ВІРОПІЛ

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ВІРОПІЛ

(VIROPIL)

 

Склад:

діючі речовини: долутегравір, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна*, натрію крохмальгліколят, повідон, натрію стеарилфумарат, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, покриття Opadry ІІ White 85F18422**;

* використовується целюлоза мікрокристалічна Avicel PH 101 та Avicel PH 102.

**склад покриття Opadry ІІ White 85F18422: cпирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору з тисненням «HP553» з одного боку і гладенькі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R27.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Долутегравір

Механізм дії

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Ламівудин + тенофовір

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Ламівудин, негативний енантіомер 2’-дезокси-3’-тіацитидину, є аналогом дидезоксинуклеозиду. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфату.

Ламівудин і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами для утворення ламівудину трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно.

Ламівудину трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно пригнічують ВІЛ-1 зворотну транскриптазу (RT), що призводить до переривання ланцюга ДНК. Обидві речовини активні проти ВІЛ-1 та ВІЛ-2, а також проти вірусу гепатиту В.

Резистентність. Штами ВІЛ-1 зі зменшеною сприйнятливістю до тенофовіру та мутація K65R у зворотній транскриптазі були відібрані in vitro. Резистентність також може виникати in vivo після неефективної схеми лікування, що включала тенофовір.

У клінічних дослідженнях у раніше лікованих пацієнтів оцінювали противірусну активність тенофовіру проти штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. Отримані результати вказують на те, що пацієнти, у яких ВІЛ пройшов 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), що включали або M41L, або L210W мутацію зворотної транскриптази, показували зменшену реакцію на лікування тенофовіром.

У багатьох випадках, коли схема лікування з ламівудином є неефективною (хоч і менш часто, коли схема лікування містить інгібітор протеази, стимульований ритонавіром), мутації M184V можуть виявлятися на ранній стадії лікування. Мутація M184V спричиняє високий рівень стійкості до ламівудину (зниження чутливості більш ніж у 300 разів). Реплікація вірусу з мутацією M184V є меншою, ніж у незміненого вірусу. Дані in vitro свідчать про те, що продовження лікування ламівудином в складі антиретровірусної терапії, незважаючи на розвиток M184V, може забезпечити залишкову антиретровірусну активність (вірогідно, через порушення вірусної рухливості). Клінічна значимість цих даних не встановлена. Тому підтримувальне лікування ламівудином за наявності мутації M184V можна розглянути тільки у разі високого ризику неефективності основної схеми лікування нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Перехресна резистентність, спричинена мутацією M184V, обмежена нуклеозидними/ нуклеотидними інгібіторами класу антиретровірусних агентів. M184V забезпечує повну перехресну резистентність до емтрицитабіну. Для зидовудину і ставудину зберігається антиретровірусна активність проти стійкого до ламівудину ВІЛ-1. Абакавір зберігає антиретровірусну дію проти резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що має тільки мутацію M184V. Мутація M184V демонструє зниження чутливості до диданозину до 4 разів; клінічне значення цього явища невідоме.

Клінічні результати. У разі застосування тенофовіру та ламівудину разом з ефавірензом раніше не лікованим пацієнтам з ВІЛ-1 частка пацієнтів з ВІЛ-РНК < 50 копій/мл становила 76,3 % і 67,8 % на 48 та 144 тижні відповідно.

Фармакокінетика

Долутегравір

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (C_max) коливався від ~20 до 40 %, а Ct – від 30 до 65 % у всіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ‑інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування із середнім T_max 2‑3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-¥) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували C_max на 46 %, 52 % і 67 %, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та вище, ніж IC50).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10 % відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17 % аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Тенофовіру дизопроксилу фумарат

Тенофовіру дизопроксилу фумарат – це розчинний у воді ефір пропрепарату, який швидко перетворюється in vivo на тенофовір та формальдегід.

Тенофовір перетворюється внутрішньоклітинно на тенофовіру монофосфат та на активний компонент – тенофовіру дифосфат.

Всмоктування

Після перорального введення ВІЛ-інфікованим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Після застосування одноразової дози комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг здоровим добровольцям середнє значення тенофовіру C_max (±SD) становило 312 (±68) нг/мл, AUC 2754 нг·год/мл (±586). Cереднє значення (±SD) тенофовіру Т_max становило 2,06 (±0,61) години.

При пероральному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам натще пероральна біодоступність становила приблизно 25 %. Прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з багатою на жири їжею підвищувало пероральну біодоступність, при цьому значення AUC тенофовіру збільшувалося приблизно на 40 %, а C_max – приблизно на 14 %. Проте введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не мало істотного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення сталий об’єм розподілу тенофовіру становив приблизно 800 мл/кг. Зв’язування in vitro тенофовіру з білками плазми або сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Виведення

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після внутрішньовенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому вигляді із сечею. Загальний кліренс спостерігався на рівні приблизно 230 мл/год/кг (близько 300 мл/хв). Нирковий кліренс спостерігався на рівні швидкості гломерулярної фільтрації приблизно 160 мл/год/кг (близько 210 мл/хв). Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального застосування остаточний період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

У дослідженні було встановлено, що тенофовір виводиться шляхом активної тубулярної секреції, проходячи проксимальні канальцеві клітини за допомогою транспортерів органічних іонів людини (hOAT) 1 та 3 та виводиться з сечею за допомогою резистентного до багатьох лікарських засобів білка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Дослідження in vitro показали, що ні тенофовір, ні тенофовіру дизопроксилу фумарат не є субстратами ферментної системи CYP450.

Вік та стать

Обмежені дані досліджень тенофовіру у жінок вказують на те, що стать не має значного впливу на фармакокінетику тенофовіру. Фармакокінетичні дослідження у дітей та підлітків (до 18 років), а також пацієнтів літнього віку (понад 65 років) не проводили.

Ниркові порушення

Параметри фармакокінетики тенофовіру визначалися після введення одноразової дози 245 мг тенофовіру дизопроксилу 40 неінфікованим ВІЛ та HBV пацієнтам з нирковими порушеннями різного ступеня, що визначалися відповідно до вихідного значення кліренсу креатиніну (КК) (нормальна функція нирок, якщо КК > 80 мл/хв; невеликі порушення – при КК 50–79 мл/хв; помірні – при КК 30–49 мл/хв та тяжкі – при КК 10–29 мл/хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок середня експозиція (% CV) тенофовіру збільшилася з 2 185 (12 %) нг·год/мл в осіб з КК > 80 мл/хв до відповідно 3064 (30 %) нг·год/мл, 6009 (42 %) нг·год/мл та 15 985 (45 %) нг·год/мл у пацієнтів з незначними, помірними та тяжкими порушеннями функції нирок. Очікується, що збільшення інтервалу між введеннями препарату призведе до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та менших рівнів C_min у пацієнтів з нирковими порушеннями порівняно з пацієнтами, що мають нормальну функцію нирок. Клінічне значення цього невідоме.

У пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок (КК < 10 мл/хв), які потребували гемодіалізу, концентрації тенофовіру між діалізами значно збільшувалися протягом 48 годин, досягаючи середнього значення C_max 1 032 нг/мл та середнього значення AUC_0‑48h 42 857 нг·год/мл.

Рекомендовано, щоб інтервал між введеннями тенофовіру дизопроксилу фумарату в дозі 245 мг був змінений у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв і у пацієнтів, які вже мають термінальну стадію порушення функції нирок та потребують діалізу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв та у пацієнтів з термінальною стадією порушення функції нирок, які перебувають на перитонеальному або інших формах діалізу, не досліджувалася.

Порушення з боку печінки. Одноразову дозу тенофовіру дизопроксилу 245 мг вводили неінфікованим ВІЛ та гепатитом B пацієнтам з різними ступенями печінкових порушень, що визначалися відповідно до класифікації Чайлда – П’ю – Туркота. Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у пацієнтів з порушеннями печінки, що вказувало на відсутність потреби у коригуванні дози. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 (34,8 %) нг/мл та 2050 (50,8 %) нг·год/мл відповідно у осіб без печінкових порушень, 289 (46,0 %) нг/мл та 2310 (43,5 %) нг·год/мл у осіб з помірними порушеннями функції печінки та 305 (24,8 %) нг/мл та 2740 (44,0 %) нг·год/мл у осіб з тяжкими печінковими порушеннями.

Внутрішньоклітинна фармакокінетика. У мононуклеарних клітинах периферійної крові людини, що не відтворюються, період напіввиведення тенофовіру дифосфату становить приблизно 50 годин, тоді як цей показник у стимульованих фітогемоглютиніном PBMCs становив приблизно 10 годин.

Ламівудин

Ламівудин швидко всмоктується після перорального застосування.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %.

Після одноразового застосування комбінації ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у здорових добровольців середнє значення (±SD) ламівудину C_max становило 2,24 мкг/мл (±0,69), а відповідне значення AUC становило 10,54 мкг/год/мл (±2,94). Середнє значення (±SD) ламівудину T_max становило 2,15 години (±0,87). Одночасне застосування ламівудину з їжею призводить до затримки t_max та зниження C_max на 47 %. Проте кількість ламівудину, що всмоктується (згідно з показником AUC), не змінюється.

Розподіл

Дослідження показали, що після внутрішньовенного застосування середній об’єм розподілу ламівудину становить 1,3 л/кг. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз та показує обмежене зв’язування з основними білками плазми крові (< 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Метаболізм

Ламівудин проходить через мале коло виведення. Ламівудин переважно виводиться в незміненому вигляді нирками. Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через те, що незначна кількість ламівудину метаболізується печінкою (5–10 %) та рівень зв’язування з білками плазми крові є низьким.

Виведення

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Період напіввиведення внутрішньоклітинного ламівудину трифосфату – приблизно 22 години. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг з переважно нирковим кліренсом (більше 70 %), включаючи канальцеву секрецію через органічну катіонну транспортну систему.

Окремі групи пацієнтів

Ниркові порушення

Дослідження показали, що ниркові порушення впливають на виведення ламівудину. Зниження дози рекомендується пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв.

 

Клінічні характеристики

Показання

Лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).

 

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої допоміжної речовини.

Одночасне застосування з дофетилідом. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, зокрема, фампридин (також відомий як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Долутегравір

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.

Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози); таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. З огляду на іn vivo та іn vitro дані не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів OAT1 та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами подано в таблиці 1 нижче, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – C_max, концентрація в кінці періоду дозування ‑ C_τ.

Таблиця 1

Взаємодії лікарських засобів

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
Противірусні препарати проти ВІЛ-1
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру в плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам з резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці).
Лопінавір/ ритонавір + етравірин	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 7 % Cτ ­ 28 % LPV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Дарунавір/ ритонавір + етавірин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % DRV « RTV «	Немає необхідності в корекції дози.
Ефавіренз	Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренз « (історичні контролі) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавірензом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренз.
Невірапін	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавірензу, у зв’язку з індукцією)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін.
Рилпівірин	Долутегравір « AUC ­ 12 % Cmax ­ 13 % Cτ ­ 22 % Рилпівірин «	Немає необхідності в корекції дози.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Тенофовір	Долутегравір « AUC ­ 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ ¯ 8 % Тенофовір «	Немає необхідності в корекції дози.
Інгібітори протеази
Атазанавір	Долутегравір ­ AUC ­ 91 % Cmax ­ 50 % Cτ ­ 180 % Атазанавір « (історичні контролі) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Препарат не слід застосовувати у дозі понад 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.
Атазанавір/ ритонавір	Долутегравір ­ AUC ­ 62 % Cmax ­ 34 % Cτ ­ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози. Препарат не слід застосовувати у дозі понад 50 мг 2 рази добу при одночасному застосуванні з атазанавіром через недостатність даних.
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV)	Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації.
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV)	Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір.
Дарунавір/ ритонавір	Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Лопінавір/ ритонавір	Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 %	Немає необхідності в корекції дози.
Інші противірусні препарати
Даклатасвір	Долутегравір « AUC ­ 33 % Cmax ­ 29 % Ct ­ 45 % Даклатасвір «	Даклатасвір суттєво не змінює концентрації долутегравіру в плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрації даклатасвіру в плазмі крові. Немає необхідності в корекції дози.
Інші препарати
Протисудомні препарати
Карбамазепін	Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Ct ¯ 73 %	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну.
Окскарбазепін Фенітоїн Фенобарбітал	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг два рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму.
Блокатори калієвих каналів
Фампридин (також відомий як далфампридин)	Фампридин ↑	Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми внаслідок підвищення концентрації фампридину в плазмі через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане.
Азольні протигрибкові препарати
Кетоконазол Флуконазол Ітраконазол Посаконазол Вориконазол	Долутегравір « (не досліджувався)	Немає необхідності в корекції дози. З огляду на дані про інші інгібітори CYP3A4 суттєве підвищення не очікується.
Рослинні препарати
Звіробій	Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, подібне до такого при застосуванні з карбамазепіном)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити комбінації, які не включають звіробій.
Антациди та біодобавки
Антациди, які містять магній/алюміній	Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з кальцієм	Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)	Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому).
Біодобавки з залізом	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24 ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Полівітаміни	Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами)
Кортикостероїди
Преднізон	Долутегравір « AUC ­ 11 % Cmax ­ 6 % Cτ ­ 17 %	Немає необхідності в корекції дози.
Протидіабетичні препарати
Метформін	Метформін ­ При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг один раз на добу показники метформіну: AUC ­ 79 % Cmax ­ 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг два рази на добу показники метформіну: AUC ­ 145 % Cmax ­ 111 %	Слід розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну підвищується ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності.
Протитуберкульозні препарати
Рифампіцин	Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином за відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування»).
Рифабутин	Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax ­ 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A)	Немає необхідності в корекції дози.
Пероральні контрацептиви
Етинілестрадіол (EE) та Норелгестромін (NGMN)	Долутегравір « EE « AUC ­ 3 % Cmax ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 %	Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності в корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром.
Аналгетики
Метадон	Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % Cmax « 0 % Ct ¯ 1 %	Немає необхідності в корекції дози жодного з препаратів.

