Гемакс – лікарський засіб, активним фармацевтичним інгредієнтом якого є епоетин альфа (рекомбінантний еритропоетин людини, r-HuEPO). Епоетин – це одержаний із застосуванням рекомбінантної технології глікопротеїн, що містить 165 амінокислот. Він продукується генно модифікованими клітинами ссавців, які містять ген еритропоетину. Продукт є високоочищеним та містить послідовність амінокислот, ідентичну природному еритропоетину людини.

Еритропоетин індукує еритропоез, стимулюючи розподіл і диференціювання еритроїдних клітин-попередників, що призводить до збільшення кількості еритроцитів і гематокриту. Еритропоетин також стимулює вивільнення ретикулоцитів з кісткового мозку в кровотік, де вони дозрівають до еритроцитів. У нормі концентрація еритропоетину в сироватці крові становить 10–30 МО/мл і регулюється рівнем оксигенації тканин. При зниженні вмісту кисню в тканинах концентрація еритропоетину збільшується в 100–1000 разів. Це ж спостерігається і при анеміях.

Фармакокінетика.

Гемакс (діюча речовина – епоетин альфа) застосовується парентерально (підшкірно або внутрішньовенно). Вміст ретикулоцитів підвищується через 7–10 днів після введення препарату. Вміст еритроцитів, показники гематокриту і гемоглобіну зростають, як правило, через 2–6 тижнів після введення епоетину альфа. Величина і швидкість відповіді залежать від дози препарату і наявності запасів заліза в сироватці. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 15 хвилин після введення разової внутрішньовенної дози і через 5–24 години після одноразового підшкірного введення. Піковий рівень еритропоетину в сироватці може зберігатися від 12 до 16 годин після підшкірного введення, а через 24 години після введення еритропоетин в сироватці все ще виявляється.

Час напіввиведення епоетину альфа становить від 4 до 13 годин після внутрішньовенного або підшкірного введення. Час напіввиведення після введення першої дози довший, аніж через два та більше тижнів від початку лікування. Зазвичай через 24 години рівень еритропоетину в плазмі повертається до базального. Після підшкірного введення максимальна концентрація в плазмі спостерігається через 5–24 години, подальше зниження концентрації відбувається повільніше.

В дослідженнях за участю здорових дорослих добровольців було показано, що час напіввиведення після внутрішньовенного введення на 20 % менший, ніж у хворих із нирковою недостатністю. Час напіввиведення після підшкірного введення Гемаксу у здорових дорослих добровольців становить 20,8 ± 6,3 години. Після припинення лікування Гемаксом гематокрит починає знижуватись через 2 тижні.

Клінічні характеристики.

Показання.

· Лікування симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю:

- у дорослих та дітей на гемодіалізі та дорослих пацієнтів на перитонеальному діалізі;

- у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз, для лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами.

· Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини солідних пухлин, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та мають підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (у т.ч. серцево-судинний стан, існуюча анемія до початку хіміотерапії).

· Гемакс показаний у межах предепозитної програми для полегшення збирання аутологічної крові пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10–13 г/дл (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту). Лікування призначають лише за неможливості проведення кровозберігаючих процедур або їх недостатності (у разі якщо велике планове хірургічне втручання передбачає значну крововтрату – 4 або більше одиниць крові для жінок та 5 або більше одиниць для чоловіків).

· Гемакс показаний дорослим пацієнтам без залізодефіциту перед проведенням великих планових ортопедичних хірургічних втручань з високим ризиком гемотрансфузійних ускладнень для зменшення застосування алогенних гемотрансфузій. Застосування препарату слід обмежувати дорослими пацієнтами із помірним ступенем анемії (рівень гемоглобіну у межах 10–13 г/дл), які не беруть участі у програмі збирання аутологічної крові, з очікуваним помірним об’ємом втрати крові (900–1800 мл).

· Гемакс показаний для лікування симптоматичної анемії (рівень гемоглобіну ≤ 10 г/дл) у дорослих пацієнтів з первинним мієлодиспластичним синдромом (МДС) низького та середнього-1 ризику з низьким вмістом еритропоетину в сироватці (<200 мО / мл).

