ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
САФНЕЛО
(SAPHNELO)
Склад:
діюча речовина: аніфролумаб (anifrolumab);
1 флакон (2 мл) концентрату для розчину для інфузій містить 300 мг аніфролумабу (150 мг/мл);
допоміжні речовини: L-гістидин, L-гістидину гідрохлориду моногідрат, L-лізину гідрохлорид, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: розчин від прозорого до опалесцентного, від безбарвного до злегка жовтого кольору, практично вільний від видимих часток.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Моноклональні антитіла. Код ATX L04A G11.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Аніфролумаб є людським моноклональним антитілом класу імуноглобуліну G1 каппа, що зв’язується із субодиницею 1 рецептора інтерферону типу І (interferon alpha and beta receptor subunit 1 (IFNAR1)) з високою специфічністю та афінністю. Це зв’язування пригнічує передачу сигналів інтерферону (ІФН) типу I, тим самим блокуючи його біологічну активність. Аніфролумаб також сприяє інтерналізації IFNAR1, у такий спосіб знижуючи кількість IFNAR1 на поверхні клітин, доступних для складання рецептора. Блокада рецепторопосередкованої передачі сигналів ІФН типу I пригнічує експресію ІФН-залежних генів, а також подальші запальні та імунологічні процеси. Інгібування ІФН типу I пригнічує диференціювання плазматичних клітин і нормалізує субпопуляції Т-клітин периферичної крові, відновлюючи баланс між набутим і вродженим імунітетом, який порушений при СЧВ.
Фармакодинамічні ефекти
У дорослих пацієнтів із СЧВ введення аніфролумабу в дозах ≥ 300 мг шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні продемонструвало послідовну нейтралізацію (≥ 80 %) 21 гена фармакодинамічної (ФД) сигнатури ІФН типу І в крові. Ця супресія спостерігалася з 4 тижня після початку терапії і або підтримувалася, або пригнічувалася протягом 52 тижнів лікування. Після відміни аніфролумабу наприкінці 52-тижневого періоду лікування у клінічних дослідженнях у пацієнтів із СЧВ ФД сигнатура ІФН типу І у зразках крові поверталася до вихідних рівнів протягом 8–12 тижнів.
При введенні аніфролумабу в дозі 150 мг внутрішньовенно було виявлено пригнічення сигнатури гена на < 20 % на початку лікування, що досягало максимуму < 60 % до кінця періоду лікування.
У пацієнтів із СЧВ із наявністю антитіл до нативної двоспіральної ДНК (анти-dsДНК) на вихідному рівні терапія аніфролумабом у дозі 300 мг протягом 52 тижнів зумовила кількісне зниження рівня анти-dsДНК.
У пацієнтів із низькими рівнями компонентів системи комплементу (C3 і C4) після 52 тижнів терапії аніфролумабом спостерігалося підвищення рівнів компонентів системи комплементу.
Клінічна ефективність
Безпеку та ефективність застосування аніфролумабу оцінювали під час двох багатоцентрових рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази III з 52-тижневим періодом терапії (дослідження 1 [TULIP 1] і дослідження 2 [TULIP 2]). Пацієнтам було встановлено діагноз СЧВ відповідно до класифікаційних критеріїв Американської колегії ревматологів (1997).
Усі пацієнти були віком ≥ 18 років та мали середньотяжкий або тяжкий СЧВ за SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000) ≥ 6 балів, ураженням органів на підставі оцінки BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) та індексом PGA (Physician Global Assessment) ≥ 1, незважаючи на стандартну терапію СЧВ, яка початково складалася з одного лікарського засобу або будь-якої комбінації пероральних кортикостероїдів (ПКС), протималярійних препаратів та/або імуносупресантів. За винятком ПКС (преднізону або його еквівалента), зниження дози якого було передбачено протоколом, пацієнти під час клінічних досліджень продовжували отримувати препарати стандартної терапії СЧВ у стабільних дозах. У дослідження не включалися пацієнти з тяжким активним вовчаковим нефритом та пацієнти з тяжким активним ураженням центральної нервової системи при СЧВ. Застосування інших біологічних препаратів та циклофосфаміду під час клінічних досліджень не дозволялося. Пацієнти, які отримували інші види біологічної терапії, могли бути включені в дослідження після періоду вимивання, що відповідав щонайменше 5 періодам напіввиведення цих препаратів. Обидва дослідження проводилися у країнах Північної Америки, Європи, Південної Америки та Азії. Пацієнти отримували аніфролумаб або плацебо у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні.
Дослідження 1 (N = 457) і дослідження 2 (N = 362) мали подібний дизайн.
У дослідженні 1 первинною кінцевою точкою був показник відповіді на терапію в пацієнтів із СЧВ за SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus Responder Index), визначений як відповідність кожному з таких критеріїв на 52 тижні порівняно з вихідними показниками:
· зниження індексу активності не менше ніж на 4 бали за шкалою SLEDAI-2K порівняно з вихідним рівнем;
· відсутність залучення нових систем органів, як визначено 1 або більше пунктами BILAG A або 2 або більше пунктами BILAG B, порівняно з вихідним рівнем;
· відсутність посилення активності СЧВ, що визначається збільшенням індексу на ≥ 0,30 бала за 3-бальною візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) PGA порівняно з вихідним рівнем;
· препарати, застосування яких обмежувалося умовами протоколу, не застосовували за межами, дозволеними протоколом;
· терапія не припинялася.
У дослідженні 2 первинною кінцевою точкою була відповідь згідно BICLA (British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment) на 52 тижні, яка визначалася як поліпшення в усіх доменах органів із вихідною активністю середнього чи тяжкого ступеня:
· зниження всіх вихідних показників BILAG від A до B/C/D і вихідних показників BILAG від B до C/D та відсутність погіршення показників BILAG в інших системах органів, що визначалося як ≥ 1 нового показника BILAG A або ≥ 2 нових показників BILAG B;
· відсутність погіршення порівняно з вихідним рівнем за SLEDAI-2K, де погіршення визначається як збільшення порівняно з вихідним рівнем на > 0 балів;
· відсутність погіршення порівняно з вихідним рівнем активності СЧВ, де погіршення визначається збільшенням на ≥ 0,30 бала за 3-бальною шкалою ВАШ PGA;
· препарати, застосування яких обмежувалося умовами протоколу, не застосовували за межами, дозволеними протоколом;
· терапія не припинялася.
Вторинні кінцеві точки ефективності в обох дослідженнях включали підтримання зниженої дози ПКС та щорічну частоту загострень. В обох дослідженнях оцінювали ефективність аніфролумабу в дозі 300 мг порівняно з плацебо.
Демографічні дані пацієнтів у обох дослідженнях загалом були однаковими: середній вік становив 41,3 і 42,1 року (від 18 до 69 років), 4,4 % і 1,7 % учасників дослідження були віком ≥ 65 років, 92 % і 93 % становили жінки, 71 % і 60 % були представниками європеоїдної раси, 14 % і 12 % – представниками негроїдної раси чи афроамериканцями, а 5 % і 17 % – представниками монголоїдної раси у дослідженнях 1 і 2 відповідно. В обох дослідженнях 72 % пацієнтів мали високу активність захворювання (оцінка SLEDAI-2K ≥ 10). У дослідженнях 1 і 2 відповідно у 47 % і 49 % пацієнтів відмічалося тяжке ураження (BILAG A) принаймні в 1 системі органів, а у 46 % і 47 % пацієнтів – середньотяжке ураження (BILAG B) принаймні у 2 системах органів. Найчастіше відзначалося ураження (BILAG A або B) шкірного покриву та слизових оболонок (у дослідженні 1 – 87 %, у дослідженні 2 – 85 %) та опорно-рухового апарату (у дослідженні 1 – 89 %, у дослідженні 2 – 88 %).
У дослідженнях 1 і 2 90 % пацієнтів були серопозитивними щодо антинуклеарних антитіл (АНА) (в обох дослідженнях), 45 % і 44 % – щодо анти-dsДНК; 34 % і 40 % пацієнтів мали низький рівень C3, а 21 % і 26 % – низький рівень C4.
Початкова одночасно застосовувана стандартна терапія СЧВ включала пероральні кортикостероїди (у дослідженні 1 – 83 %, у дослідженні 2 – 81 %), протималярійні препарати (у дослідженні 1 – 73 %, у дослідженні 2 – 70 %) та імуносупресанти (у дослідженні 1 – 47 %, у дослідженні 2 – 48 %; включаючи азатіоприн, метотрексат, мікофенолат і мізорибін). У пацієнтів, які приймали ПКС (преднізон або еквівалент) на початку дослідження, середня добова доза становила 12,3 мг у дослідженні 1 і 10,7 мг у дослідженні 2. Протягом 8–40 тижнів пацієнтам, які на початку отримували ПКС у дозі ≥ 10 мг/добу, потрібно було знизити дозу до ≤ 7,5 мг/добу, якщо тільки не спостерігалося погіршення активності захворювання.
Щодо оцінки відповіді за BICLA і SRI(4) пацієнти, які припинили лікування до 52 тижня, вважалися пацієнтами, які не відповіли на лікування. У дослідженнях 1 і 2 відповідно 35 (19 %) і 27 (15 %) пацієнтів, які отримували аніфролумаб, та 38 (21 %) і 52 (29 %) пацієнтів, які отримували плацебо, припинили лікування до 52 тижня. Результати наведені у таблиці 1.
Таблиця 1 Результати ефективності у дорослих із СЧВ у дослідженнях 1 і 2
|
|
Дослідження 1 |
Дослідження 2 |
||
|
Аніфролумаб 300 мг |
Плацебо |
Аніфролумаб 300 мг |
Плацебо |
|
|
Частота відповіді на лікування, % (n/N) |
47,1 (85/180) |
30,2 (55/184) |
47,8 (86/180) |
31,5 (57/182) |
|
Різниця, % (95 % ДІ) |
17,0 (7,2; 26,8) |
16,3 (6,3; 26,3) |
||
|
Компоненти відповіді за BICLA: |
|
|
|
|
|
Поліпшення за BILAG, n (%) † |
85 (47,2) |
58 (31,5) |
88 (48,9) |
59 (32,4) |
|
Відсутність погіршення за SLEDAI-2K, n (%) † |
121 (67,2) |
104 (56,5) |
122 (67,8) |
94 (51,6) |
|
Відсутність погіршення за PGA, n (%) † |
117 (65,0) |
105 (57,1) |
122 (67,8) |
95 (52,2) |
|
145 (80,6) |
146 (79,3) |
153 (85,0) |
130 (71,4) |
|
|
Без застосування препаратів обмеженого використання за межами, дозволеними протоколом, n (%) |
140 (77,8) |
128 (69,6) |
144 (80,0) |
123 (67,6) |
|
Відповідь за SRI-4 на 52 тижні* |
||||
|
Частота відповіді на лікування, % (n/N) † |
49,0 (88/180) |
43,0 (79/184) |
55,5 (100/180) |
37,3 (68/182) |
|
Різниця, % (95 % ДІ) |
6,0 (-4,2; 16,2) |
18,2 (8,1; 28,3) |
||
|
Стійке зниження дози ПКС ‡ |
||||
|
Частота відповіді на лікування, % (n/N) † |
49,7 (51/103) |
33,1 (34/102) |
51,5 (45/87) |
30,2 (25/83) |
|
Різниця, % (95 % ДІ) |
16,6 (3,4; 29,8) |
21,2 (6,8; 35,7) |
||
|
Частота загострень |
||||
|
Середньорічна частота загострень, (95 % ДІ) |
0,57 (0,43, 0,76) |
0,68 (0,52, 0,90) |
0,43 (0,31, 0,59) |
0,64 (0,47, 0,86) |
|
Відношення частот (95 % ДІ) |
0,83 (0,61; 1,15) |
0,67 (0,48; 0,94) |
||
BICLA – British Isles Lupus Assessment Group-based Composite Lupus Assessment; BILAG – British Isles Lupus Assessment Group, PGA – Physician’s Global Assessment; SLEDAI-2K – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; SRI-4 – SLE (Systemic Lupus Erythematosus) Responder Index.
Усі пацієнти отримували стандартну терапію.
* BICLA і SRI(4) засновані на комбінованій оцінці, де припинення лікування чи обмежене використання препаратів є частиною критеріїв відповіді.
† Пацієнти, які припинили лікування чи приймали препарати обмеженого використання понад дозволені протоколом межі, вважалися такими, що не відповіли на лікування.
‡ Підгрупа пацієнтів, які початково отримували ПКС у дозі ≥ 10 мг/добу. Пацієнтами, які відповіли на лікування, вважали тих, у кого доза ПКС була знижена до ≤ 7,5 мг/добу на 40 тижні та підтримувалася на такому рівні до 52 тижня.
Довгостроковий етап подовження дослідження
Пацієнти, які завершили участь у дослідженнях 1 і 2 (основні дослідження) до 52-го тижня, мали право продовжити лікування у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому 3-річному довгостроковому подовженому дослідженні (ДПД). Пацієнти, які отримували аніфролумаб у дозі 150 мг або 300 мг у дослідженнях 1 або 2, отримували аніфролумаб у дозі 300 мг у ДПД. Пацієнти, які отримували плацебо в дослідженнях 1 і 2, були повторно рандомізовані 1:1 для отримання аніфролумабу 300 мг або плацебо, що дає приблизне співвідношення аніфролумабу 300 мг : плацебо як 4:1 в ДПД.
Довгострокову ефективність оцінювали у пацієнтів, які отримували 300 мг аніфролумабу або плацебо в основному дослідженні та продовжували отримувати таке ж лікування у ДПД (аніфролумаб, N = 257; плацебо, N = 112). Із них 69 % пацієнтів, які отримували аніфролумаб (177/257), і 46 % пацієнтів, які отримували плацебо (52/112), завершили загалом 4 роки лікування. На 208-му тижні середній бал SLEDAI-2K (SE) становив 3,4 (0,25) та 4,0 (0,46) у пацієнтів, які отримували аніфролумаб (n = 140) та плацебо (n = 44) відповідно.
Діти
Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання подати результати досліджень аніфролумабу в одній або більше підгрупах дітей у лікуванні системного червоного вовчака (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).
Фармакокінетика
Фармакокінетика аніфролумабу вивчалася у дорослих пацієнтів із СЧВ після внутрішньовенного введення у дозі від 100 до 1000 мг один раз на 4 тижні та у здорових добровольців після одноразового введення.
У діапазоні доз від 100 мг до 1000 мг фармакокінетика аніфролумабу нелінійна. Фармакокінетична експозиція знижувалася швидше при дозах, менших ніж 300 мг кожні 4 тижні (рекомендована доза).
Всмоктування
Аніфролумаб вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії.
Розподіл
На підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу, розрахункові центральний і периферичний об’єми розподілу аніфролумабу становили 2,93 л (з коефіцієнтом міжіндивідуальної варіабельності (CV) 26,9 %) і 3,3 л відповідно для пацієнта з масою тіла 69,1 кг.
Метаболізм
Аніфролумаб є білком, тому специфічні дослідження його метаболізму не проводилися.
Аніфролумаб виводиться IFNAR-опосередкованим шляхом, і припускається, що аніфролумаб розщеплюється в ретикулоендотеліальній системі до низькомолекулярних пептидів і окремих амінокислот протеолітичними ферментами, широко представленими в організмі.
Виведення
Через насичення IFNAR1-опосередкованого кліренсу при більш високих дозах, збільшення експозиції залежить від дози надлінійно.
Розрахунковий типовий системний кліренс (CL), отриманий при моделюванні популяційної фармакокінетики, становив 0,193 л/добу з CV 33,0 %. Медіана CL повільно знижується з плином часу на 8,4 % після 1 року лікування. При довгостроковому спостереженні було встановлено, що кліренс аніфролумабу був стабільним у період з 2 по 4 роки лікування.
На підставі популяційного аналізу фармакокінетики концентрації в сироватці крові були нижчими за ті, що визначалися у більшості пацієнтів (95 %) приблизно через 16 тижнів після введення останньої дози аніфролумабу, якщо аніфролумаб вводився протягом одного року.
Застосування особливим групам пацієнтів
Не було виявлено клінічно значущих відмінностей системного кліренсу, які потребували б корекції дози, залежно від віку, раси, етнічної приналежності, регіону, статі, ІФН статусу або маси тіла пацієнта.
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу вік (від 18 до 69 років) пацієнта не впливав на кліренс аніфролумабу; масив даних популяції для оцінки фармакокінетики включав 20 (3 %) пацієнтів ≥ 65 років.
Ниркова недостатність
Спеціальних клінічних досліджень впливу порушення функції нирок на фармакокінетику аніфролумабу не проводилося. За даними популяційних фармакокінетичних досліджень кліренс аніфролумабу був порівнянним у пацієнтів із СЧВ зі зниженням розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) легкого (60–89 мл/хв/1,73 м2) та середнього ступеня тяжкості (30–59 мл/хв/1,73 м2) і в пацієнтів із нормальною функцією нирок (≥ 90 мл/хв/1,73 м2). Пацієнтів із СЧВ зі зниженням рШКФ тяжкого ступеня або термінальною стадією ниркової недостатності (< 30 мл/хв/1,73 м2) не включали в клінічні дослідження; аніфролумаб не виводиться нирками.
Пацієнтів зі співвідношенням білок/креатинін у сечі > 2 мг/мг не включали в клінічні дослідження. На підставі популяційних фармакокінетичних аналізів підвищене співвідношення білок/креатинін у сечі суттєво не впливало на кліренс аніфролумабу.
Печінкова недостатність
Спеціальних клінічних досліджень впливу порушення функції печінки на фармакокінетику аніфролумабу не проводилося.
Як моноклональне антитіло IgG1 аніфролумаб здебільшого виводиться шляхом катаболізму і, як очікується, не зазнає метаболізму за участю ферментів печінки. Тому малоймовірно, що такі зміни функції печінки впливають на виведення аніфролумабу. На підставі популяційних фармакокінетичних аналізів вихідні рівні біомаркерів функції печінки (АЛТ та АСТ ≤ 2,0 × ВМН (верхня межа норми) та загальний білірубін) не мали клінічно значущого впливу на кліренс аніфролумабу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
На підставі популяційних фармакокінетичних аналізів супутній прийом пероральних кортикостероїдів, протималярійних препаратів, імуносупресантів (включно з азатіоприном, метотрексатом, мікофенолатом і мізорибіном), НПЗП, інгібіторів АПФ, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази суттєво не впливав на фармакокінетику аніфролумабу.
Клінічні характеристики
Показання
Лікарський засіб Сафнело показаний як додаткова терапія для лікування дорослих пацієнтів з активним середньотяжким і тяжким системним червоним вовчаком (СЧВ) з наявністю аутоантитіл, при недостатній відповіді на стандартну терапію.
Протипоказання
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.
Очікується, що аніфролумаб не піддається метаболізму під дією ферментів печінки та не виводиться нирками.
Утворення деяких ферментів CYP450 пригнічується підвищенням рівня певних цитокінів при хронічному запаленні. Аніфролумаб незначно знижує рівень деяких цитокінів; вплив на активність CYP450 невідомий. Пацієнтам, які одночасно отримують лікарські засоби, що є субстратами CYP з вузьким терапевтичним індексом, дозу яких підбирають індивідуально (наприклад варфарин), рекомендується терапевтичний моніторинг.
Імунна відповідь
Одночасне застосування аніфролумабу з вакцинами не вивчалося (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливості застосування
Відстежування
Щоб полегшити відстеження біологічних лікарських засобів, слід записувати назву та номер серії засобу, що застосовувався.
Групи пацієнтів, виключені з клінічних досліджень
Застосування аніфролумабу в комбінації з іншими біологічними препаратами, в тому числі таргетними препаратами, спрямованими на B-лімфоцити, не вивчалося. Тому не рекомендується застосування аніфролумабу в комбінації з біологічними препаратами.
Застосування аніфролумабу пацієнтам із тяжким активним ураженням центральної нервової системи при СЧВ або тяжким активним вовчаковим нефритом не вивчалося (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Гіперчутливість
Були відзначені серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, після введення аніфролумабу (див. розділ «Побічні реакції»).
У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 52 тижні серйозні реакції гіперчутливості (включаючи ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у 0,6 % пацієнтів, які отримували аніфролумаб.
Пацієнтам, у яких в анамнезі були зареєстровані інфузійні реакції та/або гіперчутливість, перед інфузією аніфролумабу може бути призначена премедикація (наприклад, антигістамінні препарати) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У разі виникнення серйозної інфузійної реакції чи реакції гіперчутливості (наприклад анафілаксії) введення аніфролумабу слід негайно припинити та розпочати відповідну терапію.
Інфекції
Аніфролумаб збільшує ризик розвитку інфекцій дихальних шляхів та оперізувального лишаю (спостерігалися випадки дисемінованого оперізувального лишаю), див. розділ «Побічні реакції». У пацієнтів із СЧВ, які також отримують імуносупресанти, відзначається підвищений ризик розвитку оперізувального лишаю.
У контрольованих клінічних дослідженнях розвивалися серйозні інфекції (включаючи пневмонію), іноді – з летальним наслідком, у тому числі у пацієнтів, які отримували аніфролумаб.
Через механізм дії аніфролумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам із хронічними інфекціями, рецидивуючими інфекціями в анамнезі чи ідентифікованими факторами ризику інфекцій. Лікування аніфролумабом не слід розпочинати пацієнтам із клінічно значущою активною інфекцією, доки інфекція не мине чи не буде проведено адекватне лікування. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність звернення за медичною допомогою у разі появи ознак і симптомів клінічно значущої інфекції. Якщо у пацієнта розвивається інфекція чи немає відповіді на стандартну терапію, слід ретельно спостерігати за станом пацієнта та розглянути варіант призупинення терапії аніфролумабом до зникнення інфекції.
Дослідження за участю пацієнтів з первинним імунодефіцитом в анамнезі не проводилися.
У плацебо-контрольовані клінічні дослідження не включалися пацієнти з активним або латентним туберкульозом в анамнезі, в яких не був документований адекватний курс лікування. Перед початком лікування аніфролумабом пацієнтів із непролікованим латентним туберкульозом слід розглянути доцільність призначення протитуберкульозної терапії. Аніфролумаб не слід призначати пацієнтам з активним туберкульозом.
Вакцинація
Дані про імунну відповідь на введення вакцин відсутні.
До початку терапії слід розглянути можливість завершення вакцинації відповідно до чинних рекомендацій щодо імунізації. Слід уникати одночасного застосування живих або ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують терапію аніфролумабом.
Злоякісні новоутворення
Вплив аніфролумабу на можливий розвиток злоякісних новоутворень невідомий. Дослідження за участю пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями в анамнезі не проводилися; однак пацієнти з плоскоклітинним або базальноклітинним раком шкіри та раком шийки матки після повного видалення або належної терапії відповідали критеріям включення у клінічні дослідження при СЧВ.
У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 52 тижні при застосуванні будь-якої дози злоякісні новоутворення (включно з немеланомним раком шкіри) були зареєстровані у 1,2 % пацієнтів, які отримували аніфролумаб, порівняно з 0,6 % пацієнтів, які отримували плацебо (показник захворюваності, скоригований за експозицією, становить 1,2 і 0,7 на 100 пацієнто-років відповідно). Злоякісні новоутворення, за винятком немеланомного раку шкіри, спостерігалися у 0,7 % і 0,6 % пацієнтів, які отримували аніфролумаб і плацебо відповідно. Такі злоякісні новоутворення, як рак молочної залози та плоскоклітинний рак, були виявлені більш ніж в одного пацієнта у групі аніфролумабу.
У пацієнтів зі встановленими факторами ризику розвитку чи рецидиву злоякісного новоутворення слід враховувати індивідуальне співвідношення користь-ризик. Слід з обережністю розглядати питання про продовження терапії для пацієнтів, у яких розвинулася злоякісна пухлина.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність
Дані про застосування лікарського засобу Сафнело вагітним жінкам обмежені (менше ніж 300 випадків вагітності).
Дослідження, проведені на тваринах, не дають змоги зробити остаточний висновок щодо репродуктивної токсичності.
Лікарський засіб Сафнело не рекомендується застосовувати вагітним, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію, якщо очікувана користь не виправдовує потенційний ризик.
Годування груддю
Невідомо, чи виділяється аніфролумаб з грудним молоком людини. У молоці яванських макак було виявлено аніфролумаб.
Неможливо виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні.
Слід оцінити користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки і прийняти рішення або про припинення грудного вигодовування, або про припинення терапії лікарським засобом Сафнело.
Фертильність
Дані щодо впливу на фертильність людини відсутні.
Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу аніфролумабу на непрямі показники фертильності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Лікарський засіб Сафнело не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози
Лікування повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід лікування СЧВ.
Дозування
Рекомендована доза становить 300 мг, яку вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю 30 хвилин один раз на 4 тижні.
Пацієнтам, у яких в анамнезі були зареєстровані інфузійні реакції, перед інфузією аніфролумабу може бути призначена премедикація (наприклад, антигістамінні препарати) (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропуск дози
У разі пропуску запланованої інфузії лікарський засіб слід ввести у найкоротші терміни. Мінімальний інтервал між введеннями доз лікарського засобу становить 14 днів.
Застосування особливим групам пацієнтів
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)
Корекція дози не потрібна. Інформація про застосування лікарського засобу пацієнтам віком ≥ 65 років обмежена (n = 20); дані про застосування лікарського засобу пацієнтам віком понад 75 років відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність
Корекція дози не потрібна. Досвід застосування лікарського засобу пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня чи термінальною стадією ниркової недостатності відсутній (див. розділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність
Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Для внутрішньовенного введення.
Лікарський засіб Сафнело не можна вводити внутрішньовенно струминно чи як болюсну ін’єкцію.
Після розведення концентрату розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій лікарський засіб Сафнело слід ввести у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин із застосуванням інфузійної системи для внутрішньовенних інфузій, що містить вбудований або додатковий стерильний фільтр від 0,2 до 15 мікрон з низьким зв’язуванням білків.
За разі розвитку інфузійної реакції введення лікарського засобу може бути уповільнене чи перерване.
Після завершення інфузії інфузійний набір слід промити 25 мл 9 мг/мл (0,9 %) розчину натрію хлориду для ін’єкцій, щоб забезпечити повне введення розчину для інфузій.
Не слід одночасно вводити будь-які інші препарати, використовуючи одну й ту саму інфузійну систему.
Особливі запобіжні заходи щодо утилізації та інші рекомендації щодо поводження з лікарським засобом.
Флакони лікарського засобу Сафнело містять по одній дозі. Розчин для інфузій повинен готувати та вводити медичний працівник, дотримуючись правил асептики, як зазначено нижче.
Приготування розчину
1. Перед застосуванням проводять візуальний огляд вмісту флакона щодо наявності механічних включень і зміни кольору. Лікарський засіб Сафнело є розчином від прозорого до опалесцентного, від безбарвного до злегка жовтого кольору. Якщо рідина каламутна, її колір змінений і відзначаються видимі механічні включення, флакон утилізують. Не струшувати флакон.
2. 2,0 мл розчину лікарського засобу Сафнело для інфузій розводять у мішку для інфузій до 50 мл або 100 мл розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.
3. Розчин перемішують, обережно перевертаючи. Не струшувати.
4. Концентрат, що залишився у флаконі, утилізують.
5. Розчин для інфузій рекомендується вводити одразу ж після приготування. Якщо розчин для інфузій зберігався у холодильнику (див. розділ «Термін придатності»), перед введенням йому слід дати нагрітися до кімнатної температури (15–25 °C).
Утилізація
Будь-який невикористаний лікарський засіб і відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.
Діти
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Сафнело дітям (віком < 18 років) не були встановлені. Дані відсутні.
Передозування
У клінічних дослідженнях пацієнтам із СЧВ внутрішньовенно вводили лікарський засіб у дозах до 1000 мг без ознак дозолімітуючої токсичності.
Спеціального лікування при передозуванні аніфролумабом не існує. У разі передозування пацієнту потрібно проводити підтримувальну терапію з відповідним моніторингом за необхідності.
Побічні реакції
▼Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дасть змогу швидко виявляти нову інформацію щодо безпеки. Фахівців галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Найчастішими побічними реакціями під час лікування аніфролумабом були інфекція верхніх дихальних шляхів (34 %), бронхіт (11 %), інфузійна реакція (9,4 %) та оперізувальний лишай (6,1 %). Найпоширенішою серйозною побічною реакцією був оперізувальний лишай (0,4 %).
Перелік побічних реакцій, представлений у формі таблиці
Побічні реакції, відмічені в контрольованих клінічних дослідженнях, класифіковані за класами системи органів (КСО) відповідно до словника MedDRA, див. таблицю 2. У межах кожного КСО терміни, яким віддається перевага, зазначаються в порядку зменшення частоти виникнення та серйозності реакції. За частотою виникнення побічні реакції визначаються таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити на основі наявних даних).
|
|
||
|
КСО за MedDRA |
Бажаний термін за MedDRA |
Частота |
|
Інфекційні та паразитарні захворювання |
Інфекція верхніх дихальних шляхів* |
Дуже часто |
|
Бронхіт* |
Дуже часто |
|
|
Оперізувальний лишай |
Часто |
|
|
Інфекція дихальних шляхів* |
Часто |
|
|
Порушення з боку імунної системи |
Гіперчутливість |
Часто |
|
Анафілактична реакція |
Нечасто§ |
|
|
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини |
Артралгія |
Невідомо |
|
Травми, отруєння та ускладнення процедур |
Інфузійна реакція |
Часто |
* Групові терміни: інфекції верхніх дихальних шляхів (включно з інфекцією верхніх дихальних шляхів, назофарингітом, фарингітом); бронхіт (включно з бронхітом, вірусним бронхітом, трахеобронхітом); інфекція дихальних шляхів (включно з інфекцією дихальних шляхів, вірусною інфекцією дихальних шляхів, бактеріальною інфекцією дихальних шляхів).
§ Див. «Опис окремих побічних реакцій» нижче і розділ «Особливості застосування».
Довгострокова безпека
Опис окремих побічних реакцій
Реакції гіперчутливості та інфузійні реакції
Частота випадків виникнення реакцій гіперчутливості становила 2,8 % у групі аніфролумабу та 0,6 % у групі плацебо. Усі реакції гіперчутливості були зареєстровані протягом перших 6 інфузій. Реакції гіперчутливості були переважно від легкого до середнього ступеня тяжкості та не призводили до відміни терапії аніфролумабом. Один випадок розвитку серйозної побічної реакції гіперчутливості був зареєстрований під час першої для пацієнта інфузії; пацієнт продовжив отримувати аніфролумаб із застосуванням лікарських засобів для премедикації під час наступних інфузій.
У програмі клінічних досліджень СЧВ випадок анафілактичної реакції був зареєстрований у 0,1 % (1/837) пацієнтів; подія сталася після введення 150 мг аніфролумабу, пацієнт отримав лікування та одужав (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота інфузійних реакцій становила 9,4 % у групі аніфролумабу та 7,1 % у групі плацебо. Інфузійні реакції були легкого чи середнього ступеня тяжкості (найпоширенішими симптомами були головний біль, нудота, блювання, стомлюваність і запаморочення); серйозних побічних реакцій і випадків припинення терапії аніфролумабом не було. Інфузійні реакції найчастіше реєструвалися на початку лікування, при першій і другій інфузії, рідше – при наступних інфузіях.
Інфекції дихальних шляхів
Частота інфекції верхніх дихальних шляхів у групі аніфролумабу становила 34,4 % порівняно з 23,2 % у групі плацебо, бронхіту – 10,7 % порівняно з 5,2 %, інфекції дихальних шляхів – 3,3 % порівняно з 1,5 %. Інфекції були переважно несерйозними побічними реакціями, легкого чи середнього ступеня тяжкості, і минали без припинення терапії аніфролумабом (див. розділ «Особливості застосування»).
Оперізувальний лишай
У 52-тижневих клінічних дослідженнях частота випадків оперізувального лишаю становила 6,1 % у групі аніфролумабу та 1,3 % у групі плацебо (див. розділ «Особливості застосування»), середній час до початку захворювання становив 139 днів (діапазон 2–351 день). У подальшому в ДПД показники захворюваності з часом знижувалися.
Прояви оперізувального лишаю були представлені переважно локалізованими шкірними проявами легкого або середнього ступеня тяжкості та минали без припинення терапії аніфролумабом. Повідомлялося про випадки мультидерматомного ураження та випадки дисемінованого захворювання (включаючи ураження центральної нервової системи) (див. розділ «Особливості застосування»).
Імуногенність
У дослідженнях III фази антитіла до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, були виявлені у 6 із 352 (1,7 %) пацієнтів, які отримували аніфролумаб у рекомендованому режимі дозування протягом 60-тижневого періоду дослідження.
Під час ДПД фази III (з 2 по 4 рік лікування) антитіла до лікарського засобу, що з’явилися під час лікування, були виявлені ще у 5 пацієнтів, які отримували аніфролумаб.
Через методологічні обмеження клінічна значущість цього спостереження невідома.
Повідомлення про побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити постійний моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності
Невідкритий флакон
36 місяців.
Розведений розчин для інфузій
Хімічна та фізична стабільність під час використання була продемонстрована протягом 24 годин при 2–8 °C і протягом 4 годин при 25 °C.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використовувати відразу після розведення. Якщо лікарський засіб не було використано відразу, термін придатності та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищують 24 годин при температурі 2–8 °C.
Умови зберігання
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Невідкритий флакон
Зберігати у холодильнику (2–8 °C).
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.
Не заморожувати та не струшувати.
Розведений розчин для інфузій
Умови зберігання після розведення лікарського засобу див. у розділі «Термін придатності».
Несумісність
Оскільки дослідження сумісності відсутні, не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами.
Упаковка
Стерильний концентрат для розчину для інфузій в однодозовому флаконі (300 мг / 2 мл) з пробкою та ковпачком з відривною накладкою «flip-off»; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.