ГЕМЦИТАБІН АККОРД

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГЕМЦИТАБІН АККОРД

(GEMCITABINE ACCORD)

 

Склад:

діюча речовина: гемцитабіну гідрохлорид;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить гемцитабіну гідрохлориду 113,85 мг, еквівалентно 100 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: макрогол 300, пропіленгліколь, натрію гідроксид, хлористоводнева кислота, етанол безводний.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: чистий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин у прозорому скляному флаконі. При обстеженні при сприятливих умовах видимості, він повинен бути практично вільний від частинок.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані клітини раку у мишей. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен третій чи четвертий день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії

Внутрішньоклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК.

Інгібування цього ферменту спричиняє зменшення концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і, зокрема, концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватись до РНК. Таким чином, зменшення внутрішньоклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгiв ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і зaпрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

При введенні гемцитабіну у дозах від 500 до 2592 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² упродовж 30 хвилин перевищували 5 мкг/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину. 

Розподіл

Об'єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об’єм розподілу у периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв’язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати. Період напіввиведення варіював від 42 до 94 хвилин залежно від віку і статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається упродовж 5-11 годин від початку інфузії. При введенні 1 раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболізм

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м² залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії впродовж 30 хвилин нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зменшення дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % препарату виділяється у незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/год/м².

Упродовж тижня після введення препарату виводиться від 92 % до 98 % введеної дози,

99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU, і 1 % від  введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих лікарських засобів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Порушення функцій нирок

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого  значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак сечового міхура. Гемцитабін Аккорд у комбінації з цисплатином показаний для лікування хворих на локально рецидивуючий або метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін Аккорд показаний для лікування пацієнтів із локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Рак легeнiв недрібноклітинний. Гемцитабін Аккорд у комбінації з цисплатином показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін Аккорд як монотерапія показаний для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін Аккорд у комбінації з карбоплатином показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін Аккорд показаний для лікування пацієнтів із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак молочної залози. Гемцитабін Аккорд у комбінації з паклітакселом показаний для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

 

Особливі заходи безпеки.

Робота із препаратом

Як і у випадку з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, необхідно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такому випадку необхідно негайно ретельно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутися до лікаря. У випадку потрапляння розчину на шкіру слід негайно промити шкіру водою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.

Радіотерапія

Супутня радіотерanія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. За даними досліджень, у яких гемцитабін вводили у дозі 1000 мг/м² протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклiтинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загpозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагітy та пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією з очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовували разом із введенням гемцитабіну  (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину       (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші

Сумісне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі  вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

 

Особливості застосування.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищує токсичність.

Шкіра та підшкірні тканини

При лікуванні гемцитабіном спостерігалися тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), включаючи синдром Стівенса-Джонсона (ССД), токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми та перебувати під ретельним наглядом щодо шкірних реакцій. При появі ознак і симптомів, що вказують на ці реакції, гемцитабін слід негайно відмінити.

Гематологічна токсичність

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцитiв. Слід розглянути питання про призупинення лікування або модифікацію дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватися і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю призначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними засобами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у випадку призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Порушення функції печінки та нирок

Лікарський засіб з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції печінки або з порушеннями функції нирок, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі або цирозі печінки в анамнезі може призвести до збільшення порушень функції печінки. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерaпія

У ході супутньої радіотерапії (одночасно або ≤ 7 днів після) повідомляли про випадки токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Живі вакцини

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES)

Відомо про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору. Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови його своєчасного виявлення та застосування підтримувальної терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається у ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримувальних заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром «капілярного просочування»

Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії (див. розділ «Побічні реакції»). При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомляли про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід розглянути можливість відміни лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

У пацієнтів, які отримували гемцитабін, зрідка спостерігалися клінічні симптоми, пов’язані із гемолітико-уремічним синдромом (ГУС) (постмаркетингові дані) (див. розділ «Побічні реакції»). ГУС є потенційно небезпечним для життя станом. Введення лікарського засобу потрібно припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної aнeмiї, наприклад при швидкому зниженні вмістy гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, при підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бyти незворотною навіть у разі припинення терапії, і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей під час та впродовж 3 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Натрій

Гемцитабін Аккорд, концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, містить 206 мг                  (9 ммоль) натрію на максимальну добову дозу (2250 мг). Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Етанол

Гемцитабін Аккорд, концентрат для розчину для інфузій, 100 мг/мл, містить 440 мг етанолу безводного на 1 мл концентрату. Може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам груп ризику, наприклад із захворюваннями печінки або епілепсією.

Слід також розглянути можливі наслідки для ЦНС та інші ефекти.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків і жінок

Через генотоксичний потенціал гемцитабіну жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 6 місяців після припинення лікування.

Чоловікам слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції та утримуватися від зачаття дитини під час лікування гемцитабіном та впродовж 3 місяців після його припинення.

Вагітність

Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Пацієнти повинні усвідомлювати ризик, пов'язаний з лікуванням гемцитабіном у період вагітності та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування гемцитабіном.

Фертильність

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у тварин гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей під час та впродовж 3 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводили. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

 

Спосіб застосування та дози.

Гемцитабін повинен призначати лише лікар, який має досвід застосування протиракових хіміотераптичних засобів.

Рекомендовані дози

Рак сечового міхура

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабіну Аккорд – 1000 мг/м², що вводиться шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовувати  рекомендованою дозою 70 мг/м² у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня тoксичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози

Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабіну Аккорд становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом внyтpішньовенногo вливання впродовж 30 хвилин. Введення слід повторювати        1 раз на тиждень упродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневиx інфузій упродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. 3меншення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом                 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Введення слід повторювати 1 раз на тиждень упродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогoсь одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії упродовж 30 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін Аккорд у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у 1-й день     упродовж тригодинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін                 (1250 мг/м²) упродовж 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1500 (×10⁶/л).

Рак яєчників

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін Аккорд у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози у звязку з токсичністю

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклy можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися.

Для модифікації дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу в комбінації слід звернутися до відповідної Інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю

На початку циклу лікування

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін Аккорд, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100 000 (×10⁶/л).

Упродовж циклу лікування

У разі необхідності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

 

Модифікація дози гемцитабіну упродовж циклу лікування за показаннями: рак сечового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні з цисплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабіну Аккорд (%)
> 1000 500-1000 < 500	та чи чи	> 100000 50000-100000 < 50000	100 75 відкласти введення дози*

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (×10⁶/л).

 

Модифікація дози Гемцитабіну Аккорд упродовж циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабіну Аккорд (%)
≥ 1200 1000- < 1200 700- < 1000 < 700	та чи та чи	> 75000 50000-75000 ≥ 50000 < 50000	100 75 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки  абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100 000 (×10⁶/л).

 

Модифікація дози Гемцитабіну Аккорд упродовж циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином
Абсолютна кількість гранулоцитів (×106/л)		Кількість тромбоцитів (×106/л)	Відсоток стандартної дози Гемцитабіну Аккорд (%)
> 1500 1000-1500 < 1000	та чи чи	≥ 100000 75000-100000 < 75000	100 50 відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки  абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю упродовж наступних циклів, для усіх показань

Дозу Гемцитабіну Аккорд необхідно зменшити до 75 % від первинної дози, що вводили на початку лікування, у випадку наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500×10⁶/л упродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100×10⁶/л упродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000×10⁶/л.
• Відкладення циклу у зв’язку з проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод застосування

Гемцитабін добре переноситься протягом інфузії, і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У разі виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення та продовжити інфузію в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Лікарський засіб Гемцитабін Аккорд слід з обережністю призначати пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку (˃65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це необхідно)

Концентрат для розчину для інфузій гемцитабіну потребує відповідного розведення перед застосуванням. Концентрація гемцитабіну у концентраті для розчину для інфузій відрізняється від інших препаратів гемцитабіну.

Концентрат слід розводити (100 мг/мл), інакше може виникнути загрозливе для життя передозування.

Концентрат для розчину для інфузій гемцитабіну слід розводити. Загальна кількість концентрату гемцитабіну, необхідного для окремого пацієнта, слід розводити стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду до кінцевої концентрації від 0,1 до 9 мг/мл.

Розведення

Єдиним затвердженим розчинником для розведення стерильного концентрату гемцитабіну є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів).

-            Слід застосовувати асептичні методики приготування гемцитабіну для внутрішньовенного введення.

-            Концентрат гемцитабіну для розчину для інфузій є прозорим безбарвним або світло-жовтим розчином із концентрацією гемцитабіну 100 мг/мл. Загальну кількість концентрату гемцитабіну, необхідного для окремого пацієнта, слід розводити стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація кінцевого розведеного розчину, що приготований із використанням максимальної дози гемцитабіну (~ 2,25 г), повинна бути приблизно від 0,1 до 9 мг/мл. Концентрація 4,5 мг/мл (досягається при об’ємі розчинника у 500 мл) – 9 мг/мл (досягається при об’ємі розчинника у 250 мл) відповідає осмолярності приблизно від 1000 мОсмол/кг до 1700 мОсмол/кг. Розведений розчин – це прозорий безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

-            Приготування, зберігання та введення розведеного розчину слід виконувати лише із використанням обладнання та інструментарію, що не містить полівінілхлориду (ПВХ).

 

Приготування розчину для інфузій

Гемцитабін, концентрат для розчину для інфузій, містить 100 мг гемцитабіну на 1 мл концентрату. Концентрат для розчину слід розводити перед застосуванням.

Якщо флакони зберігалися в умовах низьких температур, перед застосуванням потрібно необхідну кількість флаконів з концентратом гемцитабіну потримати при кімнатній температурі (до 25 °C) протягом 5 хвилин. Для одержання необхідного дозування для пацієнта може знадобитися більш ніж 1 флакон концентрату.

Слід асептично набрати необхідну кількість концентрату гемцитабіну за допомогою калібрувального шприца.

Необхідний об’єм концентрату гемцитабіну необхідно вводити в інфузійний мішок, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду для інфузій.

Перемішувати вміст інфузійного мішка слід коливальними рухами. Подальше розведення тим самим розчинником можна виконати до кінцевої концентрації від 0,1 до 9 мг/мл.

Як і всі парентеральні лікарські засоби, перед застосуванням розчин гемцитабіну для інфузій слід візуально перевіряти на наявність механічних частинок та зміни забарвлення. При виявленні механічних включень препарат вводити не можна (див. розділ «Термін придатності»).

Розчин гемцитабіну для інфузій призначений лише для одноразового застосування. Невикористаний засіб або відходи слід утилізувати відповідно до чинного законодавства.

 

Діти.

Гемцитабін не рекомендовано застосовувати дітям віком до 18 років через відстуність достатніх даних щодо безпеки та ефективності.

 

Передозування.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У випадку підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності призначати симптоматичну терапію.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції, пов’язані з лікуванням гемцитабіном, про які найчастіше повідомляли: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % пацієнтів; про протеїнурію та гематурію повідомляли приблизно у 50 % пацієнтів; задишка спостерігалася у 10-40 % пацієнтів (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % пацієнтів, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами (див. розділ «Особливості застосування»). Дозозалежні побічні реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дані, отримані в ході клінічних досліджень

У таблиці нижче наведено побічні реакції, які спостерігалися в ході клінічних досліджень. У кожній групі за частотою побічні реакції надані в порядку зменшення проявів.

Класифікація частоти побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (частоту не можна встановити з наявних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності.

 

Органи та системи	Частота
З боку кровотворної та лімфатичної системи	Дуже часто Лейкопенія (Нейтропенія III ступеня = 19,3 %; IV ступеня = 6 % ) Пригнічення кісткового мозку найчастіше є за силою від незначного до помірного та найбільше впливає на кількість гранулоцитів Тромбоцитопенія Анемія Часто Фебрильна нейтропенія Дуже рідко Тромбоцитоз Тромботична мікроангіопатія
З боку імунної системи	Дуже рідко Анафілактоїдна реакція
Інфекції та інвазії	Часто Інфекції Частота невідома Сепсис
З боку метаболізму та харчування	Часто Анорексія
З боку нервової системи	Часто Головний біль Сонливість Безсоння Нечасто Порушення мозкового кровообігу Дуже рідко Синдром зворотної задньої енцефалопатії
З боку серцевої системи	Нечасто Аритмії, найчастіше суправентрикулярні за походженням Серцева недостатність  Рідко Інфаркт міокарда
З боку судинної системи	Рідко Клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрени Артеріальна гіпотензія Дуже рідко ·        Синдром «капілярного просочування»
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Дуже часто Задишка (найчастіше легка та проходить без лікування) Часто Кашель Риніт Нечасто Інтерстиціальний пневмоніт Бронхоспазм (найчастіше легкий та транзиторний, але може виникнути необхідність парентерального лікування)  Рідко Набряк легень Респіраторний дистрес-синдром у дорослих
З боку травної системи	Дуже часто Блювання Нудота Часто Діарея Стоматит та поява виразок у ротовій порожнині Запор Дуже рідко Ішемічний коліт
З боку гепатобіліарної системи	Дуже часто Підвищення рівнів печінкових ферментів, таких як аспартат-амінотрансфераза (АSТ), аланін-амінотрансфераза (АLТ) та лужна фосфатаза Часто Підвищення рівнів білірубіну Нечасто Серйозна гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності та летального наслідку Рідко Підвищення рівнів гамма-глутамілтрансферази (GGT)
З боку шкіри та підшкірної тканини	Дуже часто Алергічні висипання на шкірі, які часто супроводжуються свербежем Облисіння Часто Свербіж Пітливість Рідко Тяжкі шкірні реакції, зокрема десквамація, та бульозні висипання на шкірі Виразки Утворення пухирцевих формувань та виразок Злущування Дуже рідко Синдром Лаєлла (токсичний епідермальний некроліз) Синдром Стівенса-Джонсона Частота невідома Псевдоцелюліт Гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку опорно-рухового апарату	Часто Біль у спині Міалгія
З боку видільної та сечостатевої системи	Дуже часто Гематурія Помірна протеїнурія Нечасто Ниркова недостатність Гемолітичний уремічний синдром
Загальні розлади	Дуже часто Гpипоподібні симптоми, про які найчастіше повідомляли: пропасниця, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність aпeтитy. Кашель, риніт, нездужання, пітливість та розлади сну – симптоми, про які також було повідомлено. Набряки, зокрема периферичні (у тому числі на обличчі), що зникали із припиненням лікування Часто Пропасниця Астенія Озноб Рідко Помірні шкірні реакції у місці ін’єкції
Ушкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури	Рідко Радіотоксичність «Радіаційна пам’ять»

 

Комбіноване застосування при раку молочної залози

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

 

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселом порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселом
	Кількість пацієнтів (%)
	Монотерапія паклітакселом		Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселом
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопенія	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропенія	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Нелабораторні показники
Фебрильна нейтропенія	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Слабкість	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Діарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторна нейропатія	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорна нейропатія	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

 

Комбіноване застосування при раку сечового міхура

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВДЦ (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Комбінація МВДЦ		Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопенія	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Нелабораторні показники
Нудота та блювання	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Діарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Інфекція	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

 

Комбіноване застосування при раку яєчників

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином
	Кількість пацієнтів (%)
	Карбоплатин		Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином
	Ступінь ІІІ	Ступінь IV	Ступінь ІІІ	Ступінь IV
Лабораторні показники
Анемія	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропенія	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопенія	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопенія	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Нелабораторні показники
Геморагія	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильна нейтропенія	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Інфекція без нейтропенії	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із застосуванням одного карбоплатину.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

Після приготування розчину

Хімічну та фізичну стабільність після розкриття упаковки і  після розведення у 0,9 % розчині хлориду натрію було продемонстровано протягом 3 днів при температурі 25 °C та 2–8 °C.

З мікробіологічної точки зору розчин для інфузії слід застосовувати негайно. Якщо він не використаний одразу, відповідальність за час та умови зберігання після розкриття упаковки і до використання покладається на користувача і зазвичай вони не повинні бути більше 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо лише розведення не відбувалося  за контрольованих та валідованих асептичних умов.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після відкриття флакона перед приготуванням розчину

Кожен флакон призначений для одноразового застосування і повинен бути використаний одразу після відкриття. Якщо не використати одразу, час використання для зберігання та умови є відповідальністю користувача.

 

Несумісність.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими речовинами, окрім 0,9 % розчину натрію хлориду.

 

Упаковка.

По 2 мл (200 мг), 10 мл (1000 мг), 15 мл (1500 мг), 20 мл (2000 мг) у флаконах з прозорого скла типу І, закупорених сірими гумовими пробками, що обжаті алюмінієвими ковпачками з фліпом, № 1 у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 

Заявник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о., Польща/ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., Poland.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

 

Місцезнаходження заявника. вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща /

7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.