Протипоказання.

- Неконтрольована артеріальна гіпертензія;

- розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) внаслідок лікування будь-яким еритропоетином (див. розділ «Особливості застосування»);

- гіперчутливість до людського альбуміну;

- гіперчутливість до препаратів, отриманих з клітин ссавців;

- підвищена чутливість до активної субстанції або будь-якого з компонентів препарату;

- тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають великій плановій ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові;

- неможливість застосування адекватної антитромботичної профілактики хірургічним пацієнтам;

- протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові у пацієнтів, які отримують епоетин альфа.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії препарату Гемакс з іншими препаратами не відмічено.

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа впливає на метаболізм інших препаратів.

Лікарські засоби, що уповільнюють еритропоез, можуть знижувати відповідь на лікування епоетином альфа.

Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні Гемаксу та циклоспорину слід контролювати рівень останнього у крові та при підвищенні рівня гематокриту коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) або ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) відносно гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

У дорослих пацієнток з метастатичним раком молочної залози підшкірне застосування епоетину альфа у дозі 40000 ОД/мл одночасно з трастузумабом у дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Особливості застосування.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати у всіх пацієнтів під час лікування Гемаксом. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з нелікованою гіпертензією, з недостатнім лікуванням гіпертензії, або незадовільним контролем гіпертензії. При лікуванні Гемаксом може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.

Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали негайного огляду лікаря та призначення інтенсивної терапії, також спостерігалися і у пацієнтів з нормальним або низьким артеріальним тиском на початку лікування. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з епілепсією, випадками судом в анамнезі або медичними станами, що є факторами ризику розвитку судом, такими як інфекції ЦНС або метастази у мозку.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю. Безпека застосування епоетину альфа цій категорії пацієнтів не встановлена.

У пацієнтів, які отримують еритропоезостимулюючі препарати, спостерігається підвищений ризик судинних захворювань з тромботичними ускладненнями, зокрема з венозним та артеріальним тромбозом та емболією (у т.ч. з летальним наслідком), а саме тромбоз глибоких вен, легенева емболія, тромбоз ретинальних вен та інфаркт міокарда. Також повідомлялося про випадки інсультів (у тому числі ішемічного інсульту, геморагічного інсульту та транзиторних ішемічних атак).

Перед початком лікування епоетином альфа слід ретельно зважити ризики тромбоваскулярних явищ з тромботичними ускладненнями та очікувану користь від застосування, особливо у пацієнтів з наявними факторами ризику, включаючи надмірну масу тіла та наявність тромбоваскулярних явищ у анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, легенева емболія та інсульт).

Слід ретельно контролювати рівень гемоглобіну у всіх пацієнтів через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень та летального наслідку у разі застосування препарату при рівні гемоглобіну, вищому від цільового у показаннях для застосування.

При лікуванні можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Також були повідомлення про випадки тромбоцитозу. Рекомендовано регулярно контролювати кількість тромбоцитів протягом перших 8 тижнів лікування.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Гемаксом. За необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Відсутність клінічної відповіді на лікування Гемаксом вимагає пошуку чинних факторів, таких як залізо-, фолієво- або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження) необхідно встановити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та перед рішенням збільшити дозування. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням рівня гематокриту.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Щоб гарантувати оптимальну відповідь на лікування епоетином альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

· пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю рекомендовано прийом заліза (200–
300 мг/добу для дорослих та 100–200 мг/добу для дітей перорально у перерахунку на елементарне залізо), якщо рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;

· пацієнтам з онкологічними захворюваннями рекомендовано прийом заліза (200–300 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) при насиченості трансферину нижче 20 %;

· пацієнтам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, рекомендовано прийом заліза (200 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) за кілька тижнів до початку відбору аутологічної крові з метою досягнення значних запасів заліза в організмі перед початком терапії та протягом курсу лікування епоетином альфа;

· пацієнтам перед проведенням обширних планових ортопедичних операцій рекомендовано прийом заліза (200 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) протягом курсу лікування епоетином альфа. За можливості слід розпочинати прийом заліза до початку терапії епоетином альфа з метою досягнення значних запасів заліза в організмі.

