ГЕРЗУМА®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Герзума^®

Herzuma^®

 

Склад:

діюча речовина: трастузумаб;

1 багатодозовий флакон ліофілізату містить: 440 мг трастузумабу;

допоміжні речовини: L-гістидину гідрохлорид, L-гістидин, α,α-трегалози дигідрат, полісорбат 20;

розчинник: бактеріостатична вода для ін’єкцій 20 мл, що містить 1,1% бензилового спирту (як антимікробний консервант) та воду для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для концентрату для розчину для iнфузiй.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Відновлений розчин – прозора або злегка опалесцентна рідина, безбарвна або світло-жовтого кольору. Розчинник являє собою прозору безбарвну або майже безбарвну рідину.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори HER2 (рецепторів 2 епідермального фактора росту людини). Трастузумаб.

Код ATX  L01FD01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Трастузумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло класу IgG1,  отримане з клітин яєчника китайського хом’яка, яке містить мишачі гіперваріабельні ділянки варіабельної частини. Антитіло специфічно зв’язується з позаклітинним доменом рецептора 2  епідермального фактора росту людини (HER2).

Протоонкоген HER2 (або з-erbВ2) кодує трансмембранний рецептороподібний одноланцюговий білок з молекулярною масою 185 кДа, що структурно подібний до рецептора епідермального фактора росту. Гіперекспресія HER2 спостерігається в 15 – 20 % випадків первинного раку молочної залози. Загальна частота HER2-позитивного метастатичного раку шлунка, що спостерігалася під час скринінгу для дослідження BO18255, становить 15 % за результатами позитивних аналізів IHC3+ чи IHC2+/FISH+ або 22,1 % при використанні більш широкого визначення, згідно з яким позитивних результатів IHC3+ або FISH+ достатньо для визначення позитивного статусу HER2. Ампліфікація гена HER2 призводить до зростання експресії білка HER2 на поверхні цих клітин пухлини, що в свою чергу викликає потужну активацію рецептора HER2.

Дослідження за участю пацієнток з раком молочної залози показали, що у хворих з пухлинною гіперекспресією HER2 тривалість виживання без ознак захворювання менша, ніж у хворих без пухлинної гіперекспресії HER2.

Дослідження на тваринах та досліди в умовах in vitro показали, що трастузумаб інгібує проліферацію пухлинних клітин людини з гіперекспресією HER2. Трастузумаб є медіатором антитілозалежної клітинної цитотоксичності. In vіtro антитілозалежна клітинна цитотоксичність трастузумабу переважно спрямована на пухлинні клітини з гіперекспресією HER2.

Визначення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при раку молочної залози

Трастузумаб слід застосовувати тільки для лікування пацієнтів з виявленою гіперекспресією HER2 або ампліфікацією гена HER2. Гіперекспресія HER2 повинна бути діагностована за допомогою оцінки фіксованих пухлинних блоків методом імуногістохімії (ІГХ) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).  Ампліфікація гена HER2 визначається за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ (FISH) або хромогенного гібридизації in situ (CISH) у фіксованих блоках пухлинної тканини. Показанням для призначення препарату трастузумабу є виражена гіперекспресія HER2 з результатом ІГХ 3+ або позитивним результатом FISH чи CISH.

Для досягнення точних результатів тестування слід проводити у спеціалізованих лабораторіях, які в змозі забезпечити валідність процедури тестування. 

Для оцінки гіперекспресії  HER2 методом ІГХ рекомендована така система:

 

В цілому, тест FISH вважається позитивним, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 в пухлинній клітині до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2 або якщо присутні більше 4 копій гена HER2 в пухлинній клітині, якщо не застосовується перевірка хромосоми 17. В цілому, результат тестування CISH вважається позитивним, якщо присутні більше 5 копій гена HER2 в ядрі в більш ніж 50 % пухлинних клітин.

За повною інформацією про проведення аналізу та оцінки його результату звертайтеся до інструкції для застосування затверджених методик FISH і CISH.

Визначення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 при метастатичному раку шлунка або раку гастроезофагеального переходу.

Для визначення гіперекспресії HER2 або ампліфікації гена HER2 повинні використовуватися тільки достовірні і валідовані методики. Як перший метод тестування рекомендується ІГХ. У разі необхідності додаткового визначення статусу ампліфікації гена HER2 повинна бути використана посилена сріблом гібридизація in situ (SISH) або технологія FISH. Для досягнення точних результатів тестування слід проводити в спеціалізованих лабораторіях, здатних забезпечити валідацію процедури тестування. За повною інформацією щодо проведення аналізу та оцінки його результату звертайтеся до інструкції для застосування затверджених методик FISH і CISH.

У дослідження ToGA включалися пацієнти з НER2-позитивним статусом, визначеним як ІГX 3+ або FISH-позитивний. За результатами клінічних досліджень позитивний ефект застосування препарату був відзначений тільки у пацієнтів з найбільш високим рівнем білкової гіперекспресії HER2, оціненому як ІГX 3+ або як ІГХ 2+ і позитивний результат FISH.

У порівняльному дослідженні методів (дослідження D008548) спостерігався високий рівень відповідності (95 %) між методами SISH і FISH при визначенні ампліфікації гена HER2 у пацієнтів з раком шлунка.

Трастузумаб слід застосовувати тільки пацієнтам з вираженою гіперекспресією HER2, тобто ІГХ З + або ІГХ 2+ і позитивним результатом FISH або SISH.

Ампліфікація гена HER2 повинна бути визначена методом гібридизації in situ, наприклад FISH або SISH, фіксованих пухлинних блоків.

Рекомендована бальна система оцінки гіперекспресії HER2 методом ІГХ:

 

В цілому, результати методик FISH або SISH вважаються позитивними, якщо співвідношення кількості копій гена HER2 в пухлинній клітині до кількості копій хромосоми 17 більше або дорівнює 2.

Експресія HER2 виявляється, в основному, при кишковому гістологічному підтипі. На відміну від раку молочної залози, метод імуногістохімічного забарвлення при раку шлунка, в основному, недієвий.

HER2 може бути виявлений як вільна молекула в плазмі (злущування). Проте рівень експресії HER2 в плазмі крові не співвідноситься з клінічним перебігом захворювання. Доступних даних про процес злущування при раку шлунка немає.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетику трастузумабу оцінювали у ході фармакокінетичного популяційного аналізу об’єднаних даних щодо 1582 пацієнтів  з позитивною експресією HER/2 метастазуючого раку молочної залози, раку молочної залози у ранній стадії, при метастатичному раку шлунка або інших типах пухлин і здорових добровольців, які отримували трастузумаб внутрішньовенно (у 18 дослідженнях І, ІІ та ІІІ фази). Профіль «концентрація – час» трастузумабу характеризувався двокомпонентною моделлю з паралельним лінійним та нелінійним виведенням із центрального компартмента. Через нелінійний характер виведення загальний кліренс збільшується зі зменшенням концентрації.

Лінійний кліренс становив 0,136 л/добу при раку молочної залози. Максимальна швидкість виведення (V_max) при нелінійному виведенні становила 8,81 мг/добу, а константа Міхаеліса – Ментен (K_m) дорівнювала 8,92 мг/л. Об’єм центрального компартмента – 2,62 л у пацієнтів з раком молочної залози та 3,63 л у пацієнтів з метастатичним раком шлунка.

У таблицях 1 і 2 наведено прогнозовані у популяції фармакокінетичної (ФК) експозиції (із зазначенням від 5-го до 95-го перцентилів) та значення фармакокінетичних параметрів при клінічно значущих концентраціях препарату (C_max та C_min) у пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка, які отримували лікування за схваленими схемами 1 раз на тиждень та 1 раз на 3 тижні.

 

Таблиця 1

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у циклі 1 (з медіаною 5–95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування пацієнтів з раком молочної залози та метастатичним раком шлунка

Дозування	Тип первинної пухлини	N (к-сть паціентів)	Cmin (мкг/мл)	Cmax (мкг/мл)	AUC0-21 день (мкг·добу/мл)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	Метастатичний рак молочної залози/	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	Рак молочної залози на ранніх стадіях	390	30,9 (18,7 – 45,5)	176 (127 – 227)	1390 (1039 – 1895)
	Метастатичний рак шлунка	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	Метастатичний рак молочної залози/	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (58–144)	1073 (586–1754)
	Рак молочної залози на ранніх стадіях	390	38,9 (25,3 – 58,8)	76,0 (54,7 – 104)	1074 (783 – 1502)

 

Таблиця 2

Прогнозовані у популяції значення ФК експозиції у рівноважному стані (з медіаною 5–95 перцентилів) для внутрішньовенних схем лікування трастузумабом у пацієнтів з раком молочної залози, раком молочної залози на ранніх стадіях та метастатичним раком шлунка

Дози	Тип первинної пухлини	N (к-сть пацієнтів)	Cmin,ss* (мкг/мл)	Cmax,ss** (мкг/мл)	AUC (мкг·добу/мл)	Час досягнення рівноважного стану *** (тижні)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	метастатичний рак молочної залози	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	53,8  (28,7–85,8)	184 (134-247)	1927 (1332–2771)	15
	метастатичний рак шлунка	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	метастатичний рак молочної залози	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	рак молочної залози на ранніх стадіях	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* C_min,ss = C_min в рівноважному стані

 

** C_max,ss = C_max в рівноважному стані

 

***  час досягнення 90 % від рівноважного стану

 

Прогнозовані в популяції ФК параметри у рівноважному стані для внутрішньовенних схем лікування трастузумабом у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, із раком молочної залози на ранніх стадіях  та метастатичним раком шлунка

 

Дозування	Тип первинної пухлини	N (к-сть пацієнтів)	Загальний кліренс, діапазон від Cmax,ss до Cmin,ss (л/добу)	T1/2, діапазон від  Cmax,ss до Cmin,ss (за добу)
8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні	Метастатичний рак молочної залози	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	Рак молочної залози на ранніх стадіях	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	Метастатичний рак шлунка	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз на тиждень	Метастатичний рак молочної залози	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	Рак молочної залози на ранніх стадіях	390	0,184–0,221	19,7–23,2

 

Виведення трастузумабу

Період виведення трастузумабу з організму оцінювали після внутрішньовенного введення за схемою 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні із використанням відповідних популяційних фармакокінетичних моделей. Результати цих досліджень демонструють, що принаймні у  95 % пацієнтів через 7 місяців після отримання останньої дози концентрація препарату в сироватці крові становила < 1 мкг/мл (приблизно 3 % від прогнозованої в популяції C _min,ss, або приблизно 97 % вимивання).

Циркулюючий позаклітинний домен HER2-рецептора

Коваріаційний аналіз даних, отриманих лише у підгрупі пацієнтів, показав, що в осіб із вищим рівнем циркулюючого позаклітинного домену HER2-рецептора спостерігався більш швидкий нелінійний кліренс (нижчий за K_m) (p <  0,001). Виявлено кореляцію між антигеном культуральної рідини та рівнем аспартатамінотрансферази (АСТ); деяка частка впливу антигену культуральної рідини на кліренс може бути пов’язана з рівнем АСТ.

Базові рівні циркулюючого позаклітинного домену HER2-рецептора, що спостерігалися у пацієнтів із метастатичним раком шлунка (MGC), були порівнянними з такими у хворих на метастатичний рак молочної залози та рак молочної залози на ранніх стадіях, і значного впливу на кліренс трастузумабу не зафіксовано.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

Перед початком застосування лікарського засобу Герзума^® необхідно довести наявність у пацієнтів гіперекспресії HER2 у тканині пухлини — або за допомогою імуногістохімічного аналізу (забарвлення має оцінюватися на 3+), або за допомогою методів молекулярної біології (виявлення ампліфікації гена HER2 за допомогою флуоресцентної гібридизації in situ [FISH] або хромогенної гібридизації in situ [CISH]).

Метастатичний рак молочної залози

Герзума® показана для лікування метастатичного раку молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2:

– як монотерапія для пацієнтів, яким застосовували одну або кілька  режимів хіміотерапії з метастатичної стадії хвороби;

– в комбінації з паклітакселом або доцетакселом для пацієнтів, які не отримували хіміотерапії метастатичної стадії хвороби;

– в комбінації з інгібітором ароматази для пацієнток у постменопаузі з гормональним рецептор-позитивним раком молочної залози, які не отримували хіміотерапії з приводу метастатичної стадії хвороби.

Доступних даних про пацієнтів, які отримували ад’ювантне лікування  раку молочної залози на ранніх стадіях  препаратом Герзума^®, немає.

Рак молочної залози з пухлинною гіперекспресією HER2 (ранні стадії):

Герзума^® показана для лікування пацієнтів з НER2-позитивним раком молочної залози на ранніх стадіях:

–      після проведення хірургічного втручання, хіміотерапії (неоад’ювантної або ад’ювантної) та (якщо є) променевої терапії;

– після проведення ад’ювантної хіміотерапії доксорубіцином і циклофосфамідом в  комбінації з паклітакселом або доцетакселом;

–  у  комбінації з ад’ювантною хіміотерапією доцетакселом і карбоплатином;

–  у комбінації із неоад’ювантною хіміотерапією із подальшим застосуванням препарату Герзума^® як ад’ювантної терапії для лікування місцевопоширеного (в тому числі запального) раку молочної залози або пухлин, діаметр яких > 2 см.

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального переходу

Препарат Герзума^® у комбінації з капецитабіном чи внутрішньовенним 5-фторурацилом і цисплатином показаний для лікування пацієнтів з HER2-позитивною метастатичною аденокарциномою шлунка чи гастроезофагеального з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання. Препарат Герзума^® слід застосовувати лише пацієнтам з метастатичним раком шлунка із пухлинною гіперекспресією HER2, тобто із рівнем експресії 2+, визначеним за методом імуногістохімічного (ІГХ) аналізу, та позитивним результатом аналізу за методом FISH чи за методом гібридизації зі сріблом in situ (SISH) або з рівнем експресії 3+ за результатами ІГХ аналізу. Необхідно використовувати точні та перевірені методи аналізу.

 

Протипоказання.

Лікарський засіб Герзума^® протипоказаний пацієнтам з  гіперчутливістю до трастузумабу, білків клітин яєчника китайського хом’яка, будь-яких інших компонентів лікарського засобу або компонентів розчинника.

При метастатичному раку молочної залози, а також при  ад’ювантному лікуванні не слід застосовувати лікарський засіб Герзума^® і антрацикліни одночасно. У схемі неоад’ювантного лікування одночасно застосувати препарат Герзума^®  і антрацикліни слід з обережністю і тільки пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію.

Лікарський засіб Герзума^®  протипоказаний пацієнтам із задишкою у спокої, яка зумовлена метастазами в легенях або супутніми захворюваннями.

 

Особливі заходи безпеки.

З метою поліпшення відстеження біологічних препаратів торгова назва лікарського засобу Герзума^® має бути чітко записана в карті пацієнта. Заміна на інший лікарський засіб вимагає згоди лікаря, який призначає препарат. Інформація цієї інструкції щодо медичного застосування стосується виключно препарату Герзума^®.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємодії

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Герзума^®  з іншими лікарськими засобами у людини не проводилися. Клінічно значущих взаємодій із лікарськими засобами, що застосовувалися у клінічних умовах одночасно з препаратом Герзума^®, не спостерігалося.

У дослідженнях, в яких лікарський засіб Герзума^®   застосовували у терапевтичних дозах у комбінації з доцетакселом, карбоплатином або анастрозолом, змін у фармакокінетиці цих препаратів або трастузумабу не відзначалося.

