ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ГІКАМТИН^®

(HYCAMTIN^®)

 

Склад:

діюча речовина: топотекан;

1 флакон містить 4 мг топотекану (у формі топотекану гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота винна, маніт (Е 421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма.  Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: брикет від світло-жовтого до зеленуватого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Рослинні алкалоїди та інші продукти, природнього походження.

Код АТХ L01C E01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Протипухлинна активність топотекану полягає в пригніченні топоізомерази-І – ферменту, що бере безпосередню участь у реплікації ДНК. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту  і розщепленої нитки ДНК, що є проміжною ланкою каталітичного механізму.  Клітинними наслідками пригнічення топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїнасоційованих поодиноких розривів ланцюга ДНК.

Діти

Топотекан також досліджувався у дітей; однак наразі є обмежені дані щодо безпеки та ефективності.

Під час відкритого дослідження за участю дітей (n = 108, віковий діапазон: діти до 16 років) з рецидивуючими або прогресуючими солідними пухлинами топотекан вводили у початковій дозі 2,0 мг/м² у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів із перервою 3 тижні протягом одного року залежно від відповіді на лікування. Пухлини включали саркому Юінга /примітивну нейроектодермальну пухлину, нейробластому, остеобластому та рабдоміосаркому. Протипухлинна активність була продемонстрована в основному у пацієнтів з нейробластомою. Токсична дія топотекану у дітей з рецидивуючими і рефрактерними солідними пухлинами була подібна до такої, що спостерігалась у дорослих пацієнтів. У цьому дослідженні 44 (43%) пацієнти отримували G-CSF (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) протягом понад 192 (42,1%) курсів; шістдесяти п’ятьом пацієнтам (60%) проводили трансфузію еритроцитарної маси і п'ятдесяти (46%) пацієнтам проводили трансфузію тромбоцитів протягом понад 139 та 159 курсів (30,5% і 34,9%) відповідно. З урахуванням дозолімітуючого токсичного ефекту мієлосупресії, максимальна переносимість дози (МПД) була встановлена у дозі 2,0 мг/м²/добу з G-CSF і 1,4 мг/м²/добу без G-CSF у фармакокінетичному дослідженні за участю дітей з рефрактерними солідними пухлинами (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Фармакокінетика.

Розподіл

При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії у дозах від 0,5 до 1,5 мг/м² протягом 5 днів препарат має високий кліренс (62 л/год), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Топотекан також має високий об’єм розподілу – близько 132 л, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, та відносно короткий період напіввиведення – 2 – 3 години. З огляду на фармакокінетичні параметри, не відбувається жодних змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів застосування. Площа під кривою концентрації збільшувалась пропорційно збільшенню дози. Дані щодо змін у фармакокінетиці після застосування багаторазових доз відсутні. Зв’язування топотекану з білками плазми було низьким (35 %) при майже рівному розподілі у клітинах крові та плазми.

Метаболізм

Виведення топотекану в людини досліджено лише частково. Основним шляхом кліренсу топотекану був гідроліз лактонового кільця до утворення гідроксикислоти з відкритим кільцем.

Метаболізм становить менше 10 % виведення топотекану. N-десметилу метаболіт, який має подібну або меншу активність, ніж вихідна речовина у пробах на клітинах, виявляється в сечі, плазмі і фекаліях. AUC (площа під кривою концентрація/час) співвідношення проміжний метаболіт/ вихідна речовина була < 10 % як для загального топотекану, так і для лактону топотекану. О-глюкуронід  і  N-десметилтопотекан виявляються у сечі.

Виведення

Загальне виведення лікарського засобу після застосування топотекану у п’яти добових дозах становить 71 – 76 % дози, введеної внутрішньовенно.