 

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

 

Ламівудин та тенофовір

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Зважаючи на результати експериментів in vitro та відомий шлях виведення тенофовіру, можна стверджувати, що імовірність взаємодій, що опосередковуються CYP450, між тенофовіром та іншими лікарськими засобами низька.

Ламівудинопосередковані взаємодії

Одночасне застосування комбінації триметоприм/сульфаметоксазол збільшує на 40 % концентрацію ламівудину. Коригування дози не потрібне. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Одночасне застосування ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis pneumonia, та токсоплазмозу, не рекомендується.

Тенофовіропосередковані взаємодії

Диданозин. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується.

Лікарські засоби, що виводяться нирками. Оскільки тенофовір головним чином виводиться нирками, одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що пригнічують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію через транспортні білки hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрацію тенофовіру та/або препаратів, що одночасно застосовуються, в сироватці крові.

Слід уникати одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин B, фоскармет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін‑2) (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на те, що такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується проводити ретельний контроль стану пацієнта при його призначенні разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії. Взаємодії між комбінацією тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину у дозі 300 мг/300 мг та інгібіторами ВІЛ протеази, а також противірусними агентами, крім інгібіторів протеаз, наведено в таблиці 2 (в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, двічі на добу – b.i.d. та один раз на добу ‑ q.d.).

Таблиця 2

Групи лікарських засобів	Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%)	Рекомендації щодо одночасного застосування
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ
Антиретровірусні засоби
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір (300 мг/100 мг 1 раз на добу)	Атазанавір: AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 28 % Cmin ↓ 26 %   Тенофовір: AUC ↑ 37 % Cmax ↑ 34 % Cmin ↑ 29 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Лопінавір/ритонавір (400 мг/100 мг 2 рази на добу)	Значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру/ритонавіру не спостерігалося. Тенофовір: AUC ↑ 32 % Cmax ↔ Cmin ↑ 51 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Дарунавір/ритонавір (300 мг/100 мг 2 рази на добу)	Значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру/ритонавіру не спостерігалось. Тенофовір: AUC ↑ 22 % Cmin ↑ 37 %	Корекція дози не потрібна. Посилення дії тенофовіру може потенціювати пов’язані з тенофовіром побічні реакції, включаючи ниркові розлади. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази
Диданозин	Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60% підвищення системної експозиції диданозину.	Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується. (див. розділ «Особливості застосування»). Підвищення системної експозиції диданозину може збільшувати ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактоацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язано зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, у зв’язку з міжклітинною взаємодією, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшення дози диданозину до 250 мг, що вводиться разом з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, було пов’язане з повідомленнями про високу частоту вірусологічно невдалого лікування при кількох досліджених комбінаціях для лікування ВІЛ-1-інфекції.
Адефовіру дипівоксил	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин 300 мг/300 мг не слід одночасно призначати з адефовіру дипівоксилом (див. розділ «Особливості застосування»).
Ентекавір	AUC ↔ Cmax ↔	При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ламівудину 300 мг/300 мг з ентекавіром клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалось.
Антивірусні препарати при гепатиті С
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір (300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Ледіпасвір: AUC ↑ 96 % Cmax ↑ 68 % Cmin ↑ 118 %   Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 42 %   Атазанавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 63 %   Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 45 %   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 47 % Cmin ↑ 47 %	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір (800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Софосбувір: AUC ↓ 27 % Cmax ↓ 37 %   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Дарунавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 48 %   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 50 % Cmax ↑ 64 % Cmin ↑ 59 %	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, ледіпасвіру/софосбувіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок, якщо інші варіанти лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + ефавіренз /емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Ледіпасвір: AUC ↓ 34 % Cmax ↓ 34 % Cmin ↓ 34 %   Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ефавіренз: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 98 % Cmax ↑ 79 % Cmin ↑ 163 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/25 мг/300 мг q.d.)	Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Рилпівірин: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↔ Cmin ↑ 91 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравір (50 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ледіпасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Долутегравір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 65 % Cmax ↑ 61 % Cmin ↑ 115 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавір/ритонавір (300 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 42 %   Велпатасвір: AUC ↑ 142 % Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 301 %   Атазанавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 39 %   Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↑ 29 %   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 39 %	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та атазанавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавір/ритонавір (800 мг q.d./100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)1	Софосбувір: AUC ↓ 28 % Cmax ↓ 38 %   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↓ 24 % Cmin ↔   Дарунавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 39 % Cmax ↑ 55 % Cmin ↑ 52 %	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + лопінавір/ритонавір (800 мг/200 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↓ 29 % Cmax ↓ 41 %   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↓ 30 % Cmin ↑ 63 %   Лопінавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ритонавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 42 % Cmin ↔	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру та лопінавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з софосбувіром/велпатасвіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравір (400 мг b.i.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Ралтегравір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↓ 21 %   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↑ 46 % Cmin ↑ 70 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавір (800 мг q.d.) + ритонавір (100 мг q.d.) + емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↑ 30 % Cmin N/A   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin N/A   Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Воксилапревір: AUC ↑ 143 % Cmax ↑ 72 % Cmin ↑ 300 %   Дарунавір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↓ 34 %   Ритонавір: AUC ↑ 45 % Cmax ↑ 60 % Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 39 % Cmax ↑ 48 % Cmin ↑ 47 %	Підвищена концентрація тенофовіру в плазмі внаслідок одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру та дарунавіру/ритонавіру може посилювати побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ниркові розлади. Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем (наприклад ритонавіром або кобіцистатом) не встановлено. Цю комбінацію потрібно використовувати за умови частого контролю за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↑ 38 %   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Велпатасвір: AUC ↓ 53 % Cmax ↓ 47 % Cmin ↓ 57 %   Ефавіренз: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 81 % Cmax ↑ 77 % Cmin ↑ 121 %	Очікується, що одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру та ефавірензу знизить концентрацію в плазмі велпатасвіру. Не рекомендується супутнє введення софосбувіру/велпатасвіру як частини схем лікування, що містять ефавіренз.
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг q.d.) + емтрицитабін/рилпівірин /тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 мг/25мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↔   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Велпатасвір: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Рилпівірин: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↑ 40 % Cmax ↑ 44 % Cmin ↑ 84 %	Коригування дози не рекомендується. Збільшення дози тенофовіру може посилити побічні реакції, пов’язані з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, включаючи ураження нирок. Функцію нирок слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір (400 мг q.d.) + ефавіренз/емтрицитабін /тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/200 мг/300 мг q.d.)	Софосбувір: AUC ↔ Cmax ↓ 19 %   GS-3310072: AUC ↔ Cmax ↓ 23 %   Ефавіренз: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Емтрицитабін: AUC ↔ Cmax ↔ Cmin ↔   Тенофовір: AUC ↔ Cmax ↑ 25 % Cmin ↔	Коригування дози не потрібне.

¹ Дані, отримані при одночасному застосуванні з ледіпасвіром/софосбувіром. Послідовне введення (через 12 годин) дало подібні результати.

² Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

³ Дослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

 

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами. Не спостерігалось клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій при застосуванні ламівудину/тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг з індинавіром, ефавірензом, нелфінавіром, саквінавіром (бустованим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифампіцином, такролімусом або гормональним контрацептивом норгестимом/етинілестрадіолом.

Вплив їжі. Препарат слід приймати під час їди, оскільки їжа підвищує біодоступність тенофовіру (див. розділ «Фармакокінетика»).

 

Особливості застосування

Долутегравір

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка викликає особливе занепокоєння

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.

Реакції підвищеної чутливості

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи, зокрема, сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і викликати серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).

Опортуністичні інфекції

Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не виліковує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Взаємодії препаратів

Якщо в пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При прийомі з їжею долутегравір і добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо або магній, можна приймати одночасно. Якщо долутегравір застосовують натще, добавки або полівітаміни, що містять кальцій, залізо або магній, рекомендується приймати через 2 години або за 6 годин перед долутегравіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, і тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному застосуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

 

 

Маса тіла та метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, то в деяких випадках є демонстрація ефекту лікування, тоді як немає вагомих доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічних вимог.

 

Ламівудин та тенофовір

Загальні рекомендації

Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність погіршення функції нирок, отже, слід бути обережним при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом цих пацієнтів.

Перед тим як розпочинати терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, слід запропонувати всім HBV-інфікованим пацієнтам аналіз на антитіла до ВІЛ (див. нижче «Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатиту B»).

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи терапію препаратом, не запобігає передачі ВІЛ та HBV іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому слід продовжувати вживати адекватних заходів безпеки.

Супутнє введення інших лікарських засобів

Препарат не слід застосовувати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід, адефовіру дипівоксил, ламівудин або емтрицитабін.

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрійна терапія з нуклеозидами/нуклеотидами

Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого лікування та появу резистентності на ранній стадії у ВІЛ-пацієнтів, якщо тенофовіру дизопроксилу фумарат поєднували з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином за схемою введення 1 раз на добу.

Вплив на функцію нирок

Тенофовір головним чином виводиться нирками за рахунок поєднання гломерулярної фільтрації та клубочкової секреції. Таким чином, кліренс у пацієнтів з порушенням функції нирок зменшується. Безпека застосування тенофовіру щодо нирок досліджувалася тільки у пацієнтів з незначними порушеннями ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Пацієнтам з порушенням функції печінки слід застосовувати Віропіл, тільки якщо користь перевищує потенційний ризик від застосування препарату.

У пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок у зв’язку зі зниженням ниркового кліренсу період напіввиведення ламівудину збільшується. Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв рекомендується зниження дози.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв застосування препарату Віропіл не рекомендується, оскільки неможливо зменшити дозу однієї з діючих речовин комбінованого лікарського засобу.

Пацієнтам з гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) і пацієнтам, які потребують гемодіалізу, застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується. Якщо немає альтернативи лікування, потрібно відкоригувати інтервал дозування і проводити ретельний моніторинг ниркової функції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові порушення, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Контроль функції нирок

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну в усіх пацієнтів до початку лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та спостереження за функцією нирок протягом лікування у разі клінічної необхідності. Регулярний моніторинг розрахункового кліренсу креатиніну та фосфату сироватки крові слід проводити у пацієнтів з ризиком розвитку ниркової недостатності.

Лікування захворювань нирок

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує тенофовіру дизопроксилу фумарат, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнтам зі зменшенням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зменшенням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Одночасне застосування і ризик ниркової токсичності

Слід уникати застосування препарату одночасно з нефротоксичними лікарськими засобами (наприклад аміноглікозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром та інтерлейкіном-2). Якщо одночасного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Випадки гострої ниркової недостатності після початку прийому високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) або декількох НПЗП були зареєстровані у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок. У разі супутнього прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату з НПЗП ниркову функцію необхідно контролювати належним чином.

Більш високий ризик ниркової недостатності був зареєстрований у пацієнтів, які отримують тенофовіру дизопроксилу фумарат у поєднанні з посиленим ритонавіром або кобіцистатом інгібітором протеази. Потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок у цих пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів з факторами ризику порушення функції нирок слід ретельно оцінити супутній прийом тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

Не було проведено клінічних оцінок тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що виводяться тим самим шляхом – нирками, включаючи транспортні білки транспортерів органічних іонів людини (human organic anion transporter – hOAT) 1 та 3 або MRP 4 (наприклад цидофовір ― відомий нефротоксичний лікарський засіб). Ці ниркові транспортні білки можуть бути причиною тубулярної секреції та частково ниркового виведення тенофовіру і цидофовіру. Тому фармакокінетика лікарських засобів, які виводяться тим самим нирковим шляхом, включаючи транспортні білки hOAT 1 та 3 або MRP 4, може змінюватися у разі одночасного введення. Якщо тільки немає нагальної необхідності, одночасне застосування лікарських засобів, що виводяться однаково нирковим шляхом, не рекомендується. Якщо такого застосування уникнути неможливо, слід щотижнево перевіряти функцію нирок (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на кістки

Кісткові аномалії, такі як остеомаляція, що можуть проявлятися у вигляді постійного або наростаючого болю в кістках і які нечасто можуть спричиняти переломи, можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією, викликаною тенофовіру дизопроксилом (див. розділ «Побічні реакції»).