 Вплив трастузумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів

Фармакокінетичні дані, отримані в клінічних дослідженнях (BO15935 та M77004) за участю пацієнтів жіночої статі з HER2-позитивним метастатичним раком молочної залози (далі МРМЗ), продемонстрували, що вплив паклітакселу та доксорубіцину (та їхніх основних метаболітів 6-a-гідроксил-паклітакселу, POH, доксорубіцинолу та DOL) не змінювався за наявності трастузумабу (при навантажувальній дозі 8 мг/кг або 4 мг/кг внутрішньовенно з подальшим застосуванням внутрішньовенно 6 мг/кг 1 раз на 3 тижні або 2 мг/кг 1 раз на тиждень відповідно). Однак трастузумаб може підвищити загальний вплив одного з метаболітів доксорубіцину (7-деоксил-13-дигідро-доксорубіцинон, D7D). Біоактивність D7D та клінічний вплив підвищеного рівня цього метаболіту невідомі. Зміни концентрації трастузумабу у присутності паклітакселу та доксорубіцину не спостерігалися.

Дані, отримані в непорівняльному дослідженні JP 16003 з оцінки впливу трастузумабу (при навантажувальній дозі 4 мг/кг внутрішньовенно з подальшим застосуванням 2 мг/кг внутрішньовенно раз на тиждень) та доцетакселу (60 мг/м² внутрішньовенно) за участю жінок з Японії з HER2-позитивним МРМЗ, свідчили про те, що супутнє застосування трастузумабу не мало впливу на фармакокінетику однократної дози доцетакселу. Дослідження JP19959 було піддослідженням в рамках дослідження BO18255 (ToGA), яке проводилося за участю пацієнтів із Японії чоловічої та жіночої статі з розповсюдженим раком шлунка для вивчення фармакокінетики капецитабіну та цисплатину при застосуванні разом із трастузумабом або без нього. Результати піддослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами, в якому оцінювали фармакокінетику капецитабіну та цисплатину при застосуванні з трастузумабом або без, свідчать про те, що експозиція біологічно активних метаболітів (наприклад 5-ФУ) капецитабіну не змінювалася при супутньому застосуванні цисплатину або цисплатину у комбінації з трастузумабом. Однак при застосуванні у комбінації з трастузумабом було відзначено вищі концентрації капецитабіну та більш тривалий період його напіввиведення. Фармакокінетика цисплатину не змінювалася при супутньому застосуванні капецитабіну або капецитабіну із трастузумабом.

Вплив інших протипухлинних препаратів на фармакокінетику трастузумабу

При порівнянні моделювання концентрацій трастузумабу в сироватці крові після монотерапії трастузумабом (навантажувальна доза 4 мг/кг з подальшим застосуванням 2 мг/кг внутрішньовенно раз на тиждень) та концентрацій у сироватці крові, які спостерігалися в жінок із Японії з HER2-позитивним МРМЗ (дослідження JP16003), жодного доказу впливу супутнього застосування доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу виявлено не було.

Порівняння ФК результатів, отриманих у двох дослідженнях фази II (BO15935 та M77044) та одному дослідженні фази III (H0648g), в яких пацієнти отримували лікування одночасно трастузумабом і паклітакселом, а також у двох дослідженнях фази II, в якому трастузумаб застосовували як монотерапію (WO16229 та MO16982), за участю жінок з HER2-позитивним МРМЗ, вказує на те, що окремі та середні значення концентрацій трастузумабу у сироватці крові варіювали у межах одного й того самого дослідження та в різних дослідженнях, проте явного впливу супутнього застосування паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу не було.

Доказів впливу одночасного застосування доцетакселу на фармакокінетику трастузумабу не було виявлено в порівняльному аналізі моделювання концентрації трастузумабу у плазмі крові після його застосування (як монотерапії, у навантажувальній дозі при в/в застосуванні раз на тиждень) та концентрації трастузумабу у плазмі крові у HER2-позитивних пацієнтів жіночої статі з Японії з МРМЗ (дослідження JP16003). У клінічних випробуваннях фази 2, які проводилися за участю HER2-позитивних пацієнтів жіночої статі з МРМЗ, та у клінічному випробуванні фази 3, в якому одночасно застосовувалися трастузумаб та паклітаксел, порівнювалися результати фармакокінетики. В межах одного й того самого клінічного випробування та при порівнянні різних клінічних випробувань середні мінімальні ефективні концентрації трастузумабу відрізнялися, проте вплив одночасного застосування паклітакселу на фармакокінетику трастузумабу чітко не визначено. Застосування анастрозолу разом із трастузумабом не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

 

Особливості застосування

Герзума^® для багаторазового застосування (бензиловий спирт)

Бензиловий спирт (консервант, який міститься у бактеріостатичній воді для ін’єкцій) може спричинити алергічні реакції. Із застосуванням бензилового спирту пов’язаний ризик серйозних побічних реакцій, включаючи порушення дихання (так званий «гаспінг-синдром») у дітей молодшого віку. Лікарський засіб не слід застосовувати новонародженим та дітям молодшого віку. Для пацієнтів із гіперчутливістю до бензилового спирту ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій слід відновлювати виключно водою для ін’єкцій, з флакона необхідно набирати тільки разову дозу, будь-яка невикористана кількість препарату утилізується.

Інфузійні реакції

Серйозні інфузійні побічні реакції, у тому числі задишка, артеріальна гіпотензія, нудота, гарячка, бронхоспазм, тахікардія, знижене насичення киснем, кропив’янка і висипання рідко відзначалися у пацієнтів в період застосування лікарського засобу Герзума^®. Вказані явища можуть бути проявами інфузійних реакцій та мати відстрочений початок. Більшість цих явищ виникали під час або протягом 2,5 години від початку першої інфузії. У разі виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією (РПІ), інфузію слід припинити або зменшити швидкість вливання, а стан здоров’я пацієнта слід контролювати до зникнення всіх симптомів, що спостерігаються.

 З метою зниження ризику виникнення інфузійних реакцій можна застосовувати премедикацію. За цими реакціями потрібно ретельно спостерігати і попередити пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про них. У разі появи таких реакцій інфузію препарату Герзума^®, слід припинити та спостерігати за станом пацієнта, поки симптоми не минуть. Для лікування цих симптомів можна застосовувати анальгетичні/жарознижувальні засоби, такі як петидин або парацетамол, або антигістамінний засіб, такий як дифенгідрамін. У більшості пацієнтів спостерігалося зникнення симптомів, і вони отримували наступні інфузії трастузумабу.

Серйозні реакції успішно лікували за допомогою підтримувальної терапії, наприклад киснем, бета-антагоністами та кортикостероїдами (див. розділ «Побічні реакції»). Рідко такі реакції асоціювалися з потенційно летальними клінічними наслідками. Ризик розвитку летальних інфузійних реакцій підвищений у пацієнтів із задишкою у спокої, спричиненою метастазами в легенях або супутніми захворюваннями, тому таким пацієнтам протипоказано застосовувати препарат Герзума^® (див. розділ «Протипоказання»).

Також були повідомлення про початкове покращення з подальшим клінічним погіршенням та про уповільнені реакції зі швидким клінічним погіршенням. Летальні випадки траплялися протягом декількох годин і до одного тижня після інфузії. У дуже рідкісних випадках у пацієнтів спостерігалося виникнення симптомів через інфузію та симптомів з боку легенів більше ніж через 6 годин після початку інфузії трастузумабу. Пацієнтів слід попередити про можливість такої пізньої появи симптомів та необхідність звернутися до лікаря в разі появи таких симптомів.

Кардіотоксичність

Загальні фактори, які необхідно враховувати.

