ГАЗІВА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Газіва^®

(Gazyva^®)

 

Склад:

діюча речовина: obinutuzumab;

1 флакон містить 1000 мг обінутузумабу, що відповідає концентрації перед розведенням 25 мг/мл;

допоміжні речовини: L-гістидин; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; трегалози дигідрат; полоксамер 188; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори CD20 (кластер диференціювання 20).

Код АТХ L01F A03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Обінутузумаб – це гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу підкласу IgG1, що було отримано шляхом гуманізації батьківського мишачого антитіла B-Ly1 та вироблено на лінії клітин яєчника китайського хом’яка за технологією рекомбінантної ДНК.

Механізм дії

Обінутузумаб – це рекомбінантне гуманізоване моноклональне анти-CD20 антитіло ІІ типу ізотипу IgG1, отримане за допомогою глікоінжинірингу. Воно специфічно атакує позаклітинну петлю трансмембранного антигену CD20 на поверхні незлоякісних та злоякісних пре-В та зрілих В-лімфоцитів, але не на поверхні гематопоетичних стовбурових клітин, про-В-лімфоцитів, нормальних клітин плазми або інших нормальних тканин. Глікоінжиніринг Fc-ділянки обінутузумабу призводить до більш високої афінності рецепторів FcɣRIII до імунних ефекторних клітин, таких як природні клітини-кілери (NK), макрофаги і моноцити, порівняно з антитілами, які не піддавалися глікоінжинірингу.

У доклінічних дослідженнях обінутузумаб індукує пряму загибель клітин та опосередковує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC) та антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP) завдяки залученню FcɣRIII позитивних імунних ефекторних клітин. Крім того, в умовах in vivo обінутузумаб опосередковує комплементозалежну цитотоксичність (CDC) низького ступеня. Порівняно з антитілами типу І, обінутузумаб, антитіло типу ІІ, характеризується підвищеною здатністю індукувати пряму загибель клітин із супутнім зниженням рівня CDC при еквівалентних дозах. Обінутузумаб як антитіло, що піддавалося глікоінжинірингу, характеризується підвищеною антитілозалежною клітинною цитотоксичністю (ADCС) і фагоцитозом (ADCP, антитілозалежним клітинним фагоцитозом) порівняно з антитілами, що не піддавалися глікоінжинірингу, при еквівалентних дозах. На тваринних моделях обінутузумаб опосередковує потужне виснаження В-лімфоцитів та протипухлинну ефективність.

У базовому клінічному дослідженні за участю пацієнтів з ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91 % (40 із 44) пацієнтів (яких можна було оцінити), які отримували препарат Газіва^®, спостерігали виснаження В-лімфоцитів (яке визначали як зменшення кількості В-лімфоцитів CD19+ < 0,07 × 10⁹/л) наприкінці періоду лікування; виснаження лімфоцитів тривало ще протягом перших 6 місяців періоду подальшого спостереження. Відновлення В-лімфоцитів спостерігалося у 35 % (14 із 40) пацієнтів без прогресування захворювання та у 13 % (5 із 40) пацієнтів на фоні прогресування захворювання протягом 12–18 місяців подальшого спостереження.

У базовому клінічному дослідженні за участю пацієнтів з індолентною НХЛ (GAO4753/GADOLIN) у 97 % (171 із 176) пацієнтів, які оцінювались та отримували лікування препаратом Газіва^®, спостерігалася деплеція B-клітин в кінці періоду лікування і у 97 % (61 із 63) деплеція спостерігалася протягом періоду понад 6 місяців після отримання останньої дози. Відновлення рівня B-клітин спостерігалось протягом 12–18 місяців спостереження у 11 % (5 з 46) пацієнтів, які оцінювались.

Фармакокінетика.

Для аналізу фармакокінетичних (ФК) даних у 469 пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (iНХЛ), 342 пацієнтів з хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і 130 пацієнтів з дифузною В-великоклітинною лімфомою, які брали участь у дослідженнях І, ІІ та ІІІ фаз, в яких вони отримували лише обінутузумаб або обінутузумаб у комбінації з хіміотерапією, була побудована популяційна фармакокінетична модель.

Абсорбція

Обінутузумаб вводиться внутрішньовенно, тому поняття абсорбції не застосовне. Дослідження, в яких обінутузумаб вводили б іншими способами, не проводилися. За даними популяційної ФК-моделі, після інфузії у 1-й день циклу 6 розрахована медіана показника C_max у пацієнтів з ХЛЛ становила 465,7 мкг/мл, а показник AUC(τ) становив 8961 мкг•д/мл; у пацієнтів з iНХЛ розрахована медіана показника C_max становила 539,3 мкг/мл і показник AUC_(τ) становив 10956 мкг•день/мл.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу центрального компартмента (2,98 л у пацієнтів з ХЛЛ і 2,97 л у пацієнтів з iНХЛ) приблизно відповідає об’єму сироватки, що вказує на те, що розподіл значною мірою обмежується плазмою та інтерстиціальною рідиною.

Біотрансформація

Метаболізм обінутузумабу безпосередньо не вивчався. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.

Елімінація

Кліренс обінутузумабу у пацієнтів із ХЛЛ становив приблизно 0,11 л/день і 0,08 л/день у пацієнтів з iНХЛ із медіаною елімінації t½ 26,4 дня у пацієнтів з ХЛЛ і 36,8 дня у пацієнтів з iНХЛ. Елімінація обінутузумабу відбувається двома паралельними шляхами, які описують кліренс, а саме: лінійним шляхом кліренсу і нелінійним шляхом кліренсу, який змінюється як функція часу. На момент початку лікування домінує змінний у часі нелінійний шлях кліренсу, на який припадає основний шлях кліренсу. При продовженні лікування починає домінувати лінійний шлях кліренсу. Це вказує на опосередкований мішенню розподіл лікарського засобу (TMDD), коли початковий надлишок клітин CD20 спричиняє швидке видалення обінутузумабу із кровообігу. Але, як тільки більшість CD20-клітин зв’яжеться з обінутузумабом, вплив феномену TMDD на фармакокінетику зводиться до мінімуму.

Фармакокінетичний-фармакодинамічний зв’язок

У популяційному фармакокінетичному аналізі встановлено, що стать є коваріатою, яка пояснює деяку варіабельність результатів у різних пацієнтів, оскільки у чоловіків кліренс у рівноважному стані (CLss) є більшим на 22 %, а об’єм розподілу (V) – на 19 %. Однак результати популяційного аналізу продемонстрували, що розбіжності в експозиції не є значними (під час циклу 6 лікування у пацієнтів з ХЛЛ розраховані медіани AUC і C_max становлять 11282 мкг•д/мл і 578,9 мкг/мл у жінок та 8451 мкг•д/мл і 432,5 мкг/мл у чоловіків відповідно; у пацієнтів з iНХЛ AUC і C_max становлять 13172 мкг•д/мл і 635,7 мкг/мл у жінок і 9769 мкг•д/мл і 481,3 мкг/мл у чоловіків відповідно), що вказує на відсутність необхідності у корекції дози у зв’язку зі статтю пацієнта.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що вік пацієнта не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Спостереження не виявили достовірної різниці між фармакокінетикою обінутузумабу у пацієнтів у віці < 65 років (n = 375), пацієнтів у віці                    65–75 років (n = 265) і пацієнтів віком > 75 років (n = 171).

Діти

Дослідження фармакокінетики обінутузумабу у дітей не проводилися.

Порушення функції нирок

Популяційний фармакокінетичний аналіз обінутузумабу показав, що кліренс креатиніну не впливає на фармакокінетику обінутузумабу. Фармакокінетика обінутузумабу у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну (КК) 50–89 мл/хв, n = 464) та помірним (КК від 30 до 49 мл/хв, n = 106) порушенням ниркової функції була подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ³ 90 мл/хв, n = 383). Дані про фармакокінетичні показники у пацієнтів з тяжким порушенням ниркової функції (КК 15–29 мл/хв) обмежені (n = 8), тому рекомендації щодо корекції дози дати не можна.  