Приблизно 51 % препарату у вигляді топотекану і 3 % у вигляді N-десметилтопотекану виводяться з сечею. Елімінація з фекаліями топотекану становить 18 %, тоді  як така елімінація N-десметилтопотекану становить приблизно 1,7 %. Загалом, N-десметилу метаболіт становить у середньому менше 7 % (4–9 %) топотекану, що виявляються у сечі та фекаліях. Топотекан-О-глюкуронід  і  N-десметилтопотекан-О-глюкуронід у сечі   становлять менше ніж 2,0 % дози. 

Дані досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини свідчать про утворення незначних кількостей N-деметильованого топотекану. In vitro топотекан не пригнічує ферменти системи цитохрому Р450 людини – CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини – дигідропіримідин-дегідрогенази або ксантиноксидази.

При застосуванні у комбінації з цисплатином (цисплатин у 1-й день, топотекан протягом 5 послідовних днів) кліренс топотекану на 5-й день зменшувався порівняно з таким у 1-й день (19,1 л/год/м² порівняно з 21,3 л/год/м² відповідно).

Особливі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

У пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл) плазмовий кліренс зменшується приблизно на   67 %  порівняно з таким у контрольній групі. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30 %, однак чітких ознак змін об’єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс загального топотекану (активного і неактивного) у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10 % порівняно з таким у контрольній групі.

Порушення функції нирок

Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс
креатиніну – 41–60 мл/хв) зменшується приблизно на 67 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу зменшується незначною мірою, і таким чином, період напіввиведення зростає на 14 %. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34 % порівняно з таким у контрольній групі пацієнтів. Об’єм розподілу також зменшується  приблизно на 25 %, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1,9 години до 4,9 години.

Вік/маса тіла

У ході демографічного дослідження було виявлено, що ряд факторів, включаючи вік, масу тіла та асцит, на кліренс загального топотекану (активного і неактивного) істотно не впливали.

Діти

Фармакокінетика топотекану, що вводився у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 5 днів, оцінювалась під час двох клінічних досліджень. Одне дослідження включало діапазон доз від 1,4 до 2,4 мг/м² у дітей (віком від 2 до 12 років, n = 18), підлітків (віком від 12 до 16 років, n = 9) та молодих дорослих (віком від 16 до 21 років, n = 9) з рефрактерними солідними пухлинами. Друге дослідження включало діапазон доз від 2,0 до 5,2 мг/м² у дітей (n = 8), підлітків (n = 3) та молодих дорослих (n = 3) з лейкемією. Під час цих досліджень не виявлено явних відмінностей у фармакокінетиці топотекану серед дітей, підлітків та молодих дорослих з солідними пухлинами або лейкемією, але обмеженість цих даних не дає підстави зробити чіткі висновки.

Доклінічні дані з безпеки.

Як і інші цитотоксичні препарати, зважаючи на механізм дії топотекану, він чинить генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей та лімфоцити людини) in vitro та на клітини кісткового мозку у мишей in vivo. Також було виявлено, що при введенні щурам та кролям топотекан спричиняв ембріофетальну летальність.

У дослідженнях репродуктивної токсичності топотекану на щурах не було виявлено впливу на фертильність самців або самок; однак у самок спостерігалась суперовуляція та незначне збільшення передімплантаційних втрат.

Можлива канцерогенна дія топотекану не досліджувалась.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія топотеканом показана:

-             пацієнтам з метастатичним раком яєчників після першої лінії хіміотерапії або подальшої терапії, якщо не було досягнуто позитивного ефекту;

-             пацієнтам з рецидивуючим дрібноклітинним раком легенів, яким проведення повторної хіміотерапії першої лінії не може бути рекомендовано.

Топотекан у комбінації з цисплатином показаний пацієнтам із рецидивуючим раком шийки матки після променевої терапії, а також хворим зі стадією IV-В. Для підтвердження лікування цією комбінацією пацієнтам, які раніше отримували цисплатин, слід провести оцінку вільного від застосування цисплатину інтервалу лікування.

 

Протипоказання.

Тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану та/або інших компонентів в анамнезі.

Період вагітності або годування груддю.

Тяжка супресія кісткового мозку перед початком першого курсу лікування (початковий рівень нейтрофілів перед застосуванням <1,5 × 10⁹/л, рівень тромбоцитів < 100 × 10⁹/л).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Топотекан не пригнічує ферменти цитохрому Р450 людини (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»). При одночасному застосуванні топотекану і гранісетрону, ондансетрону, морфіну або кортикостероїдів не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану. При комбінованому застосуванні топотекану з іншими препаратами для хіміотерапії може бути необхідним зниження дози кожного лікарського засобу з метою покращення переносимості. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих лікарських засобів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування (1-й чи 5-й) призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин вводять в 1-й день курсу лікування топотеканом, дозу препарату зменшують порівняно з дозами препаратів, які застосовують на 5-й день курсу лікування.

При сумісному застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/день протягом 5 послідовних днів) і цисплатину (60 мг/м²/день у 1-й день) у 13 хворих на рак яєчників середній плазмовий кліренс топотекану на 5-й день злегка зменшувався порівняно з рівнем у 1-й день. Як результат, системний розподіл загального топотекану при визначенні AUC і C_max на 5-й день збільшувалися на 12 % і 23 % відповідно. Фармакокінетичних даних при застосуванні топотекану (0,75 мг/м²/день протягом 3 послідовних днів) і цисплатину        (60 мг/м²/день на 1-й день) для лікування хворих на рак яєчників немає.

Топотекан є субстратом для обох – ABCG2 (BCRP) та ABCB1 (P-глікопротеїн) – транспортних білків та білка резистентності раку молочної залози. Інгібітори ABCG2 та ABCB1 (наприклад елакридар) при сумісному застосуванні з пероральним топотеканом збільшують вплив топотекану. Вплив елакридару на фармакокінетику внутрішньовенного топотекану значно менший, ніж на пероральний топотекан.

 

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність є дозозалежною, тому слід регулярно контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів (див. розділ «Дози та спосіб застосування»).

Як і інші цитотоксичні  засоби, топотекан може спричинювати тяжку мієлосупресію. У пацієнтів, які лікувались топотеканом, повідомлялося про випадки мієлосупресії, що призводила до сепсису та летального наслідку у результаті сепсису (див. розділ «Побічні реакції»).

Індукована топотеканом нейтропенія може спричиняти нейтропенічний коліт. У ході клінічних досліджень топотекану повідомлялось про летальні випадки у зв’язку з нейтропенічним колітом. У хворих із симптомами гарячки, нейтропенії та одночасним абдомінальним болем слід розглянути можливість виникнення нейтропенічного коліту.

При застосуванні топотекану повідомлялося про випадки інтерстиціальних захворювань легенів, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). Факторами ризику, що лежать в основі цього, є інтерстиціальні захворювання легенів в анамнезі, легеневий фіброз, рак легенів, вплив радіації на легені та застосування пневмотоксичних субстанцій та/або колонієстимулюючих факторів. За пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення симптомів, що можуть бути ознаками інтерстиціальних захворювань легенів (таких, як кашель, гарячка, задишка та/або гіпоксія). У разі виявлення у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів, застосування топотекану слід припинити.

Монотерапія топотеканом та топотекан у комбінації з цисплатином часто асоціюються з клінічно значущою тромбоцитопенією. Це слід брати до уваги під час призначення Гікамтину^® пацієнтам, з підвищеним ризиком пухлинних кровотеч.

Як і слід було очікувати, пацієнти з тяжким соматичним статусом гірше відповідають на лікування та у них збільшується частота виникнення таких ускладнень, як гарячка, інфекції та сепсис (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливим є точне визначення соматичного статусу пацієнта під час терапії для запобігання його погіршенню.