Тенофовіру дизопроксилу фумарат також може спричинити зменшення мінеральної щільності кісток (МЩК). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів під час 144-тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу фумарату із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом у дорослих пацієнтів, які раніше не приймали антиретровірусні препарати, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зменшення мінеральної щільності кісток стегна та хребта. За 144 тижні зменшення МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксилу фумарат. Зниження мінеральної щільності стегнової кістки було значущим у цій групі до 96 тижня лікування. Проте підвищеного ризику перелому або підтвердження клінічно значимих аномалій кісткової тканини протягом 144 тижнів не спостерігалося.

В інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш виражене зниження МЩК спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми лікування, що містить посилений інгібітор протеази. Загалом з огляду на кісткові аномалії, пов’язані з тенофовіру дизопроксилом, й обмежені дані за тривалий період про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на здоров’я кісток і ризик переломів необхідно розглянути альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів. Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, то слід отримати відповідні консультації.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу траплялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування

Спонтанні загострення хронічного гепатиту типу B є відносно частими та характеризуються тимчасовим підвищенням рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку антивірусного лікування у деяких пацієнтів рівень АЛТ в сироватці крові може підвищуватися (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ в сироватці крові взагалі не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або печінковою декомпенсацією. Пацієнти з цирозом печінки мають підвищений ризик печінкової декомпенсації після загострення гепатиту, а отже, за їхнім станом слід уважно спостерігати під час лікування.

Загострення після припинення лікування

Також повідомлялося про гострий напад гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту B. Загострення після лікування звичайно пов’язані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них виявляються самообмеженими. Проте повідомлялося про тяжкі загострення, включаючи летальні випадки. Протягом 6 місяців після припинення лікування гепатиту В слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності можливе поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

У пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту є особливо серйозними, а іноді летальними.

Супутнє інфікування гепатитом C або D

Дані стосовно ефективності застосування тенофовіру пацієнтам із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту C або D відсутні.

Супутнє інфікування ВІЛ-1 та гепатитом B. У зв’язку з ризиком розвитку ВІЛ-резистентності пацієнтам із супутнім інфікуванням ВІЛ/HBV тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати тільки як частину відповідної антиретровірусної комбінованої схеми. Пацієнти, у яких раніше були порушення функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ), і за їхнім станом слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки у таких пацієнтів, слід розглянути питання про необхідність перерви в лікуванні або відміни лікування. Проте слід відмітити, що підвищення рівня АЛТ може бути частиною кліренсу у хворих на вірусний гепатит В під час лікування тенофовіром (див. вище «Загострення гепатиту»).

Застосування з певними антивірусними препаратами при вірусі гепатиту С

При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігається підвищення концентрації тенофовіру в плазмі, особливо коли застосувати разом зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовіру дизопроксилу фумарат та фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпеку застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з ледіпасвіром/софосбувіром, софосбувіром/ велпатасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром та фармакокінетичним підсилювачем не встановлено. Необхідно враховувати потенційні ризики та переваги, пов’язані з одночасним застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, софосбувіру/велпатасвіру або софосбувіру/велпатасвіру/воксилапревіру з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, призначеним у поєднанні зі стимульованим інгібітором ВІЛ протеази (наприклад атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком порушення функції нирок. Пацієнтів, які отримують ледіпасвір/софосбувір, софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір разом із тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні зі стимульованим інгібітором ВІЛ протеази, слід контролювати щодо виникнення побічних реакцій, пов’язаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та С

У пацієнтів із хронічним гепатитом B або С, які отримують антиретровірусну терапію, спостерігається підвищений ризик виникнення серйозних та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарям слід керуватися діючими рекомендаціями з лікування ВІЛ-інфекції для належного контролю ВІЛ-інфекції у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування цих препаратів.

Ламівудин і тенофовір активні проти вірусу гепатиту B при застосуванні у cкладі антиретровірусної комбінованої терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Комбінація тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг та ламівудину 300 мг не вивчалася для лікування вірусу гепатиту B.

Комбінація ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг не призначена для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту B.

Після припинення лікування комбінацією ламівудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг/300 мг у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та ВІЛ, може виникнути тяжке загострення гепатиту. Протягом щонайменше 6 місяців після припинення лікування ламівудином та тенофовіру дизопроксилу фумаратом 300 мг/300 мг слід кожного місяця контролювати функціональний стан печінки за клінічними та лабораторними показниками. У разі необхідності може бути виправданим поновлення лікування гепатиту B. Для пацієнтів з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки

Дані стосовно безпеки та ефективності для пацієнтів з пересадженою печінкою дуже обмежені. Дані з безпеки та ефективності прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів, інфікованих гепатитом В, з декомпенсованим захворюванням печінки та ступенем > 9 за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота, обмежені. Такі пацієнти мають більш високий ризик серйозних побічних реакцій з боку печінки та нирок. Тому в цій популяції пацієнтів гепатобіліарні та ниркові параметри потрібно контролювати більш уважно.

Хворі з уже наявними печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення стану печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – це рідкісне, але тяжке, потенційно небезпечне для життя ускладнення, пов’язане із застосуванням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ). Відомо, що деякі інші лікарські засоби цього класу можуть спричинити лактоацидоз. Доклінічні та клінічні дані дають змогу припустити, що ризик виникнення лактоацидозу, характерний для класу аналогів нуклеозидів, дуже низький для тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте цей ризик не може бути виключено, оскільки тенофовір структурно подібний до аналогів нуклеозидів. Лактоацидоз може виникнути через декілька місяців лікування НІЗТ. Гіперлактатемія у хворих може протікати безсимптомно або призвести до критичного стану, або проявлятись неспецифічними симптомами, такими як задишка, стомлюваність, нудота, блювання, діарея та біль у животі. Жінки та пацієнти з ожирінням належать до групи ризику виникнення ацидозу, пов’язаного із застосуванням НІЗТ.

Слід ретельно контролювати стан пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення лактоацидозу. Пацієнти з проявами симптомів лактоацидозу зазвичай мають рівні молочної кислоти > 5 ммоль/л, таким пацієнтам лікування препаратом слід припинити. Рівень молочної кислоти > 10 ммоль / л, як правило, вимагає невідкладної медичної допомоги.

Ліподистрофія

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія спричиняла перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія). Ця побічна реакція є характерною для деяких інших антиретровірусних лікарських засобів, проте вплив тенофовіру на виникнення ліподистрофії не доведений. При переході з аналога тимідину (наприклад, ставудин) на тенофовір відмічалося збільшення жирових відкладень на кінцівках у пацієнтів з ліпоатрофією. Вищий ризик ліподистрофії спостерігався, наприклад, у пацієнтів літнього віку або при тривалішій антиретровірусній терапії та пов’язаних із цим порушенням обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирових відкладень. Необхідне вимірювання рівня ліпідів у сироватці крові та глюкози в крові, а також належне лікування ліпідних розладів.

Мітохондріальні дисфункції

Було продемонстровано, що нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). На сьогодні невідомо, чи мають неврологічні розлади транзиторний або постійний характер. Повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом. У разі появи відповідних симптомів потрібно провести повне обстеження щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій. Також слід дотримуватися рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Панкреатит

Слід негайно припинити прийом препарату, якщо з’являються клінічні симптоми або лабораторні порушення, що свідчать про розвиток панкреатиту.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Це може бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. сarinii) pneumonia. Будь-які запальні симптоми слід оцінювати та у разі необхідності призначати лікування.

Повідомлялося також про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит), що розвиваються в умовах імунної реактивації; однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування.

Пацієнти літнього віку

Застосування тенофовіру дизопроксилу пацієнтам віком понад 65 років не досліджували. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при призначенні цим пацієнтам тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Лікарський засіб містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісною вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Долутегравір

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку перед застосуванням долутегравіру слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки у новонародженого (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність

У дослідженні результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення випадків дефектів нервової трубки у новонароджених: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що містила долутегравір, у порівнянні з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.

У цьому ж дослідженні на 4448 пологів двоє новонароджених (0,04 %), матері яких приймали долутегравір під час вагітності, мали дефект нервової трубки, у порівнянні з п’ятьма випадками на 6748 (0,07 %) пологів у жінок, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 народжених (0,05–0,1%). У більшості випадків дефект нервової трубки виникає протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати в другому та третьому триместрах вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Репродуктивна функція

Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.

 

Ламівудин та тенофовір

Вагітність

Велика кількість даних про застосування препарату вагітними (більше 1000 завершених вагітностей) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. За результатами досліджень на тваринах не було виявлено токсичного впливу на репродуктивну функцію. Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату можливе у період вагітності, якщо це необхідно.

Відповідно до опублікованих даних експозиція тенофовіру дизопроксилу в третьому триместрі вагітності знижує ризик передачі HBV дитині від матері, якщо мати приймає тенофовіру дизопроксил на додаток до імуноглобуліну проти гепатиту В і вакцини проти гепатиту В, яку вводять дитині.

У трьох контрольованих клінічних випробуваннях 327 вагітним жінкам із хронічною інфекцією HBV вводили тенофовіру дизопроксилу фумарат один раз на добу з 28-го по 32-й тиждень вагітності й протягом періоду до 1–2 місяців після пологів; за жінками та їхніми немовлятами спостерігали протягом 12 місяців після пологів. У даних цих досліджень відсутні повідомлення щодо проблем з безпеки.

Ламівудин та тенофовіру дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг слід застосовувати у період вагітності тільки у разі, якщо потенційна користь для жінки виправдовує ризик для плода/дитини.

Для призначення препарату цій категорії пацієнтів слід розглянути діючі рекомендації щодо антиретровірусної терапії під час вагітності (наприклад рекомендації ВООЗ).

Годування груддю

Загалом, якщо новонароджена дитина отримує адекватну профілактику гепатиту В після народження, мати з гепатитом В може годувати свою дитину грудним молоком.

Тенофовір проникає в грудне молоко жінки в дуже незначній кількості; вплив препарату на дитину через грудне молоко вважається незначним. Хоча дані за тривалий період обмежені, немає повідомлень про побічні явища у немовлят, яких годують грудним молоком; матері, інфіковані HBV, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, можуть годувати дітей груддю. Для попередження передачі ВІЛ немовлятам ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати груддю.

Ламівудин потрапляє в молоко людини. Тому рекомендується, щоб жінки, які отримують препарат, не годували груддю.

Для призначення препарату слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування ВІЛ-інфекції та годування груддю (наприклад рекомендаціями ВООЗ). Найкращий варіант може відрізнятися залежно від місцевих умов.

Фертильність

Кількість клінічних даних щодо впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежена. За результатами дослідження на тваринах несприятливого впливу застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність виявлено не було.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження, які б вивчали здатність препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводилися. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом. При виникненні запаморочення пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

ВІЛ-інфікованим пацієнтам, резистентним до інших лікарських засобів класу інгібіторів інтегрази, подібних до долутегравіру 50 мг, ламівудину 300 мг та тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, зазвичай призначають по 1 таблетці на добу.

Таблетку запивають достатньою кількістю рідини, можна приймати незалежно від прийому їжі.

 

Діти                                                                                  

Цей лікарський засіб не призначається дітям.

 

Передозування

Долутегравір

На сьогодні досвід передозування долутегравіру обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

Ламівудин та тенофовір

У разі передозування за станом пацієнта необхідно спостерігати для виявлення ознак токсичності. У разі потреби слід застосувати стандартне підтримувальне лікування.

Тенофовір може видалятися за допомогою гемодіалізу, медіанне значення кліренсу тенофовіру становить 134 мл/хв. Виведення тенофовіру за допомогою перитонеального діалізу не досліджувалося.

Ламівудин виводиться за допомогою гемодіалізу, перитонеального діалізу у дуже малих кількостях (4-годинний діаліз), тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз, хоча відповідних досліджень не проводили.

 

 

 

Побічні реакції

Долутегравір

Огляд профілю безпеки

Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Перелік небажаних реакцій

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням долутегравіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).

 

Таблиця 3

Системи організму	Частота	Побічні реакції
З боку імунної системи	Нечасто	Підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. «Особливості застосування»)*
З боку психіки	Часто	Безсоння, патологічні сни, депресія, тривога
	Нечасто	Суїцидальні думки* або спроби самогубства* (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічна атака
З боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль
	Часто	Запаморочення
З боку травного тракту	Дуже часто	Нудота, діарея
	Часто	Блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі
З боку гепатобіліарної системи	Нечасто	Гепатит
	Рідко	Гостра печінкова недостатність, підвищення рівня білірубіну**
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висип, свербіж
З боку кістково-м’язової тканини	Нечасто	Артралгія, міалгія
Загальні розлади	Часто	Втомлюваність
Відхилення показників лабораторних аналізів від норми	Часто	Підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), збільшення маси тіла

* Див. нижче в підрозділі «Деякі небажані реакції».

** У поєднанні з підвищенням рівня трансаміназ.

 

Деякі небажані реакції

Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів

Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відмічалося середнє відхилення від вихідного показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації.

Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С

В дослідження фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що вихідні біохімічні показники функції печінки не перевищують верхню межу норми (ULN) більше ніж в 5 разів. Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АСТ та АЛТ були вищими в підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реакції

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

На основі обмежених даних у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.

 

Ламівудин+тенофовір

Резюме профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В. Рідко повідомлялося про випадки ниркових порушень, ниркової недостатності та нечасті випадки проксимальної ниркової тубулопатії (в тому числі синдром Фанконі), що іноді призводили до кісткових аномалій (рідко – до переломів) у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат. Для пацієнтів, які приймають тенофовір, рекомендується контроль за нирковою функцією (див. розділ «Особливості застосування»).

ВІЛ-1. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами можуть очікуватися приблизно у однієї третини пацієнтів. Це зазвичай явища з боку шлунково-кишкового тракту від легкого до помірного ступеня тяжкості. Приблизно 1 % дорослих пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, припинили лікування через явища з боку шлунково-кишкового тракту.

Гепатит В. Побічні реакції у разі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (здебільшого незначні) можуть очікуватися у близько 25 % пацієнтів. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, найчастішою побічною реакцією на тенофовіру дизопроксилу фумарат була нудота (5,4 %).

Повідомлялося про випадки сильного загострення гепатиту у пацієнтів, які отримували терапію, а також пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).

Зведена таблиця побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій на тенофовіру дизопроксилу фумарат заснована на даних з безпеки, що були отримані в ході клінічних досліджень та постмаркетингового аналізу. Всі побічні реакції вказано в таблиці 2.

Клінічні дослідження ВІЛ-1. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження ВІЛ-1 ґрунтується на результатах двох досліджень, у межах яких 653 пацієнти, які раніше отримували лікування, приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат (n = 443) або плацебо (n = 210) у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами протягом 24 тижнів, а також на даних подвійно сліпого порівняльного контрольованого дослідження, в межах якого 600 пацієнтів, які раніше не отримували лікування, приймали 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) (n = 299) або ставудин (n = 301) у поєднанні з ламівудином та ефавірензом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В. Оцінка побічних реакцій за даними клінічного дослідження гепатиту В головним чином ґрунтується на результатах двох подвійно сліпих порівняльних контрольованих досліджень, у межах яких 641 дорослий пацієнт із хронічним гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки отримував 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) щоденно (n = 426) або адефовіру дипівоксилу 10 мг щоденно (n = 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися протягом 384-тижневого безперервного лікування, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початкового зниження приблизно на 4,9 мл/хв (за рівнянням Кокрофта – Голта) або 3,9 мл/хв/1,73 м² (за рівнянням модифікації дієти при захворюваннях нирок [MDRD]) після перших 4 тижнів лікування рівень щорічного зниження функції нирок порівняно з вихідним рівнем, про яке повідомляли у пацієнтів, які проходили лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, становив 1,41 мл/хв на рік (за рівнянням Кокрофта – Голта) і 0,74 мл/хв/1,73 м² на рік (за рівнянням MDRD).

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки. Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату для пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки оцінювався під час подвійно сліпого активно контрольованого дослідження (GS-US-174-0108), в межах якого дорослі пацієнти отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45), або ентекавіром (n = 22) протягом 48 тижнів.

У групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату 7 % пацієнтів припинили лікування через побічні реакції, а у 9 % пацієнтів спостерігалося підтверджене підвищення креатиніну в сироватці ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці < 2 мг/дл до 48 тижня. Статистично значущої різниці між групою комбінованого прийому тенофовіру та групою прийому ентекавіру не було. Через 168 тижнів у 16 % (у 7 із 45) пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, у 4 % (у 2 із 45) пацієнтів групи прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 14 % (у 3 із 22) пацієнтів групи прийому ентекавіру спостерігалась непереносимість. У 13 % (у 6 із 45) пацієнтів групи прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, у 13 % (у 6 із 45) пацієнтів групи прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і у 9 % (у 2 із 22) пацієнтів групи прийому ентекавіру було підтверджено збільшення сироваткового креатиніну ≥ 0,5 мг/дл або підтверджений рівень фосфату в сироватці < 2 мг/дл.

На 168 тижні в цій популяції пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки частота летальних випадків становила 13 % (у 6 із 45) в групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, 11 % (у 5 із 45) в групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та 14 % (у 3 із 22) в групі прийому ентекавіру. Частота виникнення гепатоцелюлярної карциноми становила 18 % (у 8 із 45) в групі прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату, 7 % (у 3 із 45) в групі прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і 9 % (у 2 із 22) в групі прийому ентекавіру.

Повідомлялося про те, що суб’єкти з високим показником за класифікацією Чайлда – П’ю – Туркота на початковому рівні мали більш високий ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з хронічним гепатитом B, резистентні до ламівудину. Нових побічних реакцій при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату не було виявлено в рандомізованому подвійно сліпому дослідженні (GS-US-174-0121), в якому 280 пацієнтів, резистентних до ламівудину, отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 141) або емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 139) протягом 240 тижнів.

Небажані реакції, які вважалися можливо пов’язаними із застосуванням ламівудину або тенофовіру, зазначені за системами організму, класами органів та абсолютною частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (частота не може бути оцінена з доступних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – нейтропенія, анемія (інколи тяжка), тромбоцитопенія; дуже рідко – істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму: дуже часто – гіпофосфатемія; рідко – лактоацидоз; невідомо – гіпокаліємія.

З боку нервової системи: дуже часто – запаморочення; часто – головний біль, безсоння; дуже рідко – периферична нейропатія (парестезія).

З боку дихальної системи: часто – кашель, симптоми застуди; дуже рідко – задишка.

З боку травного тракту: дуже часто – діарея, нудота, блювання; часто – біль у животі/спазми, здуття живота, метеоризм; рідко – панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів; рідко – жирова дегенерація печінки, гепатит; невідомо – стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – висипання, часто – алопеція; рідко – ангіоневротичний набряк.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: часто – зниження мінеральної щільності кісткової тканини, нечасто – рабдоміоліз¹, м’язова слабкість¹, рідко – остеомаляція (що проявляється як біль у кістках та нечасто призводить до переломів)^{1, 2}, міопатія¹, остеонекроз;

З боку сечовивідної системи: нечасто – підвищення креатиніну в сироватці крові, проксимальна ниркова тубулопатія (у тому числі синдром Фанконі), рідко – гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий тубулярний некроз, нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит)², нефрогенний цукровий діабет.

Порушення харчування та обміну речовин: дуже часто – гіпофосфатемія¹, нечасто – гіпокаліємія¹, рідко – лактоацидоз.

Загальні розлади: дуже часто – астенія; часто – втома, нездужання, гарячка; невідомо – синдром імунного відновлення.

Інші: підвищена втомлюваність, нездужання, гарячка.

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату за відсутності цього захворювання.

² Побічна реакція була встановлена під час постмаркетингового дослідження, але не спостерігалася під час рандомізованих контрольованих досліджень або програми розширеного доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

 

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В.

Ниркова недостатність. Оскільки тенофовір може призвести до порушення роботи нирок, рекомендується контроль за функцією нирок (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Резюме профілю безпеки»). Проксимальна ниркова тубулопатія загалом була вилікувана або спостерігалося поліпшення після припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів процес зниження кліренсу креатиніну повністю не припинився, незважаючи на відміну застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком порушення функції нирок (наприклад пацієнти з вихідними факторами ризику ниркових порушень, пацієнти з прогресуючим ВІЛ-захворюванням або пацієнти, які отримують супутнє лікування нефротоксичності) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Лактоацидоз

Повідомлялося про випадки лактоацидозу в разі застосування тенофовіру дизопроксилу як монотерапії або в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Пацієнти зі сприятливими факторами, а саме пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки або пацієнти, які одночасно приймають інші препарати, що викликають лактоацидоз, мають підвищений ризик виникнення тяжкого лактоацидозу під час лікування тенофовіру дизопроксилом, іноді з летальним наслідком.

ВІЛ-1

Метаболічні відхилення. Маса тіла та рівень ліпідів та глюкози в крові можуть зростати при антиретровірусній терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса або аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до виникнення хвороби дуже варіювався і ці явища можуть спостерігатися через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у пацієнтів із загальновизначеними факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або тривалим впливом КАРТ. Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатит В

Загострення гепатиту протягом лікування. В межах досліджень за участю пацієнтів, які раніше не приймали нуклеозиди, підвищення рівня АЛТ протягом лікування до 10 разів або більше від ВМН (верхня межа норми) і до 2 разів або більше від початкового рівня спостерігалося у 2,6 % пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Підвищення рівня АЛТ мало середній час прояву 8 тижнів, корегувалося тривалим лікуванням. У більшості випадків такі підвищення АЛТ пов’язувалися з ≥ 2 log₁₀копій/мл зменшенням вірусного навантаження, що передувало або збігалося з підвищенням рівня АЛТ. Протягом лікування рекомендується контроль за функцією печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Загострення гепатиту після припинення лікування. Після припинення терапії гепатиту В у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, виникали клінічні та лабораторні ознаки загострення гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування дітям

ВІЛ-1

Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідження GS-US-104-0321) за участю 87 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів-дітей (віком від 12 до < 18 років), які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або плацебо (n = 42) у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами протягом 48 тижнів (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів віком від 12 до < 18 років, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих під час клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. підрозділи «Зведена таблиця побічних реакцій» і «Фармакодинаміка»).

У ВІЛ-1-інфікованих дітей Z-показники мінеральної щільності кісток (МЩК), які спостерігалися при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату, були нижчими, ніж при застосуванні плацебо.

У дослідженні GS-US-104-0352 8 з 89 пацієнтів дитячого віку (9,0 %), які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (в середньому 331 тиждень), припинили прийом досліджуваного препарату через побічні ефекти з боку нирок. П’ять пацієнтів (5,6 %) мали лабораторні результати, які клінічно відповідали проксимальній нирковій тубулопатії, 4 з яких припинили терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Оцінені значення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у семи пацієнтів становили від 70 до 90 мл/хв/1,73 м². З них у трьох пацієнтів спостерігалося клінічно значуще зниження оціненої ШКФ, яке покращилося після припинення прийому лікарського засобу.

Хронічний гепатит B

Побічні реакції оцінювали в одному рандомізованому дослідженні (дослідження GS‑US‑174‑0115) за участю 106 пацієнтів-дітей віком від 12 до < 18 років з хронічним гепатитом B, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилом 245 мг (у вигляді фумарату) (n = 52) або плацебо (n = 54) протягом 72 тижнів, та в рандомізованому дослідженні (дослідження GS-US-174-0144) за участю 89 пацієнтів віком від 2 до < 12 років із хронічним гепатитом B, які отримували тенофовіру дизопроксил (n = 60) або плацебо (n = 29) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідали таким у дорослих у ході клінічних досліджень застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. підрозділи «Зведена таблиця побічних реакцій» і «Фармакодинаміка»).

Зниження МЩК спостерігалося у HBV-інфікованих дітей віком від 12 до < 18 років. Z‑показник МЩК, що спостерігався у пацієнтів, які отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом, відповідав такому у пацієнтів, які отримували плацебо (див. підрозділи «Особливості застосування»» та «Фармакодинаміка»).

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Дослідження дії тенофовіру дизопроксилу фумарату на пацієнтів віком понад 65 років не проводилось. Пацієнти літнього віку більш схильні мати знижену ниркову функцію, тому під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом цієї популяції слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може призвести до нефротоксичності, рекомендується контролювати ниркову функцію всіх дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які приймають тенофовір (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та підрозділ «Фармакокінетика»). Не рекомендується застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату дітям з порушенням функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

У разі виникнення побічних реакцій зверніться до лікаря.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер з силікагелем.

По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер з силікагелем; по 1 пластиковому флакону у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності