препаратів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Лінійність/нелінійність

Показники фармакокінетики тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату в діапазоні від 75 до 600 мг та не зазнавали впливу повторного введення при будь-якому рівні дози.

Вік

Фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів літнього віку (від 65 років) не проводилися.

Стать

Обмежені дані з фармакокінетики тенофовіру у жінок вказують на те, що фактор статі не має значного впливу.

Етнічна належність

Фармакокінетика у різних етнічних групах спеціально не досліджувалася.

Застосування дітям та підліткам

ВІЛ-1. Стаціонарні фармакокінетичні показники тенофовіру оцінювались у 8 ВІЛ-інфікованих пацієнтів-підлітків віком від 12 до < 18 років з масою тіла ≥ 35 кг. Середній показник (± СВ) C_max становив 0,38±0,13 мкг/мл, AUC_tau – 3,39±1,22 мкг×год/мл. Експозиція тенофовіру у пацієнтів підліткового віку, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), була подібною до експозиції у дорослих пацієнтів, які отримували щоденно 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

Хронічний гепатит B. Вплив тенофовіру в стабільному стані на HBV-інфікованих пацієнтів (віком від 12 до < 18 років), які отримували одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату), був подібний до такого у дорослих, які отримали одну пероральну дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату).

За участю дітей віком від 12 років, у тому числі дітей із порушеннями функції нирок, фармакологічні дослідження не проводилися.

Порушення функції нирок

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після застосування одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам із порушеннями функції нирок різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок: CrCl > 80 мл/хв; легкі порушення: CrCl 50–79 мл/хв; помірні порушення: CrCl 30–49 мл/хв, тяжкі порушення: CrCl 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl > 80 мл/хв) середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2185 (12 %) нг×год/мл до відповідно 3064 (30 %) нг×год/мл, 6009  (42 %) нг×год/мл та 15985 (45 %) нг×год/мл у пацієнтів з легкими, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введенням препарату призведе до більш високих пікових концентрацій у плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів із порушеннями функції нирок порівняно з пацієнтами, які мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ESRD) (CrCl < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрація тенофовіру між діалізами значно збільшувалася протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1032 нг/мл та середнього значення AUC_0‑48h 42857 нг×год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу в дозі 245 мг (у вигляді фумарату) був змінений у пацієнтів із CrCl < 50 мл/хв і в пацієнтів, які вже мають ESRD та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (CrCl < 10 мл/хв), та у пацієнтів з ESRD, стан яких контролюється шляхом перитонеального або іншими формами діалізу, не досліджувалася.

Фармакокінетика тенофовіру у педіатричних пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася. Немає даних щодо рекомендацій із дозування (див. розділи «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг призначали неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам із різним ступенем порушення функції печінки, що визначався відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів із порушеннями функції печінки, що вказувало на те, що потреби у коригуванні дози немає. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл і 2050 (50,8 %) нг×год/мл відповідно в осіб без порушень функції печінки, 289 (46,0 %) нг/мл і 2310 (43,5 %) нг×год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл і 2740 (44,0 %) нг×год/мл у осіб з тяжкими порушеннями функції печінки.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика

У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Інфекція ВІЛ-1

Препарат для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів призначають у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Препарат призначають для лікування ВІЛ-1-інфікованих підлітків віком від 12 до < 18 років із резистентністю до нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) або токсичністю, що виключають застосування лікарських засобів першої лінії.

Вибір препарату для лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які проходили лікування антиретровірусними препаратами, повинен засновуватися на індивідуальних даних тестування вірусної резистентності та/або історії лікування пацієнтів.

Гепатит В

Препарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у дорослих із:

-     компенсованим захворюванням печінки, з ознаками активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. розділ «Фармакодинаміка»);

-     підтвердженням ламівудинорезистентного гепатиту В (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»);

-     декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Препарат призначений для лікування хронічного гепатиту B у підлітків віком від 12 до < 18 років із:

·                       компенсованим захворюванням печінки, ознаками активного захворювання імунної системи, тобто активної реплікації вірусу, постійним підвищенням рівня АЛТ в сироватці крові та гістологічним проявом активного запалення та/або фіброзу (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Дитячий вік до 12 років.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проведено тільки за участю дорослих.

Беручи до уваги результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна зробити висновок, що ймовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, за участю тенофовіру та інших лікарських засобів низька.

Не рекомендується одночасне застосування. Препарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.

Препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та таблицю 1).

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що зменшують ниркову фільтрацію або конкурують за активну канальцеву секрецію шляхом транспортних білків hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, із цидофовіром), може підвищувати концентрацію тенофовіру в сироватці крові та/або лікарських засобів, що застосовуються одночасно.

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату слід уникати з одночасним або недавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів. Це, наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір та інтерлейкін-2 (див. розділ «Особливості застосування»).

Враховуючи, що такролім може впливати на функцію нирок, рекомендується особливий нагляд, якщо він застосовується з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами подано нижче в таблиці 1 (збільшення позначено «↑», зменшення – «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «b.i.d.» та 1 раз на добу – «q.d.»).

Таблиця 1. Взаємодії між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

 

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат вводився одночасно з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавірензом, нельфінавіром, саквінавіром (підсилений ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімом та гормональним контрацептивом норгестиматом/етинілестрадіолом.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат потрібно приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біологічну доступність тенофовіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Особливості застосування.

Загальні

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, аналіз на антитіло до ВІЛ слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам (див. нижче розділи «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B»).

ВІЛ‑1. Оскільки не доведено, що ефективне пригнічення вірусу антиретровірусним лікарським засобом істотно знижує ризик передачі інфекції статевим шляхом, залишковий ризик не може бути виключений. Заходів щодо запобігання передачі потрібно вжити відповідно до національних рекомендацій.

Хронічний гепатит B. Пацієнти мають бути поінформовані про відсутність доказів того, що тенофовіру дизопроксилу фумарат запобігає ризику передачі HBV іншим особам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

-        Не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат або тенофовіру алафенамід.

-        Не застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

-        Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов’язаних із диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує фосфорильований (тобто активний) диданозин. Зменшене дозування (250 мг) диданозину, який вводиться разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також із ламівудином та диданозином із частотою введення 1 раз на добу.

Вплив на нирки та кістки у дорослих

Вплив на функцію нирок

Тенофовір головним чином виводиться нирками. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці (див. розділ «Побічні реакції»).

Контроль функції нирок

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та перевірка функції нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці крові) через 2–4 тижні лікування, через 3 місяці лікування, а потім кожні 3–6 місяців у пацієнтів, які не мають факторів ризику розвитку порушень функції нирок. У пацієнтів із підвищеним ризиком порушення функції нирок необхідно частіше перевіряти функції нирок.

Лікування захворювань нирок

Якщо рівень фосфату в сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом для пацієнтів зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Переривання лікування препаратом також слід розглядати у разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик ниркової токсичності

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з одночасним або нещодавнім застосуванням нефротоксичних лікарських засобів (наприклад, аміноглікозидів, амфотерицину B, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру та інтерлейкіну-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і в пацієнтів із факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому препарату з НПЗП функцію нирок необхідно контролювати належним чином.

Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим ритонавіром або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів із факторами ризику порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір – відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

Ниркова безпека при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалася дуже обмежено у дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок (CrCl < 80 мл/хв).

Дорослі пацієнти із CrCl < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів на гемодіалізі

Є обмежені дані про безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам із порушеннями функції нирок. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід призначати тільки в тому випадку, коли очікувана користь від лікування переважає потенційні ризики. Пацієнтам із гострою нирковою недостатністю (CrCl < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг функції нирок (див. розділи «Фармакокінетика» і «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на кістки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кістки (МЩК) стегна та хребта. За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими у групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зменшення МЩК стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів дослідження не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень від норми стану кісток.

В інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Вплив на нирки та кістки в педіатричній популяції

Існують невизначеності, пов’язані з довгостроковими ефектами кісткової і ниркової токсичності. Крім того, оборотність ниркової токсичності не може бути повністю встановлена. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід, щоб адекватно зважити на індивідуальній основі співвідношення користі/ризику від лікування, прийняти рішення щодо проведення відповідного моніторингу під час лікування (в тому числі рішення припинення лікування), а також розглянути питання про необхідність застосування дієтичних добавок.

Вплив на нирки

У ході клінічних досліджень у ВІЛ-інфікованих дітей віком від 2 до < 12 років повідомлялося про побічні реакції з боку нирок, що супроводжуються проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Моніторинг функції нирок

Моніторинг функції нирок

Функцію нирок (кліренс креатиніну сироватки і фосфату) слід оцінювати до початку лікування, а також проводити моніторинг під час лікування, як і у дорослих (див. вище).

Лікування порушень функції нирок

Якщо рівень фосфату в сироватці підтверджується на рівні < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у будь-якого педіатричного пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, ниркову функцію слід перевіряти протягом одного тижня, включаючи вимірювання рівня глюкози в крові, рівня калію в крові і концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні аномалії нирок необхідно звернутися до нефролога, щоб розглянути можливість переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом також слід розглядати у разі прогресування зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування і ризик розвитку ниркової токсичності

Дивіться вище рекомендації для дорослих.

Ниркова недостатність

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям із нирковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), тому не слід призначати лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом таким педіатричним пацієнтам. Дітям, у яких розвивається ниркова недостатність при терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, лікування слід припинити.

Вплив на кістки

Лікарський засіб може спричинити зниження МЩК. Вплив змін МЩК, пов’язаних із прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на довгострокове здоров’я кістки і майбутній ризик переломів на даний час невідомий (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо виявлені або підозрюються аномалії кістки у дітей, потрібно звернутися за консультацією до ендокринолога та/або нефролога.

Хвороби печінки

Дані щодо безпеки та ефективності для застосування препарату пацієнтами із пересадженою печінкою дуже обмежені.

Дані безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, із декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за класифікацією Child-Pugh-Turcotte, обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня АЛТ в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за ними слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування зазвичай пов’язані з підвищенням ДНК HBV, більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональне становище печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливе поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів із розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

Супутнє інфікування гепатитом C або D. Дані щодо ефективності застосування тенофовіру для пацієнтів із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Застосування з певними антивірусними препаратами при вірусі гепатиту С

При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру в плазмі крові, особливо коли застосувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/ велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем не встановлено. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, призначеного у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим ВІЛ інгібітором протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Параметри маси тіла та метаболізму

Під час антиретровірусної терапії у пацієнтів можна спостерігати збільшення маси тіла та рівня ліпідів і глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов’язані як з терапією, так і зі способом життя. Щодо ліпідів, у деяких випадках є докази впливу лікування, тоді як щодо збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, що стосуються цього для будь-якого конкретного лікування. Контроль ліпідів та глюкози в крові здійснюється відповідно до встановлених рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади повинні клінічно регулюватись.

Порушення мітохондріальної функції після впливу in utero

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня, спричиненого ставудином, диданозином та зидовудином. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів in utero та/або у постнатальний період. Це стосується переважно схем лікування, що містять зидовудин. Основними несприятливими реакціями, про які повідомлялося, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були короткочасними. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими, чи постійними. Такі результати потрібно враховувати для будь-якої дитини, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду, з якими пов’язані серйозні клінічні порушення невідомої етіології, особливо неврологічні, in utero. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців від початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався, і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у пацієнтів з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або тривалим впливом КАРТ. Пацієнтам слід звернутися за порадою до лікаря, якщо вони відчувають біль у суглобах, негнучкість суглобів або утруднення під час рухів.

Пацієнти літнього віку

Застосування тенофовіру дизопроксилу не досліджували у пацієнтів віком від 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при призначенні цим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Лікарський засіб містить лактози моногідрат, тому пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або порушення глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Велика кількість даних про застосування препарату вагітними (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Період годування груддю

Було виявлено, що тенофовір проникає у грудне молоко жінки. Існує недостатня кількість інформації щодо впливу тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому лікарський засіб не слід застосовувати під час годування груддю.

Зазвичай, ВІЛ- та HBV-інфікованим жінкам не рекомендується годувати груддю з метою уникнення передачі ВІЛ- або HBV-інфекції дитині.

Фертильність

Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах, несприятливого впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено досліджень впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають бути поінформовані, що під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом можливе запаморочення.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції та/або хронічного гепатиту B.

Дозування

Дорослі

Рекомендована доза для лікування ВІЛ або для лікування хронічного гепатиту В становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перорально з їжею.

Хронічний гепатит В

Оптимальна тривалість лікування невідома. Умовами для припинення лікування можуть бути:

-     лікування пацієнтів з позитивною реакцією на антиген вірусу гепатиту В (HBeAg) без цирозу повинно тривати щонайменше 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (зникнення антигенів вірусу гепатиту В й ДНК-вірусу гепатиту В з виявленням анти-НВе) або до сероконверсії HBs, або до зникнення ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Після припинення лікування слід регулярно перевіряти рівні АЛТ та ДНК-вірусу гепатиту В у сироватці крові з метою встановлення будь-яких пізніх рецидивів віремії;

-     лікування пацієнтів з негативною реакцією на антиген вірусу гепатиту В без цирозу повинно тривати щонайменше до сероконверсії HBs або появи ознак зникнення ефективності лікування. У разі пролонгованого лікування, що триває довше 2 років, рекомендується регулярно проводити повторний перегляд лікування, щоб підтвердити, що обрана терапія залишається ефективною для пацієнта.

Діти

ВІЛ-1. Для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перорально з їжею (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»).

Хронічний гепатит B. Для підлітків віком від 12 до < 18 років, маса тіла яких ≥ 35 кг, рекомендована доза становить 1 таблетку 1 раз на добу, яку приймають перорально з їжею (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Побічні реакції»). Оптимальна тривалість лікування на сьогодні невідома.

Пропущена доза

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного прийому не пройшло 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти препарат з їжею, потім дотримуватись звичайного розкладу прийому препарату. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час приймати наступну дозу препарату, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно продовжити прийом препарату за розкладом.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну таблетку немає потреби.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. На сьогодні немає даних, на основі яких можна дати рекомендації щодо дозування для пацієнтів віком від 65 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність. Тенофовір виводиться з організму разом із сечею, тому пацієнти з нирковою дисфункцією зазнають підвищеного впливу тенофовіру.

Дорослі. Дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl < 50 мл/хв) обмежені. Оцінка показників безпеки у разі легких порушень функції нирок (CrCl 50–80 мл/хв) у довготривалій перспективі не проводилася. З цієї причини пацієнтам із порушеннями функції нирок тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати, якщо потенційна користь лікування вважається такою, що переважає ризик. Коригування інтервалу дозування рекомендується для пацієнтів із CrCl < 50 мл/хв, включаючи пацієнтів, які проходять гемодіаліз.

Легкі порушення функції нирок (CrCl 50–80 мл/хв). Обмежені дані, отримані в результаті клінічних досліджень, для пацієнтів із незначними порушеннями функції нирок свідчать на користь застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату 1 раз на добу.

Помірні порушення функції нирок (CrCl 30–49 мл/хв). Прийом 1 таблетки препарату кожні 48 годин можливий на основі моделювання фармакокінетичних даних разової дози у ВІЛ-негативних пацієнтів та пацієнтів, не інфікованих вірусом гепатиту В, з різним ступенем ниркових порушень, у тому числі термінальною стадією ниркової недостатності, що потребували гемодіалізу. проте таке дозування не було підтверджене в межах клінічних досліджень. Внаслідок цього клінічну реакцію на лікування та функцію нирок у таких пацієнтів потрібно уважно контролювати (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) та пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Відповідне коригування дози не може бути застосоване через відсутність таблетки з іншим вмістом діючої речовини, отже, застосування препарату пацієнтам цієї групи не рекомендується. Якщо альтернативне лікування відсутнє, можна застосувати подовжені інтервали введення таким чином:

-        при тяжких порушеннях функції нирок: по 1 таблетці приймати кожні 72–96 годин (2 рази на тиждень);

-        пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі: по 1 таблетці кожні 7 діб після завершення сеансу гемодіалізу*.

* Загалом, прийом 1 раз на тиждень, припускаючи 3 сеанси гемодіалізу на тиждень, тривалістю приблизно 4 години кожний, або після 12 годин кумулятивного гемодіалізу.

Зазначені коригування інтервалу доз не були підтверджені в межах клінічних досліджень. Моделювання дає підстави припустити, що тривалий інтервал дозування препарату в таблетках, вкритих плівковою оболонкою, не є оптимальним і може призвести до підвищеної токсичності й, можливо, неадекватної реакції. З цієї причини клінічну реакцію на лікування та функцію нирок потрібно контролювати (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Не можна дати рекомендацій щодо дозування для пацієнтів, яким не застосовують гемодіаліз, із CrCl < 10 мл/хв.

Діти. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується дітям із порушеннями функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки немає необхідності у коригуванні дози (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

При припиненні прийому препарату пацієнтами з хронічним гепатитом B, із супутнім інфікуванням ВІЛ або без нього, потрібно уважно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Таблетки слід приймати 1 раз на добу, перорально, з їжею.

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, таблетки можна подрібнити та розчинити приблизно в 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу випити.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям віком до 12 років та масою тіла < 35 кг не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Симптоми

У разі передозування за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), якщо необхідно, слід застосовувати стандартне підтримуюче лікування.

Лікування

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В. Рідко повідомлялося про випадки порушень функції нирок, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко – до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають препарат, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно в однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища з боку шлунково-кишкового тракту від легкого до помірного ступеня тяжкості. Приблизно 1 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину, оскільки це призводить до підвищення ризику побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися приблизно у 25 % пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на даних безпеки, що були отримані в процесі клінічних досліджень та постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказано в таблиці 2.

Клінічні дослідження ВІЛ-1. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження ВІЛ‑1 ґрунтується на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 443) або плацебо (n = 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами протягом 24 тижнів, а також на даних подвійного сліпого порівняльного контрольованого дослідження, в межах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, приймали 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) (n = 299) або ставудин (n = 301) у поєднанні з ламівудином та ефавірензом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження гепатиту В головним чином ґрунтується на результатах двох подвійних сліпих порівняльних контрольованих досліджень, у межах яких 641 дорослий пацієнт із хронічним гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n = 426) або адефовіру дипівоксилу 10 мг щоденно (n = 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися протягом 384-тижневого безперервного лікування, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початкового зменшення приблизно на 4,9 мл/хв (за рівнянням Кокрофта – Голта) або 3,9 мл/хв/1,73 м² (за рівнянням модифікації дієти при захворюваннях нирок [MDRD]) після перших 4 тижнів лікування рівень щорічного зниження функції нирок порівняно з вихідним рівнем, про яке повідомляли у пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, становив 1,41 мл/хв на рік (за рівнянням Кокрофта – Голта) і 0,74 мл/хв/1,73 м² на рік (за рівнянням MDRD).

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки. Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався під час подвійного сліпого активно контрольованого дослідження (GS-US-174-0108), у межах якого дорослі пацієнти отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або ентекавіром (n = 22) протягом 48 тижнів.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9 % пацієнтів спостерігалося підтверджене підвищення креатиніну в сироватці крові ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл до 48 тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Через 168 тижнів у 16 % (у 7 із 45) пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, у 4 % (у 2 із 45) пацієнтів групи прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 14 % (у 3 із 22) пацієнтів групи прийому ентекавіру спостерігалася непереносимість. У 13 % (у 6 із 45) пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, у 13 % (у 6 із 45) пацієнтів групи прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 9 % (у 2 із 22) пацієнтів групи прийому ентекавіру було підтверджено збільшення сироваткового креатиніну ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці крові < 2 мг/дл.

На 168 тижні в цій популяції пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки частота летальних випадків становила 13 % (у 6 із 45) у групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, 11 % (у 5 із 45) у групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та 14 % (у 3 із 22) у групі прийому ентекавіру. Частота виникнення гепатоцелюлярної карциноми становила 18 % (у 8 із 45) у групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, 7 % (у 3 із 45) у групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і 9 % (у 2 із 22) у групі прийому ентекавіру.

Повідомлялося про те, що пацієнти з високим показником за класифікацією Child-Pugh-Turcotte на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічним гепатитом B, резистентні до ламівудину. Нових побічних реакцій до тенофовіру дизопроксилу фумарату не було виявлено в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (GS-US-174-0121), в якому 280 пацієнтів, резистентних до ламівудину, отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 141) або емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 139) протягом 240 тижнів.

Побічні реакції з потенційним (щонайменше можливим) відношенням до лікування зазначено нижче за класами систем органів та частотою. У межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності. Побічні реакції за частотою визначаються як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) та рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2. Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічного дослідження та постмаркетингового аналізу

Класи систем органів та частота	Побічні реакції
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже часто	Гіпофосфатемія1
Нечасто	Гіпокаліємія1
Рідко	Лактоацидоз
З боку нервової системи
Дуже часто	Запаморочення
Часто	Головний біль
З боку травної системи
Дуже часто	Діарея, блювання, нудота
Часто	Біль у животі, здуття живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
З боку гепатобіліарної системи
Часто	Підвищений рівень трансаміназ
Рідко	Жирова дегенерація печінки, гепатит
З боку шкіри та підшкірної целюлярної тканини
Дуже часто	Висипання
Рідко	Ангіоневротичний набряк
З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини
Нечасто	Рабдоміоліз1, м’язова слабкість1
Рідко	Остеомаляція (проявляється як біль у кістках та нечасто є однією з причин переломів)1, 2, міопатія1
З боку сечовидільної системи
Нечасто	Підвищений креатинін, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі)
Рідко	Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (у тому числі гострий інтерстиціальний нефрит)2, нефрогенний нецукровий діабет
Системні порушення та порушення, пов’язані зі способом застосування
Дуже часто	Астенія
Часто	Втома

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилу фумаратом за відсутності цього захворювання.

² Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

 

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В.

Ниркова недостатність. Оскільки препарат може призвести до порушення функції нирок, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад, пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1.

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до підвищення на 40–60 % системної експозиції диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки розвитку панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні відхилення. Маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення КАРТ може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В.

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування з перевищенням верхньої межі норми в 10 разів та перевищенням початкового рівня у 2 рази спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log₁₀ копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування підліткам

ВІЛ-1.

Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідження GS-US-104-0321) за участю 87 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-підлітків (віком від 12 до < 18 років), які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами протягом 48 тижнів (див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Зведена таблиця побічних реакцій»).

У ВІЛ-1-інфікованих підлітків Z-показники МЩК, які спостерігалися при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нижчими, ніж при застосуванні плацебо.

У дослідженні GS-US-104-0352 8 з 89 пацієнтів дитячого віку (9,0 %), які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (в середньому 331 тиждень), припинили прийом досліджуваного препарату через побічні ефекти з боку нирок. П’ять пацієнтів (5,6 %) мали лабораторні результати, які клінічно відповідали проксимальній нирковій тубулопатії, 4 з яких припинили терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Оцінені значення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у семи пацієнтів становили від 70 до 90 мл/хв/1,73 м2. З них у трьох пацієнтів спостерігалося клінічно значуще зниження оціненої ШКФ, яке покращилося

після припинення прийому лікарського засобу

Хронічний гепатит B.

Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідження GS‑US‑174‑0115) за участю 106 пацієнтів підліткового віку (від 12 до < 18 років) із хронічним гепатитом B, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилом 245 мг (у вигляді фумарату) (n = 52) або плацебо (n = 54) протягом 72 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів підліткового віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих у процесі клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Зведена таблиця побічних реакцій»).

Зниження МЩК спостерігалося у HBV-інфікованих підлітків. Z‑показник МЩК, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком від 65 років не проводилося. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену функцію нирок, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати функцію нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають препарат (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). Не рекомендується застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям із порушеннями функції нирок (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

У разі виникнення побічних реакцій слід звернутися до лікаря.

 

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з осушувачем із силікагелю. По 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Страйдс Фарма Сайенс Лімітед.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія.