ГЕМЦИТАБІН-ФАРМЕКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГЕМЦИТАБІН-ФАРМЕКС

(GEMCITABINE-PHARMEX)

 

Склад:

діюча речовина: гемцитабін (gemcitabine);

1 флакон містить гемцитабіну гідрохлориду у перерахуванні на гемцитабін 200 мг або     

1000 мг;

допоміжні речовини: маніт (E 421); натрію ацетат, тригідрат; кислота хлористоводнева розведена та/або натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса або порошок білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен третій або  четвертий день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) - піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидом. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього ферменту спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і, зокрема, концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватись до РНК. Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP робить можливим приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможний усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика гемцитабіну досліджувалася у ході семи досліджень з участю  353 пацієнтів. У дослідженнях брали участь 121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Серед цих пацієнтів приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 % пацієнтів – рак підшлункової залози. Наступні фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500 до 2592 мг/м², які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² впродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через    1 годину. 

Розподіл.

Об'єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить  91,9 %). Об'єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Залежно від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хвилин. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень препарат не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах.  Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м², залежно від віку і статі  (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на  25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/год/м².

Впродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від  введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого  значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Доклінічні дані безпеки.

У дослідженнях, проведених на мишах і собаках, що тривали до 6 місяців, спостерігалося дозозалежне пригнічення кровотворення, наслідки якого були оборотними. Гемцитабін виявив мутагенну дію в аналізі мутацій in vitro та в аналізі мікроядер кісткового мозку in vivo. Довгострокові дослідження на тваринах з метою оцінки канцерогенної дії не проводились. У дослідженнях фертильності гемцитабін спричиняв оборотний гіпосперматогенез у самців мишей. Впливу на жіночу фертильність не виявлено. Оцінка експериментальних досліджень на тваринах показала репродуктивну токсичність, наприклад, вроджені вади та інший негативний вплив на розвиток ембріона чи плода, на перебіг гестації або пери- та постнатальний розвиток.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак сечового міхура.  Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для лікування локально рецидивуючого або метастатичного раку сечового міхура.

Рак підшлункової залози.  Гемцитабін показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючою або метастатичною аденокарциномою підшлункової залози.

Недрібноклітинний рак легень. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів із локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів. При цьому лікування гемцитабіном у вигляді монотерапії можливе у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників.  Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для лікування локально прогресуючої або метастатичної епітеліальної карциноми яєчників у пацієнтів, у яких стався рецидив епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше

6 місяців, після попередньої терапії  першої лінії препаратами платини.

Рак молочної залози.  Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає клінічних протипоказань.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

 

Особливі заходи безпеки.

Особливості пpuготування розчину для інфузії.

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру негайно промити шкіру водою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотерanія. Супутня (разом або ≤ 7 днів після) токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам із недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя мукозиту, езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну  (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад, езофагіти, коліти та пневмоніти) як при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

 

Особливості застосування.

Збільшення тривалоcтi і частоти введення доз підвищують токсичність.

При лікуванні гемцитабіном спостерігалися тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), синдром Лаєлла (токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми та перебувати під ретельним наглядом щодо шкірних реакцій. При появі ознак і симптомів, що вказують на ці реакції, гемцитабін слід негайно відмінити.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може спричиняти мієлосупресію, що призводить до лейкоцитопенії, тромбоцитопенії та анемії.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв.

Слід розглянути питання про призупинення або модифікацію лікування кожного разу, коли виявляється індукована препаратом токсичність кісткового мозку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії. Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеннями функції кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивної супресії кісткового мозку у разі призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова та ниркова недостатність. Препарат з обережністю призначати пацієнтам із порушенням функції печінки або нирок, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»). Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія.

У процесі супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади. Також у пацієнтів могли бути і інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови застосування належних заходів підтримувальної терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у процесі терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримувальних заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром капілярного просочування.

Повідомляли про синдром капілярного просочування у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром капілярного просочування зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про такі клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма артеріальної гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому капілярного просочування та застосувати відповідну терапію. Синдром капілярного просочування може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система.

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Клінічні дані, пов’язані з ГУС, рідко відзначались у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. ГУС потенційно небезпечний для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну із супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бyти оборотною навіть у разі припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у процесі та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Натрій.

1 флакон препарату Гемцитабін-Фармекс, дозування по 200 мг, містить 3,5 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

1 флакон препарату Гемцитабін-Фармекс, дозування по 1000 мг, містить 17,5 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності.

Жінкам слід рекомендувати не вагітніти під час лікування гемцитабіном та негайно  повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Під час лікування гемцитабіном слід припинити годування груддю.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки побічне явище не зникне.

 

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза препарату 1000 мг/м², яку слід вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, на 8-й і на 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 70 мг/м² у перший день після Гемцитабіну-Фармекс або на другий день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцитабіну-Фармекс становить 1000 мг/м², яку слід вводити шляхом внyтpішньовенногo вливання протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного четвертого тижня. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можливе залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Рекомендована доза становить 1000 мг/м²  і вводиться шляхом 30-хвилинної  внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. 4-тижневий цикл потрібно повторювати. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у 1-й та на 8-й день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Цисплатин слід вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Препарат у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у перший день протягом тригодинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й та 8-й день кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів абсолютна кількість гранулоцитів повинна становити щонайменше 1500 (×10⁶/л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Препарат у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та на 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Гемцитабіну-Фармекс слід вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4,0 мг/мл/хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Гемцитабіну-Фармекс можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися. Коригування дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу, які застосовуються у комбінованому лікуванні,  проводиться відповідно до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін-Фармекс, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну-Фармекс можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

 

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

 

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

 

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

 

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю, протягом наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Гемцитабіну-Фармекс необхідно зменшити до 75 % повної дози, що вводилась на початку лікування, у випадку таких проявів гематологічної токсичності:

абсолютна кількість гранулоцитів < 500х10⁶/л протягом понад 5 діб;

абсолютна кількість гранулоцитів < 100х10⁶/л протягом понад 3 діб;

фебрильна нейтропенія;

кількість тромбоцитів < 25 000х10⁶/л;

відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

 

Метод застосування.