Дуже рідко повідомлялося про розвиток або погіршення вже існуючої порфірії у пацієнтів, які отримували лікування епоетином альфа. Пацієнтам з порфірією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.

Повідомлялося про пов’язані з лікуванням епоетинами випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок. Більш тяжкі випадки спостерігалися на тлі застосування епоетинів пролонгованої дії.

Пацієнти мають бути поінформовані про можливі побічні реакції з боку шкіри. У разі появи симптомів розвитку шкірних побічних реакцій слід негайно припинити лікування епоетином альфа та розглянути альтернативні методи лікування.

Якщо у пацієнта на тлі застосування епоетину розвинулася тяжка реакція з боку шкіри, така як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, лікування цим препаратом не можна відновлювати в жодному разі.

Інформацію про торгову назву еритропоезостимулюючих препаратів, які застосовувалися при лікуванні, необхідно чітко зазначати у медичній карті пацієнта. Переведення пацієнта з одного еритропоезостимулюючого засобу на інший можливе лише під наглядом лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують повідомлення про випадки розвитку антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного підшкірного застосування епоетину, переважно у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Також повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів з гепатитом С, які отримували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезостимулюючими агентами. Епоетин альфа не призначений для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С.

Пацієнтів, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії (що проявляється зниженням рівня гемоглобіну на 1–2 г/дл на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, слід направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід негайно перервати лікування Гемаксом та визначити наявність антитіл до еритропоетину, а також провести дослідження кісткового мозку для встановлення діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезостимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, які отримують епоетин альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім – на періодичній основі. Темп збільшення рівня гемоглобіну має становити близько 1 г/дл (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові. Під час клінічних досліджень спостерігався підвищений ризик летальних наслідків та серйозних небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еритропоезостимулюючих засобів для досягнення концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг застосування епоетинів при концентрації гемоглобіну вище рівня, необхідного для забезпечення контролю симптомів анемії та попередження переливання крові.

Слід з обережністю підвищувати дозу Гемаксу пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі накопичені дози еритропоетину можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком смертності, серйозних серцево-судинних та цереброваскулярних порушень. У пацієнтів з недостатньою відповіддю на лікування епоетинами доцільно розглянути інші варіанти подолання недостатньої відповіді.

Стан пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, яким застосовують Гемакс підшкірно, слід регулярно контролювати щодо втрати ефективності лікування, що визначається як зниження або втрата відповіді на лікування епоетином альфа у пацієнтів, у яких раніше спостерігалася відповідь на терапію. Втрата ефективності характеризується стійким зниженням рівня гемоглобіну незалежно від підвищення дози епоетину альфа.

При режимі лікування з подовженими інтервалами дозування (введенням епоетину альфа рідше ніж 1 раз на тиждень) у деяких пацієнтів рівень гемоглобіну може знижуватися, таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У пацієнтів на гемодіалізі спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад стеноз, аневризми тощо). Таким пацієнтам рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

У поодиноких випадках спостерігалася гіперкаліємія, хоча причинного зв’язку встановлено не було. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі збільшення рівня калію у крові на додачу до відповідного лікування гіперкаліємії слід розглянути можливість тимчасової відміни Гемаксу до відновлення рівня калію.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та отримують Гемакс, часто потребують збільшення дози гепарину під час діалізу. У разі недостатньої гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

Відповідно до наявної на сьогодні інформації, застосування Гемаксу для лікування анемії дорослим переддіалізним пацієнтам з нирковою недостатністю не прискорює прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які лікуються епоетином альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім – на періодичній основі.

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукцію еритроцитів. Рецептори еритропоетину були виявлені також і на поверхні різноманітних пухлинних клітин. Як і при застосуванні інших факторів росту, не можна виключити можливість стимуляції епоетинами росту деяких типів пухлин.

Не можна виключити впливу еритропоезостимулюючих засобів на прогресування пухлини або зменшення виживаності без прогресування захворювання. У дослідженнях застосування епоетину альфа та інших еритропоезостимулюючих засобів було асоційоване зі зниженням локорегіонального контролю пухлини або загальної виживаності:

· зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримували променеву терапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну понад 14 г/дл (8,7 ммоль/л);

· скорочення загальної виживаності та збільшення кількості летальних випадків внаслідок прогресування захворювання протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);

· підвищення ризику летального наслідку при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні променевої терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів;

· підвищення на 9 % ризику прогресування захворювання або смерті у групі пацієнтів, які отримували епоетин альфа та стандартне лікування, та 15 % підвищення ризику, що статистично не може бути виключений, у пацієнток з метастатичним раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

З огляду на вищенаведене, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у пацієнтів, хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі-ризику для конкретного пацієнта з урахуванням специфічного клінічного контексту. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в яких лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2–3-тижнева затримка відповіді від призначення еритропоетину до появи індукованих еритропоетином кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці доцільності терапії (особливо щодо пацієнтів із потребою у трансфузіях).

Пацієнти, які підлягають хірургічному втручанню та беруть участь у програмі відбору аутологічної крові.

Слід дотримуватися усіх особливих застережень, пов’язаних з програмою відбору аутологічної крові, особливо процедури відновлення об’єму циркулюючої крові.

Пацієнти перед обширним плановим ортопедичним хірургічним втручанням.

Слід завжди дотримуватися належних практик гемотрансфузіології у до- та післяопераційний період. Пацієнти перед обширним плановим ортопедичним хірургічним втручанням повинні отримувати засоби для відповідної антитромботичної профілактики, оскільки після хірургічних втручань у таких пацієнтів можуть виникати тромботичні та судинні ускладнення, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку тромбозу глибоких вен. Більш того, у пацієнтів із початковим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл можливість розвитку постоперативних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, застосування епоетину альфа пацієнтам із початковим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл не рекомендується.

Дієта

По мірі підвищення гематокриту у хворих підвищується апетит, внаслідок чого хворі споживають більшу кількість їжі. При цьому необхідно вживати заходів для запобігання збільшенню вмісту калію в організмі.

Канцерогенні та мутагенні властивості

Канцерогенні властивості Гемаксу не перевірялися. Епоетин не індукує генетичних мутацій в бактеріях і хромосомних аберацій в клітинах ссавців.

Вплив на фертильність

У вагітних щурів відзначали тенденцію до незначного підвищення частоти загибелі ембріонів при внутрішньовенному введенні епоетину в дозі 100–500 МО/кг.

Зниження ефективності препарату або відсутність відповіді

Якщо у хворих, які отримують епоетин в підтримуючих дозах, відзначається зниження відповіді на препарат або повна його відсутність, то необхідно виключити такі причини:

- дефіцит заліза

- інфекція, запалення, пухлини

- прихована крововтрата

- гематологічні захворювання (таласемія, мієлодисплазія і т.п.)

- гемоліз

- алюмінієва інтоксикація

- нестача вітаміну В₁₂ або фолієвої кислоти

- кістозний фіброз

- істинна еритроцитарна аплазія.

Натрію хлорид

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль (23 мг) на одну дозу натрію, тобто вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або період годування груддю.

Вагітність

Достатньої кількості досліджень щодо застосування Гемаксу вагітним не проводилося. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тому цей препарат можна призначати вагітним тільки у разі, коли можлива користь від його застосування виправдовує потенційний ризик для плода. Застосування епоетину альфа вагітним жінкам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, не рекомендується.

У дослідженнях у вагітних щурів відзначали незначне підвищення частоти загибелі ембріонів, тоді як у вагітних кролів при застосуванні препарату в дозі 500 МО/кг ніяких побічних ефектів не спостерігалося.

Годування груддю.