Недостатньо даних для лікування топотеканом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) або тяжкою печінковою недостатністю (рівень білірубіну у сироватці крові ≥ 10 мг/дл), пов’язаною з цирозом печінки. Застосовувати топотекан цим групам пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У невеликої групи пацієнтів з печінковою недостатністю (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл), що лікувалась внутрішньовенним топотеканом у дозі 1,5 мг/м²/добу поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3 тижні, спостерігалося зниження кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій препарату цій групі пацієнтів недостатньо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ: у разі потрапляння розчину на шкіру ретельно змити водою з милом; слизові оболонки ретельно промити водою.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію. Однак  якщо для розведення використовується сольовий розчин (0,9 % розчин хлориду натрію) перед введенням, тоді отримана доза натрію буде вищою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок

Під час доклінічних досліджень виявлено, що топотекан спричиняє ембріофетальну летальність та вади розвитку (див. розділ «Доклінічіні дані з безпеки»). Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його призначення вагітним протипоказане. Жінку потрібно попередити про необхідність запобігання вагітності під час лікування топотеканом.

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів для хіміотерапії, необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції, якщо один із партнерів проходить курс лікування топотеканом.

Вагітність

Якщо топотекан застосовується під час вагітності або якщо жінка завагітніла під час терапії топотеканом, пацієнтку слід попередити про можливу потенційну небезпеку для плода (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Топотекан протипоказаний в період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Хоча невідомо, чи проникає топотекан в грудне молоко, годування груддю слід припинити на початку терапії.

Фертильність

Жодного впливу на фертильність чоловіків та жінок не спостерігалось під час проведення досліджень репродуктивної токсичності на щурах (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Однак, як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, топотекан є генотоксичним і вплив на фертильність, включаючи чоловічу фертильність, виключати не слід.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень впливу на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами не проводилось. Проте, якщо пацієнт протягом тривалого часу відчуває стомлюваність та астенію, керувати автомобілем чи іншими механізмами слід з обережністю.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати препарат слід у спеціалізованих онкологічних відділеннях. Топотекан слід застосовувати тільки під наглядом лікаря, який має досвід лікування хіміотерапевтичними препаратами.

Якщо топотекан застосовується в комбінації з цисплатином, слід уважно прочитати інструкцію для медичного застосування цисплатину.

Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів початковий рівень нейтрофілів має бути ³ 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитів ³ 100 × 10⁹/л і рівень гемоглобіну ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Рак яєчників та дрібноклітинний рак легенів

Початковий курс лікування

Рекомендованою дозою топотекану є 1,5 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв один раз на день протягом 5 днів поспіль із перервою 3 тижні між початком кожного курсу. У разі доброї переносимості лікування слід продовжити, доки буде прогресувати хвороба (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Повторні курси лікування

Для проведення повторних курсів не можна застосовувати препарат, доки рівень нейтрофілів не досягне ³ 1 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 × 10⁹/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієстимулюючий фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів £ 0,5 × 10⁹/л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, що супроводжується пропасницею чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, обрано зменшення дози топотекану, дозу слід зменшувати на 0,25 мг/м²/добу до            1,25 мг/м²/добу (або за необхідності послідовно зменшувати дозу до 1,0 мг/м²/добу).

Якщо рівень тромбоцитів у процесі лікування буде нижче 25 × 10⁹/л, дозу топотекану слід зменшувати аналогічно.

Якщо при застосуванні у дозі 1,0 мг/м²/добу необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, застосування топотекану відміняли (за даними клінічних досліджень).

Рак шийки матки

Початковий курс лікування

Рекомендованою дозою топотекану є 0,75 мг/м²/добу, що застосовується  у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у 1-й, 2-й та 3-й день. У 1-й день після введення дози топотекану призначають цисплатин у вигляді внутрішньовенної інфузії щоденно у дозі
50 мг/м² поверхні тіла. Такий режим лікування повторюється через 21 день протягом 6 курсів або доки буде прогресувати хвороба.

Повторні курси лікування

Для проведення повторних курсів не можна застосовувати препарат, доки рівень нейтрофілів не досягне ³ 1,5 × 10⁹/л, кількість тромбоцитів – ³ 100 × 10⁹/л і рівень гемоглобіну – ³ 9 г/дл (після гемотрансфузії, якщо це необхідно).

Для лікування нейтропенії в онкологічних хворих з метою підтримки кількості нейтрофілів зазвичай призначають разом з топотеканом інші медичні препарати (наприклад колонієстимулюючий фактор) або зменшують дози топотекану.

Якщо для лікування пацієнтів, у яких розвинулась тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л) протягом 7 і більше днів, або для пацієнтів з тяжкою нейтропенією, що супроводжується гарячкою чи проявами інфекції, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, необхідне зменшення дози топотекану, то дозу слід  зменшити на 20 % до 0,60 мг/м² поверхні тіла/добу для наступних курсів (або до 0,45 мг/м² поверхні тіла/добу в подальшому).

Для лікування пацієнтів, рівень тромбоцитів яких у процесі лікування став менше             25 × 10⁹/л, рекомендується зменшувати дозу топотекану аналогічно.

Особливі групи пацієнтів 

Дозування при порушенні функції нирок  

Монотерапія (рак яєчників та дрібноклітинний рак легенів)

Відносно рекомендацій щодо дозування для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 20 мл/хв даних недостатньо. Застосовувати топотекан цим групам пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Обмежені дані свідчать про те, що дозу слід знизити пацієнтам з помірним порушенням функції нирок.

Рекомендована доза топотекану як монотерапії для пацієнтів з раком яєчників або дрібноклітинним раком легенів та кліренсом креатиніну  від 20 до 39 мл/хв становить
0,75 мг/м²/добу протягом 5 днів поспіль.

Комбінована терапія (рак шийки матки)

Рекомендується, щоб лікування топотеканом у комбінації з цисплатином хворих на рак шийки матки починалось лише тоді, коли рівень сироваткового креатиніну у них був
≤ 1,5 мг/дл. Якщо при застосуванні комбінованої (топотекан/ цисплатин) терапії рівень креатиніну у сироватці крові буде перевищувати 1,5 мг/дл, рекомендується ретельно зважити можливість зниження дози/ продовження лікування цисплатином. Недостатньо даних відносно продовження монотерапії топотеканом хворих на рак шийки матки у разі припинення лікування цисплатином.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Невеликій групі пацієнтів з порушенням функції печінки (рівень сироваткового білірубіну 1,5–10 мг/дл) призначали внутрішньовенний топотекан у дозі 1,5 мг/м²/добу протягом 5 днів кожні 3 тижні. Спостерігалось зниження кліренсу топотекану. Однак даних для дозових рекомендацій препарату цій групі пацієнтів недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

Недостатньо даних щодо застосування топотекану пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (сироватковий білірубін ≥ 10 мг/дл) внаслідок цирозу. Застосовувати топотекан таким пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Режим дозування при комбінації з іншими препаратами

Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо топотекан застосовується в комбінації з цисплатином, слід уважно прочитати інструкцію для медичного застосування цисплатину.

Спосіб приготування розчину

Для розчинення  4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін’єкцій. Утвориться розчин, який міститиме топотекан у концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення для отримання розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг/мл здійснюється відповідними об’ємами 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій  або 5 % декстрозою для внутрішньовенних інфузій.

 

Діти. 

Досвіду застосування лікарського засобу дітям недостатньо. Наявні дані наведено у розділі «Фармакологічні властивості».

 

Передозування.

Повідомлялося про передозування (дозою, у 10 разів вищою за рекомендовану) при лікуванні пацієнтів  внутрішньовенним топотеканом. Симптоми, що спостерігаються після передозування, схожі на відомі побічні реакції, пов’язані із застосуванням топотекану (див. розділ «Побічні реакції»). Первинні ускладнення передозування включають супресію кісткового мозку та мукозит. Крім цього, повідомлялося про підвищені рівні ферментів печінки при передозуванні внутрішньовенним топотеканом.

