УЛЬТОМІРІС

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

УЛЬТОМІРІС

(ULTOMIRIS)

 

Склад:

діюча речовина: равулізумаб (ravulizumab);

1 мл стерильного концентрату для розчину для інфузій містить 100 мг равулізумабу;

1 флакон зі стерильним концентратом для розчину для інфузій по 3 мл містить 300 мг равулізумабу (100 мг/мл);

1 флакон зі стерильним концентратом для розчину для інфузій по 11 мл містить 1100 мг равулізумабу (100 мг/мл);

після розведення кінцева концентрація розчину для інфузій становить 50 мг/мл;

допоміжні речовини: натрію фосфат одноосновний моногідрат, натрію фосфат двоосновний гептагідрат, L-аргінін, сахароза, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: напівпрозорий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору, практично вільний від часток.

 

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітори комплементу. Равулізумаб. Код АТХ L04A J02.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Равулізумаб є моноклональним антитілом IgG_2/4K, яке специфічно зв’язується з білком С5 комплементу, пригнічуючи в такий спосіб його розщеплення до С5а (прозапальний анафілатоксин) та С5b (субодиниця, яка ініціює мембраноатакувальний комплекс [MAК або C5b-9]) і запобігаючи утворенню С5b-9. Равулізумаб зберігає активацію ранніх компонентів комплементу, які необхідні для опсонізації мікроорганізмів і кліренсу імунних комплексів.

 

Фармакодинамічні ефекти

Як у дорослих пацієнтів і пацієнтів дитячого віку з пароксизмальною нічною гемоглобінурією (ПНГ), які раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу, так і в тих, хто отримував екулізумаб у клінічних дослідженнях 3 фази, спостерігалося негайне, повне та стійке інгібування вільного С5 у сироватці (концентрація < 0,5 мкг/мл) до кінця першого інфузійного введення равулізумабу, що зберігалося впродовж усього 26-тижневого періоду лікування у всіх пацієнтів. Негайне і повне інгібування вільного С5 у сироватці крові також спостерігалося в дорослих пацієнтів і пацієнтів дитячого віку з атиповим гемолітико-уремічним синдромом (аГУС), у дорослих пацієнтів з генералізованою міастенією гравіс (гМГ) і дорослих пацієнтів з оптиконевромієлітом з розладом спектру (ОНМРС) до кінця першого інфузійного введення і протягом усього періоду первинного лікування.

Спостерігалася залежність ступеня та тривалості фармакодинамічної відповіді в пацієнтів з ПНГ, аГУС, гМГ і ОНМРС від експозиції равулізумабу. Рівні вільного С5 < 0,5 мкг/мл корелювали з максимальним контролем внутрішньосудинного гемолізу та повним інгібуванням термінальних компонентів комплементу. При гМГ активація термінальних компонентів комплементу призводить до відкладення МАК у нервово-м’язовому з’єднанні та до порушення нервово-м’язової передачі. При ОНМРС активація термінальних компонентів комплементу призводить до утворення МАК і С5а-залежного запалення, некрозу астроцитів і пошкодження навколишніх гліальних клітин і нейронів.

 

Клінічна ефективність та безпека

 

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

Безпеку та ефективність застосування равулізумабу дорослим пацієнтам з ПНГ оцінювали у двох відкритих рандомізованих контрольованих дослідженнях 3 фази з активним контролем:

·         дослідження за участю дорослих пацієнтів із ПНГ, які раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу;

·         дослідження за участю дорослих пацієнтів із ПНГ, які перебували у клінічно стабільному стані після лікування екулізумабом протягом щонайменше 6 попередніх місяців.

 

Равулізумаб застосовували відповідно до рекомендацій щодо дозування, викладених у розділі  «Спосіб застосування та дози» (4 інфузійних введення равулізумабу протягом 26 тижнів), тоді як екулізумаб вводили згідно зі схваленим режимом дозування: 600 мг лікарського засобу щотижня протягом перших 4 тижнів і 900 мг кожні 2 тижні (15 інфузійних введень протягом 26 тижнів).

Пацієнти були вакциновані проти менінгококової інфекції перед лікуванням равулізумабом або екулізумабом чи на момент початку такого лікування або отримували профілактичне лікування відповідними антибіотиками протягом 2 тижнів після вакцинації.

Значущих відмінностей у демографічних або вихідних характеристиках між групами лікування равулізумабом або екулізумабом не відмічено в жодному з досліджень 3 фази. Анамнез трансфузій за попередні 12 місяців був схожим у групах лікування равулізумабом та екулізумабом у кожному з досліджень 3 фази.

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів з ПНГ, які раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу (дослідження ALXN1210-PNH-301)

 

Дослідження за участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу, було 26-тижневим багатоцентровим, відкритим, рандомізованим, активно контрольованим дослідженням 3 фази за участю 246 пацієнтів, які до включення в дослідження не отримували лікування інгібіторами комплементу, з подальшим довготривалим додатковим періодом, протягом якого всі пацієнти отримували равулізумаб. У пацієнтів, які відповідали критеріям включення в це дослідження, повинна була бути продемонстрована висока активність захворювання, що визначається як активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) ≥ 1,5 × верхня межа норми (ВМН) при скринінгу, а також наявність 1 або більше з таких ознак чи симптомів, пов’язаних із ПНГ, протягом 3 місяців скринінгу: втомлюваність, гемоглобінурія, біль у животі, задишка, анемія (гемоглобін < 10 г/дл), наявність в анамнезі серйозних небажаних явищ з боку судин (включно з тромбозом), дисфагія чи еректильна дисфункція – або переливання еритроцитарної маси в анамнезі у зв’язку з ПНГ.

 

Понад 80 % пацієнтів в обох групах лікування перенесли гемотрансфузію протягом 12 місяців до включення в дослідження. У більшої частини пацієнтів досліджуваної популяції, які раніше не отримували інгібітори комплементу, був виражений гемоліз на вихідному рівні; у 86,2 % включених у дослідження пацієнтів була підвищена активність ЛДГ ≥ 3 × ВМН, яка є прямим показником внутрішньосудинного гемолізу при ПНГ.

 

У таблиці 1 представлено вихідні характеристики включених у дослідження пацієнтів із ПНГ, які раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу, при цьому явні клінічно значущі відмінності між групами лікування були відсутні.

 

Таблиця 1

Вихідні характеристики включених у дослідження пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори комплементу

Параметр	Статис-тичні дані	Равулізумаб (N = 125)	Екулізумаб (N = 121)
Вік (років) на момент встановлення діагнозу ПНГ	Середнє значення (СВ)	37,9 (14,90)	39,6 (16,65)
	Медіана	34,0	36,5
	Мін., макс.	15,81	13,82
Вік (років) на момент виконання першої інфузії в дослідженні	Середнє значення (СВ)	44,8 (15,16)	46,2 (16,24)
	Медіана	43,0	45,0
	Мін., макс.	18,83	18,86
Стать (n, %)	Чоловіча	65 (52,0)	69 (57,0)
	Жіноча	60 (48,0)	52 (43,0)
Активність ЛДГ до лікування	Середнє значення (СВ)	1633,5 (778,75)	1578,3 (727,06)
	Медіана	1513,5	1445,0
Кількість пацієнтів, які перенесли переливання еритроцитарної маси протягом 12 місяців до введення першої дози	n (%)	103 (82,4)	100 (82,6)
Кількість одиниць еритроцитарної маси, перелитої протягом 12 місяців до введення першої дози	Усього	925	861
	Середнє значення (СВ)	9,0 (7,74)	8,6 (7,90)
	Медіана	6,0	6,0
Загальний розмір клону ПНГ в еритроцитах	Медіана	33,6	34,2
Загальний розмір клону ПНГ в гранулоцитах	Медіана	93,8	92,4
Пацієнти з будь-якими проявами ПНГа до отримання інформованої згоди	n (%)	121 (96,8)	120 (99,2)
Анемія		103 (82,4)	105 (86,8)
Гематурія чи гемоглобінурія		81 (64,8)	75 (62,0)
Апластична анемія		41 (32,8)	38 (31,4)
Ниркова недостатність		19 (15,2)	11 (9,1)
Мієлодиспластичний синдром		7 (5,6)	6 (5,0)
Ускладнення вагітності		3 (2,4)	4 (3,3)
Іншеб		27 (21,6)	13 (10,7)

^а На підставі історії хвороби.

^б «Інше» відповідно до вказівки в індивідуальній реєстраційній картці включало тромбоцитопенію, хронічну хворобу нирок і панцитопенію, а також низку інших захворювань.

 

Співпервинними кінцевими точками були можливість уникнути переливань крові та гемоліз, який безпосередньо оцінювали за нормалізацією активності ЛДГ (активність ЛДГ ≤ 1 × ВМН; ВМН для ЛДГ становить 246 Од/л). Ключовими вторинними кінцевими точками були відсоткова зміна активності ЛДГ від вихідного значення, зміна якості життя (опитувальник FACIT-Fatigue), частка пацієнтів із проривним гемолізом і частка пацієнтів зі стабілізованим рівнем гемоглобіну.

 

Равулізумаб не поступався екулізумабу за обома первинними кінцевими точками — можливістю уникнути переливання еритроцитарної маси згідно з рекомендаціями, передбаченими протоколом, і нормалізацією активності ЛДГ з 29 по 183 день, а також за всіма 4 ключовими вторинними кінцевими точками (рисунок 1).

 

 

 

ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ДІ — довірчий інтервал, FACIT — опитувальник функціональної оцінки терапії хронічного захворювання.

Примітка. Чорний трикутник вказує на межі не меншої ефективності, сірі точки вказують на точкові оцінки.

 

Рис. 1. Аналіз співпервинних та вторинних кінцевих точок — повна вибірка для аналізу (дослідження за участю пацієнтів, які ніколи раніше не отримували лікування інгібіторами комплементу)

 

У заключний аналіз ефективності дослідження були включені дані усіх пацієнтів, які коли-небудь отримували лікування равулізумабом (n = 244), а медіанна тривалість лікування становила 1423 дні. Заключний аналіз підтвердив, що відповіді на лікування равулізумабом, які спостерігалися під час періоду первинної оцінки, зберігалися протягом усього дослідження.

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів із ПНГ, які раніше отримували лікування екулізумабом (дослідження ALXN1210-PNH-302)

 

Дослідження за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування екулізумабом, було 26-тижневим багатоцентровим, відкритим, рандомізованим, активно контрольованим дослідженням 3 фази за участю 195 пацієнтів із ПНГ у клінічно стабільному стані (ЛДГ ≤ 1,5 × ВМН) після лікування екулізумабом упродовж щонайменше останніх 6 місяців, після чого розпочався довготривалий додатковий період, під час якого всі пацієнти отримували равулізумаб.

 

Анамнез ПНГ був схожим у групах лікування равулізумабом та екулізумабом. Анамнез трансфузій за попередні 12 місяців був схожим у групах лікування равулізумабом та екулізумабом; понад 87 % пацієнтів в обох групах не отримували переливання крові впродовж 12 місяців до включення в дослідження. Середній загальний розмір клону ПНГ в еритроцитах становив 60,05 %, середній загальний розмір клону ПНГ у гранулоцитах становив 83,30 %, а середній загальний розмір клону ПНГ у моноцитах становив 85,86 %.

У таблиці 2 представлено вихідні характеристики включених у дослідження пацієнтів із ПНГ, які брали участь у дослідженні з екулізумабом, при цьому явні клінічно значущі відмінності між групами лікування були відсутні.

Таблиця 2

Вихідні характеристики включених у дослідження пацієнтів, які раніше отримували лікування екулізумабом

Параметр	Статистичні дані	Равулізумаб (N = 97)	Екулізумаб (N = 98)
Вік (років) на момент встановлення діагнозу ПНГ	Середнє значення (СВ)	34,1 (14,41)	36,8 (14,14)
	Медіана	32,0	35,0
	Мін., макс.	6,73	11,74
Вік (років) на момент виконання першої інфузії в дослідженні	Середнє значення (СВ)	46,6 (14,41)	48,8 (13,97)
	Медіана	45,0	49,0
	Мін., макс.	18,79	23,77
Стать (n, %)	Чоловіча	50 (51,5)	48 (49,0)
	Жіноча	47 (48,5)	50 (51,0)
Активність ЛДГ до лікування	Середнє значення (СВ)	228,0 (48,71)	235,2 (49,71)
	Медіана	224,0	234,0
Кількість пацієнтів, які перенесли переливання еритроцитарної маси / цільної крові протягом 12 місяців до введення першої дози	n (%)	13 (13,4)	12 (12,2)
Кількість одиниць еритроцитарної маси / цільної крові, перелитої протягом 12 місяців до введення першої дози	Усього	103	50
	Середнє значення (СВ)	7,9 (8,78)	4,2 (3,83)
	Медіана	4,0	2,5
Пацієнти з будь-якими проявами ПНГа до отримання інформованої згоди	n (%)	90 (92,8)	96 (98,0)
Анемія		64 (66,0)	67 (68,4)
Гематурія чи гемоглобінурія		47 (48,5)	48 (49,0)
Апластична анемія		34 (35,1)	39 (39,8)
Ниркова недостатність		11 (11,3)	7 (7,1)
Мієлодиспластичний синдром		3 (3,1)	6 (6,1)
Ускладнення вагітності		4 (4,1)	9 (9,2)
Іншеб		14 (14,4)	14 (14,3)

^а На підставі історії хвороби.

^б «Інше» включає нейтропенію, порушення функції нирок і тромбоцитопенію, а також низку інших захворювань.

 

Первинною кінцевою точкою був гемоліз, оцінений за відсотковою зміною активності ЛДГ від вихідного значення. Вторинна кінцева точка включала частку пацієнтів із проривним гемолізом, якість життя (FACIT-Fatigue), можливість уникнути переливання крові та частку пацієнтів зі стабілізованим рівнем гемоглобіну.

Равулізумаб не поступався екулізумабу за первинною кінцевою точкою — відсотковою зміною активності ЛДГ від вихідного значення до 183-го дня, а також за всіма 4 ключовими вторинними кінцевими точками (рисунок 2).

 

 

 

ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ДІ — довірчий інтервал.

Примітка. Чорний трикутник вказує на межі не меншої ефективності, сірі точки вказують на точкові оцінки.

 

Рис. 2. Аналіз первинних та вторинних кінцевих точок — повна вибірка для аналізу (дослідження за участю пацієнтів, які раніше отримували лікування екулізумабом)

 

Заключний аналіз ефективності включав дані усіх пацієнтів, які коли-небудь отримували лікування равулізумабом (n = 192), а середня тривалість лікування становила 968 днів. Заключний аналіз підтвердив, що відповіді на лікування равулізумабом, які спостерігалися під час періоду первинної оцінки, зберігалися протягом усього дослідження.

 

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС)

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів з аГУС (дослідження ALXN1210-aHUS-311)

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів було багатоцентровим дослідженням 3 фази, яке проводили в одній групі за участю пацієнтів з підтвердженим аГУС, які до включення в дослідження не отримували лікування інгібіторами комплементу і у яких була підтверджена тромботична мікроангіопатія (ТМА). Дослідження складалося з 26-тижневого періоду первинної оцінки, після чого пацієнтів могли включати в додатковий період тривалістю до 4,5 року.

Загалом у дослідження було включено 58 пацієнтів із підтвердженим аГУС. Критерії участі в дослідженні виключали пацієнтів із ТМА через дефіцит ферменту ADAMTS13, гемолітико-уремічним синдромом, пов’язаним із токсином Шига Escherichia coli (STEC-ГУС), та генетичним дефектом метаболізму кобаламіну С. Двоє пацієнтів були виключені з повної вибірки для аналізу через підтверджений діагноз STEC-ГУС. У 93 % пацієнтів початково були позаниркові ознаки (з боку серцево-судинної системи, дихальної системи, центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту, шкіри, скелетних м’язів) або симптоми аГУС.

 

У таблиці 3 представлено демографічні та вихідні характеристики 56 дорослих пацієнтів, включених у дослідження ALXN1210-aHUS-311, які склали повну вибірку для аналізу.

 

Таблиця 3     

Вихідні характеристики включених у дослідження дорослих пацієнтів

Параметр	Статистичні дані	Равулізумаб (N = 56)
Вік на момент першого інфузійного введення (років)	Середнє значення (СВ) Мін., макс.	42,2 (14,98) 19,5, 76,6
Стать	n (%)	19 (33,9)
Чоловіча
Раса	n (%)	15 (26,8) 29 (51,8) 12 (21,4)
Монголоїдна Європеоїдна Невідомо/інша
Трансплантація в анамнезі	n (%)	8 (14,3)
Тромбоцити (109/л)	n Медіана (мін., макс.)	56 95,25 (18; 473)
Гемоглобін (г/л)	n Медіана (мін., макс.)	56 85,00 (60,5; 140)
Активність ЛДГ (Од/л) у сироватці	n Медіана (мін., макс.)	56 508,00 (229,5; 3249)
рШКФ (мл/хв/1,73 м2)	n (%) Медіана (мін., макс.)	55 10,00 (4; 80)
Пацієнти на діалізі	N (%)	29 (51,8)
Пацієнтки після пологів	N (%)	8 (14,3)

рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, макс. — максимальне значення, мін. — мінімальне значення.

Примітка. Відсоткове співвідношення засноване на загальній кількості пацієнтів.

 

Первинною кінцевою точкою була повна відповідь ТМА протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки, про що свідчили нормалізація гематологічних показників (кількість тромбоцитів ≥ 150 × 10⁹/л та активність ЛДГ ≤ 246 Од/л) і поліпшення рівня креатиніну в сироватці крові на ≥ 25 % від вихідного значення. Пацієнти повинні були відповідати всім критеріям повної відповіді ТМА під час двох окремих оцінювань, проведених з інтервалом щонайменше 4 тижні (28 днів), та під час будь-яких проміжних вимірювань.

 

Повна відповідь ТМА спостерігалася у 30 з 56 пацієнтів (53,6 %) у ході 26-тижневого періоду первинної оцінки, як показано в таблиці 4.

 

Таблиця 4     

Повна відповідь ТМА та аналіз компонентів повної відповіді ТМА за 26-тижневий період первинної оцінки (дослідження ALXN1210-aHUS-311)

	Усього	Пацієнти
		n	Частка пацієнтів, які відповіли на лікування (95 % ДІ)a
Повна відповідь ТМА	56	30	0,536 (0,396; 0,675)
Компоненти повної відповіді ТМА
Нормалізація кількості тромбоцитів	56	47	0,839 (0,734; 0,944)
Нормалізація активності ЛДГ	56	43	0,768 (0,648; 0,887)
Покращення рівня креатиніну в сироватці крові на ≥ 25 % від вихідного рівня	56	33	0,589 (0,452; 0,727)
Нормалізація гематологічних показників	56	41	0,732 (0,607; 0,857)

ДІ — довірчий інтервал, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ТМА — тромботична мікроангіопатія.

^а95 % ДІ для цієї частки пацієнтів базувалися на методі асимптотичної гаусівської апроксимації з поправкою на безперервність. 

 

Повна відповідь ТМА спостерігалася в шести додаткових пацієнтів протягом періоду подовження в дні 169, 302, 401, 407, 1247 і 1359, що зумовило загальну повну відповідь ТМА у 36 з 56 пацієнтів (64,3 %; 95 % ДІ: 50,8 %; 77,7 %). Кількість пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь за окремими компонентами, збільшилася: до 48 (85,7 %; 95 % ДІ: 75,7 %; 95,8 %) осіб – за нормалізацією кількості тромбоцитів, до 49 (87,5 %; 95 % ДІ: 77,9 %; 97,1 %) осіб – за нормалізацією активності ЛДГ і до 37 (66,1 %; 95 % ДІ: 52,8 %; 79,4 %) осіб – за поліпшенням функції нирок.

 

Медіана часу до досягнення повної відповіді ТМА становила 86 днів (від 7 до 1359 днів). Швидке збільшення середньої кількості тромбоцитів спостерігалося після початку застосування равулізумабу з підвищенням зі 118,52 × 10⁹/л на вихідному рівні до 243,54 × 10⁹/л на 8 день та зберігалось вище 227 × 10⁹/л під час усіх наступних візитів у період первинної оцінки (26 тижнів). Схожим чином середнє значення активності ЛДГ знизилося від вихідного рівня протягом перших 2 місяців лікування і підтримувалося протягом періоду первинної оцінки (26 тижнів).

 

У понад двох третин пацієнтів, які на початку дослідження мали переважно 4 або 5 стадію ХХН, на 743 день дослідження спостерігали покращення стадії ХХН на 1 або більше стадію. Покращення функції нирок, виміряне за допомогою рШКФ, залишалося стабільним до кінця дослідження. Позитивна динаміка стадій ХХН зберігалася у багатьох пацієнтів (19/30) після досягнення повної відповіді ТМА в ході 26-тижневого періоду первинної оцінки.

 

З 27 пацієнтів, які не потребували діалізу на початку дослідження, 19 пацієнтів не отримували діаліз протягом усього періоду дослідження, а 8 пацієнтів розпочали діаліз під час дослідження, причому 2 з цих пацієнтів припинили діаліз під час дослідження. Один з пацієнтів, який припинив діаліз під час додаткового періоду дослідження, потім відновив лікування і продовжував отримувати діаліз до кінця дослідження.

 

Таблиця 5     

Результати вторинних кінцевих точок ефективності за 26-тижневий період первинної оцінки в дослідженні ALXN1210-aHUS-311

Параметри	Дослідження ALXN1210-aHUS-311 (N = 56)
Гематологічні показники при ТМА, 183 день	Спостережуване значення (n = 48)	Зміна від вихідного рівня (n = 48)
Тромбоцити (109/л)
Середнє значення (СВ)	237,96 (73,528)	114,79 (105,568)
Медіана	232,00	125,00
Активність ЛДГ (Од/л) у сироватці крові
Середнє значення (СВ)	194,46 (58,099)	-519,83 (572,467)
Медіана	176,50	-310,75
Підвищення рівня гемоглобіну на ≥ 20 г/л від вихідного рівня з підтверджувальним результатом під час періоду первинної оцінки
n/m	40/56
частка (95 % ДІ)*	0,714 (0,587; 0,842)
Зміна від вихідного рівня стадії ХХН, 183 день
Позитивна динамікаa
n/m	32/47
Частка (95 % ДІ)*	0,681 (0,529; 0,809)
Погіршенняб
n/m	2/13
Частка (95 % ДІ)*	0,154 (0,019; 0,454)
рШКФ (мл/хв/1,73 м2), 183 день	Спостережуване значення (n = 48)	Зміна від вихідного рівня (n = 47)
Середнє значення (СВ)	51,83 (39,162)	34,80 (35,454)
Медіана	40,00	29,00

рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ТМА — тромботична мікроангіопатія, n — кількість пацієнтів із доступними даними для конкретної оцінки, які здійснили візит у день 183; m — кількість пацієнтів, які відповідають певному критерію. Стадія ХХН класифікується на підставі стадій ХХН, визначених Національним фондом нирок США. 5 стадія розглядається як найгірша категорія, тоді як 1 стадія розглядається як найкраща категорія. Початковий рівень отримано на підставі останнього доступного значення рШКФ перед початком лікування. Позитивна/негативна динаміка: порівняно зі стадією ХХН на вихідному рівні.

* 95 % ДІ ґрунтуються на точних довірчих межах з використанням методу Клоппера – Пірсона.

^a За винятком пацієнтів з 1 стадією ХХН на вихідному рівні, оскільки в них не може бути поліпшення.

^б За винятком пацієнтів із 5 стадією ХХН на вихідному рівні, оскільки в них не може бути погіршення.

 

Заключний аналіз ефективності дослідження для всіх пацієнтів, які отримували равулізумаб протягом медіанної тривалості лікування 130,36 тижня, підтвердив, що відповіді на лікування равулізумабом, які спостерігалися під час періоду первинної оцінки, зберігалися впродовж усього дослідження.

 

Генералізована міастенія гравіс (гМГ)

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів з гМГ

 

Ефективність та безпеку застосування равулізумабу дорослим пацієнтам з гМГ оцінювали у рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому дослідженні 3 фази (дослідження ALXN1210-MG-306). Пацієнтам, які брали участь у цьому дослідженні, згодом було дозволено вступити в період додаткового відкритого лікування, під час якого всі пацієнти отримували равулізумаб.

 

Пацієнти з гМГ (діагностованою щонайменше 6 місяців тому) з позитивним серологічним тестом на антитіла до ацетилхолінових рецепторів (АХР) класу II–IV за класифікацією MGFA (Американський фонд міастенії/Myasthenia Gravis Foundation of America) та зі збереженою симптоматикою, яка підтверджується загальним балом за шкалою Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL/шкала оцінки повсякденної діяльності при міастенії) ≥ 6, були рандомізовані для отримання равулізумабу (N = 86) або плацебо (N = 89). Пацієнтам, які отримували імуносупресивну терапію (кортикостероїди, азатіоприн, циклофосфамід, циклоспорин, метотрексат, мікофенолату мофетил або такролімус), було дозволено продовжувати терапію протягом усього дослідження. Крім того, у разі клінічного погіршення стану пацієнта, як це визначено протоколом дослідження, дозволялося проведення невідкладної терапії (включаючи високі дози кортикостероїдів, ПО/ПФ або в/вІГ).

 

Загалом 162 (92,6 %) пацієнти завершили 26-тижневий рандомізований контрольований період дослідження ALXN1210-MG-306. Вихідні характеристики пацієнтів наведені в таблиці 6. Більшість (97 %) пацієнтів, включених у дослідження, отримували принаймні один вид імуномодулюючої терапії, включаючи імуносупресанти, плазмообмін/плазмаферез (ПО/ПФ) або внутрішньовенне введення імуноглобуліну (в/вІГ) протягом останніх двох років до включення в дослідження.

 

Таблиця 6     

Вихідні характеристики захворювання в учасників дослідження ALXN1210-MG-306

Параметр	Статистичні дані	Плацебо (N = 89)	Равулізумаб (N = 86)
Стать	n (%)
Чоловіча		44 (49,4)	42 (48,8)
Жіноча		45 (50,6)	44 (51,2)
Вік на момент прийому першої дози досліджуваного лікарського засобу (років)	Середнє значення (СВ)	53,3 (16,05)	58,0 (13,82)
	(мін., макс.)	(20, 82)	(19, 79)
Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) на момент включення в дослідження	n (%)	24 (27,0)	30 (34,9)
Тривалість захворювання на гМГ з моменту встановлення діагнозу (роки)	Середнє значення (СВ)	10,0 (8,90)	9,8 (9,68)
	(мін., макс.)	(0,5, 36,1)	(0,5, 39,5)
	Медіана	7,6	5,7
Вихідна оцінка за шкалою MG-ADL	Середнє значення (СВ)	8,9 (2,30)	9,1 (2,62)
	(мін., макс.)	(6,0; 15,0)	(6,0;24,0)
	Медіана	9,0	9,0
Вихідна оцінка за шкалою QMG	Середнє значення (СВ)	14,5 (5,26)	14,8 (5,21)
	(мін., макс.)	(2,0, 27,0)	(6,0, 39,0)
	Медіана	14,0	15,0
Вихідний клас за класифікацією MGFA	n (%)
Клас II (легка слабкість)		39 (44)	39 (45)
Клас III (помірна слабкість)		45 (51)	41 (48)
Клас IV (сильна слабкість)		5 (6)	6 (7)
Будь-який попередній випадок інтубації з моменту встановлення діагнозу (клас V за класифікацією MGFA)	n (%)	9 (10,1)	8 (9,3)
Кількість пацієнтів із попереднім міастенічним кризом із моменту встановлення діагнозуa	n (%)	17 (19,1)	21 (24,4)
Кількість проведень стабільної імуносупресивної терапіїб на момент включення в дослідження	n (%)
0		8 (9,0)	10 (11,6)
1		34 (38,2)	40 (46,5)
≥ 2		47 (52,8)	36 (41,9)

Макс. — максимальне значення; мін. — мінімальне значення; MG-ADL — Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (шкала оцінки повсякденної діяльності при міастенії); MGFA — Myasthenia Gravis Foundation of America (Американський фонд міастенії); QMG — Quantitative Myasthenia Gravis (шкала кількісної оцінки тяжкості клінічних проявів міастенії); СВ — стандартне відхилення.

^а Інформація про попередні міастенічні кризи збиралася як частина історії хвороби та не оцінювалася згідно з визначенням клінічного протоколу.

^б Імуносупресивна терапія включає кортикостероїди, азатіоприн, циклофосфамід, циклоспорин, метотрексат, мікофенолату мофетил або такролімус.

 

Первинною кінцевою точкою була зміна загальної оцінки за шкалою MG-ADL від вихідного рівня до 26-го тижня.

 

Вторинні кінцеві точки, які також оцінювали зміни від вихідного рівня до 26-го тижня, включали зміну загальної оцінки за шкалою кількісної оцінки тяжкості клінічних проявів міастенії (QMG), частку пацієнтів із позитивною динамікою щонайменше на 5 та 3 бали у загальній оцінці за шкалами QMG та MG-ADL відповідно, а також зміни оцінки якості життя.

 

Равулізумаб продемонстрував статистично значущу зміну загальної оцінки за шкалою MG- ADL порівняно з плацебо. Результати первинних та вторинних кінцевих точок наведено в таблиці 7.

 

Таблиця 7     

Аналіз первинної та вторинної кінцевих точок ефективності

Кінцеві точки ефективності на 26-му тижні	Плацебо (N = 89) Середнє значення, розрахова-не за МНК (СПС)	Равулізумаб (N = 86) Середнє значення, розрахова-не за МНК (СПС)	Статистич-ні дані для порівняння	Ефект лікування, 95 % ДІ	p-значення (використання моделі зі змішаними ефектами повторних вимірювань)
MG-ADL	-1,4 (0,37)	-3,1 (0,38)	Різниця у змінах порівняно з вихідним рівнем	-1,6 (-2,6; -0,7)	0,0009
QMG	-0,8 (0,45)	-2,8 (0,46)	Різниця у змінах порівняно з вихідним рівнем	-2,0 (-3,2; -0,8)	0,0009
MG-QoL15r	-1,6 (0,70)	-3,3 (0,71)	Різниця у змінах порівняно з вихідним рівнем	-1,7 (-3,4; 0,1)	0,0636
Neuro-QoL-fatigue	-4,8 (1,87)	-7,0 (1,92)	Різниця у змінах порівняно з вихідним рівнем	-2,2 (-6,9; 2,6)	0,3734a

ДІ — довірчий інтервал; МНК — метод найменших квадратів; MG-ADL — Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (шкала оцінки повсякденної діяльності при міастенії); MG-QoL15r — переглянута шкала якості життя при міастенії, яка складається з 15 пунктів; Neuro- QoL- fatigue — Neurological Quality of Life Fatigue (шкала оцінки якості життя, пов’язана зі втомлюваністю, при неврологічних захворюваннях); QMG — Quantitative Myasthenia Gravis (шкала кількісної оцінки тяжкості клінічних проявів міастенії); СПС — стандартна похибка середнього.

^а Кінцева точка не була формально перевірена на статистичну значущість; повідомлялося про номінальне р-значення.

 

У дослідженні ALXN1210-MG-306 клінічна відповідь за загальною оцінкою за шкалою MG-ADL визначалася як покращення щонайменше на 3 бали. Частка клінічних відповідей на 26-му тижні становила 56,7 % у групі равулізумабу порівняно з 34,1 % у групі плацебо (номінальне значення р = 0,0049). Клінічна відповідь за загальною оцінкою за шкалою QMG визначалася як покращення щонайменше на 5 балів. Частка клінічних відповідей на 26-му тижні становила 30,0 % у групі равулізумабу порівняно з 11,3 % у групі плацебо (номінальне значення р = 0,0052).

 

У таблиці 8 представлено інформацію щодо пацієнтів із клінічним погіршенням і пацієнтів, які потребували невідкладної терапії, протягом 26-тижневого рандомізованого контрольованого періоду.

 

Таблиця 8     

Клінічне погіршення та невідкладна терапія

Змінна	Статистичні дані	Плацебо (N = 89)	Равулізумаб (N = 86)
Загальна кількість пацієнтів із клінічним погіршенням	n (%)	15 (16,9)	8 (9,3)
Загальна кількість пацієнтів, які потребують невідкладної терапіїa	n (%)	14 (15,7)	8 (9,3)

^a Невідкладна терапія включала високі дози кортикостероїдів, плазмообмін/плазмаферез або внутрішньовенне введення імуноглобуліну.

 

У пацієнтів, які спочатку отримували Ультоміріс під час рандомізованого контрольованого періоду та продовжували отримувати Ультоміріс до 164 тижнів періоду додаткового відкритого лікування, ефект лікування продовжував бути стійким (рисунок 3). У пацієнтів, які спочатку отримували плацебо протягом 26-тижневого рандомізованого контрольованого періоду та розпочали лікування лікарським засобом Ультоміріс протягом періоду додаткового відкритого лікування, спостерігалася швидка та стійка відповідь на лікування за всіма кінцевими точками, включно з оцінками за шкалами MG-ADL та QMG (рисунок 3), протягом медіанної тривалості лікування, що становила приблизно 2 роки.

 

 

ДІ — довірчий інтервал; MG-ADL — Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (шкала оцінки повсякденної діяльності при міастенії); QMG — Quantitative Myasthenia Gravis (шкала кількісної оцінки тяжкості клінічних проявів міастенії).

Примітка. Показники рандомізованого контрольованого періоду базуються на даних 175 пацієнтів. Показники додаткового періоду відкритого лікування базуються на даних 161 пацієнта.

 

Рис. 3. Зміна від вихідного рівня протягом рандомізованого контрольованого періоду в загальній оцінці за шкалою MG-ADL (A) та загальній оцінці за шкалою QMG (B) до 164 тижня (середнє значення та 95 % ДІ)

 

У період додаткового відкритого лікування у дослідженні лікарі мали можливість коригувати імуносупресивну терапію. Наприкінці додаткового періоду відкритого лікування (медіанна тривалість лікування лікарським засобом Ультоміріс як у рандомізований контрольний період, так і в додатковий період відкритого лікування становила 759 днів) 30,1 %  пацієнтів зменшили добову дозу терапії кортикостероїдами, а 12,4 % пацієнтів припинили терапію кортикостероїдами. Найчастішою причиною зміни терапії кортикостероїдами було послаблення симптомів міастенії на фоні лікування равулізумабом.

 

Оптиконевромієліт з розладом спектру (ОНМРС)

 

Дослідження за участю дорослих пацієнтів із ОНМРС

 

Ефективність равулізумабу для дорослих пацієнтів з ОНМРС з позитивним результатом тесту на антитіла до AQP4 оцінювали у глобальному відкритому клінічному дослідженні (дослідження ALXN1210-NMO-307).

 

У дослідження ALXN1210-NMO-307 було включено 58 дорослих пацієнтів з ОНМРС, які мали позитивний серологічний тест на антитіла до AQP4, принаймні 1 рецидив за останні 12 місяців до початку скринінгового періоду та оцінку за Розширеною шкалою інвалідизації (EDSS) ≤ 7 балів. Попереднє проведення імуносупресивної терапії (ІСТ) не було обов’язковим для включення в дослідження, і 53,4 % пацієнтів отримували монотерапію равулізумабом. Пацієнтам, які отримували окремі ІСТ (тобто кортикостероїди, азатіоприн, мікофенолату мофетил, такролімус), було дозволено продовжувати терапію в комбінації з равулізумабом з вимогою стабільного прийому лікарського засобу до досягнення ними 106-го тижня дослідження. Крім того, була дозволена інтенсивна терапія для лікування рецидиву (включаючи високі дози кортикостероїдів, ПО/ПФ та в/вІГ), якщо в пацієнта стався рецидив під час дослідження.

 

Середній вік пацієнтів, включених у дослідження, становив 47,4 року (від 18 до 74 років), більшість із них були жінками (90 %). Середній вік при первинній клінічній маніфестації ОНМРС становив 42,5 року і варіював від 16 до 73 років. Вихідні характеристики захворювання наведено в таблиці 9.