Еритропоетин людини в нормі міститься в грудному молоці, хоча дотепер роль еритропоетину, що надходить з грудним молоком, залишається нез’ясованою. Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід із обережністю застосовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження або припинення годування груддю чи продовження або припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь лікування епоетином альфа для жінки.

Застосування епоетину альфа пацієнткам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, у період годування груддю не рекомендується.

Фертильність.

Досліджень впливу епоетину альфа на фертильність чоловіків або жінок не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводилось, але, враховуючи, що при застосуванні препарату Гемакс можливий розвиток побічних реакцій, наприклад, головний біль, стомлюваність та інші, особам, які приймають цей препарат, варто утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якої етіології) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та у разі необхідності збільшити дозування. Для досягнення оптимальної відповіді на лікування епоетином альфа слід забезпечити достатній рівень надходження заліза в організм та у разі необхідності додатково призначити прийом препаратів заліза (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Симптоми та ускладнення анемії можуть бути різними залежно від віку, статі та супутніх захворювань; необхідна оцінка лікарем індивідуального перебігу хвороби пацієнта та його стану.

Рекомендований бажаний рівень гемоглобіну від 10 г/дл до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Гемакс застосовують з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 тижні. У такому разі слід знизити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальних особливостей у деяких пацієнтів іноді можуть спостерігатися вищі або нижчі рівні гемоглобіну, ніж бажаний цільовий. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози з урахуванням рекомендованого рівня в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищується більше ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу Гемаксу знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), лікування призупиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) і потім поновлюють лікування епоетином альфа дозою, на 25 % нижчою від попередньої.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати, щоб впевнитися, що для контролю анемії та її симптомів застосовується найнижча ефективна доза Гемаксу, яка підтримує рівень гемоглобіну не вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Слід з обережністю підвищувати дози еритропоезостимулюючих засобів пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю. У пацієнтів з поганою відповіддю на лікування такими засобами слід враховувати інші можливі причини незадовільної відповіді (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікування Гемаксом розподіляють на два етапи – фаза корекції та підтримувальна фаза.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

У разі застосування пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, перевага надається внутрішньовенному введенню.

Фаза корекції.

Початкова доза – 50 МО/кг 3 рази на тиждень.

За необхідності дозу збільшують або знижують на 25 МО/кг (3 рази на тиждень) до досягнення бажаного рівня гемоглобіну 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Таке коригування дози слід робити поетапно, не частіше ніж 1 раз на 4 тижні.

Підтримуюча фаза.

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 МО/кг.

Для підтримання бажаного рівня гемоглобіну від 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) слід відкоригувати дозу належним чином.

Пацієнтам з дуже низьким початковим рівнем гемоглобіну (< 6 г/дл, або < 3,75 ммоль/л) може бути необхідна вища підтримувальна доза, ніж пацієнтам з менш тяжкою анемією на початку лікування (гемоглобін > 8 г/дл, або > 5 ммоль/л).

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізний період.

Пацієнтам із нирковою недостатністю у додіалізний період за відсутності встановленого внутрішньовенного катетера препарат можна застосувати підшкірно.

Фаза корекції.

Початкова доза – 50 МО/ кг 3 рази на тиждень з подальшим збільшенням за необхідності на 25 МО/кг (3 рази на тиждень) з інтервалом між збільшенням дози не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Підтримувальна фаза.

Протягом підтримувальної фази Гемакс можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або, у разі підшкірного введення, 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні.

Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну від 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями доз може вимагати збільшення дози.

Максимальна доза не повинна перевищувати 150 МО/кг 3 рази на тиждень, 240 МО/кг (максимум до 20000 МО) 1 раз на тиждень або 480 МО/кг (максимум до 40000 МО) 1 раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

За відсутності встановленого внутрішньовенного катетера Гемакс можна застосувати підшкірно.

Фаза корекції.

Початкова доза – 50 МО/кг 2 рази на тиждень.

Підтримувальна фаза.