У пацієнтів, які отримують лікування препаратом трастузумабу, існує підвищений ризик розвитку застійної серцевої недостатності функціональних класів II–IV за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) або безсимптомних порушень функції серця. Цей факт мав місце при проведенні монотерапії трастузумабом або комбінованої терапії  з таксанами після терапії антрациклінами (доксорубіцином або епірубіціном). Ступінь тяжкості серцевої недостатності може варіювати від помірної до тяжкої і призвести до летального результату (див. розділ "Побічні реакції"). Необхідно виявляти обережність при лікуванні пацієнтів з підвищеним кардіальним ризиком (наприклад, пацієнтів з гіпертензією, ішемічною хворобою серця, застійною серцевою недостатністю, діастолічною дисфункцією, пацієнтів похилого віку).

Не слід застосовувати трастузумаб і антрацикліни одночасно при метастатичному раку молочної залози або в ад’ювантній схемі лікування. При неоад’ювантній схемі лікування одночасне застосування трастузумабу і антрациклінів має проводитися з обережністю і тільки у пацієнтів, які не отримували раніше хіміотерапії (див. розділ «Протипоказання»). Максимальна кумулятивна доза в разі низькодозового терапії антрациклінами не повинна перевищувати 180 мг/м² (доксорубіцин) або 360 мг/м² (епірубіцин). Якщо пацієнти отримували лікування одночасно низькими дозами  антрациклинів і трастузумабом за неоад’ювантною схемою, в післяопераційний період додаткову цитотоксичну терапію застосовувати не слід. Клінічний досвід застосування неоад’ювантної/ад’ювантної схеми лікування пацієнтам віком від 65 років обмежений.

Більшість побічних ефектів у вигляді кардіальних симптомів проявилося протягом перших 18 місяців, незалежно від застосовуваної схеми лікування. В цілому, їх частота не зросла після 3 років. У більшості випадків дисфункції лівого шлуночка поліпшення наступало після переривання терапії  трастузумабом та/або початку лікування захворювання серця.

Оскільки період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28–38 днів, він може циркулювати в судинному руслі до 27 тижнів після припинення лікування.

У пацієнтів, які отримують антрацикліни після припинення лікування препаратом Герзума^®, підвищується ризик розвитку кардіотоксичності. Якщо можливо, слід уникати терапії на основі антрацикліну протягом 7 місяців після припинення застосування лікарського засобу Герзума^®.

Всі пацієнти перед початком лікування препаратом Герзума^®, особливо ті, які раніше одержували антрацикліни, повинні пройти ретельне кардіологічне обстеження, що включає збір анамнезу, фізикальний огляд, ЕКГ, ехокардіографію та/або радіоізотопну вентрикулографію. Моніторинг з метою раннього виявлення серцевої дисфункції слід проводити за допомогою кардіологічного обстеження на вихідному рівні, кожні 3 місяці під час лікування і кожні 6 місяців після закінчення лікування протягом 24 місяців з дати останнього введення препарату Герзума^®.

У пацієнтів, які отримують хіміотерапію із застосуванням антрациклінів, рекомендується проводити подальший моніторинг і повторювати його щорічно протягом 5 років після останнього введення препарату Герзума^® або довше, якщо спостерігається постійне зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ).

Якщо ФВЛШ знижується на 10 або більше відсоткових пунктів від початкового значення або знижується до менше 50 %, терапію препаратом Герзума^®, слід припинити і провести повторне дослідження ФВЛШ протягом приблизно 3 тижнів. Якщо ФВЛШ за цей час не підвищувалася або ще знизилася або якщо розвивається клінічно значуща серцева недостатність, застосування лікарського засобу Герзума^® слід припинити, якщо тільки користь від його застосування для конкретного пацієнта не перевищує ризики. При виникненні у пацієнта безсимптомного порушення функції серця моніторинг слід проводити частіше (наприклад кожні 6–8 тижнів). За наявності стійкого зниження функції лівого шлуночка, навіть за відсутності клінічних симптомів, необхідно розглянути доцільність припинення терапії препаратом Герзума^® за умови, що вона не дає явних клінічних переваг.

Безпека поновлення або подовження лікування препаратом Герзума^® пацієнтів, у яких розвинулася кардіотоксичність, проспективно не вивчалася. У разі розвитку симптоматичної серцевої недостатності під час терапії препаратом Герзума^® лікувати її слід стандартними засобами, які застосовують для терапії серцевої недостатності. Стан більшості пацієнтів, у яких розвинулася серцева недостатність або безсимптомна серцева дисфункція у базових дослідженнях, покращився при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокаторів ангіотензинових рецепторів і бета-блокаторів.

Застосування пацієнтам літнього віку та пацієнтам з дисфункцією серця. Клінічні дані вказують на те, що розподіл трастузумабу не залежить від віку або рівня креатиніну в сироватці крові. У клінічних випробуваннях пацієнти літнього віку не отримували знижені дози трастузумабу. Відповідні фармакокінетичні дослідження за участю пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не продемонстрували жодного впливу на розподіл трастузумабу.

Ад’ювантне і неоад’ювантне лікування

Пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі, стенокардією, яка потребує лікування, застійною серцевою недостатністю, в тому числі в анамнезі (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією NYHA), іншими кардіоміопатіями, аритмією, яка потребує лікування, клінічно значущими захворюваннями клапанів серця, погано контрольованою артеріальною гіпертензією (дозволялося включати у дослідження пацієнтів з артеріальною гіпертензією, контрольованою за допомогою стандартної медикаментозної терапії) та гемодинамічно значущим перикардіальним ексудатом не включали у клінічні дослідження ад’ювантної терапії раку молочної залози препаратом Герзума^®.

У пацієнтів з раком молочної залози на ранніх стадіях спостерігалося збільшення частоти симптоматичних і безсимптомних явищ з боку серця при застосуванні препарату Герзума^® після хіміотерапії, що містила антрациклін, у порівнянні з такою при застосуванні схем терапії доцетакселом або карбоплатином, що не включали антрациклін. Частота таких явищ була вищою при одночасному застосуванні препарату Герзума^® з таксанами, ніж при їх послідовному застосуванні. Незалежно від схеми, яка застосовувалася, більшість симптоматичних явищ з боку серця спостерігалися протягом перших 18 місяців.

Факторами ризику розвитку явищ з боку серця були літній вік (> 50 років), низький початковий рівень і зниження ФВЛШ (< 55 %), знижена ФВЛШ до або після початку застосування паклітакселу, препарату Герзума^® та попереднє або одночасне застосування антигіпертензивних лікарських засобів. У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Герзума^® після завершення ад’ювантної хіміотерапії, ризик серцевої дисфункції був асоційований з вищою кумулятивною дозою антрацикліну, який застосовувався до початку лікування препаратом Герзума^® і високим індексом маси тіла (ІМТ > 25 кг/м²).

Реакції з боку легенів

При застосуванні трастузумабу в післяреєстраційний період рідко повідомлялося про явища тяжкого ступеня з боку легенів. Ці явища іноді призводили до летального кінця. Були повідомлення про випадки інтерстиціального захворювання легенів, зокрема повідомлялося про інфільтрати в легенях, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонію, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів та дихальну недостатність. Фактори ризику інтерстиційної хвороби легенів включають попереднє або супутнє застосування інших протипухлинних засобів, здатних призводити до розвитку інтерстиційної хвороби легенів, таких як таксани, гемцитабін, вінорелбін та променева терапія. Пацієнти, у яких спостерігається задишка в стані спокою через ускладнення розповсюдженого злоякісного новоутворення та супутні захворювання, матють підвищений ризик виникнення явищ з боку легенів. Тому таких пацієнтів не слід лікувати трастузумабом. Ці явища можуть виникнути в рамках реакції, пов’язаної з інфузією, або з уповільненим проявом. Пацієнти з пневмонією, зокрема, ті, що проходять супутнє лікування таксанами, мають бути попереджені про це.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб чинить несприятливий фармакологічний вплив на вагітність та/або плід, та/або новонародженого.

Дослідження репродуктивної токсичності проводилися на яванських макаках, яким застосовували дози, що перевищували тижневу підтримувальну дозу трастузумабу для людини 2 мг/кг в/в не більше ніж у 25 разів, і не виявили ознак погіршення фертильності або завдання шкоди дитині в утробі матері. Спостерігалося проникнення трастузумабу через плаценту на ранньому (гестаційний вік – 20–50 днів) та пізньому (гестаційний вік –   120–150 днів) етапі розвитку плода. Невідомо, чи може впливати трастузумаб на фетотоксичність та фертильність. Оскільки дослідження впливу на репродуктивну функцію на тваринах не завжди можуть спрогнозувати такий вплив у людей, слід уникати застосування трастузумабу під час вагітності, якщо тільки потенційна користь для матері не переважатиме потенційний ризик для плода.

У післяреєстраційний період у вагітних жінок, які застосовували трастузумаб, були зареєстровані випадки збільшення нирок плода та (або) погіршення функції нирок на фоні олігогідрамніону, при цьому деякі з цих випадків супроводжувалися гіпоплазією легенів плода з летальним кінцем. Жінкам, здатним до дітонародження, слід рекомендувати застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування трастузумабом та протягом принаймні 7 місяців після завершення лікування. Жінок, які завагітніли під час застосування трастузумабу або протягом 7 місяців після застосування останньої дози трастузумабу, слід попередити про можливе завдання шкоди для плода. Якщо вагітна жінка проходить лікування трастузумабом, бажано, щоб група спеціалістів різних профілів здійснювала ретельний моніторинг стану здоров’я такої жінки.

Дослідження, що проводилося на яванських макаках у період лактації, яким застосовували дози, що перевищували тижневу підтримувальну дозу трастузумабу для людини 2 мг/кг в/в не більше ніж у 25 разів, продемонструвало, що трастузумаб виділяється з молоком. Наявність трастузумабу в сироватці крові дитинчат мавп не супроводжувалася жодними побічними впливами на їхнє зростання або розвиток у період з моменту народження до віку 1 місяць. Невідомо, чи проникає трастузумаб у людське грудне молоко. IgG1 людини виділяється з людським молоком, однак потенціал завдання шкоди немовляті невідомий, тому жінкам слід уникати годування груддю під час терапії трастузумабом та впродовж 7 місяців після застосування останньої дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Герзума^® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. При лікуванні препаратом Герзума® можливі запаморочення і сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів із симптомами, пов’язаними із застосуванням препарату (див. розділ «Особливості застосування»), слід проінформувати, що їм не можна керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами, поки симптоми повністю не минуть.

 

Спосіб застосування та дози.

Важливо, щоб лікування препаратом Герзума^® було розпочато під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування онкологічних пацієнтів.

Перед початком терапії обов’язково слід визначити стаус HER2 (див. розділ «Показання»).

Щоб уникнути помилок в застосуванні призначених лікарських засобів, необхідно обов’язково перевіряти етикетки на ін’єкційних флаконах, щоб упевнитися в тому, що приготований і вводиться саме препарат Герзума^® (трастузумаб), а не трастузумаб емтанзин. Лікарський засіб Герзума^® слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії. Вводити препарат внутрішньовенно струминно або болюсно не можна!

Нижче вказані рекомендовані початкові і підтримувальні дози як для режиму монотерапії, так і для комбінації з хіміотерапією.

Метастатичний рак молочної залози: щотижнева схема.

Монотерапія

Навантажувальна доза

Рекомендована навантажувальна доза препарату Герзума^® становить 4 мг/кг маси тіла, з введенням її в протягом 90 хвилин у вигляді внутрішньовенної інфузії. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи інфузійних реакцій інфузію припиняють. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Підтримувальні дози

Рекомендована щотижнева підтримувальна доза препарату Герзума^® становить 2 мг/кг маси тіла з допустимою тривалістю інфузії 30 хвилин у разі доброї переносимості початкової дози. Під час кожного введення трастузумабу необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо появи ознобу, лихоманки та інших інфузійних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). У разі появи інфузійних реакцій інфузію припиняють. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити.

Комбінована терапія з паклітакселом або доцетакселом

Дози препарату Герзума^® в комбінованої терапії не відрізняються від доз при проведенні монотерапії. Введення паклітакселу або доцетакселу проводиться на наступний день після введення першої дози препарату Герзума^®. Далі паклітаксел або доцетаксел можна вводити з 3-тижневими інтервалами безпосередньо після введення підтримувальних доз препарату Герзума^®, якщо попередні введення препарату добре переносилися.

Рекомендації щодо дозування паклітакселу або доцетакселу дивіться у відповідних інструкціях для застосування.

Застосування в комбінації з інгібітором ароматази

Дози препарату Герзума^® в комбінованої терапії не відрізняються від доз при проведенні монотерапії. У фундаментальному дослідженні введення препаратів Герзума® і анастрозол здійснювалося в день 1. Обмежень в інтервалах між введеннями цих засобів встановлено не було. Інформацію про дози анастрозолу дивіться у відповідній інструкції для застосування. У тому випадку, якщо пацієнт отримував тамоксифен, його застосування необхідно перервати принаймні за день до початку комбінованої терапії.

Метастатичний рак молочної залози: застосування 1 раз на 3 тижні

Як альтернатива щотижневому застосуванню також рекомендована така 3-тижнева схема як при монотерапії, так і в комбінації з паклітакселом, доцетакселом або інгібітором ароматази.

Навантажувальна доза препарату Герзума^® становить 8 мг / кг маси тіла з подальшим введенням через 3 тижні дози 6 мг / кг маси тіла. Введення наступних підтримувальних доз препарату Герзума^® 6 мг / кг маси тіла проводиться з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводиться інфузійно, приблизно протягом 90 хвилин. У разі хорошої переносимості початкової дози тривалість інфузії підтримувальної дози може становити 30 хвилин.

Ранні стадії раку молочної залози

Нижченаведені схеми лікування препаратом Герзума^® застосовуються до появи рецидиву або сумарно протягом 52 тижнів (1 рік).

Щотижневе введення

При щотижневій схемі лікування навантажувальна доза становить 4 мг/кг маси тіла з подальшим щотижневим введенням доз 2 мг/кг маси тіла.

Застосування 1 раз на 3 тижні

При 3-тижневій схемі лікування рекомендована навантажувальна доза лікарського засобу Герзума^® становить 8 мг/кг маси тіла. Рекомендована підтримувальна доза препарату Герзума^® з 3-тижневими інтервалами становить 6 мг/кг маси тіла, з початком через 3 тижні після введення початкової дози.

У разі продовження монотерапії препаратом Герзума^® після комбінації з хіміотерапією призначається доза 6 мг/кг з 3-тижневими інтервалами.

Про дослідження комбінації препарату Герзума^® з хіміотерапією див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального переходу: 3-тижнева схема.

Навантажувальна доза становить 8 мг/кг маси тіла з подальшим введенням через 3 тижні дози 6 мг/кг маси тіла. Введення підтримувальних доз препарату Герзума^®, що становлять 6 мг/кг маси тіла, повторюють з 3-тижневими інтервалами. Препарат вводиться інфузійно, приблизно протягом 90 хвилин. У разі хорошої переносимості початкової дози тривалість інфузії підтримувальної дози може становити 30 хвилин.

Рак молочної залози на ранніх стадіях або метастатичний, метастатичний рак шлунка або рак гастроезофагеального переходу

Тривалість лікування

Пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або поширеним раком шлунка і раком гастроезофагеального переходу слід лікувати препаратом Герзума^® до прогресування захворювання. Пацієнти з раннім раком молочної залози повинні отримувати лікування протягом 1 року або до рецидиву захворювання, в залежності від того, що настане раніше. Не рекомендується продовжувати лікування раннього раку молочної залози більше 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пропущені дози

Якщо пропуск у плановому введенні препарату Герзума^® становить 1 тиждень і менше, як найшвидше слід ввести стандартну підтримувальну дозу (щотижнева схема: 2 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема: 6 мг/кг маси тіла), не чекаючи наступного запланованого циклу. Введення підтримувальних доз препарату Герзума^® (щотижнева схема: 2 мг/кг маси тіла;

 3-тижнева схема: 6 мг/кг маси тіла) слід проводити відповідно до вихідної схеми.

У тому випадку, якщо пацієнт пропускає введення препарату Герзума^® протягом проміжку часу більше, ніж 1 тиждень, навантажувальна доза повинна бути введена повторно приблизно протягом 90 хвилин (щотижнева схема: 4 мг / кг маси тіла; 3 тижнева схема:

 8 мг/кг маси тіла). Введення наступних підтримувальних доз препарату Герзума^® (щотижнева схема: 2 мг/кг маси тіла; 3-тижнева схема: 6 мг/кг маси тіла) слід проводити відповідно до вихідної схеми.

Зниження дози

В ході клінічних досліджень зменшення дози не проводилося. Лікування препаратом Герзума^® може бути продовжено у фазах оборотної, індукованої хіміотерапією мієлосупресії, проте пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом у цей період, щоб уникнути ускладнень нейтропенії. З приводу інформації про зменшення дози або подовження інтервалів при проведенні хіміотерапії слід звертатися до відповідних інструкцій.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Згідно з наявними даними, біодоступність препарату Герзума^® не залежить від віку (див. розділ «Фармакокінетика»). В ході клінічних досліджень у літніх пацієнтів зменшення дози препарату не проводилось.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату дітям і підліткам не вивчалися.

 

Приготування лікарського засобу Герзума^® 440 мг для багаторазового введення.

Підготовка до введення

Повинен бути використаний відповідний асептичний метод. Флакон препарату Герзума^® відновлюють за допомогою 20 мл бактеріостатичної води для ін’єкцій, що містить 1,1 % бензилового спирту. В результаті виходить розчин для багаторазового застосування, що містить 21 мг/мл трастузумабу при значенні pH близько 6,0. Слід уникати використання інших розчинників.

Для приготування однієї дози для пацієнтів з гіперчутливістю до бензилового спирту можна використовувати також воду для ін’єкцій (немає в комплекті). Подібні розчини повинні бути використані негайно, залишок речовини утилізують.

Щоб запобігти утворенню осаду та подальшому зниженню кількості розчиненого препарату Герзума^®, потрібно уникати струшування і надмірного піноутворення при відновленні препарату Герзума^® і приготуванні розведеного розчину для інфузії. Також слід уникати швидкого введення зі шприца.

Відновлення

1. За допомогою стерильного шприца повільно введіть 20 мл бактеріостатичної води у флакон з ліофілізованим порошком для приготування концентрату для розчину для інфузій препарату Герзума^®.

2. Повільно похитуйте флакон обертальними рухами. НЕ струшуйте.

Невелике утворення піни в процесі є нормальним. Після відновлення необхідно дати розчину постояти близько 5 хвилин. Після розчинення у флаконі не повинно бути видимих частинок. Колір приготовленого розчину – від прозорого до блідо-жовтого.

Подальше розведення в однодозових та багатодозових флаконах лікарського засобу Герзума^®

Об’єм відновленого розчину, необхідний для лікування конкретному пацієнту, обчислюють таким чином:

-          для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 4 мг/кг маси тіла, або підтримувальної дози, що дорівнює 2 мг/кг маси тіла

 

         маса тіла (кг) ´ необхідна доза (4 мг/кг навантажувальна або 2 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) =    -------------------------------------------------------------------------------------------------                                      21 (мг/мл) (це концентрація відновленого розчину)

 

-          для введення початкової дози трастузумабу, що дорівнює 8 мг/кг маси тіла, або подальших доз трастузумабу, що дорівнюють 6 мг/кг маси тіла раз на 3 тижні:

               

        маса тіла (кг) ´ необхідна доза (8 мг/кг навантажувальна або 6 мг/кг підтримувальна доза)

Об’єм (мл) =    -------------------------------------------------------------------------------------------------                   

21 (мг/мл) (це концентрація відновленого розчину)

 

Необхідний об’єм відновленого розчину  набирають з багатодозового флакона ємністю    440 мг та додають до інфузійного пакета, що містить 250 мл 0,9 % натрію хлориду. Не слід використовувати розчин глюкози (5 %) (див. розділ «Несумісність»). Інфузійний пакет слід злегка перевертати, щоб перемішати розчин без утворення піни. Препарати для парентерального введення перед застосуванням необхідно візуально оглянути, щоб пересвідчитися у відсутності часток та зміни забарвлення.

Термін зберігання відновленого розчину і розчину для інфузії

Будь-яка кількість невикористаних відновлених розчинів і розчинів для інфузії, приготованих не в контрольованих і не валідованих асептичних умовах, має бути утилізована.

Герзума^® 440 мг для багаторазового застосування

Вміст флакона лікарського засобу Герзума^®, відновлений бактеріостатичною водою для ін’єкцій  містить консервант (1,1 % бензилового спирту),  стабільний протягом 28 днів при зберіганні при температурі від 2 до 8 ° С. Відновлений розчин містить консервант і тому підходить для багаторазового застосування. Будь-яка залишкова кількість відновленого розчину після закінчення 28 днів має бути утилізована. Не заморожувати відновлений розчин.

Якщо пацієнт має підвищену чутливість до бензилового спирту (див. розділ «Особливості застосування: Герзума^® для багаторазового застосування (бензиловий спирт)») лікарський засіб слід розводити стерильною водою для ін’єкцій, при цьому з флакона можна набрати тільки 1 дозу. Приготований розчин препарату необхідно використати негайно. Залишки слід викинути.

Розчин препарату Герзума^® для інфузії

Відновлений за допомогою бактеріостатичнї води для ін’єкцій  розчин лікарського засобу Герзума^® для інфузії в пакетах з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, що містять 0,9 % хлорид натрію, є фізично і хімічно стабільним протягом 48 годин при температурі 2-8 ° С (не заморожувати). З мікробіологічної точки зору розчин для інфузії препарату Герзума^® повинен бути негайно використаний, якщо тільки він не був приготований в контрольованих валідованих асептичних умовах.

 

Діти.

Безпека і ефективність застосування лікарського засобу Герзума^® дітям та підліткам не вивчалися.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях випадків передозування лікарського засобу  не було. Окремі випадки перевищення дози 10 мг/кг маси тіла не вивчалися.

Побічні реакції.

Найбільш серйозні та/або часто помічені побічні реакції в період лікування препаратом Герзума^® — це кардіотоксичність, інфузійні реакції, гематотоксичність (особливо нейтропенія), інфекції та побічні реакції з боку легень.

Серцева недостатність класу ІІ – ІV за класифікацією NYHA є частим небажаним явищем під час лікування препаратом трастузумаб і, в деяких випадках, може бути  летальною  (див. розділ «Особливості застосування»).

Приблизно у 40 % пацієнтів, що проходять лікування трастузумабом, проявляються інфузійні реакції будь-якого типу. Однак більшість інфузійних небажаних ефектів мають  в легкий і середній ступені тяжкості (відповідно до критеріїв загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, NCI-CTC) і проявляються, головним чином, на початку лікування, особливо під час перших трьох інфузій, із зменшенням частоти при наступних інфузіях. Реакції включають в себе, крім іншого, озноб, лихоманку, нудоту, кропивницю, висип, задишку, бронхоспазм, тахікардію і гіпотензію.

Серйозні анафілактичні реакції, що вимагають негайного додаткового втручання, виникають дуже рідко, зазвичай при проведенні першої або другої інфузії трастузумабу (див. розділ «Особливості застосування»).

Дуже часто спостерігаються лейкопенія, фебрильна нейтропенія, анемія і тромбоцитопенія. До частих побічних ефектів належить нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Серйозні  побічні реакції з боку легень при лікуванні трастузумабом виникають рідко, проте в деяких випадках вони асоціювалися з летальним наслідком. До них належать інфільтрати легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмонія, пневмоніт, плевральний випіт, респіраторний дистрес, гострий набряк легенів і дихальна недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Перелік побічних реакцій

Для опису частоти побічних реакцій використовуються категорії відповідно до термінології медичного словника з питань регуляторної діяльності (далі MedDRA): дуже поширені

(≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 до < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко поширені

(≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000), частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже поширені - назофарингіт (> 10%), інфекція; поширені – цистит, оперізувальний лишай, герпесна інфекція, грип, синусит, шкірні інфекції, риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, фарингіт;

Частота невідома – целюліт, бешиха, нейтропенічний сепсис, сепсис, менінгіт, бронхіт.

Новоутворення, доброякісні та злоякісні (в тому числі кісти та поліпи)

Частота невідома: прогресуюче злоякісне новоутворення, прогресуюче новоутворення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – анемія (> 10 %), тромбоцитопенія (> 10 %), фебрильна нейтропенія (> 10 %), лейкопенія; поширені –нейтропенія; частота невідома – гіпопротромбінемія, лейкемія, імунна тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: поширені – гіперчутливість; частота невідома – анафілактичні реакції, анафілактичний шок.

З боку обміну речовин та харчування: дуже поширені – збільшення маси тіла (> 10 %), втрата маси тіла (> 10 %), знижений апетит (> 10 %); поширені – анорексія; частота невідома – гіперкаліємія, синдром лізису печінки.

Психічні розлади: дуже поширені – безсоння (> 10 %); поширені – тривожність, депресія, порушення мислення; частота невідома – млявість, паранеопластична мозочкова дегенерація.

 З боку нервової системи: дуже поширені – тремор (> 10 %), запаморочення (11 %), головний біль (21 %), парестезія (> 10 %), гіпостезія (> 10 %), дисгевзія (> 10 %); поширені – порушення смакових відчуттів, гіпертонія, периферична нейропатія, запаморочення, сонливість; частота невідома – парез, атаксія, набряк мозку, млявість, кома, церебрально-васкулярні порушення.

З боку органів зору: дуже поширені – посилене сльозовиділення (> 10 %), кон’юнктивіт

 (> 10 %); поширені – сухість очей; частота невідома – набряк диска зорового нерва, крововиливи у сітківку, мадароз.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: непоширені – глухота;

частота невідома – парез, атаксія, набряк головного мозку, летаргія, кома, цереброваскулярні захворювання.

Захворювання очей: дуже поширені:  підвищена сльозоточивість  (> 10 %),  кон’юнктивіт  (> 10 %), поширені: сухість очей, частота невідома – набряк зорового нерва, ретинальний крововилив, випадання брів і вій.

Частота невідома –  набряк зорового нерва, ретинальний крововилив, випадання брів і вій.

Кардіальні порушення: дуже поширені – тріпотіння передсердь (> 10 %), нерегулярне серцебиття (> 10 %), зниження фракції викиду; поширені – застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахіаритмія, кардіоміопатія, відчуття серцебиття; частота невідома – кардіогенний шок, перикардіальний випіт, перикардит, брадикардія, ритм галопу, тахікардія.

Судинні розлади: дуже поширені – лімфедема (> 10 %), припливи крові (> 10 %); поширені – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, вазодилатація.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – свистяче дихання (> 10 %), задишка (14 %), кашель (> 10 %), ринорея (> 10 %), носова кровотеча (> 10 %), ротоглотковий біль (> 10 %); поширені – бронхіальна астма, розлади з боку легень, плевральний випіт, пневмонія; непоширені – пневмоніт, тяжке дихання; частота невідома (постмаркетингові повідомлення) – інтерстиційна хвороба легень, в тому числі легеневі інфільтрати, фіброз легень, дихальна недостатність, зупинка дихання, гострий набряк легень, гострий респіраторний дистрес, пневмонія, бронхоспазм, гіпоксія, набряк гортані, ортопное, пневмоніт, задишка при навантаженні, гикавка, гострий респіраторний дистрес-синдром, респіраторний дистрес-синдром, зниження насиченості киснем, дихання Чейна – Стокса.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – біль у животі (16 %), діарея (43 %), набряк губи (> 10 %), нудота (67 %), блювання (50 %), диспепсія (> 10 %), стоматит (> 10 %), запор (> 10 %); поширені  – сухість у роті, геморой; непоширені – панкреатит; частота невідома – гастрит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: поширені – гепатит, чутливість печінки при пальпації, гепатоцелюлярні порушення; непоширені – жовтяниця; частота невідома – печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – еритема (23 %), висипання (24 %), набряк обличчя (>10 %), алопеція (>10 %), долонно-підошовна дизестезія (> 10 %), токсичний вплив на нігті (> 10 %), розлади з боку нігтів; поширені – акне, сухість шкіри, підшкірні крововиливи, гіпергідроз, макулопапульозний висип, свербіж, ломкість нігтьових пластинок (оніхоклазія), дерматит; непоширені – кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк, оніхорексис, синдром Стівенса – Джонсона.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – артралгія (27 %), ригідність м’язів (> 10 %), міалгія (27 %); поширені – артрит, біль у спині, біль у кістках, спазми м’язів, біль у шиї, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль.

З боку нирок та сечовидільної системи: поширені – порушення з боку нирок; частота невідома – мембранозний гломерулонефрит, гломерулонефропатія, ниркова недостатність, дизурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – запалення молочної залози/мастит, біль у молочній залозі.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани: невідомо – гіпоплазія нирок, гіпоплазія легень.

Загальні розлади та розлади в місці введення: дуже поширені – астенія (45 %), біль у грудній клітці (11 %), озноб (15 %), втомлюваність (35 %), симптоми грипу (12 %), інфузійні реакції (40 %), біль (12%), лихоманка (12  %), периферичні набряки (> 10 %), запалення слизових оболонок (> 10 %); поширені – нездужання, набряк.

Імуногенність

При неоад’ювантному/ад’ювантному застосуванні у 8,1 % пацієнтів були виявлені антитіла до трастузумабу (незалежно від вихідних рівнів антитіл до трастузумабу). Клінічна значущість утворення цих антитіл невідома. Однак негативного впливу антитіл до трастузумабу на фармакокінетику, ефективність (визначену за патологічною повною відповіддю та безпеку (визначену за частотою інфузійних реакцій) трастузумабу немає.

 Опис окремих побічних реакцій трастузумабу

Дисфункція серця

Застійна серцева недостатність (ЗСН) (ІІ–IV функціональний клас за класифікацією NYHA) є частою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням трастузумабу, яка призводила до летального кінця. Такі ознаки та симптоми дисфункції серця, як задишка, ортопное, підвищений кашель, набряк легенів, S3-галоп або низька фракція викиду шлуночка, спостерігалися в пацієнтів, які проходили лікування трастузумабом.

У 3 опорних клінічних випробуваннях із застосуванням трастузумабу як ад’ювантної терапії в комбінації з хіміотерапією частота виникнення дисфункції серця (симптоматичної ЗСН) 3/4 ступеня за шкалою NCI-CTC (шкала загальних критеріїв токсичності Національного інституту дослідження раку) була подібною у пацієнтів, які проходили лише хіміотерапію (тобто не приймали трастузумаб) та у пацієнтів, які приймали трастузумаб після застосування таксану (0,3–0,4 %). Частота була найвищою у пацієнтів, які застосовували трастузумаб одночасно з таксаном (2,0 %).  При неоад’ювантній терапії досвід одночасного застосування трастузумабу та низькодозового антрацикліну є обмеженим.

Коли трастузумаб застосовували після завершення ад’ювантної хіміотерапії, серцева недостатність ІIІ–IV функціонального класу за класифікацією NYHA спостерігалася у 0,6 % пацієнтів у групі 1-річного лікування після періоду подальшого спостереження медіанною тривалістю 12 місяців. Після періоду подальшого спостереження медіанною тривалістю 3,6 року частота виникнення ЗСН тяжкого ступеня та дисфункції  лівого шлуночка  після  1-річної терапії трастузумабом залишалася низькою на рівні 0,8 % та 9,8 % відповідно. У дослідженні BO16348 після періоду подальшого спостереження медіанною тривалістю 8 років частота виникнення ЗСН тяжкого ступеня (III та IV функціональний клас за класифікацією NYHA) у групі 1-річного лікування трастузумабом становила 0,8 %, а частота виникнення симптоматичної або безсимптомної дисфункції лівого шлуночка становила 4,6 %.

Оборотність ЗСН тяжкого ступеня (що визначається як послідовність принаймні двох поспіль показників ФВЛШ ≥ 50 % після події) спостерігалася у 71,4 % пацієнтів, які проходили лікування трастузумабом. Оборотність симптоматичної або безсимптомної дисфункції шлуночка спостерігалася у 79,5 % пацієнтів, які проходили лікування трастузумабом. Приблизно 17 % явищ, пов’язаних з дисфункцією серця, виникали після завершення лікування трастузумабом.

У опорних метастатичних випробуваннях трастузумабу для внутрішньовенного застосування частота виникнення дисфункції серця варіювала від 9 % до 12 % у разі його одночасного застосування з паклітакселом у порівнянні з 1–4 % при застосуванні паклітакселу як монотерапії. При монотерапії частота становила 6–9 %. Найвища частота виникнення дисфункції серця спостерігалася в пацієнтів, які отримували трастузумаб одночасно з анрацикліном/циклофосфамідом (27 %), і цей показник був значущо вищим ніж при застосуванні лише антрацикліну/циклофосфаміду (7–10 %). У подальшому випробуванні з проспективним моніторингом функції серця частота виникнення симптоматичної ЗСН становила 2,2 % у пацієнтів, які отримували трастузумаб та доцетаксел, порівняно з 0 % у пацієнтів, які отримували лише доцетаксел. У більшості пацієнтів (79 %), у яких розвинулася дисфункція серця у цих трьох випробуваннях, спостерігалося покращення після застосування стандартного лікування ЗСН.

У опорному випробуванні MO16432 (NOAH) трастузумаб застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала три цикли лікування доксирубіцином (кумулятивна доза 180 мг/м²), а частота виникнення симптоматичної дисфункції серця становила 1,7 % у групі застосування трастузумабу. У іншому опорному клінічному випробуванні РРМЗ (BO22227) трастузумаб застосовували одночасно з неоад’ювантною хіміотерапією, що включала чотири цикли лікування епірубіцином (кумулятивна доза 300 мг/м²). Частота виникнення застійної серцевої недостатності становила 0 % у групі застосування трастузумабу після періоду подальшого спостереження медіанною тривалістю 40 місяців.

Реакції, пов’язані з інфузією (РПІ), та підвищена чутливість

Симптомами реакцій, пов’язаних з інфузією (РПІ), та підвищеної чутливості, які спостерігалися у клінічних випробуваннях трастузумабу, з-поміж інших, є озноб, лихоманка, задишка, артеріальна гіпотензія, свистяче дихання, бронхоспазм, тахікардія, низька насиченість киснем, респіраторний дистрес-синдром, висип, нудота, блювання та головний біль. РПІ може бути складно клінічно відрізнити від реакцій підвищеної чутливості. Частота виникнення РПІ всіх ступенів була різною в різних дослідженнях, залежно від показання до застосування, методології збору даних, а також залежно від того, застосовувався трастузумаб одночасно з хіміотерапією чи як монотерапія. Анафілактичні реакції спостерігалися в окремих випадках.

Гематотоксичність

Фебрильна нейтропенія виникала дуже часто. Частими побічними реакціями, з-поміж іншого, є анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія та нейтропенія. Частота виникнення гіпопротромбінемії невідома. Ризик нейтропенії може дещо підвищитися при застосуванні трастузумабу разом із доцетакселом після терапії антрациклінами.

 

Довгострокове кардіологічне спостереження при раку молочної залози на ранніх стадіях

Після досягнення медіани подальшого спостереження 8 років в дослідженні ВО16348, частота тяжкої хронічної серцевої недостатності (III і IV фунціональний клас за  NYHA) після проведення терапії трастузумабом тривалістю 1 рік (комбінований аналіз двох терапевтичних груп з препаратом трастузумабу) становила 0,8 %, а частота легкої з симптомами і асимптомної дисфункції лівого шлуночка склала 4,6 %.

Оборотність хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня (що визначалася як результат щонайменше двох послідовних вимірювань ФВЛШ на рівні ≥ 50 % після виникнення кардіальної дисфункції) спостерігалася у 71,4 % пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Оборотність симптоматичної та безсимптомної дисфункції лівого шлуночка легкого ступеня була продемонстрована у 79,5 % пацієнтів з цією патологією. Приблизно 17 % явищ, пов’язаних із серцевою недостатністю, виникали після завершення лікування препаратом трастузумабом. В ході аналізу сукупних даних двох досліджень NSAPB B-31 і NCCTG N9831 з медіаною спостереження 8,1 року частота виникнення серцевої дисфункції,  що визначалася за ФВЛШ, у групі AC→PH (доксорубіцин плюс циклофосфамід з подальшим застосуванням паклітакселу з трастузумабом) не змінювалася у порівнянні з аналізом, проведеним при медіані спостереження 2,0 року пацієнтів групи AC→PH: зниження ФВЛШ на ≥ 10 % до рівня нижче 50 % спостерігалося у 18,5 % AC→PH. Оборотність дисфункції лівого шлуночка спостерігали у 64,5 % пацієнтів групи AC→PH, які мали симптоматичну ХСН та не мали симптомів під час останнього спостереження, та у 90,3 % пацієнтів, у яких спостерігалося повне або часткове відновлення ФВЛШ.

 

Термін придатності.

4  роки.

Не застосовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С у недоступному для дітей місці.

 

Термін придатності відновленого розчину (розчинник - бактеріостатична вода для ін’єкцій) – 28 днів при температурі зберігання від 2 до 8 °С. Не заморожувати. Будь-яка залишкова кількість відновленого розчину через 28 днів має бути утилізована.

Термін придатності відновленого (розчинник - бактеріостатична вода для ін’єкцій) і розведеного розчину в пакетах з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену, що містять 0,9 % хлорид натрію, є фізично і хімічно стабільним протягом 48 годин при температурі зберігання від 2 до 8 °С.

 

Несумісність.

Не було відзначено несумісності лікарського засобу Герзума^® і пакетів з полівінілхлориду, поліетилену або поліпропілену.

Не слід застосовувати розчин глюкози (5%) у зв’язку з агрегацією білка.

Лікарський засіб Герзума^®  не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчиняти в них.

 

Упаковка.

По 440 мг ліофілізату у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою та  ковпачком типу «flip-off».  По 20 мл розчинника у флаконі з безбарвного скла, закупореному пробкою та  ковпачком типу «flip-off».  По 1 флакону з ліофілізатом та 1 флакону з розчинником у коробці.

 

Категорія випуску.

За рецептом.

 

Виробник.

СЕЛЛТРІОН Інк.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

20, Академі-ро 51 беон-гіл, Єнсу-гу, Інчхон, 22014, Республіка Корея.

 

Заявник.

Селлтріон Хелзкеар Ко., Лтд

 

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

19 Академі-ро 51 беон-гіл, Єнсу-гу, Інчхон, 22014, Республіка Корея.

 

Ексклюзивний постачальник.

ЗАТ Фармацевтичний Завод ЕГІС, Угорщина.