Антидот при передозуванні невідомий. Подальше лікування слід проводити відповідно до клінічних показань або відповідно до рекомендацій національного токсикологічного центру, у разі наявності такого.

 

Побічні реакції.

За даними клінічних досліджень із залученням 523 пацієнтів з рецидивуючим раком яєчників та 631 пацієнта з рецидивуючим дрібноклітинним раком легенів дозозалежною була гематологічна токсичність, що була передбачувана та оборотна. Ознак кумуляції гематологічної та негематологічної токсичності виявлено не було.

Профіль безпеки застосування топотекану в комбінації з цисплатином у клінічних дослідженнях раку шийки матки був схожим з таким, що спостерігався при застосуванні топотекану як монотерапії. Загальна гематологічна токсичність була нижчою у пацієнтів, які приймають топотекан в комбінації з цисплатином, порівняно з монотерапією топотеканом, але вищою у пацієнтів, які приймають тільки циспластин.

Спостерігались додаткові побічні реакції при застосуванні топотекану в комбінації з цисплатином; однак ці явища відзначались при монотерапії цисплатином і не мали відношення до топотекану. Слід уважно прочитати інструкцію для медичного застосування цисплатину щодо повного переліку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням цисплатину.

Інтегровані дані з безпеки при монотерапії топотеканом наведено нижче.

Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні препарату, класифіковано за органами і системами організму та за частотою їх виникнення. За частотою виникнення визначено такі категорії: дуже часто ≥1/10, часто ≥1/100 та <1/10, іноді ≥1/1000 та <1/100, рідко ≥1/10 000 та <1/1000, дуже рідко <1/10 000 або невідомо (не можливо оцінити на основі наявних даних).

В межах кожної групи побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості проявів.

Інфекції та інвазії
Дуже часто	Інфекції
Часто	Сепсис1
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто	Фебрильна нейтропенія, нейтропенія (див. «Порушення з боку шлунково-кишкового тракту»), тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія
Часто	Панцитопенія
Невідомо	Тяжка кровотеча (пов’язана із тромбоцитопенією)
Порушення з боку імунної системи
Часто	Реакції гіперчутливості, включаючи висипання
Рідко	Анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка
Порушення з боку обміну речовин і харчування
Дуже часто	Анорексія (яка може мати тяжкий перебіг)
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Рідко	Інтерстиціальні захворювання легенів (у деяких випадках закінчилися летально)
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Нудота, блювання та діарея (що можуть бути тяжкими), запор, біль у животі2, мукозит
Невідомо	Гастроінтестинальна перфорація
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Часто	Гіпербілірубінемія
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто	Алопеція
Часто	Свербіж
Загальні розлади та реакції в місці введення
Дуже часто	Пірексія, астенія, втомлюваність
Часто	Нездужання
Дуже рідко	Випотівання рідини із судин3
Невідомо	Запалення слизових оболонок
1 Про летальні наслідки внаслідок сепсису повідомлялось у пацієнтів, які приймали топотекан (див. розділ «Особливості застосування»). 2 Про нейтропенічний коліт, включаючи летальний нейтропенічний коліт, повідомлялось як про ускладнення топотекан-індукованої нейтропенії (див. розділ «Особливості застосування»). 3 Реакції були слабко виражені та загалом не вимагали проведення специфічної терапії.

 

Частота побічних реакцій, наведених вище, більш характерна для пацієнтів з тяжким соматичним статусом (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота наведених нижче гематологічних та негематологічних побічних реакцій, стосується побічних реакцій, що пов’язані/ можливо пов’язані із застосуванням топотекану.

Гематологічні.