Рекомендована підтримувальна доза від 25 до 50 МО/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Для підтримання бажаного рівня гемоглобіну в межах від 10 г/дл до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) слід відкоригувати дозу належним чином.

Лікування дорослих пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Симптоми та ускладнення анемії можуть бути різними залежно від віку, статі та супутніх захворювань; необхідна оцінка лікарем індивідуального перебігу хвороби та стану пацієнта.

Гемакс слід застосовувати пацієнтам з анемією (рівень гемоглобіну ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)). Початкова доза – 150 МО/кг підшкірно 3 рази на тиждень.

Альтернативно Гемакс можна застосовувати у дозі 450 МО/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо рівень гемоглобіну збільшився щонайменше на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) або кількість ретикулоцитів збільшилась на ≥ 40000 клітин/мкл після 4 тижнів лікування, слід продовжувати застосування Гемаксу у дозі 150 МО/кг 3 рази на тиждень або 450 МО/кг 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився менше ніж на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився менше ніж на 40000 клітин/мкл, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг три рази на тиждень.

Якщо після додаткових 4 тижнів лікування у дозі 300 МО/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) або більше або кількість ретикулоцитів збільшується на 40000 клітин/мкл або більше, слід продовжувати застосування Гемаксу в дозі 300 МО/кг 3 рази на тиждень.

Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився менш ніж на 1 г/дл (менш ніж на 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився менше ніж на 40000 клітин/мкл від початкового рівня, клінічна відповідь вважається сумнівною і лікування слід припинити.

Коригування дози з метою підтримання цільового рівня гемоглобіну 10–12 г/дл.

Якщо рівень гемоглобіну підвищується більш ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 1 місяць або якщо рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Гемаксу на 25–50 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня нижче 12 г/дл (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

Схема рекомендованого режиму дозування:

Симптоми та ускладнення анемії можуть бути різними залежно від віку, статі та супутніх захворювань; необхідна оцінка індивідуального перебігу хвороби пацієнта та його стану.

Діти.

Лікування симптоматичної анемії у дітей з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі.

У дітей рекомендований рівень гемоглобіну становить від 9,5 г/дл до 11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л). Гемакс слід застосовувати для підвищення рівня гемоглобіну не вище 11 г/дл (6,8 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4 тижні.

У такому разі слід відкоригувати дозу належним чином.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати, щоб впевнитися, що для контролю симптомів анемії застосовується найнижча затверджена доза Гемаксу.

Лікування розподіляється на два етапи – фазу корекції та підтримувальну фазу.

За наявності встановленого внутрішньовенного катетера перевага надається внутрішньовенному шляху введення.

Фаза корекції.

Початкова доза – 50 МО/кг внутрішньовенно 3 рази на тиждень.

За необхідності знижують або збільшують дозу на 25 МО/кг (3 рази на тиждень) до досягнення бажаного рівня гемоглобіну від 9,5 г/дл до 11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л). Таке коригування дози відбувається поетапно, не частіше 1 разу на 4 тижні.

Підтримуюча фаза.

Слід відкоригувати дозу відповідним чином з метою підтримання оптимального рівня гемоглобіну від 9,5 г/дл до 11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Загалом дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримувальна доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Пацієнти дитячого віку з дуже низьким початковим рівнем гемоглобіну (< 6,8 г/дл, або < 4,25 ммоль/л) можуть потребувати більших підтримувальних доз порівняно з пацієнтами, у яких початковий рівень гемоглобіну був вищим (> 6,8 г/дл, або > 4,25 ммоль/л).

Лікування анемії у дітей з хронічною нирковою недостатністю у додіалізний період або на перитонеальному діалізі.

Безпека та ефективність застосування Гемаксу дітям з хронічною нирковою недостатністю та анемією, які ще не знаходяться на діалізі або знаходяться на перитонеальному діалізі, не встановлені. На сьогодні рекомендацій щодо дозування цій групі пацієнтів зробити не можна.

Лікування дітей з анемією, викликаною хіміотерапією

Безпека та ефективність застосування Гемаксу дітям з анемією, викликаною хіміотерапією не встановлені.

Лікування дітей, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Безпека та ефективність застосування Гемаксу дітям, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед великими хірургічними операціями, не встановлені.

Лікування дітей перед плановим ортопедичним хірургічним втручанням

Безпека та ефективність застосування Гемаксу дітям, які підлягають плановому ортопедичному хірургічному втручанню, не встановлені.

Спосіб застосування

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій.

Спосіб приготування розчину для ін’єкцій. У кожний флакон із ліофілізатом необхідно додати води для ін’єкцій в кількості, зазначеній у таблиці нижче.

Активний інгредієнт	1000 МО	2000 МО	3000 МО	4000 МО	10 000 МО	20 000 МО	40 000 МО
Вода для ін’єкцій	1 мл	2 мл	2 мл	2 мл	1 мл	1 мл	1 мл

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Дорослим пацієнтам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями, Гемакс застосовують внутрішньовенно. При лікуванні симптоматичної анемії у дорослих та дітей з хронічною нирковою недостатністю за наявності внутрішньовенного доступу (пацієнти на гемодіалізі) перевага надається внутрішньовенному шляху введення.

Гемакс застосовують шляхом внутрішньовенної ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

Повільне введення бажане для пацієнтів, у яких виникають грипоподібні симптоми протягом лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Гемакс не можна застосовувати шляхом внутрішньовенних інфузій або змішувати з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Дорослим пацієнтам з анемією, викликаною хіміотерапією, пацієнтам перед плановим обширним ортопедичним хірургічним втручанням, дорослим пацієнтам з МДС низького або середнього-1 ризику Гемакс застосовують підшкірно.

При лікуванні симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю у додіалізний період або на перитонеальному діалізі за відсутності встановленого внутрішньовенного катетера можна застосовувати Гемакс підшкірно.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. За необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у кілька ділянок.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Гемакс підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.

Діти.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 року до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлені.

Передозування.

Препарат чинить широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону, тобто поліцитемія і такі пов'язані симптоми, як головний біль, запаморочення, сонливість і т.д. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

У разі передозування препарату необхідно звернутися в найближчий медичний заклад або в токсикологічний центр.

Побічні реакції.

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігалися у ході клінічних досліджень епоетину альфа, є тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, біль у м’язах та суглобах, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Під час досліджень застосування препарату з подовженими міждозовими інтервалами дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю у додіалізний період, спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т.ч. верхніх дихальних шляхів, закладеність носа та назофарингіт.

Серед пацієнтів, які отримували лікування еритропоезстимулюючими засобами, спостерігалася підвищена частота тромбоваскулярних ускладнень (див. розділ «Особливості застосування»).

Альбумін (людини)

Гемакс містить у своєму складі альбумін, одержуваний з людської крові. Ризик передачі вірусних інфекцій вкрай незначний з урахуванням технології отримання цього компонента. Такий же вкрай малоймовірний ризик і щодо можливості передачі збудника хвороби Крейцфелда – Якоба. Випадки передачі збудників вірусних інфекцій з альбуміном невідомі.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не можна встановити за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко – тромбоцитемія, істинна еритроцитарна аплазія.

З боку імунної системи.

Нечасто – реакції гіперчутливості.

Рідко – анафілактичні реакції: потенційно серйозні ускладнення, пов’язані з порушенням дихання або зі зниженням АТ, імунні реакції (має мінімальну здатність індукувати утворення антитіл).

З боку нервової системи.

Часто – головний біль.

Нечасто – судоми, інсульт, крововиливи у мозок.

Частота невідома – цереброваскулярний інсульт, гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атака, запаморочення, сонливість.

З боку органів зору.

Частота невідома – тромбоз вен сітківки.

З боку серця.

Частота невідома – інфаркт міокарда.

З боку судинної системи.

Часто – венозні та артеріальні тромбози, артеріальна гіпертензія.

Частота невідома – глибокий тромбоз вен (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), гіпертензивний криз.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто – емболія легень (пацієнти, хворі на рак), кашель.