 

Таблиця 9     

Анамнез та вихідні характеристики захворювання в учасників дослідження ALXN1210‑NMO‑307

Змінна	Статистичні дані	Дослідження ALXN1210-NMO-307 Равулізумаб (N = 58)
Час від початкового клінічного прояву ОНМРС до прийому першої дози досліджуваного лікарського засобу (роки)	Середнє значення (СВ)	5,2 (6,38)
	Медіана	2,0
	Мін., макс.	0,19; 24,49
Показник РЧР в анамнезі протягом 24 місяців до скринінгу	Середнє значення (СВ)	1,87 (1,59)
	Медіана	1,44
	Мін., макс.	0,5; 6,9
Вихідна оцінка за шкалою HAI	Середнє значення (СВ)	1,2 (1,42)
	Медіана	1,0
	Мін., макс.	0,7
Вихідна оцінка за шкалою EDSS	Середнє значення (СВ)	3,30 (1,58)
	Медіана	3,25
	Мін., макс.	0,0; 7,0
Будь-який прийом ритуксимабу в анамнезі	n (%)	21 (36,2)
Кількість пацієнтів, які отримували стабільні кортикостероїди тільки на момент включення в дослідження	n (%)	11 (19,0)
Кількість пацієнтів, які не отримували жодної ІСТ на момент включення в дослідження	n (%)	31 (53,4)

РЧР — річна частота рецидивів; EDSS — Expanded Disability Status Scale (розширена шкала інвалідизації); HAI — Hauser Ambulation Index (індекс ходьби Хаузера); ІСТ — імуносупресивна терапія; макс. — максимальне значення; мін. — мінімальне значення; ОНМРС — оптиконевромієліт з розладом спектру; СВ — стандартне відхилення.

 

Первинною кінцевою точкою дослідження ALXN1210-NMO-307 був час до першого діагностованого рецидиву під час дослідження, визначений незалежною експертною комісією. У пацієнтів, які отримували лікування равулізумабом, протягом періоду первинного лікування не було зафіксовано жодного рецидиву. Усі пацієнти, які отримували лікування равулізумабом, не мали рецидивів протягом медіани спостереження 90,93 тижня. Пацієнти, які отримували лікування равулізумабом, мали стійкий результат без рецидивів за первинною кінцевою точкою з супутньою ІСТ або без неї.

 

У заключному аналізі ефективності із середнім періодом спостереження 170,29 тижня у пацієнтів, які отримували равулізумаб, до кінця дослідження не було зафіксовано жодного підтвердженого рецидиву. Відповіді на лікування равулізумабом, які спостерігалися під час періоду первинної оцінки, зберігалися протягом усього дослідження. Крім того, із 27 пацієнтів, які на вихідному рівні отримували імуносупресивну терапію, 17 (63 %) пацієнтам було зменшено дозу або припинено застосування принаймні одного препарату імуносупресивної терапії під час лікування равулізумабом.

 

Не вивчали застосування равулізумабу для інтенсивного лікування рецидивів у пацієнтів із ОНМРС.

 

Педіатрична популяція

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

Дослідження за участю пацієнтів дитячого віку з ПНГ (дослідження ALXN1210-PNH-304)

 

Дослідження за участю пацієнтів дитячого віку (ALXN1210-PNH-304) є багатоцентровим відкритим дослідженням 3 фази, проведеним за участю дітей з ПНГ, які раніше отримували лікування екулізумабом і раніше не отримували інгібітори комплементу.

Згідно з результатами проміжного аналізу загалом 13 пацієнтів дитячого віку з ПНГ завершили лікування равулізумабом протягом періоду первинної оцінки (26 тижнів) дослідження ALXN1210-PNH-304. 5 із 13 пацієнтів раніше не отримували лікування інгібітором комплементу, а 8 пацієнтів отримували лікування екулізумабом до включення в дослідження.

Більшість пацієнтів були віком від 12 до 17 років на момент проведення першої інфузії (середній вік 14,4 року), при цьому 2 пацієнти були віком до 12 років (11 років і 9 років). 8 із 13 пацієнтів були жіночої статі. Середня вихідна маса тіла становила 56 кг, діапазон від 37 до 72 кг. У таблиці 10 представлено анамнез захворювання та вихідні характеристики пацієнтів дитячого віку, включених у дослідження ALXN1210 PNH-304.

 

Таблиця 10   

Анамнез захворювання та вихідні характеристики пацієнтів дитячого віку (повна вибірка для аналізу)

Змінна	Пацієнти, які ніколи не отримували лікування інгібітором комплементу (N = 5)	Пацієнти, які отримували лікування екулізумабом (N = 8)
Загальний розмір клону ПНГ в еритроцитах (%)	(N = 4)	(N = 6)
Медіана (мін., макс.)	40,05 (6,9, 68,1)	71,15 (21,2, 85,4)
Загальний розмір клону ПНГ в гранулоцитах (%)
Медіана (мін., макс.)	78,30 (36,8, 99,0)	91,60 (20,3, 97,6)
Кількість пацієнтів, які перенесли переливання еритроцитарної маси / цільної крові протягом 12 місяців до введення першої дози, n (%)	2 (40,0)	2 (25,0)
Кількість переливань еритроцитарної маси / цільної крові протягом 12 місяців до введення першої дози
Усього	10	2
Медіана (мін., макс.)	5,0 (4, 6)	1,0 (1, 1)
Кількість одиниць еритроцитарної маси / цільної крові, перелитої протягом 12 місяців до введення першої дози
Усього	14	2
Медіана (мін., макс.)	7,0 (3, 11)	2,0 (2, 2)
Пацієнти з будь-якими проявами ПНГ до отримання інформованої згоди, n (%)	5 (100)	8 (100)
Анемія	2 (40,0)	5 (62,5)
Гематурія чи гемоглобінурія	2 (40,0)	5 (62,5)
Апластична анемія	3 (60,0)	1 (12,5)
Ниркова недостатність	2 (40,0)	2 (25,0)
Інше0	0	1 (12,5)
Активність ЛДГ до лікування
Медіана (мін., макс.)	588,50 (444, 2269,7)	251,50 (140,5, 487)

ЛДГ — лактатдегідрогеназа, макс. — максимальне значення, мін. — мінімальне значення, ПНГ — пароксизмальна нічна гемоглобінурія, pRBC — еритроцитарна маса; RBC — еритроцити.

Примітка. Відсоткове співвідношення засноване на загальній кількості пацієнтів у кожній когорті.

^а Інші стани, пов’язані з ПНГ, були відзначені як «інфаркти нирок і селезінки» і «множинні ураження, пов’язані з емболічним процесом».

 

Залежно від маси тіла пацієнти отримували навантажувальну дозу равулізумабу в 1 день, потім підтримувальну дозу на 15 день і далі кожні 8 тижнів для пацієнтів із масою тіла ≥ 20 кг або один раз кожні 4 тижні для пацієнтів із масою тіла < 20 кг. Для пацієнтів, які перебувають на терапії екулізумабом і включені в дослідження, планувалося, що 1 день досліджуваної терапії настане через 2 тижні після введення пацієнту останньої дози екулізумабу.

 

Режим дозування равулізумабу, який ґрунтується на масі тіла пацієнта, забезпечував негайне, повне та стійке інгібування термінальних компонентів системи комплементу протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки незалежно від попереднього досвіду застосування екулізумабу. Після початку лікування равулізумабом рівноважні терапевтичні концентрації равулізумабу в сироватці крові були досягнуті одразу після введення першої дози та зберігалися протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки в обох когортах. У дослідженні не було випадків проривного гемолізу і в жодного пацієнта після вихідної оцінки концентрація вільного C5 не перевищувала 0,5 мкг/мл.

 

Середня відсоткова зміна активності ЛДГ порівняно з вихідним значенням становила -47,91 % на 183 день у когорті пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори комплементу, та залишалася стабільною у когорті пацієнтів, які отримували екулізумаб, протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки. 60 % (3/5) пацієнтів, які раніше не отримували інгібітори комплементу, і 75 % (6/8) пацієнтів, які отримували екулізумаб, досягли стабілізації рівня гемоглобіну до 26 тижня лікування відповідно. Можливість уникнути переливання крові була досягнута у 84,6 % (11/13) пацієнтів протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки.

Ці проміжні результати ефективності представлено в таблиці 11 нижче.

 

Таблиця 11   

Результати ефективності в дослідженні за участю пацієнтів дитячого віку з ПНГ (ALXN1210 PNH-304) — 26-тижневий період первинної оцінки

Кінцева точка	Равулізумаб (раніше не отримували лікування, N = 5)	Равулізумаб (переведені з лікування іншим лікарським засобом, N = 8)
Активність ЛДГ — відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем Середнє значення (СВ)	-47,91 (52,716)	4,65 (44,702)
Можливість уникнути переливань крові Відсотки (95 % ДІ)	60,0 (14,66, 94,73)	100,0 (63,06,100,00)
Стабілізація рівня гемоглобіну Відсотки (95 % ДІ)	60,0 (14,66, 94,73)	75 (34,91, 96,81)
Проривний гемоліз (%)	0	0

ЛДГ — лактатдегідрогеназа

 

Довгострокові результати ефективності на кінець дослідження при медіанній тривалості лікування 915 днів показали стійку відповідь на лікування у дітей з ПНГ.

 

За даними представлених проміжних результатів ефективність равулізумабу в дітей з ПНГ є схожою з ефективністю, яка спостерігається в дорослих пацієнтів з ПНГ.

 

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС)

Застосування Ультомірісу пацієнтам дитячого віку для лікування аГУС підтверджується даними одного клінічного дослідження за участю дітей (загалом було включено 31 пацієнта з підтвердженим аГУС; 28 пацієнтів віком від 10 місяців до 17 років були включені в повну вибірку для аналізу).

 

Дослідження за участю пацієнтів дитячого віку (дослідження ALXN1210-aHUS-312)

Це педіатричне дослідження було 26-тижневим багатоцентровим дослідженням 3 фази, яке проводили в одній групі пацієнтів дитячого віку, і пацієнтам було дозволено перейти в додатковий період тривалістю до 4,5 року.

 

Загалом у дослідження було включено 24 пацієнти з підтвердженим аГУС і з підтвердженою ТМА, які раніше не отримували лікування екулізумабом, 20 із цих пацієнтів було включено в повну вибірку для аналізу. Критерії участі в дослідженні виключали пацієнтів з ТМА через дефіцит ферменту ADAMTS13, із STEC-ГУС і генетичним дефектом метаболізму кобаламіну С. Чотири пацієнти отримали 1 або 2 дози, але потім припинили лікування та були виключені з повної вибірки для аналізу, оскільки аГУС у них не був підтверджений. Середня вихідна маса тіла становила 21,2 кг, на початок дослідження маса тіла більшості пацієнтів становила від ≥ 10 до < 20 кг. У більшості пацієнтів (70,0 %) до лікування були позаниркові ознаки (з боку серцево-судинної системи, дихальної системи, центральної нервової системи, шлунково-кишкового тракту, шкіри, скелетних м’язів) або симптоми аГУС. У 35,0 % (n = 7) пацієнтів на початок дослідження спостерігалася ХХН 5 стадії.

 

Загалом у дослідження було включено 10 пацієнтів із підтвердженим аГУС і зі встановленими діагнозом ТМА, які були переведені з терапії екулізумабом на терапію равулізумабом. У пацієнтів повинна була спостерігатися клінічна відповідь на екулізумаб до включення в дослідження (тобто ЛДГ < 1,5 × ВМН і кількість тромбоцитів ≥ 150000/мкл, а також рШКФ > 30 мл/хв/1,73 м²). Отже, немає інформації про застосування равулізумабу пацієнтам, рефрактерним до лікування екулізумабом.

 

У таблиці 12 представлено вихідні характеристики пацієнтів дитячого віку, включених у дослідження ALXN1210-aHUS-312.

 

Таблиця 12   

Демографічні та вихідні характеристики в дослідженні ALXN1210-aHUS-312

Параметр	Статистичні дані	Равулізумаб (раніше не отримували лікування, N = 20)	Равулізумаб (переведені з лікування іншим лікарським засобом, N = 10)
Вікова категорія на момент першого інфузійного введення (років) Від народження до < 2 років	n (%)	4 (20,0)	1 (10,0)
від 2 до < 6 років		9 (45,0)	1 (10,0)
від 6 до < 12 років		5 (25,0)	1 (10,0)
від 12 до < 18 років		2 (10,0)	7 (70,0)
Стать	n (%)
Чоловіча		8 (40,0)	9 (90,0)
Расаa	n (%)
Американські індіанці або представники корінного населення Аляски		1 (5,0)	0 (0,0)
Монголоїдна		5 (25,0)	4 (40,0)
Негроїдна раса чи афроамериканці		3 (15,0)	1 (10,0)
Європеоїдна		11 (55,0)	5 (50,0)
Невідомо		1 (5,0)	0 (0,0)
Трансплантація в анамнезі	n (%)	1 (5,6)	1 (10,0)
Тромбоцити (109/л)	Медіана (мін., макс.)	51,25 (14, 125)	281,75  (207, 415,5)
Гемоглобін (г/л)	Медіана  (мін., макс.)	74,25 (32, 106)	132,0 (114,5, 148)
Активність ЛДГ (Од/л)	Медіана (мін., макс.)	1963,0 (772, 4985)	206,5 (138,5, 356)
рШКФ (мл/хв/1,73 м2)	Медіана (мін., макс.)	22,0 (10, 84)	99,75 (54, 136,5)
Необхідність діалізу на вихідному рівні	n (%)	7 (35,0)	0 (0,0)

рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, макс. — максимальне значення, мін. — мінімальне значення.

Примітка. Відсоткове співвідношення засноване на загальній кількості пацієнтів.

^a Пацієнти могли позначити приналежність до кількох рас.

 

Первинною кінцевою точкою була повна відповідь ТМА протягом 26-тижневого періоду первинної оцінки, про що свідчили нормалізація гематологічних показників (кількість тромбоцитів ≥ 150 × 10⁹/л та активність ЛДГ ≤ 246 Од/л) і поліпшення рівня креатиніну в сироватці на ≥ 25 % від вихідного значення у пацієнтів, які раніше не отримували лікування екулізумабом. Пацієнти повинні були відповідати всім критеріям повної відповіді ТМА під час двох окремих оцінювань, проведених з інтервалом щонайменше 4 тижні (28 днів), та під час будь-яких проміжних вимірювань.

 

Повна відповідь ТМА спостерігалася у 15 з 20 пацієнтів (75,0 %), які раніше не отримували лікування, у ході 26-тижневого періоду первинної оцінки, як показано в таблиці 13.

 

Таблиця 13   

Повна відповідь ТМА і компоненти повної відповіді ТМА. Аналіз у ході 26-тижневого періоду первинної оцінки (дослідження ALXN1210-aHUS-312)

	Усього	Пацієнти
		n	Частка (95 % ДІ)a
Повна відповідь ТМА	20	15	0,750 (0,509, 0,913)
Компоненти повної відповіді ТМА
Нормалізація кількості тромбоцитів	20	19	0,950 (0,751, 0,999)
Нормалізація активності ЛДГ	20	18	0,900 (0,683, 0,988)
Покращення рівня креатиніну в сироватці крові на ≥ 25 % від вихідного рівня	20	16	0,800 (0,563, 0,943)
Нормалізація гематологічних показників	20	18	0,900 (0,683, 0,988)

ДІ — довірчий інтервал, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ТМА — тромботична мікроангіопатія.

^а 95 % ДІ для цієї частки пацієнтів базувалися на методі асимптотичної гаусівської апроксимації з поправкою на безперервність.

 

У ході первинної оцінки медіана часу досягнення повної відповіді ТМА становила 30 днів (від 15 до 99 днів) Усі пацієнти з повною відповіддю ТМА зберегли її протягом усього періоду первинної оцінки з постійною позитивною динамікою функції нирок. Збільшення середньої кількості тромбоцитів спостерігалося невдовзі після початку застосування равулізумабу з підвищенням із 71,70 × 10⁹/л на вихідному рівні до 302,41 × 10⁹/л на 8 день та зберігалось вище 304 × 10⁹/л при всіх наступних візитах після дня 22  у період первинної оцінки (26 тижнів).

 

Повна відповідь ТМА спостерігалася ще в трьох пацієнтів протягом додаткового періоду (на 295 день у 2 пацієнтів та на 351 день в 1 пацієнта), що зумовило досягнення повної відповіді ТМА у 18 з 20 пацієнтів дитячого віку (90 %; 95 % ДІ: 68,3 %, 98,8 %) до кінця дослідження.  

Кількість пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь за окремими компонентами, збільшилася: до 19 із 20 (95,0 %; 95 % ДІ: 75,1 %; 99,9 %) осіб – за нормалізацією кількості тромбоцитів, до 19 із 20 (95,0 %; 95 % ДІ: 75,1 %; 99,9 %) осіб – за нормалізацією активності ЛДГ і до 18 із 20 (90,0 %; 95 % ДІ: 68,3 %; 98,9 %) осіб – за поліпшенням функції нирок.

 

Усі 7 пацієнтів, яким був потрібен діаліз під час включення в дослідження, змогли припинити діаліз; 6 із них зробили це вже до 36-го дня. Під час лікування жодному пацієнту не було розпочато або відновлено діаліз. З 16 пацієнтів з доступними вихідними даними та даними станом на тиждень 52 (день 351) у 16 пацієнтів спостерігалося послаблення стадії хронічної хвороби нирок (ХХН) порівняно з вихідним рівнем. У пацієнтів з доступними даними станом на кінець дослідження продовжували спостерігатися покращення або відсутність змін щодо стадії ХХН. Покращення функції нирок, виміряне за допомогою рШКФ, залишалося стабільним до кінця дослідження. У таблиці 14 узагальнено результати оцінки ефективності в дослідженні ALXN1210-aHUS-312 за вторинними кінцевими точками.

 

Таблиця 14   

Результати вторинних кінцевих точок ефективності за 26-тижневий період первинної оцінки в дослідженні ALXN1210-aHUS-312

Параметри	Дослідження ALXN1210-aHUS-312 (N = 20)
Гематологічні показники при ТМА, 183 день	Спостережуване значення (n = 17)	Зміна від вихідного рівня (n = 17)
Тромбоцити (109/л)
Середнє значення (СВ)	304,94 (75,711)	245,59 (91,827)
Медіана	318,00	247,00
Активність ЛДГ (Од/л) у сироватці крові
Середнє значення (СВ)	262,41 (59,995)	-2044,13 (1328,059)
Медіана	247,00	-1851,50
Підвищення рівня гемоглобіну на ≥ 20 г/л від вихідного рівня з підтверджувальним результатом під час періоду первинної оцінки
n/m	17/20
Частка (95 % ДІ)*	0,850 (0,621; 0,968)
Зміна від вихідного рівня стадії ХХН, 183 день
Позитивна динамікаa
n/m	15/17
Частка (95 % ДІ)*	0,882 (0,636; 0,985)
Погіршенняб
n/m	0/11
Частка (95 % ДІ)*	0,000 (0,000; 0,285)
рШКФ (мл/хв/1,73 м2), 183 день	Абсолютне значення (n = 17)	Зміна від вихідного рівня (n = 17)
Середнє значення (СВ)	108,5 (56,87)	85,4 (54,33)
Медіана	108,0	80,0

рШКФ — розрахункова швидкість клубочкової фільтрації, ЛДГ — лактатдегідрогеназа, ТМА — тромботична мікроангіопатія, n — кількість пацієнтів із доступними даними для конкретної оцінки, які здійснили візит на день 183, m — кількість пацієнтів, які відповідають певному критерію. Стадія ХХН класифікується на підставі стадій ХХН, визначених Національним фондом нирок США. 1 стадія розглядається як найкраща категорія, тоді як 5 стадія розглядається як найгірша категорія. Початковий рівень отримано на підставі останнього доступного значення рШКФ перед початком лікування. Позитивна динаміка/Погіршення: Порівняно зі стадією ХХН на вихідному рівні.

^* 95 % ДІ ґрунтуються на точних довірчих межах з використанням методу Клоппера – Пірсона.

^a За винятком пацієнтів з 1 стадією ХХН на вихідному рівні, оскільки в них не може бути позитивної динаміки.

^б За винятком пацієнтів із 5 стадією ХХН на вихідному рівні, оскільки в них не може бути погіршення.

У переведених на равулізумаб пацієнтів, які раніше отримували лікування екулізумабом, зберігався контроль за захворюванням, про що свідчили стабільні гематологічні показники та показники функції нирок, без помітного впливу на безпеку.

 

Відзначено схожу ефективність равулізумабу в лікуванні аГУС у пацієнтів дитячого віку та дорослих пацієнтів. Кінцевий аналіз ефективності дослідження для всіх пацієнтів дитячого віку, у яких медіанна тривалість лікування равулізумабом становила 130,60 тижня, підтвердив, що відповіді на лікування равулізумабом, які спостерігалися під час періоду первинної оцінки, зберігалися протягом усього періоду дослідження.

 

Генералізована міастенія гравіс (гМГ)

Європейське агентство з контролю лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надати результати досліджень застосування лікарського засобу Ультоміріс в одній або декількох підгрупах пацієнтів дитячого віку, які отримують лікування з приводу міастенії. Див. інформацію щодо застосування дітям в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Оптиконевромієліт з розладом спектру (ОНМРС)

Європейське агентство з контролю лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надати результати досліджень застосування лікарського засобу Ультоміріс в одній або декількох підгрупах пацієнтів дитячого віку, які отримують лікування з приводу ОНМРС. Див. інформацію щодо застосування дітям в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Фармакокінетика

Всмоктування

Оскільки равулізумаб вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, а лікарською формою є розчин, вважається, що біодоступність равулізумабу після внутрішньовенного введення становить 100 %. Час досягнення максимальної спостережуваної концентрації (t_max) очікується до кінця інфузійного введення або незабаром після нього. Рівноважні терапевтичні концентрації лікарського засобу досягаються після введення першої дози.

 

Розподіл

Розрахунковий середній (стандартне відхилення (СВ)) центральний об’єм і об’єм розподілу в рівноважному стані в дорослих пацієнтів і дітей із ПНГ чи аГУС та дорослих пацієнтів із гМГ чи ОНМРС подано в таблиці 15.

Біотрансформація та виведення

Очікується, що равулізумаб як моноклональне антитіло імуноглобуліну гамма (IgG) буде метаболізуватися у такий самий спосіб, як і інші ендогенні IgG (розщеплення на малі пептиди та амінокислоти катаболічним шляхом) та підлягати виведенню аналогічним способом. Равулізумаб містить амінокислоти тільки природного походження та не має відомих активних метаболітів. Середній (СВ) термінальний період напіввиведення та кліренс равулізумабу в дорослих пацієнтів і дітей із ПНГ, у дорослих пацієнтів і дітей з аГУС, а також у дорослих пацієнтів із гМ чи ОНМРС наведені в таблиці 15.

Таблиця 15

Розрахунковий середній об’єм, параметри розподілу, біотрансформації та виведення при застосуванні равулізумабу

Показник	Дорослі пацієнти та діти з ПНГ	Дорослі пацієнти та діти з аГУС	Дорослі пацієнти з гМГ	Дорослі пацієнти з ОНМРС
Розрахунковий середній центральний об’єм (л) Середнє значення (СВ)	Дорослі: 3,44 (0,66)	Дорослі: 3,25 (0,61)	3,42 (0,756)	2,91 (0,571)
	Діти: 2,87	Діти: 1,14
	(0,60)	(0,51)
Об’єм розподілу в рівноважному стані (літри)	5,30 (0,9)	5,22 (1,85)	5,74 (1,16)	4,77 (0,819)
Середнє значення (СВ)
Кінцевий період напіввиведення (доба)	49,6 (9,1)	51,8 (16,2)	56,6 (8,36)	64,3 (11,0)
Середнє значення (СВ)
Кліренс (літри/добу)	0,08 (0,022)	0,08 (0,04)	0,08 (0,02)	0,05 (0,016)
Середнє значення (СВ)

аГУС — атиповий гемолітико-уремічний синдром, гМГ – генералізована міастенія гравіс, ОНМРС — оптиконевромієліт з розладом спектру, ПНГ — пароксизмальна нічна гемоглобінурія, СВ — стандартне відхилення.