Порушення функції печінки

За участю пацієнтів із порушенням функції печінки офіційні фармакокінетичні дослідження не проводилися.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

Газіва^® у комбінації із хлорамбуцилом показана для лікування дорослих пацієнтів з хронічним лімфолейкозом, які попередньо не отримували лікування та мають супутні захворювання, що унеможливлює проведення терапії на основі флударабіну у повних дозах.

Фолікулярна лімфома (ФЛ)

Газіва^® у комбінації з хіміотерапією з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва^® при досягненні відповіді показана для лікування пацієнтів з попередньо не лікованою поширеною фолікулярною лімфомою.

Газіва^® у комбінації з бендамустином з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва^® показана для лікування пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які не відповіли на лікування ритуксимабом або на комбіновану терапію, що включала ритуксимаб, або захворювання яких прогресувало під час або протягом 6 місяців після лікування ритуксимабом або після комбінованої терапії, що включала ритуксимаб.

 

Протипоказання.

Реакції підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводились, однак деякі піддослідження взаємодії проводились щодо препаратів Газіва^® та бендамустину, схеми CHOP, флударабіну та циклофосфаміду (FC) і хлорамбуцилу. Не можна виключити ризик взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовуються одночасно.

Фармакокінетичні взаємодії

Обінутузумаб не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментів цитохрому Р450 (CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронілтрансферази (УГТ) та переносників, таких як Р‑глікопротеїн. З огляду на це фармакокінетична взаємодія з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю цих ферментних систем, не очікується.

Одночасне застосування препарату Газіва^® не впливає на фармакокінетику бендамустину, FC, хлорамбуцилу або окремих компонентів схеми CHOP. Окрім того, не спостерігалося очевидного впливу бендамустину, FC, хлорамбуцилу або CHOP на фармакокінетику препарату Газіва^®.

Фармакодинамічні взаємодії

Проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення рівня В-лімфоцитів не рекомендується через імуносупресивний ефект обінутузумабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінація обінутузумабу з хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP або CVP може підвищувати ризик нейтропенії (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Відстежування

З метою підвищення якості відстеження біологічних лікарських засобів у медичній документації пацієнта необхідно чітко та зрозуміло вказати торговельну назву та номер серії препарату, який вводиться.

На підставі аналізу підгрупи раніше не лікованих пацієнтів з фолікулярною лімфомою, ефективність для пацієнтів з низьким рівнем ризику (0–1) за FLIPI на сьогодні не є остаточно з’ясованою. При виборі терапії для цих пацієнтів потрібно ретельно враховувати загальний профіль безпеки лікарського засобу Газіва^® та хіміотерапії, а також особливості стану пацієнта.

Інфузійні реакції (ІР)

Серед побічних реакцій (ПР) у пацієнтів, яким вводили препарат Газіва^®, найчастіше спостерігали ІР, які виникали переважно під час інфузії перших 1 000 мг препарату. Інфузійні реакції можуть бути пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів, який також спостерігається у пацієнтів, що отримували лікування препаратом Газіва^®. У пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбіновані засоби/заходи для профілактики інфузійних реакцій (відповідний глюкокортикоїд, пероральний анальгетик/антипіретик, відмова від антигіпертензивного препарату вранці тієї доби, на яку призначено першу інфузію, та введення дози 1-го дня циклу 1 протягом 2 днів), що описано у розділі «Спосіб застосування та дози», спостерігали зменшену частоту розвитку ІР усіх ступенів. Частота розвитку ІР 3–4-го ступенів (дані на основі відносно малої кількості пацієнтів) була однаковою до та після проведення запобіжних заходів. Слід вживати запобіжних заходів для зменшення частоти розвитку ІР (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота та тяжкість симптомів інфузійних реакцій суттєво зменшувалися після введення перших 1 000 мг препарату, і у більшості пацієнтів ІР під час наступних введень препарату Газіва^® не виникали (див. розділ «Побічні реакції»).

У переважної більшості пацієнтів незалежно від показання ІР були легкого або середнього ступеня, їх вдавалося усунути шляхом уповільнення або тимчасового припинення першої інфузії, але також повідомляли про тяжкі та небезпечні для життя ІР, що потребували симптоматичного лікування. Клінічно ІР можуть не відрізнятися від алергічних реакцій, обумовлених імуноглобуліном Е (IgE) (наприклад анафілаксії). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням і/чи великим числом циркулюючих лімфоцитів при ХЛЛ [> 25 × 10⁹/л]) мають підвищений ризик розвитку тяжких ІР. У пацієнтів з порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) та пацієнтів з оцінкою > 6 за Сукупною шкалою оцінки захворювання (CIRS) і КК < 70 мл/хв ризик розвитку ІР, у тому числі тяжких, більш високий (див. розділ «Побічні реакції»).

Крім того, повідомлялося про випадки розвитку синдрому вивільнення цитокінів на фоні лікування препаратом Газіва^®.

Інформацію про профілактику цього синдрому, а також про лікування інфузійних реакцій див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Якщо у пацієнтів виникають нижчезазначені явища, проводити інфузії препарату Газіва^® надалі не можна:

·        гострі респіраторні симптоми, що загрожують життю;

·        ІР 4-го ступеня (тобто така, що загрожує життю) або

·        друга поява ІР 3-го ступеня (подовження/рецидив) (після відновлення першої інфузії або під час наступної інфузії).

За пацієнтами з наявними до початку лікування серцево-судинними або легеневими захворюваннями слід уважно спостерігати протягом всієї інфузії та у постінфузійний період. Під час внутрішньовенних інфузій препарату Газіва^® може розвиватися гіпотензія. Через це слід розглянути доцільність утримання від застосування антигіпертензивних препаратів протягом 12 годин до початку лікування, безпосередньо під час проведення інфузії препарату Газіва^®, а також протягом першої години після введення препарату. Для пацієнтів з високим ризиком розвитку гіпертонічного кризу необхідно зважити усі переваги та ризики тимчасової відміни антигіпертензивних ліків.

Реакції підвищеної чутливості

Повідомлялося про розвиток реакцій підвищеної чутливості негайного (наприклад, анафілаксія) та сповільненого типів (наприклад, сироваткова хвороба) у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®. Реакцію гіперчутливості може бути складно клінічно відрізнити від інфузійних реакцій. Симптоми гіперчутливості можуть виникати після попереднього введення та дуже рідко під час першої інфузії. Якщо під час або після інфузії підозрюється розвиток реакції підвищеної чутливості, інфузію слід припинити та остаточно відмінити лікування препаратом. У пацієнтів із відомими реакціями підвищеної чутливості до обінутузумабу лікування цим препаратом проводити не слід (див. розділ «Протипоказання»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) під час лікування препаратом Газіва^®. Пацієнти з ризиком розвитку СЛП (наприклад пацієнти з великим пухлинним навантаженням та/або високим рівнем циркулюючих лімфоцитів [> 25 × 10⁹/л], та/або порушенням функції нирок [КК < 70 мл/хв]) мають отримувати профілактику. Профілактика повинна складатися з адекватної гідратації та застосування урикостатиків (наприклад алопуринолу) або відповідних альтернативних засобів лікування, таких як уратоксидаза (наприклад расбуриказа), та розпочинатися за 12–24 години до початку інфузії препарату Газіва^® згідно зі стандартною практикою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Протягом перших днів лікування слід проводити ретельний моніторинг стану усіх пацієнтів групи ризику, звертаючи особливу увагу на функцію нирок, показники рівня калію та сечової кислоти. Необхідно дотримуватися додаткових методичних рекомендацій згідно зі стандартною практикою. Для лікування СЛП необхідно коригувати електролітні відхилення, стежити за нирковою функцією та водним балансом та проводити підтримуючу терапію, включаючи діаліз, якщо для цього є показання.

Нейтропенія

Під час лікування препаратом Газіва^® повідомляли про розвиток тяжкої та небезпечної для життя нейтропенії, включаючи фебрильну нейтропенію. За пацієнтами, у яких розвивається нейтропенія, необхідно ретельно спостерігати та регулярно робити аналіз крові, поки нейтропенія не мине. У разі необхідності проводять належне лікування, також необхідно розглянути можливість введення гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів. Будь‑які ознаки супутніх інфекцій слід лікувати належним чином. У разі тяжкої або небезпечної для життя нейтропенії необхідно розглянути питання про відстрочення застосування наступної дози препарату.

Настійно рекомендується призначати пацієнтам із тяжкою нейтропенією тривалістю більше 1 тижня антимікробну профілактику протягом усього періоду лікування, поки нейтропенія не полегшиться до 1-го або 2-го ступеня. Слід також розглянути можливість призначення антивірусної та протигрибкової профілактики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Крім того, можливі випадки пізньої нейтропенії (яка розвивається через 28 днів після завершення лікування) або тривалої нейтропенії (яка триває більше 28 діб після завершення/припинення лікування). Пацієнти із порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) мають більш високий ризик нейтропенії (див. розділ «Побічні реакції»).

Тромбоцитопенія

Під час лікування препаратом Газіва^® спостерігалися випадки тяжкої та небезпечної для життя тромбоцитопенії, включаючи гостру тромбоцитопенію (яка розвивається протягом 24 годин після інфузії). Пацієнти із порушенням функції нирок (КК < 50 мл/хв) мають більш високий ризик тромбоцитопенії (див. розділ «Побічні реакції»). Також повідомлялося про випадки летальних кровотеч у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®, під час циклу 1. Чіткий взаємозв’язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлено.

За станом пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо появи тромбоцитопенії, особливо під час першого циклу лікування; необхідно регулярно проводити аналіз крові, поки усі явища не минуть, і у разі тяжкої або загрозливої для життя тромбоцитопенії необхідно розглянути питання про відстрочення застосування наступної дози. Переливання препаратів крові (наприклад переливання тромбоцитів) відповідно до прийнятих в лікувальній установі правил застосовується на розсуд лікаря. Також слід брати до уваги застосування будь-яких супутніх ліків, які можуть посилити явища, пов’язані із тромбоцитопенією, таких як інгібітори тромбоцитів та антикоагулянти, особливо під час першого курсу лікування.

Порушення коагуляції, включаючи синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ)

У клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження за станом пацієнтів, які отримували лікарський засіб Газіва^®, повідомлялося про ДВЗ-синдром, у т. ч. летальний. Більшість випадків включали неявний ДВЗ-синдром із субклінічними (безсимптомними) змінами рівнів тромбоцитів і лабораторних параметрів коагуляції, що відбувалися протягом 1–2 днів після першої інфузії, зі спонтанним розв’язанням, яке зазвичай відбувалося протягом одного-двох тижнів і не потребувало припинення прийому препарату або спеціального втручання. У деяких випадках події були пов’язані з інфузійними реакціями (ІР) та/або синдромом лізису пухлини (СЛП). Жодних конкретних базових факторів ризику ДВЗ-синдрому виявлено не було. У пацієнтів з підозрою на неявний ДВЗ-синдром потрібно проводити ретельний контроль параметрів коагуляції, включаючи рівень тромбоцитів, і клінічне спостереження щодо виникнення ознак або симптомів явного ДВЗ-синдрому. Застосування лікарського засобу Газіва^® слід припинити при першій появі підозри на явний ДВЗ-синдром та розпочати відповідне лікування.

Погіршення перебігу існуючих захворювань серцево-судинної системи

У пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи під час лікування препаратом Газіва^® розвивалися аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда та серцева недостатність (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складові ІР та закінчуватися летально. З огляду на це за станом пацієнтів із кардіологічними захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати. Крім того, таким пацієнтам гідратацію слід проводити з обережністю, щоб попередити можливе перенавантаження рідиною.

Інфекції

Препарат Газіва^® не слід вводити на фоні активної інфекції, також необхідно обережно ставитися до застосування препарату Газіва^® пацієнтам із рецидивами або хронічними інфекціями в анамнезі. Під час та після завершення терапії препаратом Газіва^® можуть розвиватися серйозні бактеріальні, грибкові та нові або реактивовані вірусні інфекції. Повідомлялося про випадки летальних інфекцій. У пацієнтів з оцінкою > 6 за CIRS і КК < 70 мл/хв ризик розвитку інфекцій, у тому числі тяжких, більш високий (див. розділ «Побічні реакції»).

У дослідженнях фолікулярної лімфоми відзначали високу частоту інфекцій на всіх етапах досліджень, включаючи подальші спостереження, причому найбільша частота була на етапі підтримуючого лікування. Протягом фази подальших спостережень інфекції 3–5 ступеня розвиваються частіше у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^® та бендамустин під час індукційного лікування.

Реактивація гепатиту В

У пацієнтів, які отримують лікування анти-CD20 антитілами, у тому числі препаратом Газіва^®, можлива реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ), що у деяких випадках може призвести до блискавичного гепатиту, печінкової недостатності та смерті (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування препаратом Газіва^® всім пацієнтам проводять скринінг на ВГВ. Мінімально такий скринінг має включати аналізи на статус поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HBsAg) та статус антитіл до серцевинного антигену вірусу гепатиту В (HBcAb). Скринінг можна доповнити іншими прийнятними маркерами. Пацієнтам з активним гепатитом В лікування препаратом Газіва^® проводити не можна. Пацієнти із позитивними серологічними тестами на гепатит В повинні проконсультуватися із гепатологом, перш ніж починати лікування, окрім того, за станом таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати та проводити їх лікування згідно з медичними стандартами, щоб не допустити реактивації гепатиту.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Під час лікування препаратом Газіва^® у пацієнтів відзначали розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»). У будь-якого пацієнта із вперше виявленою або змінами у вже існуючій неврологічній симптоматиці можливий діагноз ПМЛ. Симптоми ПМЛ неспецифічні і можуть змінюватися залежно від ділянки ураження головного мозку. Розповсюдженими бувають рухові симптоми із ознаками ураження кортикоспінального тракту (наприклад м’язова слабкість, параліч та сенсорні порушення), сенсорні відхилення, мозочкові симптоми та дефекти полів зору. Можуть виникати деякі симптоми, які вважаються «кортикальними» (наприклад афазія або зорово-просторова дезорієнтація). Діагностика ПМЛ передбачає (але не обмежується) консультацію невролога, магнітно-резонансну томографію головного мозку (МРТ) та люмбальну пункцію

(аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема). Під час діагностичних досліджень для виявлення можливої ПМЛ терапію препаратом Газіва^® призупиняють, а в разі підтвердження діагнозу ПМЛ – остаточно відміняють. У цьому випадку також може бути доцільним відміна або зменшення доз будь-якої супутньої хіміотерапії або імуносупресивної терапії. Пацієнта необхідно направити до невролога для обстеження і лікування ПМЛ.

Імунізація

Безпека імунізації живими або атенуйованими противірусними вакцинами після терапії препаратом Газіва^® не вивчалася, проводити вакцинацію живими противірусними вакцинами під час лікування і до відновлення рівня В-лімфоцитів не рекомендується.

Внутрішньоутробна експозиція обінутузумабу і вакцинація новонароджених живими противірусними вакцинами

Через можливе зниження числа В-лімфоцитів у новонароджених внаслідок впливу препарату Газіва^® під час вагітності необхідно контролювати у новонароджених рівень В-лімфоцитів, а вакцинацію живими вірусними вакцинами слід відкласти до того часу, коли рівень В-лімфоцитів у новонародженого відновиться. Питання щодо безпеки і часу вакцинації слід обговорити з лікарем немовляти (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективний засіб контрацепції протягом лікування препаратом Газіва^® та ще 18 місяців після завершення терапії.

Вагітність

Дослідження репродуктивної функції на тваринах не продемонструвало ознак внутрішньоутробної токсичності або тератогенних ефектів, але закінчилося повним виснаженням В-лімфоцитів у потомства. Протягом перших 6 місяців життя рівень В-лімфоцитів та імунна функція у потомства відновилися. Концентрації обінутузумабу в сироватці крові у потомства були подібними до таких у матерів на 28-й день після пологів. Концентрації у молоці у той самий день були дуже низькими, що свідчить про те, що обінутузумаб проникає через плаценту. Дані щодо застосування обінутузумабу вагітним жінкам відсутні. Препарат Газіва^® не слід вводити вагітним жінкам, за винятком випадків, коли користь від препарату переважає потенційний ризик.

У разі застосування препарату під час вагітності у немовлят можна очікувати виснаження В-лімфоцитів, що обумовлено фармакологічними властивостями препарату. Слід розглянути питання про відстрочення вакцинації живими вакцинами немовлят, матері яких застосовували препарат Газіва^® під час вагітності, доти, доки число В-лімфоцитів повернеться до нормального рівня (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю

Дослідження на тваринах продемонстрували, що обінутузумаб виділяється у грудне молоко.

Оскільки людський імуноглобулін G (IgG) виділяється в грудне молоко жінок, тоді як можливість абсорбції та ризик для новонародженого залишаються невідомими, жінкам слід рекомендувати відмовитися від годування груддю під час терапії препаратом Газіва^® та протягом ще 18 місяців після застосування останньої дози препарату Газіва^®.

Репродуктивна функція

Спеціальні дослідження на тваринах для вивчення впливу обінутузумабу на репродуктивну функцію не проводилися. Під час досліджень токсичності повторних доз побічного впливу на репродуктивну функцію у самців та самок не спостерігали.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Газіва^® не впливає або впливає незначним чином на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Під час першої інфузії препарату Газіва^® дуже розповсюдженими є інфузійні реакції, і тому пацієнтам, у яких розвиваються симптоми, пов’язані з проведенням інфузії, рекомендується не керувати транспортними засобами та не працювати з іншими механізмами, поки симптоми не минуть.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Газіва^® слід вводити під пильним наглядом досвідченого лікаря та в умовах, де можливе негайне проведення усіх заходів невідкладної допомоги.

Дозування

Профілактика та премедикація для попередження синдрому лізису пухлини (СЛП)

Вважається, що пацієнти з великим пухлинним навантаженням та/або високим рівнем циркулюючих лімфоцитів (> 25 × 10⁹/л), та/або порушенням функції нирок (КК < 70 мл/хв) мають ризик розвитку СЛП, і таким пацієнтам слід провести профілактику. Профілактика має складатися з адекватної гідратації та застосування урикостатиків (наприклад алопуринолу) або відповідних альтернативних засобів лікування, таких як уратоксидаза (наприклад расбуриказа), та розпочинатися за 12–24 години до початку інфузії препарату Газіва^® згідно зі стандартною практикою (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти мають надалі отримувати повторну профілактику перед кожною наступною інфузією, якщо це буде визнано доцільним.

Профілактика та премедикація для попередження інфузійних реакцій (ІР)

Премедикацію проводять з метою зниження ризику інфузійних реакцій (див. таблицю 1, а також розділ «Особливості застосування»). Премедикація кортикостероїдами рекомендована пацієнтам з ФЛ і є обов’язковою для пацієнтів з ХЛЛ у першому циклі (див. таблицю 1). Премедикацію для наступних інфузій та інші премедикації проводять, як зазначено нижче.

Під час внутрішньовенних інфузій препарату Газіва^® може розвиватися гіпотензія як симптом інфузійної реакції. Через це може бути доцільним утримання від застосування антигіпертензивних препаратів за 12 годин до початку лікування, протягом усього часу проведення інфузії препарату Газіва^®, а також протягом першої години після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

         Таблиця 1

Премедикація, яку необхідно проводити перед інфузією препарату Газіва^® з метою зниження ризику розвитку ІР у пацієнтів з ХЛЛ і ФЛ (див. також розділ «Особливості застосування»)

День лікувального циклу	Пацієнти, яким потрібна премедикація	Премедикація	Час введення
Цикл 1: день 1 у пацієнтів з ХЛЛ і ФЛ	Усі пацієнти	Внутрішньовенний кортикостероїд1,4 (обов’язково пацієнтам з ХЛЛ і рекомендовано пацієнтам з ФЛ)	Завершити щонайменше за 1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
		Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
		Антигістамінний препарат3
Цикл 1: день 2 тільки у пацієнтів з ХЛЛ	Усі пацієнти	Внутрішньовенний кортикостероїд1 (обов’язково)	Завершити щонайменше за 1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
		Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
		Антигістамінний препарат3
Усі наступні інфузії у пацієнтів з ХЛЛ і ФЛ	Пацієнти, у яких були відсутні інфузійні реакції протягом попередньої інфузії	Пероральний анальгетик/антипіретик2	Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®
	Пацієнти з інфузійною реакцією (1-го або 2-го ступеня тяжкості) після попередньої інфузії	Пероральний анальгетик/антипіретик2 Антигістамінний препарат3
	Пацієнти із інфузійною реакцією 3-го ступеня тяжкості після попередньої інфузії або пацієнти з числом лімфоцитів >25 × 109/л перед початком наступного етапу лікування	Внутрішньовенний кортикостероїд1, 4	Завершити щонайменше за 1 годину до початку інфузії препарату Газіва®
		Пероральний анальгетик/антипіретик2 Антигістамінний препарат3	Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії препарату Газіва®

¹ 100 мг преднізону/преднізолону або 20 мг дексаметазону, або 80 мг метилпреднізолону. Гідрокортизон застосовувати не слід, оскільки він не був ефективним для зменшення частоти розвитку інфузійних реакцій.

² Наприклад, 1000 мг ацетамінофену/парацетамолу.

³ Наприклад, 50 мг дифенгідраміну.

⁴ Якщо схема хіміотерапії, що містить кортикостероїди, застосовується в той же день, що й Газіва^®, кортикостероїд можна застосовувати у вигляді перорального препарату, якщо його приймати щонайменше за 60 хвилин до препарату Газіва^®. В цьому випадку додатковий внутрішньовенний кортикостероїд як премедикація не потрібний.

 

Доза

Хронічний лімфолейкоз (у комбінації з хлорамбуцилом)

Рекомендована доза препарату Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом для пацієнтів з ХЛЛ наведена у таблиці 2.

Цикл 1

Рекомендована доза препарату Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом становить 1000 мг, яку вводять протягом 1-го дня і 2-го дня (або протягом 1-го дня), 8-го дня та 15-го дня першого 28-денного циклу лікування.

Необхідно підготувати 2 інфузійні пакети для проведення інфузій у 1-й та 2-й дні (100 мг для 1-го дня і 900 мг для 2-го дня). Якщо під час введення препарату з першого пакета не виникало потреби змінювати швидкість або переривати інфузію, препарат з другого пакета можна ввести у той же день (перерва у введенні дози не потрібна, повторна премедикація не потрібна) за умови забезпечення достатнього часу, належних умов та медичного нагляду протягом усієї інфузії. Якщо під час введення перших 100 мг препарату виникла необхідність зміни швидкості або переривання інфузії, препарат з другого пакета слід вводити наступного дня.

Цикли 2–6

Рекомендована доза препарату Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом становить 1000 мг, яку вводять протягом 1-го дня кожного циклу.

          Таблиця 2

Доза препарату Газіва^®, яку необхідно ввести під час 6 лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний, для пацієнтів з ХЛЛ

 

Тривалість лікування

Шість лікувальних циклів тривалістю 28 днів кожний.

Відкладене або пропущене введення

Якщо заплановану дозу препарату Газіва^® не було введено, її необхідно ввести якомога швидше і не чекати часу введення наступної запланованої дози. Запланований інтервал між введеннями доз препарату Газіва^® необхідно витримувати.

Фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Газіва^® у комбінації з хіміотерапією для пацієнтів з ФЛ наведена у таблиці 3.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування з приводу фолікулярної лімфоми

Індукційна терапія (у комбінації з хіміотерапією)

Препарат Газіва^® слід застосовувати з хіміотерапією таким чином:

• шість 28-денних циклів у комбінації з бендамустином або

• шість 21-денних циклів у комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином, преднізолоном (CHOP), після чого 2 додаткових цикли лише препарату Газіва^®, або

• вісім 21-денних циклів у комбінації з циклофосфамідом, вінкристином та преднізоном/преднізолоном/метилпреднізолоном (CVP).

Підтримуюча терапія

Пацієнти, які повністю або частково відповіли на індукційну терапію препаратом Газіва^® у комбінації з хіміотерапією (CHOP, CVP або бендамустин), мають продовжувати отримувати препарат Газіва^® по 1000 мг як підтримуючу монотерапію одноразово кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування захворювання (залежно від того, що настане раніше).

Пацієнти з фолікулярною лімфомою, які не відповіли на лікування або які мали прогресування захворювання протягом такого лікування або у період до 6 місяців після лікування ритуксимабом або лікування за схемою, що містить ритуксимаб

Індукційна терапія (у комбінації з бендамустином)

Препарат Газіва^® слід вводити протягом шести 28-денних циклів у комбінації з бендамустином.

Підтримуюча терапія

Пацієнти, які повністю або частково відповіли на індукційне лікування (тобто початкові 6 циклів лікування) препаратом Газіва^® у комбінації з бендамустином або мають стабільний стан захворювання, повинні продовжувати отримувати препарат Газіва^® у дозі 1000 мг як підтримуючу монотерапію одноразово кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування захворювання (залежно від того, що настане раніше).

          Taблиця 3

Фолікулярна лімфома: доза препарату Газіва^®, яку призначають під час індукційної терапії, після чого проводять підтримуючу терапію

Цикл	День лікування	Доза препарату Газіва®
Цикл 1	День 1	1000 мг
	День 8	1000 мг
	День 15	1000 мг
Цикли 2–6 або 2–8	День 1	1000 мг
Підтримуюча терапія	Кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування захворювання (залежно від того, що настане раніше)	1000 мг

 

Тривалість лікування

Індукційна терапія – приблизно 6 місяців (шість циклів лікування препаратом Газіва^®, кожен тривалістю 28 днів, у комбінації з бендамустином або вісім 21-денних циклів у комбінації з CHOP, CVP) з наступною підтримуючою терапією кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування захворювання (залежно від того, що настане раніше).

Відкладене або пропущене введення

Якщо заплановану дозу препарату Газіва^® не було введено, її необхідно ввести якомога швидше, не пропускати і не чекати часу введення наступної запланованої дози.

Якщо токсичність виникає до 8-го дня циклу 1 або до 15-го дня циклу 1, що вимагає відстрочення лікування, дози слід вводити після усунення токсичності. У таких випадках всі наступні візити та початок циклу 2 будуть зміщені згідно з затримкою в циклі 1.

Під час підтримуючої терапії слід дотримуватися початкової схеми дозування для введення наступних доз.

Модифікації дози під час лікування (усі показання)

Зменшувати дози препарату Газіва^® не рекомендується.

Щодо лікування симптоматичних побічних явищ (у тому числі інфузійних реакцій) див. інформацію, наведену нижче, а також розділ «Особливості застосування».

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну [КК]  30–89 мл/хв) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність застосування препарату Газіва^® пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (КК < 30 мл/хв) не вивчалися (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату Газіва^® пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалися. Конкретні рекомендації щодо дози надати не можна.

Спосіб введення

Препарат Газіва^® призначений для внутрішньовенного введення. Після розведення препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через інфузійну систему. Препарат Газіва^® не можна вводити внутрішньовенно як швидку ін’єкцію або болюсно.

Інструкції з розведення

Розчин препарату Газіва^® повинен готувати медичний працівник, дотримуючись правил асептики. Не струшувати флакон. Для приготування препарату Газіва^® до введення застосовують стерильні голку і шприц.

Цикли 2–6 при ХЛЛ і всі цикли при ФЛ

Набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять в інфузійному пакеті з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), в якому міститься розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для диференціації двох інфузійних пакетів для початкової дози 1 000 мг рекомендується застосовувати мішки різного розміру, щоб відрізнити дозу 100 мг для 1-го дня циклу 1 і дозу 900 мг для 1-го дня (продовження) або 2-го дня циклу 1. Щоб приготувати 2 інфузійні пакети, набирають 40 мл концентрату з флакона і розводять 4 мл у 100 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ), а решту 36 мл – у 250 мл з інфузійного пакета з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (не-ПВХ) (в обох мішках міститься розчин натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %)). Чітко підписують кожний інфузійний пакет. Умови зберігання інфузійних пакетів див. у розділі «Особливості застосування».

                                                                                                                                              Таблиця 4

 

 

Не застосовувати інші розчинники, такі як розчин глюкози (5 %) (див. розділ «Несумісність»).

Пакет необхідно обережно перевернути кілька разів, щоб перемішати розчин, але потрібно уникати надмірного піноутворення. Розведений розчин не можна струшувати або заморожувати.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням необхідно перевіряти візуально щодо наявності твердих частинок і зміни забарвлення.

Не встановлено несумісності між препаратом Газіва^® у концентраціях від 0,4 мг/мл до 20,0 мг/мл після розведення у розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) та:

-          пакетами з ПВХ, поліетилену (ПЕ), поліпропілену або поліолефіну;

-          системами для інфузій з ПВХ, поліуретану (ПУР) або ПЕ;

-          додатковими вбудованими фільтрами з контактними поверхнями з поліефірсульфону (PES), 3-ходовим інфузійним клапаном з полікарбонату (ПК) і катетерами, виготовленими з поліефіроуретану (PEU).

Особливості зберігання готового розчину

Хімічна та фізична стабільність препарату після розведення в розчині натрію хлориду для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) до концентрації від 0,4 мг/мл до 20 мг/мл була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С, а також протягом наступних 48 годин (включаючи час інфузії) при температурі ≤ 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо розчин не використовують відразу, то термін і умови зберігання препарату є відповідальністю користувача. Як правило, термін зберігання не має перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C за умови, що процедура розведення відбулася у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Інструкції щодо швидкості інфузії наведено у таблицях 5, 6.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

          Таблиця 5

ХЛЛ: стандартна швидкість інфузії за відсутності ІР/реакцій гіперчутливості та рекомендації у разі розвитку ІР під час попередньої інфузії

 

Фолікулярна лімфома (ФЛ)

Препарат Газіва^® слід вводити шляхом інфузії зі стандартною швидкістю в циклі 1 (див. таблицю 6). Пацієнтам, у яких не виникли інфузійні реакції ≥ 3 ступеня під час циклу 1, препарат Газіва^® можна вводити шляхом інфузії короткої тривалості (протягом приблизно 90 хвилин). починаючи з циклу 2 (див. таблицю 7).

        Taблиця 6

ФЛ: стандартна швидкість інфузії та рекомендації у разі розвитку ІР під час попередньої інфузії

Цикл	День лікування	Швидкість інфузії Швидкість інфузії може збільшуватися, якщо пацієнт може її переносити. Щодо контролю інфузійних реакцій протягом інфузії див. «Контроль інфузійних реакцій».
Цикл 1	День 1 (1000 мг)	Вводять зі швидкістю 50 мг/год. Швидкість інфузії можна збільшити кроками по 50 мг/год кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.
	День 8 (1000 мг)	Якщо під час попередньої інфузії інфузійні реакції не виникали або виникали інфузійні реакції ступеня 1, фінальна швидкість інфузії становила 100 мг/год або більше, інфузії можна починати зі швидкістю 100 мг/год та збільшувати кроками по 100 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.   Якщо під час попередньої інфузії виникали інфузійні реакції ступеня 2 або тяжчі, стартова швидкість інфузії має становити 50 мг/год. Швидкість інфузії можна збільшувати кроками по 50 мг/год кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.
	День 15 (1000 мг)
Цикли 2–6 або 2–8	День 1 (1000 мг)
Підтримуюча терапія	Кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування захворювання (залежно від того, що відбудеться першим)

 

Taблиця 7

ФЛ: інфузія короткої тривалості та рекомендації у разі виникнення інфузійних реакцій під час попередньої інфузії

 

Контроль інфузійних реакцій (всі показання)

Для контролю ІР, можливо, доведеться тимчасово перервати інфузію, зменшити швидкість інфузії або відмінити лікування препаратом Газіва^®, як зазначено нижче (див. також розділ «Особливості застосування»).

·        Реакції 4-го ступеня (небезпечні для життя): інфузію слід припинити та остаточно відмінити лікування препаратом.

·        Реакції 3-го ступеня (тяжкі): інфузію слід тимчасово припинити та вдатися до лікування симптомів. Після зникнення симптомів інфузію можна поновити, але зі швидкістю, показник якої не перевищує половини значення попередньої (тобто швидкості, на фоні якої виникли ІР), якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, поступово збільшувати швидкість інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблиці 5–7). Пацієнтам з ХЛЛ, які отримують дозу дня 1 (цикл 1), розділену на 2 дні, швидкість інфузії в день 1 можна знову поновити до             25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати. Інфузію слід припинити та остаточно відмінити лікування препаратом, якщо у пацієнта повторно виникає ІР 3-го ступеня.

·        Реакції 1–2-го ступеня (легкого або середнього ступеня): швидкість інфузії необхідно зменшити та вдатися до лікування симптомів. Після зникнення симптомів інфузію можна поновити і, якщо у пацієнта не виникають будь-які інші симптоми ІР, знову вдатися до поступового збільшення швидкості інфузії з інтервалами, які дозволені для цієї лікувальної дози (див. таблиці 5–7). Пацієнтам з ХЛЛ, які отримують дозу дня 1 (цикл 1), розділену на 2 дні, швидкість інфузії в день 1 можна знову поновити до                25 мг/год через 1 годину, але надалі не збільшувати.

Контроль інфузійних реакцій, які виникали під час інфузії короткої тривалості

• 4 ступеня (що загрожують життю): необхідно припинити інфузію та назавжди відмінити терапію.
• 3 ступеня (тяжкі): необхідно тимчасово припинити інфузію та лікувати симптоми. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити зі швидкістю, що не перевищує половини від попередньої швидкості (швидкість інфузії, коли виникли інфузійні реакції) та не є більшою 400 мг/годину.

            Якщо у пацієнта виникла друга інфузійна реакція 3 ступеня після відновлення інфузії,             необхідно припинити інфузію та назавжди відмінити терапію. Якщо пацієнт зданий             завершити інфузію без подальших інфузійних реакцій 3 ступеня, наступну інфузію необхідно виконувати зі швидкістю, що не перевищує стандартну швидкість.

• 1–2 ступеня (від легкого до середнього ступеня тяжкості): необхідно зменшити швидкість інфузії та лікувати симптоми. Інфузію можна продовжити після зникнення симптомів і, якщо у пацієнта не виникають які-небудь симптоми інфузійних реакцій, швидкість інфузії поновлювати з кроками та інтервалами відповідно до дози лікування (див. таблиці 6, 7).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Газіва^® дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Досвід спостережень за передозуванням препарату у людей відсутній. У клінічних дослідженнях препарату Газіва^® пацієнтам вводили дози від 50 мг до 2 000 мг/інфузію включно. Частота та інтенсивність побічних реакцій, про які повідомлялося у цих дослідженнях, очевидно, не залежали від дози.

Якщо у пацієнта виникає передозування, необхідно негайно перервати або скоротити інфузію та уважно спостерігати за станом пацієнта. Слід пам’ятати про необхідність регулярного контролю формули крові та про підвищений ризик інфекцій, якщо у пацієнта спостерігається зниження числа В-лімфоцитів.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції (ПР), отримані в клінічних дослідженнях, були виявлені під час індукційної, підтримуючої терапії та подальших спостережень пацієнтів з індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), включаючи ФЛ; протягом лікування та подальших спостережень пацієнтів з ХЛЛ в трьох базових клінічних дослідженнях:

• BO21004/CLL11 (N = 781): пацієнти з раніше не лікованим ХЛЛ;

• BO21223/GALLIUM (N = 1390): пацієнти з раніше не лікованою iНХЛ (86 % пацієнтів мали ФЛ);

• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): пацієнти з iНХЛ (81 % пацієнтів мали ФЛ), у яких не було відповіді або захворювання яких прогресувало під час лікування або протягом 6 місяців після закінчення лікування ритуксимабом або комбінованого лікування з ритуксимабом.

У цих дослідженнях вивчали застосування препарату Газіва^® у комбінації з хлорамбуцилом при ХЛЛ і бендамустином, CHOP або CVP з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва^® при iНХЛ. У дослідження BO21223/GALLIUM та GAO4753g/GADOLIN відбирали пацієнтів з iНХЛ, включаючи ФЛ. Тому з метою надання найбільш повної інформації з безпеки аналіз представлених ПР був виконаний для усієї досліджуваної популяції (тобто iНХЛ).

Частоту виникнення ПР визначали таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000) і частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). У межах кожної групи за частотою небажані реакції наведено у порядку зменшення їхньої серйозності.

Нижче підсумовані усі ПР, у тому числі ті, що спостерігалися у базових дослідженнях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) та виникали з більшою частотою (різниця ≥ 2 %), ніж у відповідній групі порівняння, принаймні в одному базовому дослідженні у:

• пацієнтів з ХЛЛ, які отримували препарат Газіва^® та хлорамбуцил, у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хлорамбуцил або ритуксимаб з хлорамбуцилом (дослідження BO21004/CLL11);

• пацієнтів з попередньо не лікованою iНХЛ, які отримували препарат Газіва^® та хіміотерапію (бендамустин, CHOP, CVP) з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва^® пацієнтів з відповіддю, у порівнянні з пацієнтами, які отримували ритуксимаб та хіміотерапію з подальшою підтримуючою терапією ритуксимабом пацієнтів з відповіддю (дослідження BO21223/GALLIUM);

• пацієнтів з iНХЛ без відповіді або з прогресуванням захворювання протягом лікування або через 6 місяців після лікування ритуксимабом або лікування за схемою, що містить ритуксимаб, які отримували препарат Газіва^® та бендамустин з подальшою підтримуючою терапією препаратом Газіва^® деяких пацієнтів, у порівнянні з пацієнтами, які отримували тільки бендамустин (дослідження GAO4753g/GADOLIN).

Частота наведених ПР (усі ступені тяжкості та ступені 3–5) є найвищою частотою ПР, повідомленою у будь-якому з трьох досліджень.

Нижче приведений огляд ПР у пацієнтів^#, які отримували препарат Газіва^® та хіміотерапію*.

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит^§, інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія^§, оперізувальний лишай^§, назофарингіт; часто – оральний герпес, риніт, фарингіт, легеневі інфекції, грип; інфекції сечовивідних шляхів, пневмонія, легеневі інфекції, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит, оперізуючий лишай (3–5 ступеня тяжкості^†); нечасто – реактивація гепатиту В; назофарингіт, риніт, грип, оральний герпес (3–5 ступеня тяжкості^†).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи): часті – плоскоклітинна карцинома шкіри (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†), базальноклітинна карцинома (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія^§ (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†), тромбоцитопенія (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†), анемія, лейкопенія; часто – фебрильна нейтропенія (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†), анемія (3–5 ступеня тяжкості^†), лейкопенія (3–5 ступеня тяжкості^†); нечасто – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (повідомлялося про синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ), включаючи летальні випадки, у клінічних дослідженнях і під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення обміну речовин і харчування: часто – синдром лізису пухлини (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†), гіперурикемія, гіпокаліємія (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†); нечасто – гіперурикемія (3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль (усі ступені тяжкості); нечасто – головний біль (3–5 ступеня тяжкості^†); частота невідома – прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Психічні розлади: дуже часто – безсоння; часто – депресія, тривога (усі ступені тяжкості); нечасто – безсоння, депресія, тривога 3–5 ступеня тяжкості^†.

Порушення з боку серця: часто – фібриляція передсердь (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія (у тому числі 3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – кашель^§; часто – закладеність носа, ринорея, орофарингеальний біль; нечасто – кашель, орофарингеальний біль (3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, запор^§ (усі ступені тяжкості); часто – диспепсія, геморой, перфорація шлунково-кишкового тракту (усі ступені тяжкості), діарея (3–5 ступеня тяжкості^†); нечасто – запор (3–5 ступеня тяжкості^†), геморой (3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, свербіж (усі ступені тяжкості); часто – eкзема (усі ступені тяжкості); нечасто – свербіж (3–5 ступеня тяжкості^†).

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгія^§, біль у спині, біль у кінцівках; часто – кістково-м’язовий біль у грудях, біль у кістках, біль у кінцівках (3–5 ступеня тяжкості^†); нечасто (3–5 ступеня тяжкості^†) – артралгія, біль у спині, кістково-м’язовий біль у грудях, біль у кістках.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія, нетримання сечі; нечасто (3–5-го ступеня тяжкості^†) – дизурія, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – підвищена температура тіла, астенія, слабість; часто – біль у грудях; підвищена температура тіла (3–5 ступеня тяжкості^†), астенія (3–5 ступеня тяжкості^†), слабість (3–5-го ступеня тяжкості^†); нечасто – біль у грудях (3–5-го ступеня тяжкості^†).

Розлади імунної системи:  рідко – cиндром вивільнення цитокінів**

Порушення, виявлені за результатами обстежень: часто – зменшення числа лейкоцитів, зменшення числа нейтрофілів (у тому числі 3-5-го ступеня тяжкості^†), збільшення маси тіла; нечасто – гіпогаммаглобулінемія.

Травми, отруєння та ускладнення процедур: дуже часто – ІР (у тому числі 3–5-го ступеня тяжкості^†).

^# Наведено лише реакції з найбільшою частотою, які спостерігалися у дослідженнях (на основі досліджень BO21004/раніше не лікованої ХЛЛ, BO21223/раніше не лікованої поширеної іНХЛ і GAO4753g/іНХЛ, рефрактерної до ритуксимабу).

^† Побічні реакції 5-го ступеня тяжкості спостерігалися із різницею ≥ 2 % між групами лікування.  

 Хіміотерапія: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при іНХЛ, включаючи ФЛ.

^§ Спостерігалося також під час підтримуючої терапії з частотою, щонайменше на 2 % вищою в групі застосування препарату Газіва^® (BO21223).

** На основі даних клінічних випробувань у пацієнтів з ФЛ та ХЛЛ

 

Профіль побічних реакцій у пацієнтів з ФЛ був порівнянним із таким у загальній популяції іНХЛ у обох дослідженнях.

Інфузійні реакції

Найчастішими (≥ 5 %) симптомами, які асоціювалися з інфузійними реакціями, були: нудота, блювання, діарея, головний біль, запаморочення, слабкість, озноб, підвищення температури, артеріальна гіпотензія, припливи, артеріальна гіпертензія, тахікардія, задишка і дискомфорт у грудній клітці. Також повідомлялося про такі респіраторні симптоми, як бронхоспазм, подразнення гортані і горла, свистяче дихання, набряк гортані та кардіологічні симптоми, такі як фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний лімфолейкоз

Частота розвитку ІР була вищою у групі застосування препарату Газіва^® з хлорамбуцилом порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом. Частота ІР становила 66 % при інфузії перших 1 000 мг препарату Газіва^® (у 20 % пацієнтів розвинулися ІР 3–4-го ступеня). Загалом, ІР, які призвели до відміни препарату Газіва^®, виникли у 7 % пацієнтів. Частота ІР при наступних інфузіях становила 3 % для другої дози 1 000 мг та 1 % − надалі. За винятком інфузій перших 1 000 мг у циклі 1, ІР 3–5-го ступеня після подальших доз не виникали.

У пацієнтів, яким проводили рекомендовані заходи для профілактики інфузійних реакцій, як описано у розділі «Спосіб застосування та дози», спостерігали зменшену частоту розвитку інфузійних реакцій усіх ступенів. Частота розвитку інфузійних реакцій 3–4-го ступенів тяжкості (які спостерігалися у відносно малої кількості пацієнтів) була однаковою до та після проведення профілактичних заходів.

Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому

ІР 3–4 ступенів тяжкості виникли у 12 % пацієнтів. Під час циклу 1 загальна частота інфузійних реакцій була більшою у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^® та хіміотерапію, ніж у пацієнтів групи порівняння. У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва^® та хіміотерапію, частота інфузійних реакцій була найбільшою в день 1 і поступово зменшувалася з наступними інфузіями. Ця тенденція до зниження продовжувалась під час підтримуючої терапії лише препаратом Газіва^®. Після циклу 1 частота інфузійних реакцій при наступних інфузіях була зіставною у групі лікування препаратом Газіва^® і групі порівняння. Загалом у 4 % пацієнтів виникали інфузійні реакції, які призводили до відміни препарату Газіва^®.

Інфузія короткої тривалості у пацієнтів із фолікулярною лімфомою

У дослідженні MO40597, в якому вивчалась безпека застосування інфузії короткої тривалості, у більшої частки пацієнтів виникали інфузійні реакції будь-якого ступеня тяжкості під час циклу 2 порівняно з часткою пацієнтів, у яких виникли інфузійні реакції після стандартної інфузії під час циклу 2 у дослідженні BO21223 (10/99 [10,1 %] проти 23/529 [4,3 %] відповідно; інфузійні реакції, розцінені дослідником як пов’язані з будь-яким компонентом досліджуваної терапії). У жодного пацієнта не розвинулись інфузійні реакції ³ 3 ступеня після інфузії коротшої тривалості під час циклу 2 у дослідженні MO40597; у 3/529 (0,6 %) пацієнтів виникли інфузійні реакції ³ 3 ступеня під час циклу 2 у дослідженні BO21223. Симптоми та ознаки інфузійних реакцій були подібними в обох дослідженнях.

Інфузійні реакції, які спостерігались у дослідженні MO40597/GAZELLE, наведено в таблиці 8.

Таблиця 8

Дослідження MO40597/GAZELLE, інфузія короткої тривалості: інфузійні реакції^a залежно від циклу лікування (популяція, оцінювана щодо безпеки)

Ступінь тяжкості за CTCAE

Ц1 загалом (стандартна інфузія)

Ц1b за днем

Ц2C

Ц3

Ц4

Ц5

Ц6

Ц7

Загалом під час циклів індукції

День 1

День 2d

День 8

День 15

Усіх ступенів

65/113 (57,5 %)

57/113 (50,4 %)

4/51 (7,8 %)

6/112 (5,4 %)

5/111 (4,5 %)

13/110 (11,8 %)

9/108 (8,3 %)

7/108 (6,5 %)

6/107 (5,6 %)

5/105 (4,8 %)

2/55 (3,6 %)

71/113 (62,8 %)

³ 3 ступеня

6/113 (5,3 %)

5/113 (4,4 %)

1/51 (2,0 %)

0

0

0

0

0

1/107 (0,9 %)

0

0

7/113 (6,2 %)

Ц – цикл; CTCAE – критерії оцінки ступеня тяжкості небажаних явищ; IР – інфузійна реакція.