Нечасто – погіршення прохідності дихальних шляхів.

Частота невідома – емболія легень (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю)

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто – нудота, діарея, блювання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто – висипання, екзема.

Нечасто – кропив’янка.

Частота невідома – ангіоневротичний набряк, свербіж, набряк Квінке, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (які можуть нести загрозу життю або мати летальний наслідок).

З боку м’язової, сполучної тканини та кісток.

Часто – артралгія, біль у кістках, біль у кінцівках, міалгія.

Вроджені та спадкові/генетичні розлади.

Рідко – гостра порфірія.

Загальні розлади та розлади в місці введення.

Дуже часто – гарячка, пірексія (пацієнти, хворі на рак).

Часто – грипоподібний стан, озноб, реакції у місці ін’єкції, периферичний набряк.

Частота невідома – пропасниця, відсутність відповіді на лікування.

Лабораторні дослідження

Рідко – наявність антитіл до еритропоетину.

Частота невідома – гіперфосфатемія, підвищення концентрації сечовини, креатиніну, сечової кислоти у плазмі крові (у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю).

З боку метаболізму та живлення

Нечасто – гіперкаліємія (часто серед пацієнтів, які перебувають на гемодіалазі).

Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення.

Часто – тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок.

У хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у разі схильності до гіпотензії або наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описано випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень можливий у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти.

Не можна виключати ймовірність того, що лікування епоетином альфа у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дл може асоціюватися з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних ускладнень.

Опис окремих побічних реакцій

Венозні та артеріальні тромбози, з летальним наслідком та без нього, такі як тромбоз глибоких вен, легенева емболія, ретинальний тромбоз, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи), тромбози у ділянці артеріовенозного анастамозу. Також можуть спостерігатись цереброваскулярні ускладнення (включаючи ішемічний інсульт, мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки, аневризми.

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, зокрема з висипаннями (в т.ч. кропив’янкою), анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про пов’язані із лікуванням епоетинами випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»).

Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали негайного огляду лікаря та призначення інтенсивної терапії, спостерігалися у пацієнтів з нормальним або низьким артеріальним тиском на початку лікування. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги.

Істинна еритроцитарна аплазія

Оскільки епоетин альфа є білковим препаратом, у деяких хворих можливе утворення антитіл до нього. Рідкісні випадки істинної еритроцитарної аплазії, що виникають у хворих з нирковою недостатністю, які отримують препарат підшкірно, пов'язані з наявністю нейтралізуючих антитіл до епоетину альфа. У таких випадках застосування будь-яких препаратів, що містять епоетин, протипоказано.

Дуже рідко (< 10000 випадків на пацієнто-рік) повідомлялося про випадки антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) у пацієнтів, яким застосовували препарати еритропоетину впродовж місяців або років.

Дорослі пацієнти з МДС низького або середнього-1 ризику

У ході клінічного дослідження у 4 (4,7%) пацієнтів сталися тромбоваскулярні явища (раптова смерть, ішемічний інсульт, емболія та флебіт). Усі тромбоваскулярні явища сталися у групі епоетину альфа та протягом перших 24 тижнів лікування. Три випадки були підтверджені, четвертий випадок (раптова смерть) не був підтвердженим. У двох пацієнтів були вагомі фактори ризику (фібриляція передсердь, серцева недостатність та тромбофлебіт).

Діти з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі.

Досвід застосування еритропоетину дітям з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період обмежений. Не було виявлено жодних побічних реакцій, специфічних для пацієнтів дитячого віку, також не було виявлено побічних реакцій, які б не відповідали існуючому захворюванню.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського препарату є важливими. Це дає змогу постійно вести моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичним працівникам рекомендовано повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у місцях, недоступних для дітей, при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Біосідус С.А. /

Biosidus S.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Констітусьон 4234 (поштовий індекс C1254ABX), м. Буенос-Айрес, Республіка Аргентина /

Constitucion 4234 (zip code C1254ABX), of the City of Buenos Aires, Argentine Republic.