Гемцитабін добре переноситься протягом проведення інфузії, і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У разі виникнення гематоми необхідно негайно припинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Лікарський засіб з обережністю призначати пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (˃65 років). Лікарський засіб добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін-Фармекс є  

0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Гемцитабіну-Фармекс після приготування розчину становить 40 мг/мл. При концентраціях понад 40 мг/мл можливе неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

1.                  Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2.                  Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 200 мг порошку гемцитабіну, або не мeнше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що містить 1000 мг порошку гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та

26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Можливе подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського  препарату можна вводити одразу після пригoтyвання або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3.                  Засоби для парентерального введення перед застосуванням необхідно оглядати візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна застосовувати. Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

 

Діти. Гемцитабін не рекомендовано дітям віком до 18 років через відсутність достатніх даних щодо безпеки та ефективності.

 

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5,7 г/м² шляхом   

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням гемцитабіном, є нудота, як з блюванням, так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АЛТ та АСТ) і лужної фосфатази (у 60 % пацієнтів), протеїнурія і гематурія (у 50 % пацієнтів), задишка (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів), алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень

Побічні реакції в таблиці нижче подані в порядку зменшення серйозності за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і              < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити частоту їх виникнення з існуючих даних).

У наведеній нижче таблиці побічні реакції та їх частота базуються на даних клінічних досліджень. У кожній групі частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

 

Органи та системи	Частота
Інфекції та інвазії	Часто: ·   інфекції Частота невідома: ·   сепсис
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже часто: ·   лейкопенія (нейтропенія III ступеня = 19,3 %; IV ступеня = 6 %) пригнічення функції кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів. ·   тромбоцитопенія ·   анемія Часто: ·   фебрильна нейтропенія Дуже рідко: ·   тромбоцитоз ·   тромботична мікроангіопатія
З боку імунної системи	Дуже рідко: ·   анафілактоїдна реакція
Розлади метаболізму та харчування	Часто: ·   анорексія
З боку нервової системи	Часто: ·   головний біль ·   сонливість ·   безсоння Нечасто: ·   порушення мозкового кровообігу Дуже рідко: ·   синдром зворотної задньої енцефалопатії (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку серця	Нечасто: ·   аритмія, найчастіше суправентрикулярна за походженням ·   серцева недостатність  Рідко: ·   інфаркт міокарда
З боку судин	Рідко: ·   клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени ·   артеріальна гіпотензія Дуже рідко: синдром «капілярного просочування»  (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто: ·   задишка (найчастіше легка та проходить без лікування) Часто: ·   кашель ·   риніт Нечасто: ·   інтерстиціальний пневмоніт ·   бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)  Рідко: ·   набряк легень ·   дистрес-синдром у дорослих
З боку травної системи	Дуже часто: ·   нудота ·   блювання Часто: ·   діарея ·   стоматит та поява виразок у ротовій порожнині ·   запор Дуже рідко: ·   ішемічний коліт
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто: ·   підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза Часто: ·   підвищення рівнів білірубіну Нечасто: ·   серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку Рідко: ·   підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто: ·   алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем ·   облисіння Часто: ·   свербіж ·   пітливість Рідко: ·   тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі ·   виразки ·   пухирцеві формування ·   злущування•• Дуже рідко: ·   токсичний епідермальний синдром ·   синдром Стівенса-Джонсона Невідомо: ·   псевдоцелюліт ·   гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку опорно-рухового апарату	Часто: ·   біль у спині ·   міалгія
З боку видільної та сечостатевої системи	Часто: ·   гематурія ·   помірна протеїнурія Нечасто: ·   ниркова недостатність (див. розділ  «Особливості застосування») ·   гемолітичний уремічний синдром (див. розділ  «Особливості застосування»)
Загальні розлади	Дуже часто: ·   грипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомлялося: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність апетиту. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено; ·   набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування. Часто: ·   пропасниця ·   астенія ·   озноб. Рідко: ·   шкірні реакції у місці ін’єкції (переважно помірного ступеня тяжкості).
Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко: ·   радіотоксичність ·   «радіаційна пам’ять»

 

Комбіноване застосування при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

 

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселом порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселом (N=259)		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселом (N=262)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

 

Комбіноване застосування при раку сечового міхура.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні схеми МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВДЦ (N=196)		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

 

Комбіноване застосування при раку яєчників.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

 

Явища сенсорної нейропатії спостерігалися частіше при комбінованому лікуванні порівняно з монотерапією карбоплатином.

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного порошку Гемцитабін-Фармекс є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

 

Упаковка.

По 200 мг або по 1000 мг у флаконі, по 1 флакону в контурній чарунковій упаковці,                                   по 1 контурній чарунковій упаковці у пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.