Нейтропенія: тяжка (кількість нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л) під час І курсу спостерігалась у  55 % пацієнтів; з тривалістю ≥ 7 днів – у 20 %; загалом – 77 % пацієнтів (39 % курсів).

В асоціації з тяжкою нейтропенією у 16 % пацієнтів виникала гарячка або інфекція під час І курсу лікування та загалом – у 23 % пацієнтів (6 % курсів лікування). У середньому час появи тяжкої нейтропенії становив 9 днів із середньою тривалістю 7 днів. Тяжка нейтропенія тривала більше 7 днів загалом в 11 % курсів. Серед усіх пацієнтів, залучених у клінічні дослідження, включаючи тих, у кого розвинулась тяжка нейтропенія, та тих, у кого вона не розвинулась, у 11 % (4 % курсів) розвинулась гарячка та у 26 % (9 % курсів) розвинулись інфекційні ускладнення. Крім того, у 5 % усіх пацієнтів, які отримували лікування (1 % курсів), розвинувся сепсис.

Тромбоцитопенія: тяжка (кількість тромбоцитів < 25 × 10⁹/л) спостерігалась у 25 % пацієнтів (8 % курсів), помірна (кількість тромбоцитів між 25,0 та 50,0 × 10⁹/л) – у 25 % пацієнтів (15 % курсів). У середньому тяжка тромбоцитопенія виникала на 15 день та тривала в середньому 5 діб. Трансфузію тромбоцитів проводили у 4 % курсів. Були окремі повідомлення про тяжкі ускладнення, пов’язані з тромбоцитопенією, включаючи летальні випадки через кровотечі з пухлин.

Анемія: від помірної до тяжкої (Hb ≤ 8,0 г/дл) спостерігалась у 37 % пацієнтів (14 % курсів). Трансфузію еритроцитів проводили 52 % пацієнтів (21 % курсів).

Негематологічні.

Частими негематологічними побічними реакціями були такі реакції з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота (52 %), блювання (32 %), діарея (18 %), запор (9 %) та мукозит (14 %). Частота тяжкої (3 та 4 ступеня) нудоти, блювання, діареї та мукозиту становила 4, 3, 2 та 1%, відповідно.

Помірний біль у животі повідомлявся у 4 % пацієнтів.

Втомлюваність спостерігалась приблизно у 25 %, а астенія – у 16 % пацієнтів, які лікувались топотеканом. Тяжка (3 – 4 ступеня) втомлюваність та астенія була у 3 % випадків.

Тотальна або виражена алопеція спостерігалась у 30 % пацієнтів, часткова алопеція – у   15 % пацієнтів.

Іншими побічними реакціями, що були зареєстровані як пов’язані або можливо пов’язані зі застосуванням топотекану, були анорексія (12 %), нездужання (3 %) та гіпербілірубінемія (1 %).

Були окремі повідомлення про реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та анафілактичні реакції. У ході клінічних досліджень висип виникав у 4 % пацієнтів, свербіж – у 1,5 % пацієнтів.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарських засобів має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через Національну систему звітності (Автоматизована інформаційна система з фармаконагляду).

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Флакони слід зберігати у картонній упаковці для захисту від дії світла. Відновлений розчин зберігає стабільність протягом 24 годин при температурі від 5 до 30 °С. Розчин, розведений у 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчині декстрози для ін’єкцій, слід застосувати негайно або зберігати у холодильнику (2–8 °С) не більше           24 годин.

 

Несумісність.

Невідома. Препарат вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії (спосіб приготування розчину вказаний у розділі «Спосіб застосування та дози») в окремій крапельниці.

 

Упаковка. Cкляний флакон, закупорений гумовою пробкою та алюмінієвим ущільнувальним ковпачком з пластиковою кришкою, у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А. (Італія)/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., (Italy).

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А., Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло) – 43056 Торріле (Парма), Італія/

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana 90, (loc. San Polo) – 43056 Torrile (Parma), Italy.