 

Лінійність/нелінійність

У досліджуваному діапазоні доз та режимів застосування равулізумаб продемонстрував пропорційну дозі та лінійну за часом фармакокінетику (ФК).

 

Особливі групи пацієнтів

 

Маса тіла

Маса тіла є клінічно значущою коваріатою для пацієнтів з ПНГ та аГУС, гМГ чи ОНМРС, яка призводить до зниження експозиції в пацієнтів з більшою масою тіла. Режим дозування, розрахований з огляду на масу тіла, наведено в розділі «Спосіб застосування та дози», таблицях 18, 20 і 21.

 

Формальні дослідження впливу статі, раси, віку (літній вік) пацієнта, порушення функції печінки та нирок на фармакокінетику равулізумабу не проводилися. Проте на підставі оцінки популяційної фармакокінетики не виявлено впливу статі, віку, раси та функції печінки або нирок на параметри ФК равулізумабу у здорових добровольців, які брали участь у дослідженнях, а також у пацієнтів із ПНГ, аГУС, гМГ та ОНМРС. Отже, коригування дози не потрібне.

 

Фармакокінетику равулізумабу досліджували у пацієнтів з аГУС з різним ступенем ниркової недостатності, включно з пацієнтами, які отримували діаліз. Відмінностей фармакокінетичних параметрів у цих підгрупах пацієнтів, включаючи пацієнтів із протеїнурією, не відзначено.

 

Клінічні характеристики

Показання

 

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

Лікарський засіб Ультоміріс показаний для лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 10 кг з ПНГ, а саме:

·         пацієнтів із гемолізом із клінічними симптомами, які свідчать про високу активність захворювання;

·         пацієнтів, у яких спостерігається клінічно стабільний стан після лікування екулізумабом протягом щонайменше 6 попередніх місяців.

 

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС)

Лікарський засіб Ультоміріс показаний для лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 10 кг з аГУС, які раніше не отримували інгібітори комплементу або отримували екулізумаб протягом щонайменше 3 місяців і мають підтверджену відповідь на лікування екулізумабом.

 

Генералізована міастенія гравіс (гМГ)

Лікарський засіб Ультоміріс показаний як доповнення до стандартної терапії дорослим пацієнтам з гМГ, у яких виявлено антитіла до ацетилхолінових рецепторів (АхР).

 

Оптиконевромієліт з розладом спектру (ОНМРС)

Лікарський засіб Ультоміріс показаний для лікування дорослих пацієнтів з ОНМРС, у яких виявлено антитіла до аквапорину 4 (AQP4), див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

Протипоказання

·         Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі  «Склад».

·         Наявність у пацієнта інфекції, спричиненої Neisseria meningitidis, яку не вилікували на момент початку лікування, див. розділ «Особливості застосування».

·         Відсутність у пацієнта вакцинації проти інфекції Neisseria meningitidis, окрім випадків, коли пацієнт отримує профілактичне лікування відповідними антибіотиками протягом 2 тижнів після вакцинації, див. розділ «Особливості застосування».

 

Особливі заходи безпеки

Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.

Необхідно розводити концентрат для розчину для інфузій до отримання кінцевої концентрації розчину для інфузій 50 мг/мл.

Слід дотримуватися асептичних умов.

Приготування лікарського засобу Ультоміріс, концентрату для розчину для інфузій, проводиться таким чином:

1.      Кількість флаконів для розведення визначають на підставі маси тіла пацієнта та призначеної дози, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

2.      До розведення розчин у флаконі слід оцінити візуально; розчин не повинен містити видимі часточки чи осад. Не використовуйте лікарський засіб при виявленні видимих часточок або осаду.

3.      Розрахований об’єм лікарського засобу набирають із відповідної кількості флаконів і розводять у пакеті для інфузії з використанням розчину натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій. Див. довідкові таблиці щодо застосування лікарського засобу далі. Лікарський засіб слід змішувати обережно. Не струшувати.

4.      Після розведення кінцева концентрація розчину для інфузії становить 50 мг/мл.

5.      Приготований розчин слід вводити негайно після приготування або зберігати за температури 2–8 °C. При зберіганні приготованого розчину за температури 2–8 °C перед введенням його необхідно нагріти до кімнатної температури. Лікарський засіб не можна вводити внутрішньовенно струминно чи болюсно. Мінімальна тривалість інфузії вказана в таблицях 22 і 23. Інфузію необхідно виконувати через фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Після введення лікарського засобу Ультоміріс необхідно промити систему для внутрішньовенного введення розчином натрію хлориду 0,9 % для ін’єкцій.

6.      Якщо лікарський засіб не використовується одразу після розведення, час зберігання за температури 2–8 °C не повинен перевищувати 24 годин або 4 годин за кімнатної температури з урахуванням передбачуваної тривалості інфузійного введення.

 

Таблиця 16   

Довідкова таблиця щодо введення навантажувальної дози лікарського засобу Ультоміріс

Діапазон маси тіла (кг)а	Навантажува-льна доза (мг)	Об’єм ЛЗ Ультоміріс (мл)	Об’єм розчину NaCl (мл) для розведенняб	Загальний об’єм (мл)
≥ 10 до < 20	600	6	6	12
≥ 20 до < 30	900	9	9	18
≥ 30 до < 40	1200	12	12	24
≥ 40 до < 60	2400	24	24	48
≥ 60 до < 100	2700	27	27	54
≥ 100	3000	30	30	60

^а Маса тіла на момент лікування.

^б Лікарський засіб Ультоміріс слід розводити тільки розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

 

Таблиця 17   

Довідкова таблиця щодо введення підтримувальної дози лікарського засобу Ультоміріс

Діапазон маси тіла (кг)а	Підтримуваль-на доза (мг)	Об’єм ЛЗ Ультоміріс (мл)	Об’єм розчину NaCl (мл) для розведенняб	Загальний об’єм (мл)
≥ 10 до < 20	600	6	6	12
≥ 20 до < 30	2100	21	21	42
≥ 30 до < 40	2700	27	27	54
≥ 40 до < 60	3000	30	30	60
≥ 60 до < 100	3300	33	33	66
≥ 100	3600	36	36	72

^а Маса тіла на момент лікування.

^б Лікарський засіб Ультоміріс слід розводити тільки розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

 

Таблиця 18

Довідкова таблиця щодо введення додаткової дози лікарського засобу Ультоміріс

Діапазон маси тіла (кг)а	Додаткова доза (мг)	Об’єм ЛЗ Ультоміріс (мл)	Об’єм розчину NaCl (мл) для розведенняб	Загальний об’єм (мл)
≥ 40 до < 60	600	6	6	12
	1200	12	12	24
	1500	15	15	30
≥ 60 до < 100	600	6	6	12
	1500	15	15	30
	1800	18	18	36
≥ 100	600	6	6	12
	1500	15	15	30
	1800	18	18	36

^а Маса тіла на момент лікування.

^б Лікарський засіб Ультоміріс слід розводити тільки розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

 

Будь-який невикористаний лікарський засіб та відпрацьований матеріал слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Клінічні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися. З огляду на потенційний інгібуючий вплив равулізумабу на комплементозалежну цитотоксичність ритуксимабу равулізумаб може зменшити очікувані фармакодинамічні ефекти ритуксимабу.

Довготривале лікування внутрішньовенним імуноглобуліном людини (в/вІГ) може порушувати механізм рециркуляції ендосомального неонатального Fc-рецептора (FcRn) моноклональних антитіл, таких як равулізумаб, і, таким чином, знижувати концентрацію равулізумабу в сироватці крові.

 

Рекомендації для випадків застосування лікарського засобу одночасно з плазмообміном (ПО), плазмаферезом (ПФ) та внутрішньовенним введення імуноглобуліну (в/вІГ) наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Особливості застосування

Простежуваність

 

Щоб полегшити відстеження біологічних лікарських засобів, необхідно чітко зазначати назву та номер серії засобу, що застосовувався, у медичній документації пацієнта.

 

Серйозна менінгококова інфекція

 

Через механізм дії равулізумабу його застосування підвищує сприйнятливість пацієнтів до менінгококової інфекції / сепсису (Neisseria meningitidis). Може виникнути менінгококова інфекція, спричинена збудником будь-якої серологічної групи, див. розділ «Побічні реакції». З метою зниження ризику інфекції всі пацієнти мають бути вакциновані проти менінгококової інфекції принаймні за два тижні до початку лікування равулізумабом, якщо тільки ризик відтермінування початку лікування равулізумабом не перевищує ризику розвитку менінгококової інфекції. Пацієнти, які розпочинають лікування равулізумабом менш ніж через 2 тижні після вакцинації проти менінгококової інфекції, повинні отримувати профілактичне лікування відповідними антибіотиками, доки з моменту вакцинації не мине 2 тижні. Для профілактики менінгококової інфекції, спричиненої найпоширенішими патогенними серологічними групами, рекомендують вакцини проти всіх наявних серологічних груп, включаючи А, С, Y, W135 і В. Пацієнти мають бути вакциновані та ревакциновані згідно з чинними національними рекомендаціями щодо вакцинації. При переведенні пацієнта з лікування екулізумабом лікарі повинні переконатися в тому, що вакцинацію проти менінгококової інфекції проводять відповідно до чинних національних рекомендацій з вакцинації.

 

Для запобігання розвитку менінгококової інфекції вакцинації може бути недостатньо. Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо відповідного застосування антибактеріальних лікарських засобів. Повідомлялося про випадки серйозної чи летальної менінгококової інфекції / сепсису в пацієнтів, які отримували лікування равулізумабом, та в пацієнтів, які отримували лікування іншими інгібіторами термінальних компонентів комплементу. Слід спостерігати за станом усіх пацієнтів щодо виявлення ранніх ознак менінгококової інфекції чи сепсису та при підозрі на їх виникнення слід негайно обстежити пацієнта та розпочати лікування відповідними антибіотиками. Пацієнтів слід проінформувати про ці ознаки та симптоми, а про необхідність негайного звернення по медичну допомогу. Лікарі повинні надавати пацієнтам посібник для пацієнтів та картку пацієнта.

 

Імунізація

Перед початком терапії равулізумабом пацієнтам рекомендується провести імунізацію відповідно до чинних рекомендацій щодо імунізації.

 

Вакцинація може спричинити додаткову активацію комплементу. У результаті в пацієнтів із комплементопосередкованими захворюваннями можливе посилення ознак та симптомів їхнього основного захворювання, наприклад гемолізу. Отже, слід ретельно контролювати симптоми захворювання в пацієнтів після рекомендованої вакцинації.

Пацієнти віком до 18 років повинні бути вакциновані проти інфекції, спричиненої Haemophilus influenzae, і пневмококової інфекції та мають суворо дотримуватися рекомендацій національного календаря профілактичних щеплень для їхньої вікової групи.

Інші генералізовані інфекції

Лікування равулізумабом пацієнтів з активними генералізованими інфекціями слід проводити з обережністю. Равулізумаб блокує активацію термінальних компонентів комплементу, тому у пацієнтів може бути підвищена сприйнятливість до інфекцій, спричинених видами Neisseria та інкапсульованими бактеріями. Повідомлялося про серйозні інфекції, спричинені видами Neisseria (крім Neisseria meningitidis), включаючи дисеміновані гонококові інфекції.

 

Пацієнтам слід надати інформацію з інструкції для медичного застосування для підвищення обізнаності щодо можливих тяжких інфекцій, а також їхніх ознак і симптомів. Лікарі повинні надати пацієнтам поради щодо профілактики гонореї.

 

Інфузійні реакції

Застосування равулізумабу може призвести до виникнення системних інфузійних реакцій, а також алергічних реакцій або реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію, див. розділ «Побічні реакції».

 

У разі розвитку системної інфузійної реакції, при появі ознак нестабільності функції серцево-судинної системи чи дихальної недостатності, введення равулізумабу слід припинити та вжити відповідних підтримуючих заходів.

 

Припинення лікування пацієнтів із ПНГ

Якщо пацієнти з ПНГ припиняють терапію равулізумабом, їхній стан слід ретельно контролювати щодо появи ознак і симптомів серйозного внутрішньосудинного гемолізу, що визначається за підвищенням активності ЛДГ (лактатдегідрогенази) разом із раптовим зменшенням розміру клону ПНГ або зниженням концентрації гемоглобіну, або за поновленням таких симптомів, як втомлюваність, гемоглобінурія, біль у животі, задишка, серйозні небажані судинні явища (включно з тромбозом), дисфагія чи еректильна дисфункція. Стан усіх пацієнтів, які припинили терапію равулізумабом, слід контролювати протягом щонайменше 16 тижнів з метою виявлення гемолізу та інших реакцій. Якщо після припинення терапії з’являються ознаки та симптоми гемолізу, включаючи підвищення активності ЛДГ, слід оцінити необхідність відновлення терапії равулізумабом.

 

Припинення лікування пацієнтів з аГУС

Специфічні дані щодо припинення терапії равулізумабом відсутні. У довгостроковому проспективному спостережному дослідженні дострокове припинення лікування інгібітором комплементу С5 (екулізумабом) призвело до збільшення частоти рецидивів ТМА (тромботична мікроангіопатія) у 13,5 раза та виявило тенденцію до зниження функції нирок порівняно з такими у пацієнтів, які продовжували лікування.

Якщо пацієнти повинні припинити терапію равулізумабом, їхній стан слід постійно ретельно контролювати щодо ознак і симптомів ТМА. Проте контроль може бути недостатнім для прогнозування тяжких ускладнень ТМА або запобігання їм.

Ускладнення ТМА після припинення лікування можуть бути виявлені, якщо спостерігаються будь-які з таких ознак:

-            Щонайменше 2 результати лабораторних досліджень спостерігаються одночасно: зниження кількості тромбоцитів на 25 % або більше порівняно з вихідним рівнем або з найбільшим зареєстрованим значенням під час терапії равулізумабом; підвищення концентрації креатиніну в сироватці на 25 % або більше порівняно з вихідним рівнем або з найменшим зареєстрованим значенням у ході терапії равулізумабом; підвищення активності ЛДГ у сироватці на 25 % або більше порівняно з вихідною активністю або з найменшим зареєстрованим значенням (результати повинні бути підтверджені повторним вимірюванням).

 

Або

 

-       Один із таких симптомів ТМА: зміна психічного статусу, судомні напади або інші позаниркові прояви ТМА, включаючи порушення з боку серцево-судинної системи, перикардит, симптоми з боку шлунково-кишкового тракту/діарею або тромбоз.

Якщо ускладнення ТМА виникли після припинення терапії равулізумабом, слід оцінити необхідність відновлення терапії равулізумабом, починаючи з навантажувальної дози та продовжуючи у підтримувальній дозі, див. розділ «Спосіб застосування та дози».

 

Припинення лікування пацієнтів із гМГ

 

Зважаючи на те, що гМГ є хронічним захворюванням, пацієнти, які отримують користь від лікування равулізумабом і припиняють лікування, повинні перебувати під наглядом для виявлення симптомів основного захворювання. Якщо після припинення терапії з’являються симптоми гМГ, слід оцінити необхідність відновлення терапії равулізумабом.

 

Припинення лікування пацієнтів із ОНМРС

 

Зважаючи на те, що ОНМРС є хронічним захворюванням, пацієнти, які отримують користь від лікування равулізумабом і припиняють лікування, повинні перебувати під наглядом для виявлення симптомів рецидиву ОНМРС. Якщо після припинення терапії з’являються симптоми рецидиву ОНМРС, слід оцінити необхідність відновлення терапії равулізумабом.

 

Перехід з екулізумабу на равулізумаб

 

Пацієнтам із гМГ, у яких відсутня відповідь на затверджений режим дозування екулізумабу, лікування равулізумабом не рекомендується.

 

Вміст натрію

 

Лікарський засіб Ультоміріс після розведення 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду для ін’єкцій містить 0,18 г натрію у 72 мл розчину в максимальній дозі, що еквівалентно 9,1 % рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози 2 г натрію для дорослої людини.

 

Вміст полісорбату 80

 

Лікарський засіб містить 1,5 мг полісорбату 80 в одному флаконі об’ємом 3 мл та 5,5 мг в одному флаконі об’ємом 11 мл, що еквівалентно ≤ 0,453 мг/кг у максимальній дозі для дорослих пацієнтів та дітей з масою тіла більше 10 кг. Полісорбати можуть викликати алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю

 

Жінки репродуктивного віку

 

Під час терапії та протягом 8 місяців після терапії жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції.

 

Вагітність

 

Клінічні дані про застосування равулізумабу вагітним жінкам відсутні.

Доклінічні токсикологічні дослідження впливу равулізумабу на репродуктивну функцію не проводилися, див. розділ «Фармакологічні властивості». Дослідження токсичного впливу на репродуктивну функцію у мишей були проведені із використанням мишачої сурогатної молекули ВВ5.1, в яких було оцінено вплив блокування С5 на репродуктивну систему. Специфічних токсичних ефектів щодо репродуктивної системи, пов’язаних із досліджуваною речовиною, не було виявлено. Відомо, що імуноглобулін людини G (IgG) здатний проникати через плацентарний бар’єр людини. Таким чином, равулізумаб потенційно може спричиняти інгібування термінальних компонентів комплементу в циркулюючій крові плода.

 

Даних доклінічних досліджень на тваринах недостатньо для оцінки токсичного впливу на репродуктивну функцію, див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

Застосування равулізумабу вагітним жінкам може бути розглянуто після оцінки співвідношення ризик/користь.

 

Годування груддю

 

Невідомо, чи виділяється равулізумаб з грудним молоком. У доклінічних дослідженнях токсичного впливу на репродуктивну функцію у мишей, проведених із мишачою сурогатною молекулою ВВ5.1, не виявлено небажаних ефектів у дитинчат унаслідок споживання молока від самок, які отримали лікарський засіб.

Ризик для немовлят не може бути виключений.

Оскільки велика кількість лікарських засобів та імуноглобулінів секретується у грудне молоко та з огляду на можливості розвитку серйозних небажаних реакцій у немовлят, грудне вигодовування слід припинити на період лікування равулізумабом та протягом 8 місяців після такого лікування.

 

Фертильність

 

Доклінічні дослідження впливу равулізумабу на фертильність не проводилися.

У доклінічних дослідженнях токсичного впливу на репродуктивну функцію у мишей, проведених із мишачою сурогатною молекулою (ВВ5.1), не виявлено небажаних ефектів щодо репродуктивної системи самок або самців, які отримали лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Ультоміріс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози

Равулізумаб повинен призначатися лікарем, який має досвід лікування пацієнтів з гематологічними, нирковими, нервово-м’язовими або нейрозапальними захворюваннями, та застосовуватися під наглядом такого лікаря.

Дозування

 

Дорослі пацієнти з ПНГ, аГУС, гМГ або ОНМРС

Рекомендований режим дозування складається з навантажувальної дози з подальшим застосуванням лікарського засобу в підтримувальних дозах, що вводяться шляхом внутрішньовенної інфузії. Вибір дози лікарського засобу залежить від маси тіла пацієнта, як показано в таблиці 19. Дорослим пацієнтам (≥ 18 років) підтримувальні дози лікарського засобу слід вводити один раз кожні 8 тижнів, при цьому початкова підтримувальна доза вводиться через 2 тижні після введення навантажувальної дози.

Дозволяється час від часу змінювати графік дозування на ± 7 днів від запланованого дня інфузії (за винятком першої підтримувальної дози равулізумабу), але наступну дозу слід вводити згідно з початковим графіком.

Таблиця 19   

Режим дозування равулізумабу залежно від маси тіла для дорослих пацієнтів, маса тіла яких становить ≥ 40 кг

Діапазон маси тіла (кг)	Навантажувальна доза (мг)	Підтримувальна доза (мг)*	Періодичність введення
≥ 40 до < 60	2400	3000	Кожні 8 тижнів
≥ 60 до < 100	2700	3300	Кожні 8 тижнів
≥ 100	3000	3600	Кожні 8 тижнів

* Перша підтримувальна доза лікарського засобу вводиться через 2 тижні після введення навантажувальної дози.

 

Інструкції щодо початку лікування пацієнтів, які не отримували лікування інгібіторами комплементу чи переходять з лікування екулізумабом наведені в таблиці 20.

Таблиця 20   

Інструкції щодо початку лікування равулізумабом

Популяція пацієнтів	Навантажувальна доза равулізумабу з огляду на масу тіла	Час введення першої підтримувальної дози равулізумабу з огляду на масу тіла
Нині не отримують лікування равулізумабом або екулізумабом	На початку лікування	2 тижні після навантажувальної дози равулізумабу
Нині отримують лікування екулізумабом	На момент наступної планової дози екулізумабу	2 тижні після навантажувальної дози равулізумабу

 

Діти з ПНГ чи аГУС

 

Пацієнти дитячого віку з масою тіла ≥ 40 кг

Цих пацієнтів слід лікувати відповідно до рекомендацій щодо дозування для дорослих (див. таблицю 19).

 

Пацієнти дитячого віку з масою тіла від ≥ 10 кг до < 40 кг

Дози та інтервали між введеннями для пацієнтів дитячого віку з масою тіла від ≥ 10 кг до < 40 кг наведені в таблиці 21.

Пацієнтам, які переходять з екулізумабу на равулізумаб, навантажувальну дозу равулізумабу слід вводити через 2 тижні після останнього введення екулізумабу. Через 2 тижні після навантажувальної дози починають вводити підтримувальні дози за схемою дозування з урахуванням маси тіла, наведеною в таблиці 21.

Таблиця 21   

Режим дозування равулізумабу залежно від маси тіла для пацієнтів дитячого віку з ПНГ або аГУС з масою тіла < 40 кг

Діапазон маси тіла (кг)	Навантажувальна доза (мг)	Підтримувальна доза (мг)*	Періодичність введення
≥ 10 до < 20	600	600	Кожні 4 тижні
≥ 20 до < 30	900	2100	Кожні 8 тижнів
≥ 30 до < 40	1200	2700	Кожні 8 тижнів

^* Перша підтримувальна доза лікарського засобу вводиться через 2 тижні після введення навантажувальної дози.

 

Застосування равулізумабу пацієнтам дитячого віку з ПНГ з масою тіла < 30 кг не вивчалося. Режим дозування равулізумабу для  пацієнтів з масою тіла < 30 кг базується на режимі дозування для пацієнтів дитячого віку з аГУС з урахуванням даних фармакокінетики/ фармакодинаміки (ФК/ФД) у пацієнтів з аГУС і ПНГ, які отримували равулізумаб.

 

ПНГ є хронічним захворюванням, і лікування равулізумабом рекомендується протягом усього життя пацієнта за відсутності клінічних показань для припинення застосування равулізумабу, див. розділ «Особливості застосування».

 

При аГУС лікування равулізумабом для усунення проявів тромботичної мікроангіопатії (ТМА) повинно тривати протягом щонайменше 6 місяців, після чого тривалість лікування необхідно визначати для кожного пацієнта індивідуально. Пацієнтам із високим ризиком рецидиву ТМА за оцінкою лікаря (або за клінічними показаннями) може бути потрібна тривала терапія, див. розділ «Особливості застосування».

 

У дорослих пацієнтів з гМГ або ОНМРС лікування равулізумабом вивчалося лише при тривалому застосуванні, див. розділ «Особливості застосування».

 

Застосування равулізумабу пацієнтам з гМГ класу V за класифікацією MGFA не вивчалося.

 

Додаткове введення лікарського засобу після плазмообміну (ПО), плазмаферезу (ПФ) або внутрішньовенного введення імуноглобуліну (в/вІГ)

Було показано, що плазмообмін (ПО), плазмаферез (ПФ) та внутрішньовенне введення імуноглобуліну (в/вІГ) знижують сироваткові концентрації равулізумабу. У разі ПО, ПФ або в/вІГ потрібне введення додаткової дози равулізумабу (таблиця 22).

Таблиця 22   

Додаткова доза равулізумабу після ПО, ПФ або в/вІГ

Діапазон маси тіла (кг)	Остання доза равулізумабу (мг)	Додаткова доза (мг) після кожної процедури ПО або ПФ	Додаткова доза (мг) після завершення циклу в/вІГ
≥ 40 до < 60	2400	1200	600
	3000	1500
≥ 60 до < 100	2700	1500	600
	3300	1800
≥ 100	3000	1500	600
	3600	1800
Час введення додаткової дози равулізумабу		Протягом 4 годин після кожної процедури ПО або ПФ	Протягом 4 годин після завершення циклу в/вІГ

в/вІГ — внутрішньовенний імуноглобулін, кг — кілограм, ПО — плазмообмін, ПФ — плазмаферез

 

Особливі групи пацієнтів

 

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам із ПНГ, аГУС, гМГ або ОНМРС віком ≥ 65 років корекція дози не потрібна. Відсутні докази, що вказують на необхідність будь-яких спеціальних запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів літнього віку, хоча досвід застосування равулізумабу літнім пацієнтам з ПНГ, аГУС або ОНМРС у клінічних дослідженнях обмежений.

 

Порушення функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна, див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

Порушення функції печінки

Ефективність і безпеку застосування равулізумабу пацієнтам із порушенням функції печінки не вивчали; однак на підставі фармакокінетичних даних припускають, що пацієнтам із порушенням функції печінки корекція дози не потрібна.

 

Педіатрична популяція

Ефективність і безпеку застосування равулізумабу дітям з масою тіла < 10 кг з ПНГ та аГУС не встановлено. Доступних на сьогодні даних, описаних у розділі «Побічні реакції», недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

 

Ефективність і безпеку застосування равулізумабу дітям з гМГ чи ОНМРС не встановлено. Дані відсутні.

 

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного застосування після розведення концентрату для розчину для інфузій. Тільки для внутрішньовенного інфузійного введення.

Лікарський засіб необхідно вводити через фільтр 0,2 мкм і не слід вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Після введення лікарського засобу Ультоміріс необхідно промити систему для внутрішньовенного введення розчином натрію хлориду 0,9 % для ін’єкцій.

 

Лікарський засіб Ультоміріс, концентрат для розчину для інфузій, представлений у флаконах по 3 мл і 11 мл і має бути розведений до кінцевої концентрації 50 мг/мл. Після розведення лікарський засіб Ультоміріс вводять за допомогою внутрішньовенної інфузії з використанням шприцевого насоса або інфузійного насоса протягом мінімального періоду часу від 0,17 до 1,3 години (від 10 до 75 хвилин) залежно від маси тіла (див. таблиці 23 і 24 нижче).

 

Таблиця 23   

Тривалість введення лікарського засобу Ультоміріс

Діапазон маси тіла (кг)a	Навантажувальна доза (мг)	Мінімальна тривалість інфузійного введення, хвилини (години)	Підтримувальна доза (мг)	Мінімальна тривалість інфузійного введення, хвилини (години)
≥ 10 до < 20а	600	45 (0,8)	600	45 (0,8)
≥ 20 до < 30б	900	35 (0,6)	2100	75 (1,3)
≥ 30 до < 40б	1200	31 (0,5)	2700	65 (1,1)
≥ 40 до < 60	2400	45 (0,8)	3000	55 (0,9)
≥ 60 до < 100	2700	35 (0,6)	3300	40 (0,7)
≥ 100	3000	25 (0,4)	3600	30 (0,5)

^а Маса тіла на момент лікування.

^б Тільки при ПНГ та аГУС.

 

Таблиця 24   

Тривалість введення додаткових доз лікарського засобу Ультоміріс

Діапазон маси тіла (кг)а	Додаткова дозаб (мг)	Мінімальна тривалість інфузійного введення, хвилини (години)
≥ 40 до < 60	600	15 (0,25)
	1200	25 (0,42)
	1500	30 (0,5)
≥ 60 до < 100	600	12 (0,20)
	1500	22 (0,36)
	1800	25 (0,42)
≥ 100	600	10 (0,17)
	1500	15 (0,25)
	1800	17 (0,28)

^а Маса тіла на момент лікування.

^б Для вибору додаткової дози равулізумабу див. таблицю 22.

 

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням див. в розділі «Особливі заходи безпеки».

 

Діти

Ефективність і безпеку застосування равулізумабу дітям з масою тіла < 10 кг з ПНГ та аГУС не встановлено. Доступних на сьогодні даних, описаних у розділі «Побічні реакції», недостатньо, щоб встановити рекомендації щодо дозування дітям.

Ефективність і безпеку застосування равулізумабу дітям з гМГ чи ОНМРС не встановлено. Дані відсутні.

 

Передозування

Пацієнтам, у яких спостерігається передозування, слід негайно припинити інфузію. Необхідно проводити ретельний нагляд за станом таких пацієнтів для виявлення будь-яких ознак або симптомів побічних реакцій, а також розпочати відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції

 

Резюме профілю безпеки

 

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні равулізумабу є головний біль (30,6 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (21,6 %), назофарингіт (20,4 %), діарея (18,7 %), лихоманка (17,7 %), нудота (15 %), артралгія (14,4 %), біль у спині (13,6 %), втомлюваність (13,3 %), біль у животі (12,3 %), запаморочення (10,7 %) та інфекції сечовивідних шляхів (10,7 %). Найбільш серйозними побічними реакціями є менінгококова інфекція (0,7 %), включаючи менінгококовий сепсис, менінгококовий менінгіт, менінгококовий енцефаліт, менінгококову інфекцію (див. розділ «Особливості застосування») та дисеміновану гонококову інфекцію (0,2 %), включаючи дисеміновану гонококову інфекцію та гонококову інфекцію.

 

Перелік побічних реакцій, представлений у формі таблиці

 

У таблиці 25 наведено побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях і в післяреєстраційний період.

Побічні реакції перелічено за класами систем органів відповідно до словника MedDRA та за частотою виникнення з використанням таких критеріїв її оцінки: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) та частота невідома (на підставі наявних даних оцінити не можна). У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

 

Таблиця 25   

Побічні реакції на застосування лікарського засобу у клінічних дослідженнях та протягом післяреєстраційного періоду

Клас систем органів за MedDRA	Дуже часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 до < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100)
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекції сечовивідних шляхіва, інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт		Менінгококова інфекціяб, дисемінована гонококова інфекціяв
Порушення з боку імунної системи		Гіперчутливістьґ	Анафілактична реакціяг
Порушення з боку нервової системи	Головний біль, запаморочення
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Діарея, нудота, біль у животі	Блювання, диспепсія
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини		Кропив’янка, свербіж, висип
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Артралгія, біль у спині	Міалгія, м’язові спазми
Загальні розлади та реакції в місці введення	Лихоманка, втомлюваність	Грипоподібне захворювання, озноб, астенія
Травми, отруєння та ускладнення процедур		Реакція, пов’язана з інфузією

^а Інфекція сечовивідних шляхів — це загальний термін, який охоплює такі терміни: інфекція сечовивідних шляхів, бактеріальна інфекція сечовивідних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, спричинена ентерококами, й інфекція сечовивідних шляхів, спричинена Escherichia coli.

^б Менінгококова інфекція охоплює такі терміни: менінгококова інфекція, менінгококовий сепсис, менінгококовий менінгіт та менінгококовий енцефаліт

^в Дисемінована гонококова інфекція включає в себе такі терміни, як дисемінована гонококова інфекція та гонококова інфекція.

^г Оцінено на основі післяреєстраційного досвіду застосування.

^ґ Гіперчутливість — це загальний термін для позначення гіперчутливості до лікарського засобу з відповідною причинно-наслідковою залежністю та гіперчутливості.

 

Опис окремих побічних реакцій

 

Менінгококова інфекція / сепсис / енцефаліт

Вакцинація знижує, але не усуває ризик розвитку менінгококової інфекції. У клінічних дослідженнях у < 1 % пацієнтів розвинулися серйозні менінгококові інфекції під час лікування равулізумабом; усі вони були дорослими пацієнтами з ПНГ або ОНМРС, які були вакциновані.

Див. розділ «Особливості застосування» для отримання інформації про профілактику та лікування підозрюваної менінгококової інфекції. У пацієнтів, які отримували равулізумаб, менінгококові інфекції проявлялися у вигляді менінгококового сепсису та менінгококового енцефаліту. Пацієнтів слід проінформувати щодо ознак і симптомів менінгококової інфекції та рекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу.

 

Інфузійні реакції

У клінічних дослідженнях інфузійні реакції були частими (≥ 1 %). Ці явища, які мали від легкого до середнього ступінь тяжкості та були минущими, включали біль у нижній частині спини, біль у животі, м’язові спазми, різке зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, озноб, дискомфорт у кінцівках, гіперчутливість (алергічна реакція), дисгевзію (неприємний присмак у роті) та сонливість. Зазначені реакції не потребували припинення застосування равулізумабу.

 

Імуногенність

У дослідженнях за участю дорослих пацієнтів з ПНГ (N = 475), дітей з ПНГ (N = 13), пацієнтів з аГУС (N = 89), з гМГ (N = 86) та з ОНМРС (N = 58) повідомлялося тільки про 2 (0,3 %) випадки появи антитіл до лікарського засобу на тлі терапії равулізумабом (у 1 дорослого пацієнта з ПНГ та 1 дорослого пацієнта з аГУС). Поява антитіл до лікарського засобу мала тимчасовий характер, їхній титр був низьким, і кореляції з клінічною відповіддю або побічними явищами не відзначено.

 

Педіатрична популяція

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ)

У дітей з ПНГ (N=13, віком від 9 до 17 років), включених у дослідження за участю пацієнтів дитячого віку з ПНГ (дослідження ALXN1210-PNH-304), профіль безпеки був подібним до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів з ПНГ. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося в пацієнтів дитячого віку з ПНГ, були біль у животі, нудота, назофарингіт і головний біль, які спостерігалися у 3 пацієнтів (23,1 %).

 

Атиповий гемолітико-уремічний синдром (аГУС)

У пацієнтів дитячого віку зі встановленим діагнозом аГУС (N=34, віком від 10 місяців до 18 років), включених у дослідження ALXN1210-aHUS-312, профіль безпеки равулізумабу був подібним до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів зі встановленим діагнозом аГУС. Профілі безпеки в різних вікових підгрупах пацієнтів дитячого віку виявилися подібними. Дані з безпеки застосування пацієнтам віком до 2 років обмежені 4 пацієнтами. Найчастішими побічними реакціями (> 20 %), про які повідомлялося в пацієнтів дитячого віку, були лихоманка, блювання, діарея, головний біль, назофарингіт, інфекція верхніх дихальних шляхів та біль у животі.

 

Генералізована міастенія гравіс (гМГ)

Застосування равулізумабу пацієнтам дитячого віку з гМГ не вивчалося.

 

Оптиконевромієліт з розладом спектру (ОНМРС)

Застосування равулізумабу пацієнтам дитячого віку з ОНМРС не вивчалося.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

18 місяців.

Після розведення лікарський засіб слід вводити негайно. Однак хімічна та фізична стабільність лікарського засобу після розведення підтверджена при температурі 2–8 °C протягом періоду до 24 годин, при кімнатній температурі – протягом періоду до 4 годин.

 

Умови зберігання

Зберігати в холодильнику (2–8 °C).

Не заморожувати.

Зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Умови зберігання після розведення лікарського засобу див. у розділі «Термін придатності».

 

Несумісність

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі  «Особливі заходи безпеки».

Для розведення слід використовувати тільки розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій.

 

Упаковка

Cтерильний концентрат для розчину для інфузій (300 мг/3 мл) у скляному флаконі з пробкою та обтискним ковпачком з накладкою «flip-off»; по 1 флакону в картонній коробці або стерильний концентрат для розчину для інфузій (1100 мг/11 мл) у скляному флаконі з пробкою та обтискним ковпачком з накладкою «flip-off»; по 1 флакону в картонній коробці.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

Виробник

Алексіон Фарма Інтернешнл Оперейшнз Лімітед / Alexion Pharma International Operations Limited

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Виробничі потужності Алексіон в Дубліні (ADMF): Коледж Бізнес енд Технолоджі Парк, Бланчардстаун Роуд Норт, Дублін 15, D15 R925, Ірландія / Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF): College Business and Technology Park, Blanchardstown Road North, Dublin 15, D15 R925, Ireland