^a Інфузійні реакції визначалися як будь-яке явище, що виникло під час або протягом 24 годин після завершення інфузії досліджуваного лікування та за оцінкою дослідника є пов’язаним із будь-яким компонентом терапії.

^b Ц1 складається із трьох інфузій, що вводились зі стандартною швидкістю з інтервалом один тиждень.

^c Пацієнти отримували інфузію короткої тривалості з Ц2. Знаменник для Ц2 і наступних циклів представляє число пацієнтів, які отримували інфузію короткої тривалості під час цього циклу.

^d Пацієнти, які отримували бендамустин під час циклу 1 дня 2.

 

Нейтропенія та інфекції

Хронічний лімфолейкоз

Частота розвитку нейтропенії була вищою у групі застосування препарату Газіва^® з хлорамбуцилом (41 %) порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом, при цьому нейтропенія зникала спонтанно або завдяки застосуванню гранулоцитарних колонієстимулювальних факторів. Частота інфекцій становила 38 % у групі препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил та 37 % − у групі ритуксимабу плюс хлорамбуцил (випадки 3–5-го ступенів спостерігалися у 12 % та 14 % відповідно, про летальні наслідки повідомлялося у < 1 % випадків в обох групах лікування). Також повідомлялося про випадки тривалої нейтропенії (2 % − у групі застосування препарату Газіва^® з хлорамбуцилом та 4 % − у групі застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом) та пізньої нейтропенії (16 % − у групі застосування препарату Газіва^® з хлорамбуцилом та 12 % − у групі застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом) (див. розділ «Особливості застосування»).

Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому

Частота нейтропенії 1–4 ступенів тяжкості була вищою у групі лікування препаратом Газіва^® з хіміотерапією, ніж у групі порівняння, з підвищеним ризиком впродовж індукційного періоду (50 %). Частота тривалої нейтропенії та пізньої нейтропенії становила 3 % та 8 % відповідно. Частота інфекції становила 81 % у групі лікування препаратом Газіва^® з хіміотерапією (реакції 3–5 ступеня тяжкості спостерігалися у 22 % пацієнтів, а явища з летальним наслідком спостерігалися у 3 % пацієнтів). Пацієнти, які отримували профілактику гранулоцитарним колонієстимулювальним фактором, мали нижчу частоту виникнення реакцій 3–5 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфузія короткої тривалості у пацієнтів з фолікулярною лімфомою

У дослідженні MO40597, в якому вивчалась безпека інфузії короткої тривалості, про нейтропенію повідомлялось як про небажане явище у більшої частки пацієнтів порівняно з дослідженням BO21223, в якому пацієнти отримували інфузію стандартної тривалості (відповідно 69/113 [61,1 %] проти 247/595 [41,5 %] протягом періоду індукційного лікування). Середнє значення та діапазон числа нейтрофілів були подібними в обох дослідженнях у кожній часовій точці. Про фебрильну нейтропенію повідомлялось у подібних часток пацієнтів у дослідженнях MO40597 і BO21223 (6/113 [5,3 %] проти 31/595 [5,2 %] відповідно). Про інфекцію повідомлялось рідше у дослідженні MO40597, ніж у дослідженні BO21223 (45/113 [39,8 %] проти 284/595 [47,7 %] відповідно).

Тромбоцитопенія і геморагічні події

Хронічний лімфолейкоз

Частота розвитку тромбоцитопенії була вищою у групі застосування препарату Газіва^® з хлорамбуцилом (16 %) порівняно із групою застосування ритуксимабу з хлорамбуцилом (7 %), особливо під час першого циклу. У 4 % пацієнтів, які отримували комбінацію препарату Газіва^® плюс хлорамбуцил, розвинулася гостра тромбоцитопенія (яка виникла протягом перших 24 годин після інфузії препарату Газіва^®) (див. розділ «Особливості застосування»). Загальна частота геморагічних явищ у групі лікування препаратом Газіва^® та у групі лікування ритуксимабом була подібною. Кількість летальних геморагічних подій була збалансованою між групами лікування; однак у пацієнтів, які отримували препарат Газіва^®, усі ці явища виникали тільки у циклі 1. Про тромбоцитопенію 5 ступеня тяжкості не повідомлялось. Чіткий взаємозв’язок між тромбоцитопенією та геморагічними явищами не встановлений.

Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому

Частота тромбоцитопенії становила 15 %. Тромбоцитопенія частіше виникала в циклі 1 у групі лікування препаратом Газіва^® з хіміотерапією. Тромбоцитопенія, що виникала протягом або через 24 години після закінчення інфузії (гостра тромбоцитопенія), частіше спостерігалася у пацієнтів групи лікування препаратом Газіва^® з хіміотерапією, ніж у групі порівняння. Частота геморагічних подій була подібною в усіх групах лікування. Геморагічні події 3–5 ступеня тяжкості спостерігалися у 12 % та 4 % пацієнтів відповідно. Незважаючи на те, що геморагічні події з летальним наслідком виникали менш як у 1 % пацієнтів, жодної побічної реакції з летальним наслідком у циклі 1 не виникло.

Інфузія короткої тривалості у пацієнтів з фолікулярною лімфомою

В дослідженні MO40597, в якому вивчалась безпека інфузії короткої тривалості, про тромбоцитопенію повідомлялось як про небажане явище у більшої частки пацієнтів порівняно з дослідженням BO21223, в якому пацієнти отримували інфузію стандартної тривалості (відповідно 21/113 [28,6 %] проти 63/595 [10,6 %] протягом періоду індукційного лікування). Середнє значення та діапазон числа тромбоцитів були подібними в обох дослідженнях у кожній часовій точці. Жодне явище тромбоцитопенії, повідомлене у дослідженні MO40597, не асоціювалось з кровотечею.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Хронічний лімфолейкоз

У базовому дослідженні BO21004/CLL11 46 % (156 із 336) пацієнтів з ХЛЛ, які отримували комбінацію Газіва^® плюс хлорамбуцил, становили особи віком понад 75 років (медіана віку – 74 роки). У цих пацієнтів розвинулися більш серйозні побічні явища та частіше виникали явища, які призводили до смерті, ніж у пацієнтів віком до 75 років.

Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому

У базових дослідженнях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пацієнтів віком від 65 років виникали більш серйозні побічні реакції, що призводили до припинення участі в дослідженні або до смерті, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Порушення функції нирок

Хронічний лімфолейкоз

У базовому дослідженні BO21004/CLL11 у 27 % (90 із 336) пацієнтів, які отримували лікування за схемою Газіва^® плюс хлорамбуцил, спостерігалася ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У цих пацієнтів спостерігалися більш серйозні побічні явища і побічні явища, які призвели до смерті, ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Пацієнти з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв були виключені з дослідження.

Індолентна неходжкінська лімфома, включаючи фолікулярну лімфому

У базових дослідженнях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5 % (35 з 698) і 7 % (14 із 204) пацієнтів відповідно, які отримували лікування препаратом Газіва^®, мали порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). У цих пацієнтів спостерігалися більш серйозні побічні реакції 3–5 ступеня тяжкості та побічні реакції, які призвели до припинення участі в дослідженні (лише пацієнти в дослідженні BO21223), ніж у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 50 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика»). Пацієнти з кліренсом креатиніну           < 40 мл/хв були виключені з досліджень.

Додаткова інформація про безпеку з досвіду клінічних досліджень

Погіршення наявних кардіологічних захворювань

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Газіва^®, спостерігалися випадки розвитку аритмії (такі як фібриляція передсердь та тахіаритмія), стенокардії, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарда та серцевої недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Ці явища можуть розвиватися як складова ІР та закінчуватися летально.

Лабораторні відхилення

Невдовзі після завершення першої інфузії препарату Газіва^® спостерігалося транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (аспартатамінотрансферази [АСТ], аланінамінотрансферази [АЛТ], лужної фосфатази).

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 ºС в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.

 

Несумісність.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 40 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія